CN103351397A - 一种藤黄酸类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种藤黄酸类衍生物及其制备方法和用途，该衍生物结构式如式（I）所示；制备方法包括：在惰性溶剂中，将藤黄酸与对氨甲基苯甲酸酯（式（III））或氯甲基苯甲酸酯进行反应；本发明的衍生物可用于制备组合物、抗肿瘤药、抗真菌药或抗血管生成药物或与其他抗癌活性成分联用。本发明的衍生物不仅对多种肿瘤细胞显示了较好的活性，而且对肿瘤细胞显示出很好的靶向性，这将为开发新型药物奠定基础。
Description
技术领域
本发明属于中药天然产物衍生物领域，具体涉及一种藤黄酸类衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
恶性肿瘤是严重威胁人类生命和生活质量的要疾病之一。目前抗肿瘤药多为合成药，存在不良反应大、免疫抑制等不足，因此寻找新的抗癌药物和方法、减轻化疗不良反应、提高患者生存质量已成为医学研究的热点。中药及植物药因其能抑制肿瘤生长，且毒副作用较小，受到广大医药工作者的普遍关注。
藤黄酸是从藤黄科植物藤黄(Garcinia Hanburryi)中提取得到的一个具有较高抗肿瘤活性和良好的细胞选择性的化合物。实验研究结果表明藤黄酸对多种肿瘤显示较强的抗肿瘤活性，并在有效剂量范围内毒副作用比较小，对肿瘤细胞的抑制有非常高的选择性，而对正常动物造血系统和免疫功能没有影响，这是目前肿瘤化疗药物所不具备的。这为寻找新型抗癌药提供新颖的前景同时有可能启示新的抗癌机理。
本发明的反应与吉西他滨反应生成酰胺类化合物和酯类化合物类似（反应见参考文献：David M.Bender,Jingqi Bao,Anne H.Dantzig,et al.Synthesis,Crystallization,and Biological Evaluation of an Orally Active Prodrug of Gemcitabine.J.Med.Chem.2009,52,6958–6961.Andries M.Bergman,Auke D.Adema&Jan Balzarin,Skjalg Bruheim,et al.Antiproliferative activity,mechanism of action and oral antitumor activity of CP-4126,a fatty acid derivative of gemcitabine,in in vitro and in vivo tumor models.Invest New Drugs,2011,29:456–466.）。性能改变：加一个亲脂性基团，使得本发明与底物相比，使得更容易吸收。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种藤黄酸类衍生物及其制备方法和用途，该衍生物不仅对多种肿瘤细胞显示了较好的活性，而且对肿瘤细胞显示出很好的靶向性，这将为开发新型药物奠定基础。
本发明首先提供了一种藤黄酸酸类衍生物，结构式如通式（I）所示：
式中，
R独立地选自：取代或未取代的C1-4的直链或支链烷基；
X独立地为O或NH。
所述衍生物的结构式为：
在本发明的实施例中，所述的藤黄酸衍生物，各取代基团组合包含并不限于下表：
表1
| 化合物 | X | R |
| WMQ-22 | NH | CH3 |
| WMQ-29 | O | CH3CH2 |
本发明还提供了一种藤黄酸酸类衍生物的制备方法，包括：将式(II)的藤黄酸与式(III)的对氨甲基苯甲酸酯进行反应，从而形成式(I)藤黄酸衍生物：
Y的定义为式(III)是酯时为Cl，式(III)是酰胺时为NH2，所述的式(III)的盐可为无机酸盐或有机酸盐；当COXR为酯时，藤黄酸也可以与ROH的卤代脱水产物反应得到式(I)藤黄酸衍生物。
优选地，本发明的一种藤黄酸酸类衍生物的制备方法的制备方法。
在惰性溶剂中，先制备对氨甲基苯甲酸酯（式(III)）相应的胺的盐酸盐，再与藤黄酸反应制备相应的酰胺，所述的制备胺的盐酸盐的方法为以C1-4醇作为溶剂，对氨甲基苯甲酸与SOCl2反应而成；
或在惰性溶剂中，将藤黄酸在碱催化下与ROH的羟基卤代产物反应制备相应的酯，所述碱选自NaOH、KOH、K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、Cs2CO3或NaH中的任一种；
或在惰性溶剂中，将式(II)的藤黄酸通过缩合催化试剂与醇或胺的盐酸盐反应制备相应的酯或酰胺，以上所述缩合试剂可独立地选自：1-羟基苯并三氮唑（HOBT）、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐（EDCI）、1-羟基苯并三唑（HOBT）。
本发明的一种藤黄酸类衍生物应用于制备一种组合物，含有安全有效量的藤黄酸类衍生物及药学上接受的载体。所述的“安全有效量”指的是：化合物的量足以改善病情，而不至于产生严重的副作用。安全有效量根据治疗对象的年龄、病情、疗程等来确定。
本发明再次提供了一种藤黄酸酸类衍生物的应用，用于制备抗肿瘤药、抗真菌药或抗血管生成药物；优选地，所述的肿瘤为乳腺癌、肺癌、肝癌、结肠癌中的任一种。
本发明的一种藤黄酸类衍生物具有良好的抗肿瘤活性，它们可以用于治疗肿瘤，包括食道、胃、肠、直肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳腺、子宫、子宫内膜、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾、肝、胰腺、骨、结缔组织、皮肤、眼、脑和中枢神经系统等部位发生的癌症，以及甲状腺癌、白血病、霍杰金式病、淋巴瘤和骨髓瘤等。
此外，本发明再次提供了一种藤黄酸类衍生物的应用，与其他一种或多种抗癌活性成分特别是抗癌化合物联用，例如烷基化试剂，如烷基磺酸酯（白消安）、氮烯咪胺、甲基苄肼、氮芥类化合物（氯甲川、苯丙氨酸氮芥、瘤可宁）、环磷酰胺或异环磷酰胺；亚硝基脲类，如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀或链脲菌素；抗肿瘤生物碱，如长春新碱或长春碱；紫杉烷类，如紫杉醇或泰素帝(taxotere)，抗肿瘤抗生素类，如放线菌素；插入试剂、抗肿瘤代谢物、叶酸拮抗剂或甲氨蝶呤；嘌呤合成抑制剂；嘌呤类似物，如6-巯鸟嘌呤；嘧啶合成抑制剂、芳香化酶抑制剂、卡培它滨或嘧啶类似物，如氟尿嘧啶、吉西他滨、阿糖胞苷和胞嘧啶阿拉伯糖苷；布喹那(brequinar)，拓扑异构酶抑制剂，如喜树碱或依托泊甙；抗癌激素激动剂和拮抗剂，包括它莫西芬；激酶抑制剂、甲磺酸伊马替尼(imatinib)、生长因子抑制剂、抗癌金属复合物、蒽环类抗生素等。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。
有益效果
（1） 提供了一类基于藤黄酸的结构新颖的中药天然产物衍生物；
（2） 具有广谱的抗肿瘤活性，对多种实体瘤有显著的抑制生长的作用；
（3） 提高了脂溶性，平衡了化合物的水溶性和脂溶性，更容易被吸收；
（4） 具有靶向性强，化学结构稳定，有望开发成为创新抗肿瘤和抗真菌药物。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
本发明的化合物可以采用藤黄酸为原料（原料的制备见参考文献：陈葆仁.藤黄酸的分离和结构的鉴定，江西医学院学报，1980,7.和Timothy J.R.Weakley,Sui X.Cai,Han-Zhong Zhang,and John F.W.Keana.Crystal structure of the pyridine salt of gambogic acid.J.Chem Crystallogr,December2001,31:11-12），经过多次重结晶制备得到，方法简单，收率较高，易于实现工业化。
实施例1
WMQ-22的合成
（1）在50ml反应瓶中，加入500mg对氨基苯甲酸和20ml甲醇，搅拌使其溶解，然后在冰水浴中缓慢滴加5ml SOCl2，装上CaCl2干燥管，反应3小时。然后旋干溶剂，用蒸馏水反复洗涤，将过多未反应的SOCl2洗去，将其干燥后即可得对氨基苯甲酸甲酯盐酸盐。
（2）在另一50ml反应瓶中，加入藤黄酸1.873g和10ml无水二氯甲烷一并搅拌，然后在室温下依次加入610mgEDCI，429mgHOBT，1gDIEA，最后加入640mg对氨甲基苯甲酸甲酯盐酸盐，安装干燥管，室温下搅拌反应4小时。用TCL检测表明反应完全，用60ml乙酸乙酯淬灭反应，用饱和食盐水洗涤三次，得标题化合物的粗品。该粗品用乙酸乙酯：石油醚=1：9进行分离，得到1.53g标题化合物（WMQ-22）(收率74.6%)。
WMQ-22:1H NMR(CDCl3)δ(ppm):12.86(s,1H,6-OH),8.00(d,2H,J=8.3Hz,45,47-H),7.53(d,1H,J=6.8Hz,10-H),7.37(d,J=8.3Hz,44,48-H),7.01(s,1H,N-H),6.68(d,2H,J=10.2Hz,4-H),5.46(d,1H,J=10.2Hz,3-H),5.36(m,1H,27-H),5.03(m,2H,32,37-H),4.26-4.52(m,2H,42-H),3.94(s,3H,49-H),3.45(m,1H,11-H),3.31-3.37(m,1H,36-Ha),3.17-3.24(m,1H,36-Hb),3.05(d,2H,J=9.5Hz,26-H),2.62-2.64(m,1H,22-H),2.24-2.29(m,1H,21-Ha),2.0-2.06(m,1H,21-Hb),1.30-1.75(m,1H,29-H).ESIMS m/z(rel intensity):777(M+H+,100)
实施例2
WMQ-29的合成
（1）在50ml反应瓶中，加入对氯甲基苯甲酸和10ml乙醇，搅拌使其溶解，然后在冰水浴中缓慢滴加2ml SOCl2，装上CaCl2干燥管，反应3小时。然后旋干溶剂，用蒸馏水反复洗涤，将过多未反应的SOCl2洗去，将其干燥后即可得对氯甲基苯甲酸乙酯。
（2）在另一50ml反应瓶中，加入500mg藤黄酸和10ml无水二氯甲烷一并搅拌，然后在室温下加入碳酸氢钠粉末和对氯甲基苯甲酸甲酯，安装干燥管，室温下搅拌过夜。用TCL检测表明反应完全，用50ml二氯甲烷淬灭反应，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，每次10ml。接着用饱和食盐水洗涤三次，得到标题化合物的粗品。该粗品用乙酸乙酯：石油醚=1:9进行分离，得到323mg标题化合物（WMQ-29）(收率64.6%)。
WMQ-29:1H NMR(CDCl3)δ(ppm):12.77(s,1H,6-OH),7.97(d,2H,4-H,6-H),7.55(d,1H,10-H),7.27(d,2H,3-H,7-H),6.56(d,1H,4-H),6.12(dd,1H,27-H),5.38(d,1H,3-H),5.04(dd,1H,37-H),5.04(dd,1H,32H),3.48(m,1H,11-H),3.29-3.47(2H,31H),2.96(d,2H,26-H),2.51(dd,1H,22-H),2.25-2.31(2H,21-H),2.01-2.21(2H,36-H).ESIMS m/z(rel intensity):991(M+H+,100)
本发明中合成的部分目标产物的化学结构见表2。
表2
| 衍生物 | X | R | MS(m/z) |
| WMQ-22 | NH | CH3 | 777[M+H]+ |
| WMQ-29 | O | CH3CH2 | 793[M+H]+ |
实施例3
体外抗肿瘤活性测试试验
1.实验细胞株：
本实验采用肿瘤细胞株系分别为：A549（人肺腺癌细胞）、HCT116（人结肠癌细胞）、 ZR-75-30（人乳腺癌细胞）和HepG2（人肝癌细胞）（由上海医药工业研究院药理实验室冻存和传代）。
2.样品配制：
用DMSO（Merck）溶解后，加入PBS(-)配成1000μg/ml的溶液或均匀的混悬液，然后用含DMSO的PBS(-)稀释。阳性对照药为藤黄酸。
3.试验方法
MTT法：96孔板每孔加入浓度为4～5×104个/ml的细胞悬液100μl，置于37℃，5%CO2培养箱内。24h后，加入样品液，10μl/孔，设双复孔，37℃，5%CO2作用72h。每孔加入5mg/ml的MTT溶液20μl，作用4h后加入溶解液，100μl/孔，置于培养箱内，溶解后用MK-2全自动酶标仪测定570nm OD值。（体外抗肿瘤活性见表3）
表3部分样品对人体肿瘤细胞的体外增殖抑制作用
从表3可知，本发明的藤黄酸类衍生物与藤黄酸类似，对多种人体肿瘤细胞如肺癌、结肠癌，乳腺癌和肝癌均显示了较好的广谱抗肿瘤活性。文献表明，藤黄酸对胃癌、宫颈癌及黑色素瘤也具有较好的抗肿瘤活性，因此，本发明的藤黄酸类衍生物对这些肿瘤也可能具有较好的活性。尤其值得指出的是，本发明的化合物还可以通过成盐进而显著改善其水溶性，这有助于提高该类化合物的生物利用度。这一切都表明本发明的化合物有着良好的开发前景。
Claims (7)
1.一种藤黄酸类衍生物，结构式如式（I）所示：
式中，
R独立地选自：取代或未取代的C1-4的直链或支链烷基；
X独立地为O或NH。
2.根据权利要求1所述的一种藤黄酸类衍生物，其特征在于，所述衍生物的结构式为：
3.根据权利要求1或2所述的一种藤黄酸类衍生物的制备方法，包括：
在惰性溶剂中，先制备对氨甲基苯甲酸酯（式(III)）相应的胺的盐酸盐，再与藤黄酸反应制备相应的酰胺，所述的制备胺的盐酸盐的方法为以C1-4醇作为溶剂，对氨甲基苯甲酸与SOCl2反应而成；
或在惰性溶剂中，将藤黄酸在碱催化下与ROH的羟基卤代产物反应制备相应的酯，所述碱选自NaOH、KOH、K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、Cs2CO3或NaH中的任一种；
或在惰性溶剂中，将藤黄酸通过缩合催化试剂与醇或胺的盐酸盐反应制备相应的酯或酰胺，以上所述缩合试剂可独立地选自：1-羟基苯并三氮唑（HOBT）、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐（EDCI）、1-羟基苯并三唑（HOBT）。
4.根据权利要求1所述的一种藤黄酸类衍生物的应用，其特征在于：用于制备一种组合物，含有安全有效量的藤黄酸类衍生物及药学上接受的载体。
5.根据权利要求4所述的一种藤黄酸类衍生物的应用，其特征在于：用于制备抗肿瘤药、抗真菌药或抗血管生成药物；所述的肿瘤为乳腺癌、肺癌、肝癌、结肠癌。
6.根据权利要求4所述的一种藤黄酸类衍生物的应用，其特征在于：与其他一种或多种抗癌活性成分联用。
7.根据权利要求6所述的一种藤黄酸类衍生物的应用，其特征在于：与其他一种或多种抗癌化合物联用。
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