MX2010012341A - Derivados de salinosporamida como inhibidores de proteasoma. - Google Patents

Abstract

Se revelan en la presente 6-oxa-2-azabiciclo[3.2.0]heptan-3,7-dion a o derivados de y-lactama-ß- lactonaheterobicíclicos de fórmula (I) que incluyen un éster de sulfonato, éster o grupo éter en el sustituyente en posición 4 como inhibidores de proteasoma. Estos derivados de salinosporamida de fórmula (I) pueden ser incluidos en composiciones farmacéuticas y pueden ser usados para el tratamiento o mejora de una enfermedad o condición tal como cáncer, una enfermedad microbiana o inflamación.

Description

DERIVADOS DE SALINOSPORAMIDA COMO INHIBIDORES DE PROTEASOMA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente solicitud es concerniente con ciertos compuestos y con métodos para la preparación de ciertos compuestos que pueden ser usados en los campos de química y medicina.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El cáncer es una causa principal de muerte en los Estados Unidos de América. A pesar de esfuerzos significativos para encontrar nuevos procedimientos para el tratamiento de cáncer, las opciones de tratamiento primarias siguen siendo cirugía, quimioterapia y terapia de radiación, ya sea solas o en combinación. La cirugía y terapia de radiación, sin embargo, son en general útiles solo para tipos bastante definidos de cáncer y son de uso limitado para tratamiento de pacientes con enfermedad diseminada. La quimioterapia es el método que es en general útil en el tratamiento de pacientes con cáncer metastático o cánceres difusos tales como leucemia. Aunque la quimioterapia puede proveer un beneficio terapéutico, frecuentemente, falla ¦ en dar como resultado cura de la enfermedad debido a que las células de cáncer del paciente se vuelven resistentes al agente quimioterapéutico . Debido en parte a la probabilidad de las células de cáncer se vuelvan resistentes a un agente terapéutico, tales agentes son usados comúnmente en combinación para tratar pacientes.

Similarmente, las enfermedades infecciosas provocadas por ejemplo por bacterias, hongos y protozoarios se están volviendo incrementadamente difíciles de tratar y curar. Por ejemplo, más y más bacterias, hongos y protozoarios están desarrollando resistencia a los antibióticos y agentes quimioterapéuticos actuales. Ejemplos de tales microbios incluyen Bacillus, Leishmania, Plasmodium y Trypanosoma.

Además, un número creciente de enfermedades y. condiciones médicas son clasificadas como enfermedades inflamatorias. Tales enfermedades incluyen condiciones tales como asma a enfermedades cardiovasculares. Estas enfermedades continúan afectando números cada vez más grandes de gente a nivel mundial a pesar de nuevas terapias y avances médicos.

Por consiguiente, existe la necesidad de quimioterapéuticos adicionales, agentes anti-microbianos y agentes anti-inflamatorios para tratar cáncer, enfermedades inflamatorias y enfermedad infecciosa. Se hace un esfuerzo continuo por investigadores individuales, academias y compañías para identificar nuevos agentes quimioterapéuticos y antimicrobianos potencialmente útiles.

Los productos naturales derivados del mar son una fuente rica de nuevos agentes anti-cáncer y anti-microbianos potenciales. Los océanos son masivamente complejos y alojan un diverso conjunto de microbios que se presentan en medios ambientes de variaciones extremas en presión, salinidad y temperatura. Los microorganismos marinos han por consiguiente desarrollado capacidades metabólicas y fisiológicas únicas que no solamente aseguran la supervivencia en hábitats extremos y variados, sino que también ofrecen el potencial para producir metabolitos que no serian observados de los microorganismos terrestres (Okami, Y. 1993 J Mar Biotechnol 1:59) . Clases estructurales representativas de tales metabolitos incluyen terpenos, péptidos, poliquétidos y compuestos con orígenes biosintéticos mezclados. Muchas de éstas moléculas tienen actividades anti-tumor, anti-bacteriana, anti-fungal, antiinflamatoria o inmunosopresoras demostradas (Bull, A.T. et al. 2000 Microbial Mol BiolRev 64:573; Cragg, G.M. & D.J. Newman 2002 TrendsPharmacolSci 23:404; Kerr, R.G. & S.S. Kerr 1999 ExpOpinTherPatents 9:1207; Moore, B.S. 1999 NatProdRep 16:653; Faulkner, D.J. 2001 NatProdRep 18:1; Mayer, A.M. & V.K. Lehmann 2001 Anticancer Res 21:2489) . Validando la utilidad de esta fuente para aislar agentes terapéuticos invaluables. Además, el aislamiento de nuevos agentes anti-cáncer y anti-microbianos que representan clases mecánicas alternativas a aquellas actualmente ayudarán a tratar preocupaciones de resistencia, en las que se incluyen cualquier resistencia a base de mecanismo que pueda haber sido diseñada a patógenos por propósitos de bioterrorismo .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Las modalidades reveladas en la presente son concernientes en general con compuestos, en los que se incluyen compuestos heterociclicos y análogos de los mismos que incluyen un éster de sulfonato, éster carboxilico y grupo éter. Algunas modalidades son concernientes con compuestos químicos y composiciones farmacéuticas que^ contienen uno o más compuestos químicos. Otras modalidades son concernientes con métodos para sintetizar los compuestos químicos. Todavía otras modalidades son concernientes con métodos para el tratamiento y/o mejora de una enfermedad o condiciones con uno o más compuestos químicos o una composición farmacéutica que contiene uno o más compuestos químicos.

Algunas modalidades -reveladas en la presente son concernientes con un compuesto de fórmula (I) o sal, éster o profármaco aceptable farmacéuticamente del mismo: en donde R1, R2, R3, E1, E2, E5 y n son como se describe en la presente.

Otras modalidades descritas en la presente son concernientes con un método ' para sintetizar un compuesto de fórmula (I) que incluye hac'er reaccionar un compuesto de fórmula (A) con un reactivo de plata, tal como AgF o AgF-CaF2, para formar un compuesto de fórmula (B) y luego hacer reaccionar el compuesto de fórmula (B) con para formar un compuesto de fórmula (I). Las variables R1, R2, R3, E1, E2, E3, E4, E5, R¾, RB, RD, EA, EB, ED, EE.EE, XA, XB, Rc, n y m.

Esquema de reacción I Algunas' modalidades descritas en la presente son concernientes con una composición . farmacéutica que puede incluir uno o más compuestos descritos en la presente, tal como un compuesto de fórmula (I) o sal, éster o profármaco aceptable farmacéuticamente del mismo y uno o más seleccionados de un diluyente, un excipiente y un portador.

Otra modalidad descrita en la presente es concerniente con un método para el trátamiento, alivio o diagnosis de una enfermedad neoplástica que puede incluir, administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de fórmula (I)) o sal, éster o profármaco aceptable farmacéuticamente del mismo o una composición farmacéutica descrita en la presente, tal como una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos de fórmula (I) .

' Otras modalidades descritas en la presente son concernientes con un método para inhibir el crecimiento de una célula de cáncer que puede incluir poner en contacto las células de cáncer con una cantidad efectiva de uno o más compuestos descritos en la presente, tal como un compuesto de fórmula (I) o sal, éster o profármaco aceptable farmacéuticamente del mismo o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos de fórmula (I) .

Una modalidad descrita en la presente es concerniente con un método para inhibir la actividad de proteasoma que puede incluir poner en contacto una célula con una cantidad efectiva de uno o más compuestos descritos en la presente, tal como un compuesto de fórmula (I) o sal, . éster o profármaco aceptable farmacéuticamente del mismo o . una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos de fórmula (I) .

Algunas modalidades descritas en la presente son concernientes con un método para inhibir la activación de NF-KB que puede incluir poner en contacto una célula con una cantidad efectiva de uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de fórmula (I)) o sal, éster' o profármaco aceptable farmacéuticamente del mismo o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos de fórmula (I) .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra una gráfica de los resultados de un experimento de diálisis en el proteasoma 20S de varios compuestos de fórmula (I).

DESCRIPCIÓN DETALLADA Numerosas referencias son citadas en la presente. Las referencias citadas en la presente, en las que se incluyen las patentes estadounidenses citadas en la presente, son cada una consideradas incorporadas por referencia en su totalidad a esta especificación.

La salinosporamida A y análogos de la misma tienen varias actividades . biológicas . La estructura de salinosporamida A es mostrada a continuación.

Se han llevado a cabo estudios que muestran que la salinosporamida A y sus análogos tienen actividad inhibidora de proteasoma, afectan la ruta de señalización de NF-?? / ??? y tienen actividad anti-ántrax. La salinosporamida A y varios análogos, también como actividad biológica de los mismos, son descritos en las solicitudes de patente estadounidense provisionales números 60/480,270 presentada el 20 de junio de 2003; 60/566, 952, presentada el 30 de abril de 2004; 60/627,461, presentada el 12 de noviembre de 2004; 60/633,379, presentada 'el 3 de diciembre de 2004; 60/643,922, presentada el 13 de enero de 2005; 60/658, 884, presentada el 4 de marzo de 2005; 60/676,533, presentada el 29 de abril de 2005; 60/567336, presentada el 30 de abril de 2004; 60/580,838, presentada el 18 de junio de 2004; 60/591,190, presentada el 26 de julio de 2004; 60/627,462, presentada el 12 de noviembre de 2004; 60/644,132, presentada el 13 de enero de 2005; 60/659,385, presentada el 4 de marzo de 2005; 61/034,900, presentada el 7 de marzo de 2008 y 61/073, 545, presentada el 18 de junio de 2008; U.S. PatentApplications Nos., 10/871,368, presentada el 18 de junio de 2004; 11/118,260, presentada el 29 de abril de 2005; 11/412, 476, presentada el 27 de abril de 2006; 11/453,374, presentada el 15 de junio de 2006; 11/865,704, presentada el 1 de octubre de 2007; 11/697,689, presentada el 6 de abril de 2007; 12/136,688, presentada el 10 de junio de 2008 y 12/399, 382, presentada el .6 de marzo de 2009; and International - PatentAplications Nos., PCT/US2004/019543, presentada el 18 de junio de 2004; PCT/US2005/044091, presentada el 2 de diciembre de 2005; PCT/US2005/014846, presentada el 29 de abril de 2005; PCT/US2006/016104 , presentada el 27 de abril de 2006; PCT/US2007/008562 , presentada el 6 de abril de 2007; PCT/US2009/036376, presentada el 6 de marzo de 2009, cada una de las cuales es incorporada a la presente por referencia en su totalidad.

Se revelan en la presente análogos de salinosporamidaA que incluyen un éster de sulfonato, éster carboxilico o grupo éter. También se revelan en la presente composiciones farmacéuticas que incluyen uno o más de los análogos de salinosporamida A con un éster de sulfonato, éster carboxilico o grupo éter, métodos de fabricación de análogos de salinosporamida A con un éster de sulfonato, éster carboxilico o grupo éter y métodos de uso de análogos de salinosporamida A con un éster de sulfonato, éster carboxilico o grupo éter para el tratamiento y/o mejora de una enfermedad o una condición tal como cáncer, una enfermedad microbiana y/o inflamación. En algunas modalidades, los análogos de salinosporamida A pueden incluir un éster de sulfonato voluminoso, un éster carboxilico voluminoso o un grupo éter voluminoso. En una modalidad, análogos de salinosporamida A que incluyen un éster de sulfonato voluminoso, un éster carboxilico voluminoso o un grupo éter voluminoso tienen inhibición mejorada de la actividad de caspasa.

A no ser que se indique de otra manera, cuando un sustituyente se considera estar "opcionalmente sustituido" o "sustituido" significa que el grupo indicado puede ser sustituido con uno o más grupo (s) seleccionados individual e independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amina mono-sustituida, amina di-sustituida, alquil amino, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiacilamino, halógeno, mono-haloalquilo, di-haloalquilo, tri-haloalquilo, mono-haloalcoxi, di-haloalcoxi, tri-haloalcoxi , hidroxi, carboxilalquilo, tioceto, tiol, tioalcoxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, alquilo -S0-susbituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-H, -S02-OH, -S02-alquilo, -S02-arilo y -S02-heteroarilo, alquilboronato, ácido borónico, (OH) 2B-alquilo, fosfato y ésteres de fosfato, fosfonooxi, fosfonooxialquilo, azido, azidoalquilo, amonio, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, una sal de un carboxialquilo, alquilamino, una sal de un alquilamino, dialquilamino, una sal de .un dialquilamino, alquiltio, ariltio, carboxi, ciano, alcoxisulfinilo, tiociano, acidalkilborónico, . esteralquilborónico, sulfoalquilo, una sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, una sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxiálquilo, fosfonooxialquilo, una sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi ) alquilo, fosforilalquilo, una sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil) alquilo, un piridinilalquilo, una sal de piridinilalquilo, una sal de un heteroarilalquilguanidino, una sal de un guanidino y guanidinoalquilo .

Siempre que un grupo es descrito como "opcionalmente sustituido", el grupo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes como se describen en la presente.

Como se usa en la presente, cualquier grupo (s) "R"tal como, sin limitación, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R , Rb, RA, RB y Rc representan sustituyentes que pueden ser anexados al átomo indicado. Un grupo R puede estar sustituido o sin sustituir. Si dos grupos "R" están enlazados covalentemente al mismo átomo o a. átomos adyacentes, entonces pueden ser "tomados conjuntamente" como se define en la presente para formar un cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclo. Por ejemplo, sin limitación, si Rla y Rlb de un grupo NRlaRlb son indicados para ser "tomados conjuntamente", significa que son enlazados covalentemente entre si para formar un anillo: ' Como se usa en la presente, "Cm a Cn", en el cual "m" y "n" son números enteros, se refiere al número de átomos de carbono en un grupo alquilo', alquenilo o alquinilo o el número de átomos de carbono en el anillo de un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo o heteroaliciclilo . Esto es, el alquilo, alquenilo, alquinilo, anillo del cicloalquilo, anillo del cicloalquenilo, anillo del cicloalquinilo, anillo del arilo, anillo del heteroarilo o anillo del heteroaliciclilo pueden contener "m" a "n", inclusive, átomos de carbono.

Asi, por ejemplo, un grupo "Ci a C4 alquilo" se refiere a todos los grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, esto es CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2- , CH3CH2CH(CH3) - y (CH3)3C-. Si no se designa "m" y "n" con respecto a alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo o grupo heteroaliciclilo, el intervalo más- amplio descrito en estas definiciones se supone. Siempre que aparece en la presente, un intervalo numérico tal como "1 a 20" se refiere a cada número entero en el intervalo dado. Por ejemplo "1 a 20 átomos de carbono" significa que el grupo indicado puede consistir de 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc. hasta e incluyendo 20 átomos de carbono.

El término "alquilo", como se usa en la presente, significa cualquier hidrocarburo sin ramificar o ramificado, sustituido o sin sustituir, saturado con Cx-C2n preferido e hidrocarburos de C1-C6 siendo preferidos, con metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y ter-butilo y pentilo siendo más preferidos.

El término "alquenilo", como se usa en la presente significa cualquier hidrocarburo sin ramificar o ramificado, sustituido o sin sustituir, insaturado que contiene uno o más dobles enlaces. Algunos ejemplos de grupos alquenilo incluyen alilo, homo-alilo, vinilo, crotilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo y octenilo.

El término "alquinilo" como se usa en la presente, significa cualquier hidrocarburo sin ramificar o ramificado, sustituido o sin sustituir, insaturado con uno o más triples enlaces.

Como se usa en la presente, "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo mono- o multi-ciclico completamente saturado (ningún doble o triple enlace) . Cuando está compuesto de dos. o más anillos, los anillos pueden ser unidos conjuntamente de manera fusionada. Los grupos cicloalquilo pueden contener 3 a 10 átomos en el (los) anillo(s) o 3 a 8 átomos en el(los) anillo(s) . Un grupo cicloalquilo puede estar sin sustituir o sustituido. Grupos cicloalquilo típicos incluyen pero no están de ninguna manera limitados a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y los semejantes.

Como se usa en la presente "cicloalquenilo" se refiere a un sistema de anillo' de hidrocarburo mono- o multi-ciclico que contiene uno o más dobles enlaces en por lo menos un anillo; aunque, si hay más de uno, los dobles enlaces no pueden formar un sistema de electrones pi plenamente deslocalizado en todos los anillos (de otra manera, el grupo sería "arilo", como se define, en la presente) . Cuando está compuesto de dos o más anillos, los anillos pueden ser unidos conjuntamente de manera fusionada. Un grupo cicloalquenilo puede estar sin sustituir o sustituido.

Como se usa en la presente, "cicloalquinilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo mono- o multi-cíclico que contiene uno o más triples enlaces en por lo menos un anillo. Si hay más de un triple enlace, los triples enlaces no pueden formar un sistema de electrones pi plenamente deslocalizado en todos los anillos. Cuando está compuesto de dos o más anillos, los anillos pueden ser unidos conjuntamente de manera fusionada. Un grupo cicloalquinilo puede estar sin sustituir o sustituido.

El término "acilo" se refiere a hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo,' heteroarilo o heterociclilo unidos, como sustituyentes , vía un grupo carbonilo. Ejemplos incluyen formilo, acetilo, propanoilo, benzoilo y acrilo. Un acilo puede estar sustituido o sin sustituir.

El término grupo "carboxi" se refiere a un grupo "-C(=0)0R" en el cual R puede ser hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo. Un carboxi puede estar sustituido o sin sustituir.

Como se usa en la presente "arilo" se refiere a un sistema de anillo aromático monociclico o multiciclico de hidrocarburo que tiene un sistema de electrones pi plenamente deslocalizado en todos los anillos. El número de átomos de carbono en un grupo arilo pueden variar. Por ejemplo, el grupo arilo puede ser un grupo C6-Ci4 arilo, un grupo C6-Ci0 arilo o un grupo C6 arilo. Además, el término "arilo" incluye sistemas de anillo fusionados en donde dos anillos carboxiclicos conparten por lo menos un enlace químico. Algunos ejemplos de anillos de "arilo" incluyen fenilo, naftalenilo, fenantrenilo y antracenilo opcionalmente sustituidos. Un grupo arilo puede estar sustituido o sin sustituir.

Como se usa en la presente, "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico o multicícliclo (un sistema de anillo con sistema de electrones pi plenamente deslocalizado) que contiene (n) uno o más heteroátomos, esto es, un elemento diferente a carbono, en los que se incluyen pero no limitados a nitrógeno, oxígeno y azufre. El número de átomos en el (los) anillo (s) de un grupo heteroarilo pueden variar. Por ejemplo, el grupo heteroarilo puede contener 4 a 14 átomos en el (los) anillo(s), 5 a 10 átomos en el (los) anillo(s) o 5 a 6 átomos en el (los) anillo (s) . Además, el término "heteroarilo" incluye sistemas de anillo fusionados en donde dos anillos, tal como por lo menos un anillo de arilo y por lo menos un anillo de heteroarilo o por lo menos dos anillos de heteroarilo, comparten por lo menos un enlace químico. Un heteroarilo puede estar sustituido o sin sustituir. Una lista no limitante de ejemplos de heteroarilos incluyen furano, tiofeno, ftalacina, pirrol, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol, isoxasol, isotiazol, triazol, tiadiazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina, benzofurano, benzotiofeno y quinolina.

Los términos "heterociclo" y "heterociclilo" pretenden dar a entender un sistema de anillo monociclico, biciclico y triciclico de tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, hasta 18 miembros en donde átomos de carbono con untamente con de 1 a 5 heteroátomos constituyen el sistema de anillo. Un heterociclo puede contener opcionalmente uno o más enlaces insaturados situados de cualquier manera, sin embargo, que un sistema de electrones pi plenamente deslocalizado no se presenta en_ todos los anillos. Los heteroátomos son seleccionados independientemente de oxigeno y azufre y nitrógeno. Un heterociclo puede contener además una o más funcionalidades carbonilo o tiocarbonilo, para hacer la definición que incluye sistemas oxo y sistemas tio tales como lactamas, lactonas, imidas cíclicas, tioimidas cíclicas, carbamatos cíclicos y los semejantes. Cuando están compuestos de dos o más anillos, los anillos pueden ser unidos conjuntamente de manera fusionada. Ejemplos de grupos heterociclilo benzo-fusionados incluyen pero no están limitados a benzimidazolidinona, tetrahidroquinolina y estructuras de anillo de metilenedioxibenzeno . Algunos ejemplos de heterociclilos incluyen pero no están limitados a tetrahidrotiopirano, 4H-pirano, tetrahidropirano, piperidina, 1,3-dioxina, 1,3-dioxano, 1,4-dioxina, 1,4-dioxano, piperazina, 1, 3-oxatiano, . 1, 4-oxatiina, 1, 4-oxatiano, tetrahidro-1 , - tiazina, 2H-1, 2-oxazina, maleimida, succinimida, ácido barbitúrico, ácido tiobarbitúrico, dioxopiperazina, hidantoina, dihidrouracilo, morfolina,- trioxano, hexahidro-1, 3, 5-triazina, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, piridina, .piridinio, pi'rrolina, pirrolidina, pirrolidona, pirrolidiona, pirazolina, pirazolidina, imidazolina, imidazolidina, 1,3-dioxol, 1,3-dioxolano', . 1,3-ditiol, 1 , 3-ditiolano, isoxazolina, isoxazolidina, oxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, tiazolina, tiazolidina 1 , 3-oxatiolano .. Un grupo heterociclo puede estar sustituido o sin sustituir.

El término "alcoxi" se refiere a cualquier éter sin ramificar o ramificado, sustituido o sin sustituir, saturado o insaturado. En algunas modalidades, el alcoxi es un grupo alquilo sin ramificar a ramificado unido al grupo indicado vía un átomo de oxígeno. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, isopropoxi, ter-butoxi y los semejantes.

El término "( cicloalquil ) alquilo" se entiende como un grupo cicloalquilo unido, como un sustituyente, vía un alquileno inferior. El grupo ( cicloalquil ) alquilo y alquileno inferior de un grupo (cicloalquil)- de alquilo puede estar sustituido o sin sustituir.

Los términos "(heterociclo) alquilo" y " (heterociclil ) alquilo" se entienden como un grupo heterociclo unido, como sustituyente, vía una alquileno inferior. El grupo heterociclo y . el alquileno inferior de un grupo (heterociclo) alquilo puede estar sustituido o sin sustituir.

El término "arilalquilo" pretende dar a entender un grupo arilo unido, como sustituyente, vía un alquileno inferior, cada uno como se define en la presente. El grupo arilo y alquileno inferior de un aril alquilo puede estar sustituido o sin sustituir. Ejemplos incluyen benzilo, benzilo sustituido, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo y naftilalquilo .

El término "heteroarilalquilo" se entiende como grupos heteroarilo unidos, como sustituyentes, vía un alquileno inferior, cada uno como se define en la presente. El heteroarilo y' alquileno inferior de un grupo heteroarilalquilo pueden estar sustituidos o sin sustituir. Ejemplos incluyen 2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo, furilmetilo, tieniletilo, pirrolilalquilo, piridilalquilo, isoxazolilalquilo, imidazolilalquilo y sus análogos sustituidos también como análogos benzo-fusionados .

El término "átomo de halógeno", como se -usa en la presente, significa cualquiera de los átomos de radio estables de la columna 7 de la tabla periódica de los elementos, esto es, flúor, cloro, bromo o yodo, bromo y cloro son preferidos.

Como se usa en la presente, el término "amina mono-sustituida" se refiere a un grupo "-NHR" en donde R puede ser alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo . Una amina mono-sustituida puede estar sustituida o sin sustituir.

Como se usa en la presente, el término "amina disustituida" se refiere a un grupo "-NR'R'", en donde cada R' puede ser independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo . Una amina di-sustituida puede estar sustituida o sin sustituir.

Como se emplean en la presente, los siguientes términos tienen su significado aceptado " en la literatura química .

ACN acetonitrflo C-L semejante a caspasa CT-L semejante a qunniotripsina DCC N,N '-diciclohexücarbodmnida D AP 4-(dimetiIamino)piridina DMSO dimetüsulfóxido EDC 1 -etü-3-(3-dimeoTammopropil)carbodiimida EDTA ácido etilendiammtetraacético EtOAc acetato de etilo HPLC cromatografía líquida de alto desempeño HRESIMS espectrometría de masa de alta resolución TFA ácido trifhioroacético THF tetranidrofurano T-L semajante a tripsina términos "porción de grupo protector "porciones de grupo protector" como, se usa en la presente, se refieren a cualquier átomo o grupo de átomos que es agregado a una molécula con el fin de evitar que los grupos existentes en la molécula sufran reacciones químicas indeseables. Ejemplos de porciones de grupo protector son descritos en T . W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ed. John Wiley & Sons, 1999, and in J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973, ambas de las cuales son incorporadas en la presente por referencia'. La porción de grupo protector puede ser escogida de tal manera que son estables a las condiciones de reacción aplicadas y fácilmente removidas en una etapa conveniente utilizando metodología conocida del arte. Una lista no limitante de grup'os protectores incluye benzilo; benzilo sustituido; alquilcarboñilos (por . ejemplo, t-butoxicarbonilo (BOC) ) ; arilalquilcarbonilos (por ejemplo, · benziloxicarbonilo, benzoilo) ; metil éter sustituido (por ejemplo, metoximetil éter) ; etil éter sustituido; un benzil éter sustituido; tetrahidropiranil éter; silil éteres (por ejemplo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, t-butildimetilsililo, o t-butildifenilsililo) ; ésteres (por ejemplo, éster de benzoato) ; carbonatos (por ejemplo, metoximetilcarbonato) ; sulfonatos (por ejemplo, tosilato, mesilato) ; cetal acíclico (por ejemplo, dimetil acetal); cetales cíclicos (por ejemplo, 1,3-dioxano o 1 , 3-dioxolanos ) ; acetal acíclico; acetal cíclico; hemiacetal acíclico, hemiacetal cíclico y ditiocetales cíclicos (por ejemplo, 1,3-ditiano o 1, 3-ditiolano) . Como se usa en la presente, cualquier grupo (s) "PG" tales como, sin limitación, PG1 PG2 y PG3representan una porción de grupo protector.

"Grupo saliente" como se usa en la presente se refiere a cualquier átomo o porción que es apta de ser desplazada por otro átomo o porción en una reacción química. Más específicamente, en algunas modalidades, "grupo saliente" se refiere al átomo o porción que es desplazado en una reacción de sustitución nucleofílica . En algunas modalidades, "grupos salientes" son cualesquier átomos o porciones que son bases conjugadas de ácidos fuertes. Ejemplos de grupos salientes apropiados incluyen pero no están limitados a tosilatos y halógenos. Características no limitantes y ejemplos de grupos salientes se pueden encontrar, por ejemplo en Organic Chemistry, 2d ed., Francis Carey (1992), páginas 328-331; Introduction in Organic Chemistry, 2d ed., Andrew Streitwieser and Clayton Heathcock (1981), páginas 169-171 y Organic Chemistry, 5th ed., John McMurry (2000), páginas 398 y 408; todas las cuales son incorporadas en la presente por referencia por el propósito limitado de revelar características y ejemplos de grupos salientes.

Los términos "puro", "purificado", "substancialmente purificado" y "aislado" como se usan en la presente, se refieren al compuesto de la modalidad que está libre de otros compuestos disimilares con el cual el compuesto, si es encontrado en su estado natural, estaría asociado en su estado natural. En ciertas modalidades descritas como "puro", "purificado", "substancialmente purificado" o "aislado" en la presente, el compuesto puede comprender por lo menos 0.5%, 1%, 5%, 10% o 20% y más preferiblemente por lo menos 50% o 75% de la masa, en peso, de una muestra dada.

Los términos "derivado", "variante" u otro término similar se refiere a un compuesto que es- un análogo del otro compuesto.

Como se usan en la presente, las abreviaturas para cualesquier grupos protectores, aminoácidos y otros compuestos están, a no ser que se indique de otra manera, de acuerdo con su uso común, abreviaturas reconocidas o la comisión de IUPAC-IUB de nomenclatura bioquímica (véase Biochem. 11:942-944 (1972) ) .

Se comprenderá que, en cualquier compuesto descrito en la presente se tiene uno o más centros quirales, si no se indica expresamente una estereoquímica absoluta, entonces cada centro puede independientemente" ser de configuración R o configuración S o una mezcla de los mismo. Así, los compuestos provistos en la presente pueden ser enantioméricamente puros o ser mezclas estereoisoméricas . Además, se comprenderá que, en cualquier compuesto descrito en la presente que tiene uno o más dobles enlaces que generan isómeros geométricos que pueden ser definidos como E .o Z, cada doble enlace pueden independientemente ser E o Z o una mezcla de los mismos. Asimismo, se pretende que todas las formas tautoméricas también estén incluidas .

Un "profármaco" se refiere a un agente . que es convertido al fármaco original in vivo. Los profármacos son frecuentemente útiles debido a que, en algunas situaciones, pueden ser más fácil administrar que el fármaco original. Pueden por ejemplo estar biodisponibles mediante administración oral, mientras que el original no. El profármaco puede también tener -solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas con respecto al fármaco original. Un ejemplo, sin limitación de un profármaco seria un compuesto que es . administrado como un éster · ' (el "profármaco") para facilitar la transmisión a través de una membrana celular, en donde la solubilidad del agua es perjudicial para la movilidad, pero que luego es hidrolizado metabólicamente al ácido carboxilico, la entidad activa, una vez al interior1 de la célula en donde la solubilidad del agua es benéfica. Un ejemplo adicional de un profármaco podría ser un péptido corto' (poliaminoácido) enlazado a un grupo ácido en donde el' péptido es metabolizado para revelar la porción activa. Procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco apropiados son descritos por ejemplo en Design of Prodrugs, (éd. H. Bundgaard, Elsevier, 1985) , que es incorporada a la presente por referencia por el propósito limitado de describir procedimientos y preparación de derivados de profármaco apropiados.

El término . "éster de profármaco" se refiere a derivados ' de los compuestos revelados en la presente que son formados por la adición de cualquiera de varios grupos formadores de éster que son hidrolizados bajo condiciones fisiológicas. Ejemplos de grupos éster de profármaco incluyen pivaloiloximetilo, acetoximetilo, ftalidilo, indanilo y metoximetilo, también como otros de tales grupos conocidos en el arte, en los que se incluyen un grupo ( 5-R-2-oxo-l , 3-dioxolen-4-il ) metilo . Otros ejemplos de grupos éster de profármacos se pueden encontrar en, por ejemplo T. Higuchi and V. Stella, in "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol . 14, A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975); y "Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application", edited by E . B. Roche, Pergamon Press: New York, 14-21 (1987) (que proveen ejemplos de ésteres útiles como profármacos para compuestos que contienen grupos carboxilo) . Cada una de las referencias mencionadas anteriormente es incorporada en la presente por referencia por el propósito limitado de revelar grupos formados de éster que pueden formar ésteres de profármaco.

El término "sal aceptable farmacéuticamente" se refiere a una sal de un compuesto que no provoca irritación significativa un organismo al cual es administrada y no abroga la actividad biológica y propiedades del compuesto.- En algunas modalidades, la sal es una sal de adición de ácido del compuesto. Sales farmacéuticas pueden ser obtenidas al hacer reaccionar un compuesto con ácidos inorgánicos tales como ácido hidrohálico (por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido bromhídrico) , ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y los semejantes. Las sales farmacéuticas pueden también ser obtenidas al hacer reaccionar un compuesto con un ácido orgánico tal como ácidos carboxílicos alifáticos o aromáticos o ácidos sulfónicos, por ejemplo ácido acético, succínico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, nicotínico, metansulfónico, .etansulfónico, p-toluensulfónico, salicílico o naftalensulfónico. Sales farmacéuticas pueden también ser obtenidas al hacer reaccionar un compuesto con una base para formar una sal tal como una sal de amonio, una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalirtotérreo, tal como una 'sal de calcio o magnesio, una sal de bases orgánicas tales como diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, tris (hidroximetil ) metilamina, Ci-Cialquilamina, ciclohexilamina, trietanolamina, etilendiamina y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y los semejantes.

COMPUESTOS Algunas modalidades reveladas en la presente son concernientes con un compuesto de fórmula (I) o sal, éster o profármaco aceptable farmacéuticamente del mismo: en donde: R1 puede tener una estructura seleccionada de en donde R puede ser seleccionado de una variante mono-sustituida, poli-sustituida o una variante sin sustituir de los siguientes residuos: arilo, aril (Ci-6 alquilo) , heteroarilo, heteroaril (Ci_6 alquilo), heteroci'clilo y heterociclil (Ci_6 alquilo) , en donde R4puede estar opcionalmente sustituido con , en donde A puede ser seleccionado de una variante mono-sustituida, una variante poli-sustituida o una variante sin sustituir de los siguientes residuos: heterociclilo, arilo y heteroarilo y Z1 pueden ser seleccionados de 0 (oxigeno), S (azufre), N=N, 0(CH2)i_6 S(0)2N(R17), S(0)2N(R17) (CH2)i-6, C(=0)N(R17) , N(R17)C(=0), N(R17)C(=0) (CH2)i-6, N(R17).C(=0)0(CH2)i_6, S(0)2, C(=0), (CH2)i-6C(=0), 0(CH2)i-6C(=0) , (CH2)1_6N(R17)C(=0) , CH=CH-C (=0) N (R17) , CH=CH-C(=0), 0(CH2)i_60, 0(CH2)i-6 Y N (R17a) C (=0) N (R17b) ,. en donde R , R y R pueden ser seleccionados independientemente de: H, Ci- alquilo, benzilo sustituido o sin sustituir, alilo y t-butoxicarbonilo (t-BOC) ; R2 puede ser seleccionado de hidrógeno, halógeno, ciano, una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: C1-CÍ2 alquilo, C2-Ci2alquenilo,. C2-Ci2alquinilo, C3-Ci2cicloalquilo, C3-Ci2cicloalquenilo, C3-Ci2cicloalquinilo, C3-Ci2heterociclilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, (cicloalquil) alquilo, (heterociclil ) alquilo, acilo, acilalquilo, alquiloxicarboniloxi, carbonilac.ilo, aminocarbonilo, azido, azidoalquilo, mono-haloalquilo, di-haloalquilo, tri-haloalquilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, una sal de un carboxialquilo, alquilamino, una sal de un alquilamino, dialquilamino, una sal de un dialquilamino, alquiltio, ariltio, carboxi, alcoxisulfinilo, tiociano, acidalquilborónico, esteralquilborónico, sulfoalquilo, una sal de un, sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, una sal de un sulfooxialquilo, . alcoxisulfonyloxialquilo, fosfonooxialquilo, una sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi ) alquilo, fosforilalquilo, una sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil) alquilo, piridinilalquilo, una sal de un piridinoalquilo, una sal de heteroarilalquilguanidino, una sal de un guanidino y un guanidino alquilo; R3 puede ser seleccionado de hidrógeno, halógeno, una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: Ci_6 alquilo, C3-6cicloalquilo, C2-6alquenilo, C3-6cicloalqueniló, arilo y arilalquilo; n puede ser 1, 2 o 3; E1, E3, E4 y E5 pueden cada lun'o independientemente ser un heteroátomo sustituido o sin sustituir; E2 puede ser un heteroátomo sustituido o sin sustituir (tal como NH) o grupo -CH2- y a condición de que cuando R1 es R4 tiene un peso molecular igual o mayor de 92 g/mol y a condición de que cuando R1 es R tiene un peso molecular mayor o igual 77 g/mol En algunas modalidades, cuando R1 es R tiene un peso molecular mayor o igual a 107 g/mol. En otras modalidades, cuando R1 es R4 tiene un peso molecular mayor o igual a 92 g/mol. En una modalidad, cuando R1 R4 tiene un peso' molecular mayor o igual a 122' g/mól. En otra modalidad, cuando R1 es R4 tiene un peso molecular mayor o igual a 107 g/mol.

En algunas modalidades, R1 puede tener una estructura seleccionada de: R , R y R pueden cada uno ser seleccionados independientemente de: hidrógeno, halo, nitro, ciano, una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: C1-24 alquilo, C2-24alq enilo, C2-24alquinilo, mono-haloalquilo, di-haloalquilo, tri-haloalquilo, mono-haloalcoxi , di-haloalcoxi, tri-haloalcoxi , cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, amino, amina mono-sustituida, amina disustituida, alcoxi, acilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, una sal de un carboxialquilo, alquilamino, una sal de un alquilamino, dialquilamino, una sal de un dialquilamino, alquiltio, ariltio, carboxi, alcoxisulfinilo, tiociano, acidalquilborónico, esteralquilborónico, sulfoalquilo, una sal de unsulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, una sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, una sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi ) alquilo, fosforilalquilo, una sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil) alquilo, piridinilalquilo, una sal de un piridinilalquilo, una sal de heteroarilalquilguanidino, una sal de un guanidino y guanidinoalquilo; R6a, R6b, R6c, R10a, R10b, R10c, R14a, R1 b y R14c pueden cada uno ser seleccionados independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: Ci_2 alquilo, C2-2<ialquenilo, C2-24alquinilo, rnono-haloalquilo, di-haloalquilo, tri-haloalquilo, mono-haloalcoxi , di-haloalcoxi, tri-haloalcoxi, amino, amina mtmo-sustituida, amina di-sustituida, alcoxj., acilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, una sal de un carboxialquilo, alquilamino, una sal de un alquilamino, dialquilamino, una sal de un dialquilamino, alquiltio, ariltio, carboxi, alcoxisulfinilo, tiociano, acilalquilborónico, esteralquilborónico, , sulfoalquilo, una sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, una sal de sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, una sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi) alquilo, fosforilalquilo, una sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil) alquilo, piridinilalquilo, una sal de un piridinilalquilo, una sal de un heteroarilalquil guanidino, una sal de un guanidino y guanidinoalquilo; R a, R7b, R7c, Rlla, Rllb, Rllc, R15a, . R15b y R15c cada uno puede ser seleccionado independientemente de : hidrógeno, halo, una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: C1-2 alquilo, C2-24alquenilo, C2-24alquinilo, nitro, mono-haloalquilo, di-haloalquilo, tri-haloalquilo, mono-haloalcoxi, di-haloalcoxi, tri-haloalcoxi, amino, amina mono-sustituida, amina di-sustituida , alcoxi, acilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, una sal de un carboxialquilo, alquilamino, una sal de un alquilamino, dialquilamino, una sal de un dialquilamino, alquiltio, ariltio, carboxi, ciano, alcoxisulfinilo, tiociano, acilalquilborónico, esteralquilborónico, sulfoalquilo, una sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, una sal. de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, una sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi ) alquilo, fosforilalquilo, una sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil ) alquilo, piridinilalquilo, una sal de un piridinilalquilo, una sal de un heteroarilalquil guanidino, una sal de un guanidino y guanidinoalquilo; R8a, R8b, R8c, R8d, R12a, D12b D12c D12d D16a D16b D16c D16d R , R , R , R , / R ,R cada uno puede ser seleccionado independientemente de : hidrógeno, halo, nitro, ciano, una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: C1-2 alquilo, C2-24alquenilo, C2-24alquinilo, mono-haloalquilo, di-haloalquilo, tri-haloalquilo, mono-haloalcoxi, di-haloalcoxi, tri- haloalcoxi, amino, amina mono-sustituida, amina di-sustituida, alcoxi, acilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, una sal de un carboxialquilo, alquilamino, una sal de un alquilamino, dialquilamino, una sal de un dialquilamino, alquiltio, ariltio, carboxi, alcoxisulfinilo, tiociano, . acilalquilborónico, esteralquilborónico, sulfoalquilo, una sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, una sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, una sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi ) alquilo, fosforilalquilo, una sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil) alquilo, piridinilalquilo, una sal de un piridinilalquilo, una sal de un heteroarilalquil guanidino, una sal de un guanidino y guanidinoalquilo y -S(=0)20; B, D y F pueden ser cada uno seleccionados independientemente de: una variante mono-sustituida, poli-sustiuida o sin sustituir de los siguientes residuos: heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y cicloalquenilo; , E y G pueden ser cada uno seleccionado independientemente de: una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y cicloalquenilo; A puede ser seleccionado de: una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y cicloalquenilo y Z1 puede ser seleccionado de: 0, S, N=N, 0(CH2)i-6, S(0)2N(R17), S(0)2N(R17) (CH2)i-6, C(=0)N{R17), N(R17)C(=0), N(R17)C(=0) ,(CH2)i-6, N (R17) C (=0) 0 (CH2) i-6r S(0)2, C(=0), (CH2)1.6C(=0) , o(CH2)i-6C(=0) , (CH2) ?_6, N (R17) C (=0) , CH=CH-C(=0)N(R17), CH=CH-C(=0), 0(CH2)i-60, 0(CH2)i-6 - y N(R17a)C (=0)N(R17b) , en donde R17, R17a y R17b, son seleccionados independientemente de: H, Ci_4 alquilo, un benzilo sustituido o sin sustituir, un alilo y t-butoxicarbonilo (t-BOC) .

En algunas modalidades, R1 puede tener la estructura: en donde R5a, R5b,R5c,R5d y R5e pueden ser cada uno seleccionados independientemente de: hidrógeno, haló, nitro, ciano, una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: Ci_24 alquilo, C2_24alquenilo, C2_ 24alquinilo, mono-haloalquilo, di-haloalquilo, tri-haloalquilo, mono-haloalcoxi , di-haloalcoxi, tri-haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, amino, amina mono-sustituida, amina disustituida, alcoxi, acilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, una sal de un carboxialquilo, alquilamino, una sal de un alquilamino, dialquilamino, una sal de un dialquilamino, alquiltio, ariltio, carboxi, alcoxisulfinilo, tiociano, acilalquilborónico, esteralquilborónico, sulfoalquilo, una sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, una sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, una sal de un fosfonooxialquilo, . (alquilfosfooxi) alquilo, fosforilalquilo, una sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil ) alquilo, piridinilalquilo, una sal . de un piridinilalquilo, una sal de un heteroarilalquil guanidino, una sal de un guanidino y guanidinoalquilo .

En algunas modalidades, D puede ser un anillo de arilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir, tal como un fenilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir. En una modalidad, D puede ser un fenilo mono-sustituido. En otra modalidad, D puede ser un fenilo sin sustituir. En otras modalidades, D puede ser un anillo de heteroarilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir. En todavía otras modalidades, D puede ser un anillo de heterociclilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir. En todavía otras modalidades, D puede ser un anillo de cicloalquilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir. En algunas modalidades, D puede ser un anillo de cicloalquenilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir. En algunas modalidades, en los que se incluyen aquellas de este párrafo, cada uno de R10a, R10b y R10c pueden ser hidrógeno.

Un ejemplo de R es algunas modalidades, R1 puede tener la estructura en donde: R , Rlie y Riic pueden ser cada uno seleccionados independientemente de: hidrógeno, halo, nitro, ciano, una variante mono-sustituida,' poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: C1-2 alquilo, C2-24 alquenilo, C2-24 alquinilo, mono-haloalquilo, di-haloalquilo, tri-haloalquilo, mono-haloalcoxi-, di-haloalcoxi, tri-haloalcoxi, amino, amina mono-sustituida, amina di-sustituida, alcoxi, acilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, una sal de un carboxialquilo, alquilamino, una sal de un alquilamino, dialquilamino, una sal de un dialquilamino, alquiltio, ariltio, carboxi, alcoxisulfinilo, tiociano, acidalquil borónico, esteralquil borónico, sulfoalquilo, una sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, una sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, una sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi ) alquilo, fosforilalquilo, una sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil) alquilo, piridinilalquilo, una sal de un piridinilalquilo, una sal de un heteroarilalquilo guanidino, una sal de un guanidino, y guanidinoalquilo; y E puede ser seleccionado de: una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y cicloalquenilo.

En algunas modalidades, E ' puede ser un anillo de heteroarilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir. En una modalidad, E puede ser un anillo de heteroarilo poli-, sustituido. En algunas modalidades., E puede ser un anillo de arilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir. En una modalidad, E puede ser un anillo de fenilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir. En todavía otras modalidades, E puede ser un anillo de heterociclilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir. En todavía otras modalidades, E puede ser un anillo de cicloalquilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir. En algunas modalidades, E puede ser un anillo de cicloalquenilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir. En algunas modalidades, en las que se incluyen aquellas descritas en el párrafo presente, cada uno de RUa, Rllb y Rllc puede ser hidrógeno. En otras modalidades, Rlla, Rllb y Rllc pueden ser cada uno Ci_4 alquilo. en donde: R12a, Ri2b, R12c y R12d, pueden ser cada uno seleccionados independientemente de: hidrógeno, halo, nitro, ciano, una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: C1-2 alquilo, C2-24 alquenilo, C2-24 alquinilo,- mono-haloalquilo, di-haloalquilo, tri-haloalquilo, mono-haloalcoxi, di-haloalcoxi, tri-haloalcoxi, amino, amina mono-sustituida, amina di-sustituida, alcoxi, acilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, cárboxialquilo, una sal de un carboxialquilo, alquilamino, una sal de un alquilamino, dialquilamino, una sal de un dialquilamino, ' alquiltio, ariltio, carboxi, alcoxisulfinilo, tiociano, acidalquil borónico, esteralquil borónico, sulfoalquilo, una sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfobxialquilo, una sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, una sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi) alquilo, fosforilalquilo, una ' sal de un fosforilalquilo, , (alquilfosforil ) alquilo, piridinilalquilo, una sal de un piridinilalquilo, una sal de un heteroarilalquil guanidino, una sal de un guanidino, guanidinoalquilo y -S(=0)2Cf; A puede ser seleccionado de: una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y cicloalquenilo; y Z1 puede ser seleccionado de: 0, S, N=N, 0(CH2)i-6/ S(0)2N(R17), S(0)2N(R17) (CH2)i-6, C(=0)N(R17), N(R1 )C(=0), N (R17) C (=0) (CH2) i-6, N(R1 )C{=0)0(CH2)i-6, S(0)2, C(=0), (CH2) !_6C (=0) , 0 (CH2) !_6C (=0) , (CH2)i-6 N(R17)C(=0), CH=CH—C (=0) N (R17) , CH=CH—C(=0), 0(CH2)1.60, . (CH2)i-6 Y N(R17a)C(=0)N(R17b) , en donde R17, R17a y R17b son seleccionados independientemente de: H, C1-4 alquilo, bencilo sustituido o sin sustituir, alilo, y t-butoxicarbonilo (t-BOC) . En algunas modalidades, R17, R17a y R17b pueden ser independientemente H.o Ci_4 alquilo.

Cuando R1 es en algunas modalidades, A puede ser un anillo de arilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir, por. ejemplo, un fenilo . mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir. En una modalidad, A puede ser un fenilo sin sustituir. En otra modalidad, A puede ser un fenilo -mono- sustituido. En algunas modalidades, A puede ser un anillo de heteroarilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir. En una modalidad, A. puede ser un anillo de heteroarilo sin sustituir. En otra modalidad, A puede ser un anillo de heteroarilo poli-sustituido. En otras modalidades, A puede ser un anillo de heterociclilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir. En todavía otras modalidades, A puede ser un anillo de cicloalquilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir. En algunas modalidades, A puede ser un anillo de cicloalquenilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin ' sustituir .

Asimismo, cuando R1 es en .una modalidad, Z puede ser 0 (oxigeno) . En otra modalidad, Z1 puede ser 0(CH2)i-6- En todavía otra modalidad, Z1 puede ser N= .

En cualquiera de .las modalidades descritas con respecto a R1 que tiene la estructura: R12a, R12b, R12c y R12d puede ser hidrógeno.

Ejemplos incluyen pero no están limitados a los siguientes En algunas modalidades, R1 puede tener la estructura: en donde R13a, R13b, R13c y R13d puede ser cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: C1-24 alquilo, C2-24 alquenilo, C2-2 alquinilo, mono-haloalquilo, di-haloalquilo, tri-haloalquilo, mono-haloalcoxi, di-haloalcoxi, tri-haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, amino, amina mono-sustituida, amina di-sustituida, alcoxi, acilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, una sal de - un carboxialquilo, alquilamino, una sal de un alquilamino, dialquilamino, una sal de un dialquilamino, alquiltio, ariltio, carboxi, alcoxisulfinilo, tiociano, acidalquil borónico, esteralquil borónico, sulfoalquilo, una sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, una sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, una sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi) alquilo, fosforilalquilo, una sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil ) alquilo, piridinilalquilo, una sal de un piridinilalquilo, una sal de un heteroarilalquilo guanidino, una sal de un guanidino y guanidinoalquilo .

En algunas modalidades, R13a, R13b, R13c, R13d y R13e pueden ser cada uno seleccionados independientemente de: hidrógeno, halo, nitro, ciano, una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: Ci-24 alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, mono-haloalquilo, di-haloalquilo, tri-haloalquilo, mono-haloalcoxi, di-haloalcoxi, tri-ha'loalcoxi, amino, amina mono-sustituida, amina di-sustituida, alcoxi, carboxi e hidroxi .

En algunas modalidades, cuando R1 tiene la estructura: el anillo de fenilo de R1 puede ser un anillo de fenilo sin sustituir, un anillo de fenilo orto-sustituido, un anillo de . fenilo meta-sustituido o un anillo de fenilo para- sustituido. En algunas modalidades, por lo menos uno de R , R13b, R13c, R13d y R13e no es hidrógeno. En otras modalidades, por lo menos dos de R13a, R13b, R13c, R13d y R13e no son hidrógeno. En todavía otras modalidades, por lo menos tres de R13a, R13b, R13c,, R13d, y R13e no son hidrógeno. En todavía otras modalidades, por lo menos cuatro de R13a, R13b, R13c, R13d y R13e no son hidrógeno. En una modalidad, R13c no es hidrógeno. En una modalidad, cuando R13c es un anillo de arilo, el anillo de arilo puede ser un anillo de fenilo opcionalmente sustituido. En otra modalidad, cuando R13c es un anillo de arilo, el anillo de arilo puede ser un anillo de fenilo sin sustituir. En algunas modalidades, por lo menos uno de R13b o R13d no es hidrógeno. En otras modalidades, R13c no es hidrógeno y por lo menos uno de R13b o R13d no es hidrógeno. Así, el anillo de fenilo >es un anillo de fenilo para- y meta-sustituido. En algunas modalidades, R13c no es hidrógeno y por lo menos uno de R13a o R13e no es hidrógeno. En una modalidad, el anillo de fenilo es un anillo de fenilo para- y orto-sustituido.

Una lista no limitante de ejemplos de R1 cuando R1 tiene la estructura: ncluyen los siguientes: ?? en donde: R , R y R pueden ser cada seleccionados independientemente de: hidrógeno, halo, nitro, ciano, una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes resi'duos: C1-2 alquilo, C2-24 alquenilo, C2-24 alquinilo, mono-haloalquilo, di-haloalquilo, tri-haloalquilo, mono-haloalcoxi, di-haloalcoxi, tri-haloalcoxi, amino, amina mono-sustituida, 'amina di-sustituida, alcoxi, acilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, sal de carboxialquilo, alquilaminoalquilo, sal de un alquiloaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, sal de un dialquilaminoalquilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, carboxi, alquilsulfonilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alcoxisulfinilalquilo, tiocianoalquilo, ' acidalquil borónico, esteralquil borónico, guanidinoalquilo, sal de . un guanidinóalquilo, sulfoalquilo, sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxi alquilo, sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi ) alquilo, fosforilalquilo, sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil ) alquilo, piridinilalquilo, sal de un piridinilalquilo, sal de un heteroarilalquil-o; y F puede ser seleccionado de: una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y cicloalquenilo .

En algunas modalidades, F puede ser un anillo de arilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir, tal como un anillo de fenilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir. En una modalidad, F puede ser un fenilo mono-sustituido. En otra modalidad, F puede ser un fenilo sin sustituir. En otras modalidades, F puede ser un anillo- de heteroarilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir. En todavía otras modalidades, F puede ser un anillo de heterociclilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir. En todavía otras modalidades, F puede ser un anillo' de cicloalquilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir. En algunas modalidades, F puede ser un anillo de cicloalquenilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir. En algunas modalidades, en las que se incluyen aquellas de este párrafo, R14d, R14b y R14c pueden ser cada uno hidrógeno.

Un ejemplo de: es En algunas modalidades, R1 puede tener la estructura: en donde: R15a, R15b y R15c pueden ser cada uno seleccionados independientemente de: hidrógeno, halo, nitro, ciano, una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: C1-2 alquilo, C2-24 alquenilo, C2-2 alquinilo, mono-haloalquilo, di-haloalquilo, tri-haloalquilo, mono-haloalcoxi, di-haloalcoxi, tri-haloalcoxi, amino, amina mono-sustituida, amina di-sustituida, alcoxi, acilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, ' carboxialquilo, una sal de un carboxialquilo, alquilamino, una sal de un alquilamino, dialquilamino, una sal de un dialquilamino, alquiltio, ariltio, carboxi, alcoxisulfinilo, tiociano, acidalquil borónico, esteralquil borónico, sulfoalquilo, una sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, una ¦ sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, una sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi) alquilo, fosforilalquilo, una sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil) alquilo, piridinilalquilo, una sal de un piridinilalquilo, una sal de un heteroarilalquilo guanidino, una sal de un guanidino y guanidinoalquilo; y G puede ser seleccionado de: una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y cicloalquenilo .

En algunas modalidades, G puede ser un anillo de heterociclilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir. En otras modalidades, G puede ser un anillo de heteroarilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir. En todavía otras modalidades, G puede ser un anillo de arilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir (por ejemplo, un anillo de fenilo) . En una modalidad, G puede ser un anillo de fenilo sin sustituir. En otra modalidad, G puede ser un anillo de fenilo mono-sustituido. En todavía otras modalidades, G puede ser un anillo de cicloalquilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir. En algunas modalidades, G puede ser un anillo de cicloalquenilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir. En cualquier modalidad, cuando R1 es R , R y R puede ser cada uno hidrógeno o un C1-24 alquilo.

En algunas modalidades, R1 puede tener la estructura: en donde: R16a, R16b, R16c y R16d pueden ser cada uno independientemente seleccionado de: hidrógeno, halo, nitro, ciano, una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: C1-2 alquilo, C2-24 alquenilo, C2-2r alquinilo, mono-haloalquilo, di-haloalquilo, tri-haloalquilo, mono-haloalcoxi, di-haloalcoxi, tri-haloalcoxi, amino, amina mono-sustituida, amina di-sustituida, alcoxi, acilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, una sal de un carboxialquilo, alquilamino, una sal de un alquilamino, dialquilamino, una sal de un dialquilamino, alquiltio, ariltio, carboxi, alcoxisulfinilo, tiociano, acidalquil borónico, esteralquil borónico, sulfoalquilo, una sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, una sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, una sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi ) alquilo, fosforilalquilo, ' una sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil ) alquilo, piridinilalquilo, una sal de un piridinilalquilo, una sal de un heteroarilalquilo guanidino, una sal de un guanidino, guanidinoalquilo y -S(=0)20"; A puede ser seleccionado de: una variante mono-sustituida, poli- sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: hetérociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y cicloalquenilo; y Z1 puede ser seleccionado de: 0, S, N=N, 0(CH2)i-6, S(0)2N(R17), S(0)2N(R17) (CH2)i-6, C(=0)N(R17), N(R17)C(=0), N(R17)C(=0) (CH2)i-6/ N (R17) C (=0) 0 (CH2) !_6, S(0)2, C(=0), (CH2)i-eC(=0), 0(CH2)i-6C(=0) , (CH2) x.6 N (R17 ) C (=0) , CH=CH— C(=0)N(R17), CH=CH-^(=0) , 0(CH2)!_60, 0(CH2)i-6 y N(R17a)C(=0)N(R17 ) , en donde R17, R17a y R17b son seleccionados independientemente de: H, Ci-4 alquilo, un bencilo sustituido , o sin sustituir, alilo, y t-butoxicarbonilo (t-BOC) . En una modalidad, R17, R17d y R17b pueden ser independientemente H o Ci_4 alquilo. es A puede ser un anillo de arilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir, por ejemplo, un fenilo mono-sustituido, poli- sustituido o sin sustituir. En una modalidad, A puede ser un fenilo sin sustituir. En otra modalidad, A puede ser un fenilo mono-sustituido. En otras modalidades, A puede ser un anillo de heteroarilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir. En una modalidad, A puede ser un anillo de heteroarilo sin sustituir. En otra modalidad, A puede ser un anillo de heteroarilo poli-sustituido. En todavía otras modalidades, A puede ser un anillo de heterociclilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir. En' todavía otras modalidades, A puede ser un anillo de cicloalquilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir. En algunas modalidades, A puede ser un anillo de cicloalquenilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir. en algunas modalidades, Z1 puede ser O. En otras modalidades, Z puede s.er N=N. En cualquiera de las modalidades descritas con respecto a R1 que tiene la estructura: R16a, R16b, R16c y R16d pueden ser cada uno hidrógeno.

En cualesquier modalidades descritas en la presente, E1 y E3 pueden ser un heteroátomo sustituido o sin sustituir seleccionado de 0 (oxígeno) y S (azufre) ; E2 puede ser un N sustituido o sin sustituir (nitrógeno) o -CH2-; E4 puede ser un heteroátomo sustituido o sin sustituir seleccionado de 0, S y N; y E5 puede ser NH2, SH o OH. En una modalidad, E5 puede ser OH. En algunas modalidades, en las que se incluyen aquellas descritas en los párrafos precedentes, R3 puede ser seleccionado de una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: Ci-6 alquilo, C3-6 cicloalquilo, C¿-6 alquenilo, C3_6 cicloalquenilo, arilo y arilalquilo. En cualquiera de las modalidades descritas "en este y en cualquier párrafo precedente, R2 puede ser seleccionado de un Ci-12 alquilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir, un C3-C12 cicloalquilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir, . un C3-C12 cicloalquenilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir y un arilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir; y R3 puede ser un C1-6 alquilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir. En una modalidad, R2 puede ser un isopropilo o un cicloalquenilo sin sustituir; y R3 puede ser metilo. En cualquiera de las modalidades descritas en este y cualquier párrafo precedente, n puede ser 2.

Ejemplos de incluyen, pero no están limitados a los siguientes: Una lista no limitante de éjemplos de compuestos de Fórmula (I) es mostrada en la Tabla 1.

Tabla 1 19 Z9 ?? 89 XL 8¿ 6¿ 08 28 02 S8 Síntesis Los compuestos de Fórmula (I), y aquellos descritos en la presente pueden ser preparados de varias maneras. Rutas de síntesis generales para los compuestos de Fórmula (I), y ejemplos de materiales de partida que pueden ser usados para sintetizar los compuestos de Fórmula (I) son 'mostrados en los Esquemas de Reacción 2, 3 y 4. Las rutas mostradas son ilustrativas solamente y no pretenden y no serán interpretadas para limitar el alcance de las reivindicaciones de ninguna manera. , Aquellos experimentados en el arte serán aptos de reconocer modificaciones de las síntesis reveladas y de idear rutas alternativas en base a las revelaciones en la presente; todas de tales modificaciones y rutas alternativas están dentro del alcance de las reivindicaciones.

Esquema de Reacción 2 (A) (B) El halógeno de un compuesto de fórmula (A) , denotado por Xa, puede ser reemplazado con .un grupo hidroxi para formar un compuesto de Fórmula (B) utilizando una o más rutas de síntesis, tales como las rutas reveladas en la patente estadounidense No. 7,276,430; publicación estadounidense Nos. 2005-0049294, 2007-0249693, 2005-0228186 y 2006-0287520; y publicación de PCT Nos. WO 2006/060809, WO 2007/1 17591 y WO 2005/099687. Un compuesto de Fórmula (A) puede ser obtenido utilizando los métodos descritos en la patente estadounidense No. 7,276,430; publicación estadounidense Nos. 2005-0049294, 2007-0249693, 2005-0228186 y 2006-0287520; y publicación de PCT Nos. WO 2006/060809, WO -2007/1 17591 y WO 2005/099687. Alternativamente, un compuesto de Fórmula (B) puede ser sintetizado mediante tratamiento de un compuesto de Fórmula (A) con un. reactivo de plata para formar un compuesto de Fórmula (B) . En una modalidad, Xa puede ser yodo. Reactivos de plata apropiados que pueden ser usados incluyen, pero no están limitados ¦ a, fluoruro de plata (Ag-F) y AgF-CaF2. El tratamiento de un compuesto de Fórmula (A) con- un reactivo de plata provee un método para obtener un compuesto de Fórmula (B) con buenos rendimientos.

En algunas modalidades, por compuestos de Fórmulas (A) y (B) , RA puede ser seleccionado de: un hidrógeno, un halógeno, ciano, una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: Ci-C2 alquilo, C2-C12 alquenilo, C2-Ci2 alquinilo, C3-Ci2 cicloalquilo, C3-Ci2 cicloalquenilo, C3-C12 cicloalquinilo, C3-C12 heterociclilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, (cicloalquil) alquilo, (heterociclil ) alquilo, acilo, acilalquilo, alquiloxicarbohiloxi, carbonilacilo, aminocarbpnilo, azido, azidoalquilo, mono-haloalquilo, di-haloalquilo, tri-haloalquilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, una sal de un carboxialquilo, alquilamino, una sal de un alquilamino, dialquilamino, una sal de un dialquilamino, alquiltio, ariltio, carboxi, alcoxisulfinilo, . tiociano, acidalquil borónico, esteralquil borónico, sulfoalquilo, una sal de un sülfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, una sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, una- sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi) alquilo, fosforilalquilo, una sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil ) alquilo, piridinilalquilo, una sal de un piridinilalquilo, una sal de un heteroarilalquilo guanidino, una sal de un guanidino y guanidinoalquilo; RB puede ser seleccionado de hidrógeno, halógeno, ' una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: C1-6 alquilo, C3_6 cicloalquilo, C2-6 alquenilo, C3-6 cicloalquenilo, arilo y arilalquilo; m puede ser 1, 2 ó 3; EA, Ec, ED y EE pueden ser cada uno independientemente un heteroátomo sustituido o sin sustituir; EB puede ser un heteroátomo sustituido o sin sustituir (tal como NH) o grupo - CH2-; y X puede ser halógeno. En algunas modalidades, EE puede ser NH2, OH o SH . En una modalidad, EE puede ser OH.

Un compuesto de Fórmula (B) se puede hacer reaccionar luego con un compuesto que contiene una porción de sulfonilo, por ejemplo, para formar un compuesto de Fórmula (I),' en donde R es Similarmente, un compuesto de Fórmula (B) se puede hacer reaccionar con un compuesto que contiene un ácido carboxilico o porción de cloruro de ácido, tal como para formar un compuesto de Fórmula (I), en donde R1 es Para compuestos que tienen la estructura R puede ser seleccionado de una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: arilo, aril(Ci_6 alquilo), heteroarilo, heteroaril (Ci_6 alquilo), heterociclilo y heterociclil (Ci_6 alquilo), en donde Rc puede estar opcionalmente sustituido con en donde · A puede ser seleccionado de una variante . mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: heterociclilo, arilo y heteroarilo; y Z1 puede ser seleccionado de O (oxigeno), S (azufre), N=N, 0(CH2)i-6, S(0)2N(R17), S(0)2N(R17) (CH2)i-6, C(=0)N(R17), N(R17)C(=0), N(R17)C{=0) (CH2)!_6, N ( R17 ) C (=0) O (CH2 ) !_6, S(0)2, C(=0), (CH2)i-6C(=0), 0(CH2)i_6C(=0) , (C¾)1-6 N(R17)C(=0), CH=CH— C(=0)N(R17), CH=CH-^(0), 0(CH2)i-60, 0(CH2)i-6^ y N(R17a)C(=0)N(R17b) , en donde R17, R17a y R17b pueden ser seleccionados independientemente de: H, Ci_4 alquilo, un bencilo sustituido o sin sustituir, alilo y t-butoxicarbonilo (t-BOC) ; y XB puede ser un grupo saliente o hidroxi. En una modalidad, XB puede ser un halógeno. En algunas modalidades, se puede usar una base para facilitar la reacción. Bases apropiadas son conocidas para aquellos experimentados en el arte e incluyen, pero no están limitadas a, bases a base de amina, tales como, dietilamida y piridina, o bases a base de piridina, tales como 4- (dimetilamino) piridina (DMAP) . En algunas modalidades, se puede usar un agente deshidratante tal como ?,?'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) o l-etil-3-(3-dimetilaminopropil ) carbodiimida (EDC) junto con una o más de las bases mencionadas anteriormente para facilitar la formación de los ásteres carboxilicos a partir de ácidos carboxilicos.

Esquema de Reacción 4 Un compuesto de Fórmula (I) con R1 que tiene la estructura -1-0— R4 puede ser obtenido partiendo con un compuesto de Fórmula (C) que tiene un grupo saliente, tal como un éster de sulfonato o halógeno, en la posición equivalente de R por un compuesto de Fórmula (I) . Como se muestra en el Esquema de Reacción 4, un compuesto de Fórmula (C) se puede hacer reaccionar con una base y un compuesto que tiene la estructura XB—Rc, en donde Rc puede ser seleccionado de una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: arilo, arilo(Ci-6 alquilo), heteroarilo, heteroarilo (Ci_6 alquilo), heterociclilo y heterociclil (Ci_6 alquilo), en donde R° puede estar opcionalmente sustituido con en donde A puede ser seleccionado de una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: heterociclilo, arilo y heteroarilo; y Z1 puede ser seleccionado de 0 (oxigeno), S (azufre), N=N, 0(CH2)!_6, S(0)2N(R17), S(0)2N(R17) (CH2 -6, C(=0)N(R17), N(R17)C(=0), N(R17)C(=0) (CHz -e, N (R17) C (=0) 0 (CH2) i-6, S(0)2, C(=0),. (CH2) i-6C(=0) , 0(CH2)i-6C(=O), ¦ (CH2)i_6 N(R17)C(=0), CH=CH— C(=0)N(R17), CH=CH?:(=0), O(CH2)i-60, 0(CH2)i_6 y N(R17a)C(=0)N(R17b) , en donde R17, R17a y R17b pueden ser seleccionados independientemente de: H, Ci_4 alquilo, un bencilo sustituido o sin sustituir, alilo y t- butoxicarbonilo (t-BOC) ; y XB puede ser un grupo saliente o hidroxi, para formar un compuesto de Fórmula (I) que tiene una porción de en R1. Ejemplos de bases apropiadas incluyen, pero no están limitadas a, hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidruro de litio, ter-butóxido de potasio, diisopropilamida de litio (LDA) , butil litio e hidruro de calcio. En algunas modalidades, un compuesto de Fórmula (I) en donde R1 es puede ser obtenido partiendo con un compuesto de Fórmula (A) , sintetizando un compuesto de Fórmula (B) como se describe en la presente, obteniendo un componente de Fórmula (1) en donde R1 es: utilizando uno de los procedimientos descritos en la presente, y luego hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (I), con un compuesto que tiene la estructura XB—Rc en donde Rc puede ser seleccionado de una variante mono- sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: arilo, aril(Ci_6 alquilo), heteroarilo, heteroaril (Ci-6 alquilo), heterociclilo y heterociclil (Ci-6 alquilo), en donde Rc puede estar opcionalmente sustituido con: en donde A puede ser seleccionado de una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de . los siguientes residuos: heterociclilo, arilo y heteroarilo; y Z1 puede ser seleccionado de 0 (oxigeno), S (azufre), N=N, 0(CH2)i-6, S(0)2N(R17), S (0)2N(R17) (CH2)i-6, C(=0)N(R17), N(R17)C(=0)> N(R17)C(=0) (CH2)i-6, N (R17) C (=0) O (CH2) ?-ß, S(0)2, C(=0), (CH2)i-eC(=0) , 0(CH2)i-6C(=0)-, (CH2) i_6 N (R17) C (=0) , CH=CH— C(=G)N(R17) , CH=CH—C(=0), OÍCHzd-eO, 0(CH2)i-6 y N(R17a)C(=0)N(R17b) , en donde R17, R17a y R17b pueden ser seleccionados independientemente de: H, C1-4 alquilo, un bencilo sustituido o sin sustituir, alilo y t-butóxicarbonilo (t-BOC) ; y XB puede ser un grupo saliente o hidroxi . Un compuesto de Fórmula (I), en donde R1 es: . puede también ser obtenido al hacer reaccionar un compuesto de fórmula (A) con XB—Rc.

Composiciones farmacéuticas Una modalidad descrita en la presente es concerniente con una composición farmacéutica, que puede incluir una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I)), y un portador, diluyente, excipiente aceptable farmacéuticamente o combinación de los mismos.

El término "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de un compuesto revelado en la presente con otros componentes químicos, tales como diluyentes o portadores. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. Existen múltiples técnicas para administrar un compuesto en -el arte, en los que se incluyen pero no limitados a, administración oral", intramuscular, intraocular, intranasal, intravenosa, inyección, aerosol, parenteral y tópica. Las composiciones farmacéuticas pueden también ser obtenidas al hacer reaccionar compuestos con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico y los semejantes. Las composiciones farmacéuticas en general serán confeccionadas a la ruta de administración propuesta específica.

El término "aceptable fisiológicamente" define un portador, diluyente o excipiente que no abroga la actividad biológica y propiedades del compuesto.

Como se usa en la presente, un "portador" se refiere a un compuesto que facilita la incorporación de un compuesto a células o tejidos. Por ejemplo, sin limitación, el sulfóxido de dimetilo (DMSO) es un portador utilizado comúnmente que facilita la absorción de muchos compuestos orgánicos a células o tejidos de un sujeto.

Como se usa en la presente, un "diluyente" se refiere a un ingrediente en una composición farmacéutica que carece de actividad farmacológica pero puede ser farmacéuticamente necesario o deseable. Por ejemplo, un diluyente puede ser .usado para incrementar el volumen de un fármaco potente cuya masa es demasiado pequeña para manufactura o administración. Puede también ser un liquido para la disolución de un fármaco a ser administrado mediante inyección, ingestión o inhalación. Una forma común de diluyente en el arte es una solución acuosa de pH regulado tal como, sin limitación, solución salina de pH regulado de fosfato que imita la composición de la sangre humana .

Como se usa en la presente, un "excipiente" se refiere a una sustancia inerte que es agregada a una composición farmacéutica para proveer, sin limitación, volumen, consistencia, estabilidad, habilidad de enlace, lubricación, habilidad desintegrante, etc., a la composición. Un "diluyente" es un tipo de excipiente.

Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente pueden ser administradas a un paciente humano per se, o en composiciones farmacéuticas en donde son mezcladas con otros ingredientes activos, como en terapia de combinación o portadores, diluyentes, excipientes o combinaciones de los mismos. La formulación apropiada es dependiente de la ruta de administración escogida. Técnicas para formulación y administración de los compuestos descritos en la presente son conocidas para aquellos experimentados en el arte.

Las composiciones farmacéuticas reveladas en la presente pueden ser manufacturadas de .una manera que es en si misma conocida, por ejemplo, por medio de proceso de mezcla, disolución, granulación, fabricación de grageas, levigación, emulsificación, encapsulación, atrapamiento o formación de tabletas convencionales. Adicionalmente, los ingredientes activos están contenidos en una cantidad efectiva para obtener su propósito planeado. Muchos de. los compuestos usados en las combinaciones farmacéuticas reveladas en la presente pueden ser provistos como sales con contraione-s farmacéuticamente compatibles.

Rutas de administración apropiadas pueden incluir por ejemplo administración oral, rectal, tópica, transmucosal o intestinal; administración parenteral, en las que se incluyen inyecciones intramusculares, subcutáneas, intravenosas, intramedulares, también como intratecal, intraventricular directa, intraperitoneal, intra'nasal, inyecciones intraoculares o , como un inhalante en aerosol.

También se puede administrar el compuesto de manera local en lugar de sistémica, por ejemplo, vía inyección del compuesto directamente al área infectada, frecuentemente en un depósito o formulación de liberación sostenida. Además, se puede administrar eT compuesto en un sistema de administración de fármaco apuntado, por ejemplo, en un liposoma recubierto con un anticuerpo específico del tejido. Los liposomas serán apuntados y tomados selectivamente por el órgano.

Las composiciones se pueden presentar, si se desea, en un paquete o dispositivo surtidor que puede contener una o más formas de dosificación unitarias que contienen el ingrediente activo. El paquete puede comprender por ejemplo hoja de metal u hoja de plástico, tal como un paquete vesicular. El paquete o dispositivo surtidor puede estar acompañado por instrucciones para administración. El paquete o surtidor puede también estar acompañado- con una notificación asociada con el recipiente en forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la manufactura, uso o venta de farmacéuticos, tal notificación refleja la aprobación de la agencia de la forma del fármaco para administración humana o veterinaria. Tal notificación, por ejemplo, puede ser la etiqueta aprobada por la Administración de Alimentos y Medicinas de los Estados Unidos de' América para fármacos de prescripción, o el inserto de producto aprobado. Las composiciones que incluyen un compuesto revelado en la presente formuladas en un portador farmacéutico compatible pueden también ser preparadas, colocadas en un recipiente apropiado, y etiquetadas para tratamiento de una condición indicada.

Métodos de Uso Una modalidad revelada en la presente es concerniente con un método para el tratamiento y/o mejora de una enfermedad o condición que puede incluir la administración a un sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos descritos en la presente, tal como un compuesto de Fórmula (I), o una composición farmacéutica que incluye un compuesto descrito en la presente (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) ) .

Algunas modalidades reveladas en la presente son concernientes con un método para mejorar o tratar una enfermedad neoplásica que puede incluir administrar a un sujeto que sufre de la enfermedad neoplásica una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de Fórmula "(I)), una sal, profármaco y/o un éster de pro-fármaco aceptable farmacéuticamente de los mismos o una composición farmacéutica que incluye uno. o más compuestos descritos en la presente. En una modalidad, la enfermedad neoplásica puede ser cáncer. Ejemplos de algunos tipos de cáncer que pueden ser tratados y/o mejorados con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos descritos en la presente, tal como un compuesto de Fórmula (I) incluyen, pero no están limitados a, cáncer de pecho, sarcoma, leucemia, cáncer de ovario, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de estómago, cáncer de . pulmón, linfoma (tal como linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin), mieloma múltiple, cáncer pancreático, cáncer de riñon, cáncer endocrino, melanoma, cáncer de piel, angiosarcoma, cáncer de sinus, cáncer esofagal, cáncer de uretra, cáncer de hígado, angioma, cáncer de sistema nervioso central (CNS) (en los que se incluyen cáncer de cerebro) , linfoma de · célula de Mantle, linfoma de baja secreción de IgM, linfoma de Burkitt, B-NHL y macroglobulinemia de Waldenstrom. En algunas modalidades, el cáncer puede ser seleccionado de mieloma múltiple, un carcinoma colorectal, un carcinoma de próstata, un adenocarcinoma de pecho, un carcinoma de pulmón de célula no pequeña, un carcinoma de ovario, y un melanoma. En una modalidad, el cáncer puede ser mieloma múltiple.

El cáncer también puede ser un cáncer de resistencia a fármaco. En algunas instancias, el cáncer de resistencia a fármaco puede exhibir por lo menos uno de los siguientes: niveles elevados de la bomba de efluencia de P-glicoproteína, expresión incrementada de la proteína 1 asociada con resistencia a multifármaco codificada por MRPq, absorción de fármaco reducido, alteración del objetivo de fármaco o reparación incrementada de daños de ADN fármaco-inducidos, alteración de la ruta apoptótica o la activación de enzima de citocromo P450. En una modalidad, el cáncer resistente a fármaco puede ser un sarcoma y/o leucemia.

Todavía modalidades adicionales son concernientes con métodos para inhibir el crecimiento de una célula de cáncer. Los métodos pueden incluir, por ejemplo, poner en contacto una célula de cáncer con ' un compuesto, sal aceptable farmacéuticamente, profármaco y/o éster de pro-fármaco del mismo, o una composición farmacéutica descrita en la presente. Una lista no limitante de células de cáncer incluyen una célula de cáncer de pecho, una célula de sarcoma, una célula de leucemia, una célula de cáncer de ovario, una célula de cáncer de vejiga, una célula de cáncer de próstata, una célula de cáncer de colon, una célula de cáncer rectal, una célula de cáncer de estómago, una célula de cáncer de pulmón, una célula de linfoma, una célula de mieloma múltiple, una célula de cáncer pancreático, una célula de cáncer de riñon, una célula de cáncer endocrino, una célula de melanoma, una célula de cáncer de piel, una célula de angiosarcoma, una célula de cáncer de sinus, una célula de cáncer esofagal, una célula de cáncer uretal, una célula de cáncer de hígado, una célula de angioma, una célula de cáncer del sistema nervioso central (CNS) (en las que se incluyen una célula de cáncer de cerebro) . En una modalidad, la célula de cáncer puede ser, por ejemplo, una célula de mieloma múltiple, una célula de carcinoma colorectal, una célula de carcinoma de próstata, una célula de adenocarcinoma de pecho, una célula de carcinoma de pulmón de célula no pequeña, ¦ una célula de carcinoma de ovario, una célula de melanoma y los semejantes.' Otras modalidades son concernientes con métodos para inhibir la actividad de proteasoma que comprende la etapa poner en contacto una célula con uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I)), una sal, profármaco y/o éster de pro-fármaco aceptable farmacéuticamente del mismo, o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente.

Modalidades adicionales son concernientes con métodos para inhibir la activación de NF- ?. LOS métodos . pueden incluir, por ejemplo, la etapa poner en contacto una célula con uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I)), una sal, profármaco y/o éster .de pro-fármaco aceptable farmacéuticamente del mismo, o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente.

Todavía otras modalidades son concernientes con métodos para el tratamiento de una condición inflamatoria. Los métodos pueden incluir, por ejemplo, administración de una cantidad efectiva de uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto, de Fórmula (I)), una sal, profármaco y/o un éster de pro-fármaco aceptable farmacéuticamente del mismo, o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente a un sujeto que sufre de una condición inflamatoria. Una "condición inflamatoria" incluye, por ejemplo, condiciones tales como isquemia, choque séptico, enfermedades autoinmunes, artritis reumatoide, enfermedad de intestino inflamatorio, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, asma, osteoartritis , osteoporosis, enfermedades fibróticas, dermatosis, en las que se incluyen psoriasis, dermatitis atópica y daños a la piel inducidos por radiación ultravioleta (UV) , artritis psori'ática, espondilitis anquilosante, rechazo de tejido y órgano, enfermedad de Alzheimer, accidente cerebrovascular , aterosclerosis, restenosis, diabetes, glomerulonefritis, cáncer, enfermedad" de Hodgkin, cachexia, inflamación asociada con infección y ciertas infecciones virales, en las que se incluyen síndrome de deficiencia humana adquirida (SIDA), síndrome de dificultad respiratoria adulta y ataxia telangiestasia . En algunas modalidades, la condición inflamatoria puede ser seleccionada de artritis reumatoide, asma, esclerosis múltiple, psoriasis, accidente cerebrovascular, infarto al miocardio y los semejantes.

Algunas modalidades son concernientes con métodos para el tratamiento una enfermedad microbiana que pueden incluir administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I)), una sal, profármaco y/o un éster de profármaco aceptable farmacéuticamente del mismo, o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente a un sujeto que sufre de una enfermedad microbiana. La enfermedad' microbiana puede ser provocada por ejemplo por B. anthracis , Plasmodium, Leishmania , Trypanosoma, Mycobacterium bovis, Mycobacterium africanum y Mycobacterium microti. Ejemplos de enfermedad microbiana incluyen, pero no están limitados a las siguientes: ++++ Bacteremia, Botulismo, Brucellosis, Clostridium Difficile, Campylobacter Infection, Cat Scratch Disease, chancroide, Chlamydiá, Cholera, Clostridium Perfringens, conjuntivitis bacteriana, Difteria, infecciones por E . Coli, Ehrlichiosis , Epididimitis, Gardnerella, Gangrena gaseosa, Gonorrhea, Helicobacter Pylori, Haemophilus, Influenzae B, Impetigo, Intertrigo, Leprosy, Listeriosis, Lyme Disease, Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus, Orchitis, Osteomyelitis , Otitis, Media Pertussis, Plague, Pneumonía, Prostatitis Pyelonephritis, Q Fever, Rocky Mountain Spotted Fever, Salmonellosis , Scarlet Fever, Sepsis, Shigellosis , Staphylococcal Infections, Streptococcal Infections, Syphilis, Tetanus, Toxic Shock Syndrome, Trachoma, Traveller's Diarrhea, Tuberculosis, Tularemia, Typhoid Fever, Typhus Fever, Urinary Tract Infections, Bacterial Vaginosis, Pertussis, Yersiniosis, malaria, African trypanosomiasis, candidiasis, histoplasmosis, blastomycosis , coccidioidomycosis, aspergillisis y mucormycosis .

Como se usa en la presente, un "sujeto" se refiere a un animal que es el objeto de tratamiento, observación o experimento. "Animal" incluye vertebrados de sangre fría y sangre caliente e invertebrados, tal como peces, mariscos, reptiles y en particular, mamíferos. "Mamífero" incluye, sin limitación, ratones, ratas, conejos, conejillos de indias, perros, gatos, oveja, cabras, vacas, caballos, primates, tales como monos, chimpancés y simios, y en particular, humanos.

Como se usan en la presente, ' los términos "que trata", "tratamiento", "terapéutico" o "terapia" no significan necesariamente cura total o abolición de la enfermedad o condición. Cualquier alivio de cualesqui.er signos o síntomas indeseables de una enfermedad o condición, a cualquier extensión pueden ser considerados tratamiento y/o terapia. Además, el tratamiento puede incluir actos que pueden empeorar el sentimiento global del paciente de bienestar o apariencia.

El término "cantidad terapéuticamente efectiva" es usado para indicar una cantidad de un compuesto activo, o agente farmacéutico, que produce la respuesta biológica o medicinal indicada. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto puede ser la cantidad necesaria para impedir, aliviar o mejorar síntomas de enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que es tratado. Esta respuesta puede ocurrir en un tejido, sistema, animal o humano e incluye el alivio dé los síntomas de la enfermedad que es tratada. La determinación de una cantidad terapéuticamente efectiva está dentro' de la habilidad de aquellos experimentados en el arte, especialmente a la luz de la revelación detallada provista en la presente. La cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos revelados en la presente requerida - como dosis dependerá de la ruta de administración, el tipo de animal, en los que , se incluyen humanos, que es tratado y las características · físicas del animal específico bajo consideración. La dosis puede ser confeccionada para obtener un efecto deseado, pero dependerá de factores tales como el peso, dieta, medicación concurrente y otros factores que aquellos experimentados en las artes médicas reconocerán.

Como será fácilmente evidente para el experimentado en el arte, la dosificación in vivo útil a ser administrada y el modo de administración particular variarán dependiendo de la edad, peso, la severidad de la aflicción, y especie de mamíferos tratada, los compuestos particulares empleados, y el uso específico para el cual los compuestos son empleados. (Véase por ejemplo, Fingí et al. 1975, en "The Pharmacological Basis of Therapeutics", que es incorporada en la presente por referencia en su totalidad, con referencia particular al Capítulo 1, página 1) . La determinación de los niveles de dosificación efectivos, que esto es, los niveles de dosificación necesarios para obtener el resultado deseado, puede ser llevado a cabo por el experimentado en el arte utilizando métodos farmacológicos de rutina. Comúnmente, aplicaciones clínicas humanas de productos son comenzadas a niveles de dosificación más bajos, el nivel de dosificación es incrementado hasta que se obtiene el efecto deseado. Alternativamente, se pueden usar estudios in vitro aceptables puede establecer dosis útiles y rutas de administración de las composiciones identificadas por los métodos presentes utilizando métodos farmacológicos establecidos.

Aunque la dosificación exacta será determinada en una base de fármaco en fármaco, en la mayoría de los casos, se pueden hacer algunas generalizaciones con respecto a la dosificación. El régimen de dosificación- diario para un paciente humano adulto puede ser, por ejemplo, una dosis oral de entre 0.01 mg y 3000 mg de cada ingrediente activo, preferiblemente entre 1 mg y 700 mg, por ejemplo 5 a 200 mg. La dosificación puede ser una sola o una serie de dos o más dadas en el curso de uno o más días, como sea necesario por el paciente. En algunas modalidades, los compuestos serán administrados ' por un período de terapia continua, por ejemplo por una semana o más, o por meses o años.

En instancias en donde las dosificaciones humanas para compuestos han sido establecidas para por lo menos alguna condición, áquellas mismas dosificaciones, o dosificaciones que están entre aproximadamente 0.1% y 500%, más preferiblemente entre alrededor de 25% y 250% de la dosificación humana establecida serán usadas. En donde ninguna dosificación humana está establecida, como será el caso para las composiciones farmacéuticas recién descubiertas, una dosificación humana apropiada puede ser inferida a partir de los valores de ED50 o ID5o, u otros valores apropiados derivados. de estudios in vitro o in vivo, tal como es calificado por estudios de toxicidad y estudios de eficacia en animales.

En casos de administración de una sal aceptable farmacéuticamente, las dosificaciones pueden ser calculadas como la base libre. Como se comprenderá por aquellos de habilidad en el arte, en ciertas situaciones, puede ser necesario administrar los compuestos revelados en la presente en cantidades que exceden o aún exceden bagtante, el intervalo de dosificación preferido afirmado anteriormente con el fin de tratar efectiva y agresivamente enfermedades o infecciones particularmente agresivas.

La cantidad e intervalo de dosificación pueden ser ajustados individualmente para proveer niveles en el plasma de la porción activa que son suficientes para mantener los efectos moduladores o concentración efectiva mínima (MEC) . La EC variará para cada compuesto pero puede ser estimada a partir de datos in vitro. Las dosificaciones necesarias para obtener la MEC dependerán de las características individuales y ruta de administración. Sin embargo, se pueden usar análisis de HPLC o bioanálisis para determinar las concentraciones en el plasma.

Los intervalos de dosificación pueden también ser determinados utilizando el valor de MEC. Las composiciones deben ser administradas utilizando un régimen que mantiene los niveles en plasma por encima del MEC por 10-90% del tiempo, preferiblemente entre 30-90% y más preferiblemente entre 50-90%. En casos de administración local o absorción selectiva, la concentración local efectiva del fármaco puede no estar relacionada con la concentración en el plasma.

Se debe notar que el médico que atiende sabría como y cuando terminar, interrumpir o ajustar la administración debido a toxicidad o disfunciones de órganos. Inversamente, el medio que atiende también sabría ajustar el tratamiento a niveles más altos si la respuesta clínica no fuera apropiada (incluyendo la toxicidad) . La magnitud de una dosis administrada en el manejo de la alteración de interés variará con la severidad de la condición a ser .tratada y la ruta de administración. La severidad de la condición puede por ejemplo ser evaluada, en parte, mediante métodos de evaluación de prognóstico estándar. Además, la dosis y quizás la frecuencia de dosis, también variarán de acuerdo con la edad, peso corporal y respuesta del paciente individual. Un programa comparable a aquel discutido anteriormente puede ser usado en medicina veterinaria.

En estudios en animales no humanos, aplicaciones de productos potenciales sn comenzadas a niveles de dosificación más altos, la dosificación es disminuida hasta que el efecto deseado ya no es obtenido o desaparecen los efectos secundarios adversos. La dosificación puede fluctuar ampliamente, dependiendo de los efectos deseados y la indicación terapéutica. Alternativamente, las dosificaciones pueden estar basadas y calculadas sobre el área superficial del paciente, como sé comprenderá por aquellos de habilidad en el arte.

Los compuestos revelados en la presente pueden ser evaluados en cuanto a eficacia y toxicidad utilizando métodos conocidos. Por ejemplo, la toxicologia de un compuesto particular o de un subconjunto de los compuestos, que comparten ciertas porciones químicas, puede ser establecida al determinar la toxicidad in vitro hacia una línea celular, tal como un mamífero y preferiblemente una línea celular humana. Los resultados de tales estudios son frecuentemente predictivos de la toxicidad en animales, tales como mamíferos o más específicamente humanos. Alternativamente, la toxicidad de compuestos particulares en un modelo de animal, tal como ratones, ratas, conejos o monos, puede ser . determinada utilizando métodos conocidos. La eficacia de un compuesto particular puede ser establecida utilizando varios métodos reconocidos, tales como métodos in vitro, modelos de animales o estudios clínicos humanos. Existen modelos in" vitro reconocidos para casi cada clase de condición, en los que se incluyen pero no limitados a cáncer, enfermedad cardiovascular y varias disfunciones inmunes. Similarmente, se pueden usar modelos de animales aceptables para establecer la eficacia de químicos para tratar tales condiciones. Cuando se selecciona un modelo para determinar la eficacia, el experimentado en el arte puede ser guiado por el estado del arte para escoger un modelo, dosis y ruta de administración y régimen apropiado. Por supuesto, pruebas clínicas humanas pueden también ser usadas para determinar la eficacia .de un compuesto en humanos.

EJEMPLOS Las modalidades son reveladas en detalle adicional en los siguientes ejemplos, que no pretenden de ninguna manera limitar el alcance de las reivindicaciones.

Procedimientos Experimentales Generales .

Se recolectaron espectros de RMN utilizando un espectrómetro de Bruker Avance de 500 MHz utilizando una sonda inversa equipada con gradientes x,y,z, excepto para los espectros de RMN 13C, que fueron adquiridos con una sonda de observación de banda amplia. Los datos fueron adquiridos a 298K en CDC13 referente a 7.24 ppm y 77.00 ppm o DMS0-d6 con referencia de 2.49 ppm y 39.00 ppm para RMN 1H y 13C respectivamente. Los datos de LC-MS fueron obtenidos de un HPLC HPllOO Agilent equipado con un detector de PDA de Agilent (la fase móvil fue una mezcla de CH3CN y H20) y sistema de MSD. La HPLC semi-preparativa fue efectuada en un HPLC de Gilson equipado con un recolector de fracciones Gilson 215, detector de PDA de Agilent y/o detector de ELSD (Sedere) . Los solventes' de HPLC fueron obtenidos de Fisher Scientific y V R.

Los solventes deuterados son obtenidos de Cambridge Isotope Laboratories, Inc. Todos los otros reactivos químicos fueron obtenidos de Sigma-Aldrich.

EJEMPLO 1 Se agregó yoduro de sodio (325 mg, 2.2 mmoles) a una solución de 1 (78 mg, 0.22 mmoles) en acetona y agitado a temperatura ambiente durante 48 horas. Luego, la solución fue concentrada bajo .una corriente de nitrógeno y esta solución concentrada se hizo correr sobre un tapón de sílice, con el fin de remover las sales en exceso. Se usó una composición de 25% de EtOAc/hexanos (25 mi) seguida por 50% de EtOAc/hexanos (200 i) para eluir 2 (74.9 mg, 84%) .

EJEMPLO 2 A una solución del compuesto 2 (40 mg, 0.099 mmoles) en THF anhidro (4 mi) en el frasco ámbar de 20 mi se agregó AgF (18.8 mg, 0.15 mmoles) . La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas, luego filtrada a través de un filtro de jeringa de 0.45 mieras y concentrada. La mezcla de reacción fue purificada sobre HPLC de ¦ fase inversa utilizando una columna de HPLC C18 de ACE de 5 µ de dimensiones de 22 mm de id por 150 mm de longitud a una velocidad de flujo de 14.5 ml/min. El solvente A consistía de agua con TFA al 0.05% y el solvente B consistía de acetonitrilo con TFA al 0.05% y usados como sigue: Un gradiente inicial de 95% de solvente A/5% de solvente B se incrementó linealmente a 60% de solvente A/40% de solvente B durante 18 minutos; esta composición fue luego retenida por 8 minutos seguida por a una rampa de un minuto a 100% de solvente B, que fue retenida por 6 minutos antes de regresar a las condiciones iniciales. La purificación fue monitoreada mediante detección de arreglo de diodo (DAD) , y 3 fue eluido a 16 min. El compuesto 3 fue concentrado bajo presión reducida (temperatura de baño <40°C) después de cada inyección con el fin de minimizar la hidrólisis. El compuesto .3 (11 mg, 15%) fue obtenido como compuesto puro y confirmado mediante datos espectroscópicos que fueron idénticos a aquellos del material sintetizado mediante métodos alternativos, incluyendo aquellos descritos en la presente .

EJEMPLO 3 Salinosporamida A ** La preparación de AgF soportado sobre CaF2 (AgF-CaF2) : El fluoruro de plata fue soportado sobre fluoruro de calcio a evaporar lentamente una mezcla de carbonato de plata (3.75 g) disuelto en agua (5 mi), 48% de HF acuoso (1.2 g, 1.2 mi) y fluoruro de calcio (15 g) a sequedad en un frasco de plástico de 45 mi a 50°C en la oscuridad durante 2 horas. El reactivo fue secado además sobre el secador por refrigeración durante 15 horas para remover cualesquier trazas de agua. El reactivo final fue un polvo granular que fluye libremente café, altamente higroscópico y sensible a la luz. 1 g de AgF-CaF2 fue activado mediante calentamiento a 40°C bajo vacio en un matraz de fondo redondo con una barra de agitación magnética durante 30 minutos, a la cual una solución de Salinosporamida A (250 mg, 0.8 mmol disuelto en 25 mi de CH2CI2 anhidro) fue agregada y .agitada a la misma temperatura durante 18 horas. El solvente fue removido bajo presión reducida y el residuo resultante fue purificado mediante cromatografía de sílice instantánea utilizando un gradiente de solvente de 50% de EtOAc/hexanos, 75% de EtOAc/hexano, 100% de EtOAc, 20% de metanol/EtOAc y 40% de metanol/EtOAc . El Compuesto 3 fue eluido en fracciones de 20-40% de metanol/EtOAc como un compuesto puro (83 mg, 35% de rendimiento) . ESIMS, m/z 296 [M+H]+.

A una solución del compuesto 3 (17 mg, 0.058 mmoles) en; CH2C12 anhidro (5 mi) se agregó Et3N (36 µ?., 0.26 mmoles) y cloruro de dansilo (78.5 mg, 0.29 mmoles) y la solución fue agitada -a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregó cloruro de dansilo adicional (78.5 mg, 0.29 mmoles) y Et3N (36 µ?, 0.26 mmoles) y la reacción fue agitada a temperatura ambiente de la noche a la mañana. A las 42 horas, la reacción fue concentrada bajo presión reducida, redisuelta en 5 mi de ACN y purificada sobre HPLC de fase inversa utilizando una columna de C18 ACE de 5 µ (22 mm x 150 irati) a una velocidad de flujo de 14.5. ml/min . Un gradiente de solvente de 100% de agua a 35% de acetonitrilo/65% de agua durante 8 minutos, reteniendo a esta composición de solventes durante 2 minutos y luego incremento decreciente lineal a 100% de acetonitrilo durante 5 minutos, que fue luego retenido a 100% de acetonitrilo por 6 minutos antes de regresar a 100% de agua fue usado para purificar 4. La purificación fue monitoreada mediante detección de arreglo de diodo (DAD) y 4 fue eluido como un compuesto puro a 15 minutos (17 mg, 0.032 mmol, 55.3%) . HRESIMS m/z 529.1993 [M+H]+ (calculado para C27H33N2O7S , 529.2008), XH NMR (DMSO-d6) ; d 1.18 (m amplio, 1H) , 1.38 (m amplio, 1H) , 1.46 (s, 3H) , 1.74 (m amplio, 4H), 1.90 (m, 2H) , 2.19 (m, 1H) , 2.42 (t, J = 7.3 Hz 1H, ) , 2.84 (s, 6H, dansilo) , 3.60 (t, J = 9.5 Hz, 1H) , 4.29 (m, 2H), 5.47 (d, J = 7.9 Hz, C-5 (OH) ) , 5.73 (m, 2H) , 7.29 (d, J= 7.6 Hz, 1H, dansilo), 7.67 (m, 2H, dansilo), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H, dansilo), 8.26 (dd, J= 1.3, 7.3 Hz, 1H, dansilo), 8.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H, dansilo), 8.99 (s, NH) .

EJEMPLO 5 3 5 A una solución del compuesto 3 (10 mg, 0.034 mmoles) en CH2CI2 anhidro (3.5 mi) se agregó Et3N (48 µ?, 0.34 mmoles) y cloruro de bifenil-4-sulfonilo (80 mg, 0.32 mmoles) y la solución fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción fue concentrada bajo presión reducida, redisuelta en 2 mi de ACN y purificada mediante HPLC de fase inversa utilizando una columna de C18 de ACE de 5 µ (22 mm de id x 150 mm de longitud) a una velocidad de flujo de 14.5 ml/min utilizando el siguiente gradiente de solvente: 10% de_ ACN/agua a 90% de ACN/agua durante 18 minutos, luego incrementando a 100% de ACN durante 1 minuto, y reteniendo a- esta composición de solvente durante 5 minutos. La purificación fue monitoreada mediante detección de arreglo de diodo (DAD) . El producto, compuesto 5, fue eluido a 13.5 minutos y fue concentrado bajo presión reducida para producir 7 mg del producto (80% puro) . El producto fue purificado adicionalmente utilizando un gradiente ligeramente modificado, esto es, 10% de ACN/agua a 80% de ACN/agua durante 11 minutos, y manteniendo a esta composición de. solvente por 3 minutos, luego incrementando a 100% de ACN durante 1 minuto, y manteniendo a ésta composición de solvente durante 5 minutos. El compuesto 5 fue eluido a 13.5 minutos y fue concentrado bajo presión reducida para producir el compuesto puro 5 (4.5 mg, 26%) . XH NMR (CDC13, 500 MHZ) ; d 1.51-1.60 (ca, 2H), 1.74 (s, 3H) , 1.74-1.87 (ca, 2H) , 1.98-2.15 (ca, 4H) , 2.44 (m, 1H) , 2.64 (t, J = 7.0 Hz 1H, ) , 3.85 (t, ,J = 7.4 Hz, 1H), 4.31 (m, 1H) , 4.46 (m, 1H) , 5.66 (d amplio, J = 10.4 Hz, 1H), 5.98 (m, 1H) , 6.84 (s, 1H, NH) , 7.42 (t, J = 7.4 Hz, 1H, bifenilo) , 7.47 (t, J = 7.4 Hz, 2H, bifenilo) , 7.59 (d, J = 7.4 Hz, 2H, bifenilo) , 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H, bifenilo) , 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H, bifenilo); RMN 13C (CDC13 125 MHZ) ; d 176.5, 167.1, 147.0, 139.0, 134.3, 133.3, 129.1 (2xCH) , 128.8, 128.4(2xCH), 128.0 (2xCH) , 127.4 (2xCH) , 124.1, 85.5, 78.5, 70.3, 67.7/ 44.0, 38.0, 26.8, 24.9, 24.6, '20.7, 19.5.); ESIMS m/z 512 [M+H]+.

EJEMPLO 6 A una solución del compuesto 3 (12 mg, 0.041 mmoles) en CH2C12 anhidro (3.5 mi) se agregó Et3N (58 µ?, 0.41 mmoles) y cloruro de bifenil-4-sulfonilo (110 mg, 0.30 mmoles), y la solución fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción fue concentrada bajo presión reducida, redisuelta en 2 mi de ACN y purificada mediante HPLC de fase inversa utilizando una columna de C18 de ACE de 5 µ (22 mm x 150 mm) a una velocidad de flujo de 14.5 ml/min utilizando el siguiente gradiente de solvente: 10% de ACN/agua a 90% de ACN/agua durante 18 minutos, luego incrementando a 100% de ACN durante 1 minuto, y manteniendo a esta composición de solvente por 5 minutos. La purificación fue monitoreada mediante detección de arreglo de diodo (DAD) . El producto, compuesto 6, fue eluido a 13.0 minutos y fue concentrado bajo presión reducida para producir el compuesto puro al 88%. El . producto fue purificado adicionalmente utilizando un gradiente ligeramente modificado, esto es, 10% de ACN/agua. a 80% de ACN/agua durante 11 minutos, manteniendo a esta composición de solvente durante 3 minutos, luego incrementando a 100% de ACN durante un minuto, y manteniendo a esta composición de solvente por 5 minutos. El compuesto 6 fue eluido a 13.25 minutos y fue concentrado bajo presión reducida para producir el compuesto puro 6 (2.6 mg, 12%) . RMN 1ti (CDC13, 500 MH2) ; d 1.51-1.60 (m, 2H) , i. 5 (s, 3H), 1.74-1.87 (m, 2H) , 1.98-2.15 (m, 4H) , 2.47 (m, 1H) , 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 1H, ) , 3.88 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 4.27 (m, 1H) , 4.40 (m, 1H) , 5.65 (dd amplio, J = 2.5, 10.0 Hz, 1H) , 6.00 (m, 1H), 6.54 (s, 1H, NH), 7.03-7.09 (m, 4H, fenoxifenilo) , 7.22 (t, J = 8 Hz, H, fenoxifenilo) , 7.41 (t amplio, J = 8 Hz, 2H, fenoxifenilo), 7.83 (d amplio, J =^8.0 Hz, 4H, fenoxifenilo); RMN 13C (CDCI3' 125 MHZ); d 176.2, 167.1, 162.7, 154.8, 133.6, 130.3 (2xCH), 130.2 (2xCH) , 129.0, 125.3, 123.9, 120.5(2xCH), 1. 17.7 (2xCH), 85.6, 78.4, 70.2, 67.4, 44.0, 38.0, 26.9, 24.9, 24.6, 20.7, 19.5; ESIMS m/z 528 [M+H]+.

EJEMPLO 7 3 7 A una solución del compuesto 3 (20 mg, 0.068 mmoles) en CH2C12 anhidro (4 mi) se agregó Et3N (96 µ?, 0.68 mmoles) y cloruro de 4-t-butilfenilsulfonilo (158 mg, 0.68 mmoles), y la solución fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción fue concentrada bajo presión reducida, redisuelta en 3 mi de ACN y purificada mediante HPLC de fase inversa utilizando una columna C18 de ACE de 5 µ (22 mm x 150 mm) a una velocidad de flujo de 14.5 ml/min utilizando el siguiente gradiente de solvente: 10% de ACN/agua a 80% de ACN/agua durante 11 minutos, manteniendo a esta composición de solvente durante 3 minutos, luego incrementando a 100% de ACN durante un minuto, y manteniendo a esta composición de solvente por 5 minutos. La purificación fue monitoreada mediante detección de arreglo de diodo (DAD). El producto, compuesto.7, eluido a 13.5 minutos y fue concentrado bajo presión reducida para producir 90% de compuesto puro (7.3 mg) que fue purificado adicionalmente utilizando una columna de tapón de sílice de fase normal y 100% de CH2C12 (3 mi), 30% de EtOAc/hexanos (6 mi), 50% de EtOAc/hexanos (6 mi) y 100% de EtOAc (10 mi) como gradiente. El compuesto puro, . compuesto 7, fue eluido en 30% de EtOAc/hexanos que fue concentrado bajo presión reducida para producir un sólido incoloro del compuesto 7 (1.6 mg, 4.8%) . RMN XH (CDCI3, 500 MH2) ; d 1.33 (s, 9H, t-Bu) , 1.51-1.62 (m, 4H) , 1.73 (s, 3H), 1.75-1.87 (m, 2H) , 1.98-2.06 (m, 2H) , 2.09 (m, 1H) , 2.46 (m, 1H), 2.66 (t, J = 7.2 Hz, 1H, ) , 3.88 (d, J = 5.7. Hz, 1H) , 4.25 (m, 1H), 4.40' (m, 1H) , 5.64 (dd amplio, J =2.5, 10.0 Hz, 1H), 6.01 (m, 1H), 6.44 (s, 1H, NH) , 7.55 (d amplio, J ·= 8.5 Hz, 2H), 7.82 (d amplio, J = 8.5 Hz, 2H) ; RMN 13C (CDC13' 125 MH2); d 176.1, 167.1, 158.0, 133.8, 132.6, 127.8 (2xCH), 126.4 (2xCH), 123.7, 85.6, 78.2, 70.1, 67.4, 43.9, 37.9, 35.3, 31.0 (t-Bu), 26.9, 24.9, 24.6, 20.6, 19.5; ESIMS m/z 492 [M+H]+. 3 8 A una solución del compuesto 3 (20 mg, 0.068 mmoles) en CH2CI2 anhidro (3 mi) se agregó piridina (200 µ?, 0.41 mmoles) y fue agitada durante 5 minutos. La mezcla de reacción fue enfriada a 0°C y luego se agregó cloruro de bifenil-4-carbonilo (30 mg, 0.14 mmoles) en CH2C12 anhidro (1 mi). ¦ La mezcla de reacción fue calentada a temperatura ambiente y agitada durante 3 horas. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida, redisuelta en 2 mi de ACN y purificada mediante HPLC de fase inversa utilizando una columna de C18 de ACE de 5 µ (22 mm x 150 mm) a una velocidad de flujo de 14.5 ml/min utilizando el siguiente gradiente de solvente: 10% de ACN/agua a 80% de ACN/agua durante 11 minutos, manteniendo a esta composición de solvente durante 3 minutos, luego incrementando a 100% de ACN durante un minuto, y manteniendo a esta composición de solvente durante 5 minutos. El producto, compuesto 8, fue eluido a 14.0 minutos y fue concentrado bajo presión reducida para produci el compuesto puro 8 (3.4 mg, 10.5%). RMN ?? (CDC13, 500 MH2); d 1.50-1.63 (m, 2H) , 1.81 (s, 3H) , 1.76-1.91 (m, 2H) , 2.02 (m amplio, 2H) , 2.18 (m, 1H, 12-Hb), 2.31 (m, 1H, 12-Ha) 2.51 (m, 1H, 6-H) , 2.69 (t, J = 7.2 Hz, 1H, 2-H),- 3.91 (d amplio, J = 4.4 Hz, 1H, 5-H) , 4.59 (t amplio, J = 6.4 Hz, 2H, 13-H2) , 5.68 (dd amplio, J = 2.2, 10.0 Hz, .1H, 7-H) , 6.01 (m, 1H, 8-H) , 6.73 (s, 1H, H.) , 7.38 (t amplio, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.45 (t, J = 1.2 Hz, 2H) , 7.60 (t amplio, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.65 (d amplio, J = 8.2 Hz, 2H) y 8.08 (d amplio, J = 8.2 Hz, 2H) ; RMN 13C (CDC13' 125 MHZ) ; d 176.7, 167.3, 166.2, 145.9, 139.9, 133.6, 130.1(2xCH), 128.9 (2xCH), 128.7, 128.2, 127.3(2xCH), 127.1(2xCH), 123.9, 85.7, 78.5, 70.3, 62.3, .45.3, 38.0, 26.9, 24.9, 24.4, 20.7, 19.9; · ESIMS m/z 476 [M+H]+.

EJEMPLO 9 3 9 A una solución .del compuesto 3 (50 mg, 0.17 mmoles) en CH2C12 anhidro (4 mi) se agregó Et3N (118 µ?, 0.85 mmoles) y ácido 4- (clorosulfonil) benzoico (182 mg, 0.85 mmoles) y agitada a temperatura ambiente durante 16 horas bajo una atmósfera de N2. Se agregó más Et3N (118 µ?, 0.85 mmoles) y fue agitada por 4 horas adicionales. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida, re-disuelta en ACN y DMSO (1:1; 2 mi) y purificada sobre HPLC de fase inversa utilizando una columna de C18 Ace de 5 µ (22 mm x 150 mm) y un gradiente de solvente de 5% de acetonitrilo, 95% de agua a 100% de acetonitrilo durante 17 minutos, manteniendo a 100% de. acetonitrilo durante 3 minutos, a una velocidad de flujo de 14.5 ml/min. Se agregó 0.05% de TFA tanto al agua como a la fase móvil de acetonitrilo. La purificación fue monitoreada mediante detector de arreglo de diodo (DAD) . El producto, compuesto 9, fue eluido como un compuesto puro 9 (12 mg, 0.025 mmol, 15%) . RMN XH (DMS0-d6, 500 MHZ); 1.21 (m, 1H) , 1.40 (m, 1H) , 1.69 (m, 1H) , 1.74 (s, 3H), 1.83 (m, 1H) , 1.91 (s amplio, 2H) , 2.05 (m, 3H) , 2.28 (m, 1H), 2.70 (t, J = 7.0 Hz, 1H) , 3.67 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 4.49 (m, 2H) , 5.71 (dd amplio, J = 2.5, 10.5 Hz, 1H) , 5.80 (d amplio, J = 10.5 Hz, 1H) , 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H, fenil), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H, fenil), 9.09 (s amplio, 1H, NH) ; RMN 13C (DMSO-d6, 125 MH2) ; d 175.5, 168.6, 165.3, 129.4, 128.9 (2xCH), 128.5, 127.7, 125.8 (2xCH) , 125.8, 85.6, 78.9, 69.0, 62.6, 45.0, 37.7, 25.3, 24.6, 23.7, 21.0, 19.3; ESIMS m/z 480 [ +?]+.

EJEMPLO 10 3 10 A una solución del compuesto 3 (12 mg, 0.041 mmoles) en piridina anhidra (40 µ?, 0.08 mmoles) se agregó anhídrido acético (40 µ?) y se agitó la mezcla de reacción durante 3 horas a temperatura ambiente. Luego, la reacción fue enfriada al agregar algunos cubos de hielo pequeños y extraída con EtOAc (3x3ml) . La capa orgánica combinada fue concentrada mediante una corriente de nitrógeno para producir un producto crudo de compuesto 10. El producto crudo fue re-disuelto en 2 mi de ACN y purificado' mediante HPLC de fase inversa utilizando una columna de C18 de ACE de 5 µ (22 mm x 150 mm) a una velocidad de flujo de 14.5 ml/min utilizando el siguiente gradiente de solventes: 10% de ACN/agua a 90% de. ACN/agua durante 14 minutos, luego incrementando a 100% de ACN durante 1 minuto, y manteniendo a esta composición de solvente durante 5 minutos. La purificación fue monitoreada mediante detección de arreglo de diodo (DAD) . El producto, compuesto 10, fue eluido a aproximadamente 8.0 minutos y fue concentrado bajo presión reducida para producir aproximadamente 80% de producto puro que fue purificado adicionalmente utilizando el mismo método de HPLC. La fracción pura fue concentrada mediante presión reducida para producir un sólido incoloro de compuesto 10 (1.2 mg, 8.7%) . RMN 2H (CDClj, 500 MH2) ; d 1.50-1.65 (m, 2H) , 1.78 (s, 3H), 1.79-1.90 (m, 2H) , 1.96-2.06 (m amplio, 3H) , 2.05 (s, 3H) , 2.14 (m, 1H) , 2.50 (m, 1H, 6-H) , 2.58 (t, J = 7.0 Hz, 1H, 2-H), 3.90 (d amplio, J = 5.7 Hz, 1H, 5-H) , 4.32 (t amplio, J = 6.4 Hz, 2H, 13-H2), 5.66 (dd amplio, J =2.2, 10.0 Hz, 1H, 7-H) , 6.02 (m, 1H, 8-H), 6.47 (s, 1H, NH) ; RMN 13C (CDC13' 125 MH2) ; d 176.5, 170.8, 167.3, 133.8, 123.8, 85.7, 78.3, 70.3, 61.7, 45.1, 37.9, 27.0, 24.9, 24.2, 20.9, 20.7, 19.8; ESIMS m/z 338 [M+H'] + .

EJEMPLO 11 Análisis de actividad de proteasoma de 20S de músculo de conejo purificado in vitro.

La actividad semejante a quimiotripsina del proteasoma 20S. fue determinada esencialmente como se describe en Macherla et al J. Med. Chem. , 2005, 48 (11), pp 3684-3687. Compuestos de prueba diluidos serialmente fueron . agregados por duplicado a 1 ug/ml de proteasoma 20S de conjunto purificado en una solución reguladora del pH de análisis que contiene HEPES 20 mM, pH 7.3, EDTA 0.5 mM, Tritón X-100 al 0.05% y SDS al 0.035% y pre-incubado durante 5 minutos a 37 °C. Las reacciones fueron iniciadas mediante la adición del sustrato de péptido Suc-LLVY-AMC a una concentración final de 20 uM. La fluorescencia del sustrato de péptido escindido fue medida a Aex=390 nm y Aem=460 nm utilizando un lector de microplacas de 96 cavidades Fluoroskan Ascent (Thermo Electron, Waltham, MA) . Los valores de IC50 (la concentración del fármaco a la cual el 50% de la fluorescencia relativa máxima es inhibida) fueron calculados mediante Prism (elementos de programación de GraphPad) utilizando un modelo de pendiente variable de dosis-respuesta sigmoidal. La actividad semejante a caspasa de la proteasoma 20S fue determinada como se describe excepto que se usó Z-LLEAMC como él sustrato de péptido. Para la evaluación de la actividad semejante a tripsina, la SDS fue omitida de la solución reguladora del pH de análisis y se usó Boc-LRR-AMC como el sustrato de péptido.

TABLA 2. INHIBICION DE LAS ACTIVIDADES DEL CT-L, T-L Y C-L DE PROTEASOMAS 20S DE CONEJOS (A NO SER QUE SE INDIQUE DE OTRA MANERA) Y VELOCIDADES DE HIDRÓLISIS DE ß-LACTONA (Ti/2) PARA SALINOSPORAMIDA A Y ANÁLOGOS CH2CH2ODs Si 2:59 30 ± 6 3.0 ± 0.5 12 ± 2.3 90 ± 1 1 CH3 No 1 :35 6,300 ± 4, 100 7.5 ± 0.6 370 ± 44 460 ± 49 CH2CH3 No 3:10 6,300 ± 3,200 26 ± 6.7 610 ± 35 1200 ± 1 10 CH2CH2CH3 No 2:51 6,300 ± 3, 100 24 ± 5 1 100 ± 200 1200 ± 200 CH2CH2OH No 1 :25 38,000 ± 4,000 14 ± 1.5 1200 ± 150 1200 ± 57 CH2CH2OC(0)CH3 No 20,000 ± 12,000 9.1 ± 0.3 745 ± 40 971 ± 56 No 290 ± 108 9 ± 2 52 ± 5 160 ± 9 Los valores de ICso representan la media ± desviación estándar de 3 o más experimentos Como se muestra por los datos en la Tabla 2, los compuestos que llevan un grupo voluminoso en la posición R son inhibidores potentes de todas las tres subunidades proteoliticas (CT-L, C-L y T-L) . Notablemente, ' los compuestos con grupos éster de sulfonato voluminosos (por ejemplo, dansil éster. o bifenil éster) o grupos éster carboxilicos demostraron valores de IC50 marcadamente inferiores para inhibir la actividad de C-L. Adicionalmente, los datos indican que el volumen estérico de éster de sulfonato y éster carboxilico son compensados dentro de los tres sitios de enlace de ligando. Como se muestra por los datos, el sitio de caspasa tolera el grupo R voluminoso.

La determinación de todas las tres actividades proteoliticas de 20S de conejo para compuestos adicionales con éster de sulfonato, ésteres carboxilicos y éteres son determinadas de manera similar como se describe anteriormente. Como con los análogos de dansilo y bifenilo, los compuestos con éster de sulfonato voluminosos son · inhibidores potentes de todas las tres subunidades proteoliticas. Similarmente, ¦ los compuestos con grupos éster y éter carboxílicos voluminosos son también inhibidores potentes de las subunidades proteoliticas . Adicionalmente, los valores, de IC5o para inhibir la actividad de C-L son más bajos en comparación con análogos de Salinosporamida A que tienen grupos menos voluminosos.

EJEMPLO 12 Estudio de Diálisis Proteasomas 20S de conejo fueron pretratadas durante 1 hora con los compuestos de prueba a sus valores de IC50 respectivos. La actividad de CT-L fue medida antes y después de la remoción intentada del compuesto mediante diálisis a temperatura ambiente.

Como se muestra en la Figura 1, a medida que el tamaño del "grupo R1 se incrementa, la recuperación de la actividad de CT-L se vuelve menor. Estos resultados indican que a medida que el grupo R1 se incrementa, el compuesto demostró inhibición prolongada del proteasoma 20S.

EJEMPLO 13 Biología In vitro Los compuestos de prueba son seleccionados utilizando el panel de selección del Instituto Nacional de Cáncer (NCI), que consiste de 60 líneas de células de tumor humanas que representan leucemia, melanoma y cánceres del pulmón, colon, cerebro, ovario, pecho, próstata y riñon. Una descripción detallada del procedimiento de selección se puede encontrar en el protocolo de transferencia de hipertexto <http : //www . dtp . nci . nih . gov/ramas/btb/ivclsp . html> .

En breve, cada una de las 60 lineas de células de tumor humanas son cultivadas en un medio de RPMI 1640, complementado con suero bovino fetal al 5% y L-glutamina 2 mM. Las células son depositadas a su densidad apropiada en placas de microtitulo de 96 cavidades' y son incubadas a 37°C, 5% de C02, 95% de aire y 100% de humedad relativa. Después de 24 horas, 100 µ? de varias diluciones seriales de 10 veces del compuesto de prueba son agregados a las cavidades apropiadas que contiene 100 µ? de células, dando como resultado una concentración final del compuesto de prueba que fluctúa de 10 nM a 100 µ?. Las células son incubadas por 48 horas adicionales y se usa un análisis de proteina de sulforodamina B para estimar la viabilidad celular o crecimiento.

Tres parámetros de respuesta de dosis son calculados como sigue: GI5o indica la concentración que inhibe el crecimiento ¦ al 50%.

TGI indica la concentración que inhibe completamente el crecimiento.

LC50 indica la concentración que es mortal al 50% de las células.

Los compuestos de prueba de Fórmula (I) son efectivos contra las lineas celulares del panel de 60 lineas de células de tumor humano. ' EJEMPLO 14 Inhibición de crecimiento de lineas de células de tumor B16-F10 (ATCC; CRL-6475), DU 145 (ATCC; HTB-81), HEK293 (ATCC; CRL-1573) , HT-29 (ATCC; HTB-38), LoVo (ATCC; CCL-229), MDA-MB-231 (ATCC; HTB-26) , MIA PaCa-2 (ATCC; CRL-1420), NCI-H292 (ATCC; CRL-1848), OVCAR-3 (ATCC, HTB-161), PANC-1 (ATCC; CRL-1469), PC-3 (ATCC; CRL-1435) , RPMI 8226 (ATCC; CCL-•155) y U266 (ATCC; TIB-196) son mantenidas en medios de cultivo apropiados. Las células son cultivadas en una incubadora a 37 °C en 5% de CO2 y 95% de aire humidificado .

Para los análisis de inhibición de crecimiento celular, células B16-F10, DU 145, HEK293,- HT-29, LoVo, MDA-MB-231, MIA PaCa-2, NCI-H292, OVCAR-3, PANC-1, PC-3, RPMI 8226 y U266 son sembradas a 1.25xl03, 5xl03, 1.5xl04, 5xl03, 5xl03, lxlO4, 2xl03, 4xl03, lxlO4, 7.5xl03, 5xl03, 2xl04, 2.5xl04 células/cavidad respectivamente en 90 µ? medio completo a placas de cultivo de tejido de fondo claro de paredes oscuras Corning 3904. Soluciones concentradas 20 mM del compuesto de prueba son preparadas en DMSO al 100%, convertidas en alícuotas y almacenadas a -80°C. El compuesto de prueba es diluido serialmente y agregado por triplicado a las cavidades de prueba que dan como resultado concentraciones finales que fluctúan de 20 µ a 0.2 pM. Las placas son devueltas a la incubadora por 48 horas. La concentración final de DMSO es de 0.25% en todas las muestras .

Enseguida de 48 horas de exposición al fármaco, 10 µ? de 0.2 mg/ml resazurina (obtenida de Sigma-Aldrich Chemical Co.) en solución salina de pH regulado libre de fosfato de Mg2+, Ca2+ son agregados a cada cavidad y las placas son devueltas a la incubadora por 3-6 horas. Puesto que las células vivientes metabolizan Resazurina, la fluorescencia del producto de reducción de Resazurina es medido utilizando un fluorómetro de microplaca de fusión (Packard Bioscience) con filtros de Xex = 535 nm y Xem = 590 nm. El tinte de Resazurina en el medio sin células es usado para determinar el fondo, que fue restado de los datos para todas las cavidades experimentales. Los datos son normalizados a la fluorescencia promedio de las células tratadas con medio + DMSO al 0.25% (100% de crecimiento celular) y valores de EC50 (la concentración del fármaco a la cual el 50% de la, inhibición de crecimiento observada máxima es establecida) son determinados utilizando un algoritmo de ajuste de curva de dosis-respuesta sigmoidal estándar (generado por XLfit 3.0, ID Business Solutions Ltd o Prism 3.0, GraphPad Software Inc) .

Los compuestos de prueba de Fórmula (I) son efectivos para inhibir el crecimiento de células B16-F10, DU 145, HEK293, HT-29, LoVo, MDA-MB-231, MIA PaCa-2, NCI-H292, OVCAR-3, PANC-1, PC-3, RPMI 8226 y U266.

EJEMPLO 15 Líneas celulares resistentes a multifármacosMES-SA/Dx5 y HL-60/MX2 Los valores de EC50 del compuesto de prueba contra la · línea de célula de MES-SA del sarcoma uterino humano y su derivado resistente a mulfifármacosMES-SA/Dx5 son determinados para evaluar si el compuesto de prueba retiene actividad contra línea celular que sobre expresa la bomba de efusión de P-glucoproteína . Paclitaxel, un sustrato conocido para la bomba de P-glucoproteína es incluido como testigo.

El compuesto de prueba es evaluado contra HL-60/MX2, el derivado resistente a fármacos de la línea de célula de leucemia humana, HL-60, caracterizada por tener una actividad de topoisomerasa II reducida y . considerado por tener resistencia a multifármacos atípica. Los valores de EC50 para la inhibición de crecimiento son determinados para el compuesto de prueba contraHL-60 y HL-60/MX2. El agente de enlace de ADN mitoxantrona es incluido como testigo, ya que se reporta que las células de HL-60/MX2 son · resistentes a este agente quimioterapéutico (Harker W. G. et al. 1989).

Los compuestos de prueba de fórmula (I) son efectivos contra las líneas de células resistentes a multifármacosMES- SA/Dx5 y HL-60/MX2.

EJEMPLO 16 Análisis antimicrobiano Las concentraciones inhibidoras mínimas (MIC) son determinadas de acuerdo con las directrices M7-A5 de la prueba de susceptibilidad del Comité Nacional para Estándares de Laboratorio Clínicos (NCCLS) (Ferraro, ' M. 2001 MethodsforDilutionAntimicrobialSusceptibilityTestsfor Bacteria thatGro Aerobically; Approved Standard (NCCLS) .

NationalCommitteeforCiinicalLaboratoryStandards (NCCLS) , Villanova, que es incorporada en la presente por referencia en su totalidad) . · .

Los compuestos de prueba de fórmula (I) son efectivos contra los microbios probados.

EJEMPLO 17 Expermiento anti-inflamatorio-inhibición de actividad de luciferasa moderada por NF-??; línea de célula reportero de NF-KB/luciferasaHEK293 La línea de célula reportero de NF-KB/luciferasa HEK293 es un derivado de la línea de célula de riñon embriónico humano (ATCC; CRL-1573) y porta un gen reportero de luciferasa bajo la regulación de los sitios de enlace , NF-?? 5X. La línea de célula reportero es mantenida sistemáticamente en medio de DME completo (DMEM más suero bovino fetal al 10% (v/v) , L-glutamina 2 mM, HEPES 10 mM y penicilina/estreptomicina a 100 IU/ml y 100 pg'/ml, respectivamente) , complementado con 250 ug/ml de G418. Cuando se efectúa el análisis de luciferasa, el medio basal de DMEM es reemplazado con el medio basal de DMEM libre de fenol rojo y el G418 es omitido. Las células son cultivadas en una incubadora a 37 °C en 5% de C02 y 95% de aire humidificado .

Para los análisis de luciferasa moderados por NF-KB, las células de NF-KB/luciferasa HEK293 son sembradas a 1.5xl04 células/cavidad en 90 µ? de medio completo de DMEM libre de fenol rojo a placas de cultivo de tejido de fondo opaco blancas Corning 3917. Para los compuestos de prueba, se hace una dilución de partida de 400 µ? en DMSO ' al 100% .y esta dilución es usada para generar una serie de dilución logarítmica a la mitad de 8 puntos. Esta serie de diluciones es diluida además 40x en un medio de cultivo apropiado y se agregan alícuotas de 10 µ? a las cavidades de prueba por triplicado dando como resultado concentraciones de prueba finales que fluctúan de 1 pm a 320 pM. Las placas son devueltas a la incubadora por una hora. Después de un pre-tratamiento de una hora, se preparan 10 µ? de una solución de TNF-a de 50 ng/ml en el medio de DMEM libre de fenol rojo es agregada y las placas son incubadas por 6 horas adicionales. La concentración final de DMSO es de 0.25% en todas las muestras.

Al final de la estimulación de TNF-a, se agregan 100 µ? de reactivo de luciferasa . HTS Steady Lite (Packard Bioscience) a cada cavidad y' las placas se dejan sin alterar por 10 minutos a temperatura ambiente antes de medir la actividad de luciferasa. Las unidades de luciferasa relativas (RLU) son medidas al usar un fluorómetro de placa de fusión (Packard Bioscience) . Los valores de EC50 (la concentración de fármaco a la cual el 50% de la inhibición de unidad de luciferasa relativa máxima es establecida) son calculados en Prism (elementos de programación GraphPad) utilizando un modelo de pendiente variable de dosis-respuesta sigmoidal.

Los compuestos de prueba de fórmula (I) son efectivos para inhibir la actividad de NF-?? en este análisis a base de célula .

Inhibicián de activación de NF-KB NF-KB regula la expresión de un gran número de genes importantes en inflamación, apoptosis, tumorigénesis y enfermedades autoinmunes. En su forma inactiva, NF-?? se acómpleja con ? ? en el citosol y después de la estimulación, I B es fosforilado, ubiquitinado y subsecuentemente degradado por el proteasoma. La degradación de IKB conduce a la activación de NF-?? y su translócaci'ón al núcleo. Los efectos de los compuestos de prueba sobre la activación de NF-KB son evaluados al determinar la actividad de luciferasa moderada por NF-?? en células HEK293 NF-KB/Luc después de la estimulación de TNF-a .

El pre-tratamiento de células NF-KB/Luc 293 con compuestos de prueba da como resultado una disminución dependiente de la dosis de la actividad de luciferasa después de la estimulación de TNF-a. Los valores de Ecsopromedio para inhibir la actividad de luciferasa moderada por NF-kB son medidos lo que demuestra que los compuestos de prueba son aptos • de inhibir' la actividad de NF-?? en este análisis a base de célula.

Los compuestos de prueba de fórmula (I) son efectivos para inhibir la activación de NF-KB.

Se comprenderá por aquellos de habilidad en el arte que se pueden hacer numerosas y varias modificaciones sin desviarse del espíritu de la presente revelación. Por consiguiente, se debe entender claramente que las formas reveladas en la presente son ilustrativas solamente y no pretenden limitar el alcance de la presente revelación.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (1) o sal, éster o profármaco aceptable farmacéuticamente del mismo: caracterizado porque: R1 tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste de: en donde R es seleccionado del grupo que consiste de una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: arilo, aril (Ci_6 alquilo), heteroarilo, heteroaril (Ci_6 alquilo), heterociclilo y heterociclil (Ci-6 alquilo) , en donde R4 puede estar opcionalmente sustituido con: en donde A es seleccionado del grupo que consiste de una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: heterociclilo, arilo y heteroarilo y Zi es seleccionado del grupo que consiste deO, S, N=N, 0(CH2)i-6 S(0)2N(R17), S (0) 2N (R17) (CH2) !_6, C(=0)N(R17), N(R17)C(=Q), N(R17)C('=0) (CH2)i-6, N (R17) C (=0) 0 (CH2) i-e, S(0)2, C(=0), (CH2)i-6C(=0) , 0(CH2)i-6C(=0), (CH2) !_6N (R17) C (=0)' , CH=CH-C(=0)N(R17), CH=CH-C(=0), 0(CH2)i_60, ' 0(CH2)i-6 y N (R17a) C (=0) N (R1 b) , en donde R17, R17a y R1 b son seleccionados independientemente del grupo que consiste de: H, Ci_4 alquilo, un benzilo sustituido o sin sustituir, alilo y t-butoxicarboxilo (t-BOC) ; R2 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: Ci-Ci2 alquilo, C2_Ci2alquenilo, C2_Ci'2alquinilo, C3-Ci2cicloalquilo, C3-Ci2cicloalquenilo, C3-Ci2cicloalquinilo, C3_Ci2heterociclilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, (cicloalquil) alquilo, (heterociclil ) alquilo, acilo, acilalquilo, alquiloxicarboniloxi, carbonilacilo, aminocarbonilo, azido, azidoalquilo, mono-haloalquilo, di-haloalquilo, tri-haloalquilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, una sal de un carboxialquilo, alquilamino, una sal de un alquilamino, dialquilamino, una sal de un dialquilamino, alquiltio, ariltio, carboxi, alcoxisulfinilo, tiociano, acidalquilborónico, esteralquil-borónico, sulfoalquilo, una sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, una sal. de un sulfooxialquilo, alcoxisulfonyloxialquilo, fosfonooxialquilo, una sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi ) alquilo, fosforilalquilo, una sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil) alquilo, piridinilalquilo, una sal de un piridinoalquilo, una sal de un heteroarilalquilguanidino, una sal de un guanidino yguanidino alquilo; R3 es seleccionado del grupo¦ que consiste de hidrógeno, halógeno, una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: Ci_6 alquilo, C3-6Cicloalquilo, C2-6alquenilo, C3-6cicloalquenilo, arilo y arilalquilo; ¦ n es 1, 2 o 3; E1, E3, E4 y E5 son cada uno independientemente un heteroátomo sustituido o sin sustituir; E2es' un heteroátomo sustituido o sin sustituir o grupo -CH2- y a condición de que,, cuando -R1 es: R4 tiene un peso molecular mayor o igual 92 g/mol y a condición de que, cuando R1 es: R4 tiene un peso molecular mayor o igual a 77 g/mol. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque, cuando R1 es: R4 tiene un peso molecular mayor o igual a 107 g/mol cuando R1 es: . R4 tiene un peso molecular mayor o igual a 92 g/mol. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación , caracterizado porque cuando R1 es: R4 tiene un peso molecular mayor o igual a 122 g/mol o cuando R1 es: R4 tiene un peso molecular mayor o igual a 107 g/mol. 4. El compuesto de conformidad con cualquiera de .las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque R1 tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste de: 25 en donde : D5a D5b R5c D5d D5e D9A' D9B D9C D9D D9E D13A D13B D13C R13dy R13e son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, . nitro, ciano, una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes ' residuos: C1-2 alquilo, C2-24alque ilo, C2-24alquinilo, mono-haloalquilo, di-haloalquilo, tri-haloalquilo, mono-haloalcoxi, di-haloalcoxi, tri-haloalcoxi , cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, amino, amina mono-sustituida, amina di-sustituida, alcoxi, acilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, una sal de un carboxialquilo, alquilamino, una sal de un alquilamino, dialquilamino, una sal de un dialquilamino, alquiltio, ariltio, carboxi, alcoxisulfinilo, tiociano, acilalquilborónico, esteralquilborónico, sulfoalquilo, una sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, una sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, una sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi) alquilo, fosforilalquilo, una sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil) alquilo, piridinilalquilo, una sal de un piridinilalquilo, una sal de un heteroarilalquil guanidino, una sal de un guanidino y guanidinoalquilo; R6a, R6b, R6c, R10a, R10b, R10c, R14a, R1 b y R14c son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de : hidrógeno, halo, nitro, ciano, una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: Ci_ 2 alquilo, C2-24alquenilo, C2-24alquinilo, mono-haloalquilo, di-haloalquilo, tri-haloalquilo, mono-haloalcoxi, di-haloalcoxi, tri-haloalcoxi, · amino, amina mono-sustituida, amina di-sustituida, alcoxi, acilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, una sal de un carboxialquilo, alquilamino, una sal de un alquilamino, dialquilamino, una sal de un dialquilamino,' alquiltio, ariltio, carboxi, alcoxisulfinilo, tiociano, acilalquilborónico, esteralquilborónico, sulfoalquilo, una sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, una sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, una sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi ) alquilo, fosforilalquilo, una sal de un fosforilalquilo, (alqüilfosforil) alquilo, piridinilalquilo, una sal de un piridinilalquilo, una sal de un heteroarilalquil guanidino, una sal de un guanidino y guanidinoalquilo; R7a, R7 , Rc, Rlla, Rllb, Rllc, R15a, R15b. y R15c son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, nitro, ciano, una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: Ci_ 2 alquilo, C2-24alquenilo, C2-24alquinilo, mono-haloalquilo, di-haloalquilo, tri-haloalquilo, mono-haloalcoxi, di-haloalcoxi, tri-haloalcoxi, amino, amina mono-sustituida, amina di-sustituida, alcoxi, acilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, una sal de un carboxialquilo, alquilamino, una sal de un alquilamino, dialquilamino, una sal de un dialquilamino, alquiltio, ariltio, carboxi, alcoxisulfinilo, tiociano, acilalquilborónico, esteralquilborónico, sulfoalquilo, una sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, una sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, una sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi ) alquilo, fósforilalquilo, una sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil ) alquilo, piridinilalquilo, una sal de un piridinilalquilo, una sal de un heteroarilalquil guanidino, una sal de un guanidino y guanidinoalquilo; j^8a p^8b p8c - Sd j^!2a p>12b R12c R12d R16a R16b R16c y R16dson cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, nitro, ciano, una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: C1-24 alquilo, C2-24alquenilo, C2-24alq inilo, mono-haloalquilo, di-haloalquilo, tri-haloalquilo, mono-haloalcoxi , di-haloalcoxi , tri-haloalcoxi , amino, amina mono-sustituida, amina di-sustituida, alcoxi, acilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, una sal de un carboxialquilo, alquilamino, una sal de un alquilamino, dialquilamino, una sal de un dialquilamino, alquiltio, ariltio, carboxi, alcoxisulfinilo, tiociano, acilalquilborónico, esteralquilborónico, sulfoalquilo, una sal de un sulfoalquilo, alcoxilsulfonilálquilo, sulfooxialquilo, una sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, una sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi) alquilo, fosforilalquilo, una sal de un ' fosforilalquilo, (alquilfosforil ) alquilo, piridinilalquilo, una sal de un piridinilalquilo, una sal de un heteroarilalquil guanidino, una sal de un guanidino y guanidinoalquilo y -S(=0)20; B, D y F son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y cicloalquenilo; C, E y G son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y cicloalquenilo; A es seleccionado del grupo que consiste de una variante mono- sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes 'residuos: heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y cicloalquenilo y Z1 es seleccionado del grupo que consiste de 0, S, N=N, 0(CH2)i-6 S(0)2N(R17), S (0) 2N (R17) (CH2) i-6, C(=0)N(R17), N(R17)C(=0), N(R17)C(=0) (CH2)i-6, N (R17) C (=0) 0 (CH2) i-6, S (0)·2, C(=0), (CH2)i-6C(=0) , 0(CH2)i-6C(=0), (CH2) i_6N (R17) C (=0) CH=CH- C(=0)N(R17), CH=CH-C(=0), 0(CH2)i-60, 0(CH2)1_6 y N(R17a)C(=0)N(R17b) , en donde R17, R17a y R1 b son seleccionados independientemente del grupo que consiste de: H, C1- alquilo, benzilo sustituido o sin sustituir, alilo y t-butoxicarbonilo (t-BOC) : 5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque R1 tiene la estructura: en donde: R5a, R5b,R5c,R5d yR5e son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, nitro, ciano, una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: C1-24 alquilo, C2-24alquenilo, C2-24alquinilo, mono-haloalquilo, di-haloalquilo, tri-haloalquilo, mono-haloalcoxi , di-haloalcoxi, tri-haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, amino, amina mono-sustituida, amina di-sustituida, alcoxi, acilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, una sal de un carboxialquilo, alquilamino, una sal de un alquilamino, dialquilamino, una sal de un dialquilamino, alquiltio, ariltio, carboxi, alcoxisulfinilo, tiociano, acilalquilborónico, esteralquilborónico, sulfoalquilo, .una sal de un sulfoalquilo, alcoxilsulfonilalquilo, sulfooxialquilo, una sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, una sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi ) alquilo, fosforilalquilo, ¦ una sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil ) alquilo, piridinilalquilo, una sal de un piridinilalquilo, una sal de un heteroarilalquil guanidino, una sal de un guanidino y guanidinoalqüilo . 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R5a, R5 , R5c, R5d y R5e son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, nitro, una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: C1-2 alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, . heteroarilo, heterociclilo, mono-haloalquilo, di-haloalquilo, tri-haloalquilo, mono-haloalcoxi, di-haloalcoxi, tri-haloalcoxi, amino, amina mono-sustituida, amina di-sustituida, alcoxi y carboxi. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R5a, R5b, R5c, R5d y R5e son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, un C1-24 alquilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir, un arilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir, nitro, tri-haloalquilo, tri- haloalcoxi, amina mono-sustituida, un alcoxi mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir y carboxi. 8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-7, caracterizado porque por lo menos uno de R5a, R5b, R5c, R5d y R5e no es hidrógeno. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque por lo menos dos de R5a, R5b, R5c, R5d y R5e no son hidrógeno. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque por lo menos tres de R5a, R5b, R5c, R5d y R5e no son hidrógeno. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque por lo menos cuatro de R5a, R5b, R5c, R5d y R5e no son hidrógeno. 12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8-11, caracterizado porque R5c no es hidrógeno. 13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8-11, caracterizado porque por lo menos uno de R5b 0 R5d no es hidrógeno. 14. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9-11, caracterizado porque R5c no. es hidrógeno y por lo menos uno de R5b o R5d no es hidrógeno. 15. El compuesto de ' conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9-11, caracterizado porque R5c no es hidrógeno y por lo menos uno de R5a o R5e no es hidrógeno. 16. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-7, caracterizado porque: R1 es seleccionado del grupo que consiste de: i55 R , R y R . son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, nitro, ciano, una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: C1-2 alquilo, C2_24 alquenilo, C2-24 alquinilo, mono-haloalquilo, di-haloalquilo, tri-haloalquilo, mono-haloalcoxi, di-haloálcoxi, tri-haloalcoxi, amino, amina mono-sustituida, amina di-sustituida, alcoxi, acilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, una sal de un carboxialquilo, alquilamino, una sal de un alquilamino, dialquilamino, una sal de un dialquilamino, alquiltio, ariltio, carboxi, alcoxisulfinilo, tiociano, acidalquil borónico, esteralquil borónico, sulfoalquilo, una sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalqüilo, sulfooxialquilo, una sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, una sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi ) alquilo, fosforilalquilo, una sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil) alquilo, piridinilalquilo, una sal de un piridinilalquilo, una sal de un heteroarilalquil guanidino una sal de un guanidino, y guanidinoalquilo; y B es seleccionado del grupo que consiste de una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y cicloalquenilo . 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque B es un anillo de arilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir. 19. El compuesto de conformidad con la' reivindicación 18, caracterizado porque el anillo de arilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir es un fenilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque B es un fenilo mono-sustituido. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque B es un fenilo sin ' sustituir . 22. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17-21, caracterizado porque R6a, R6b y R6c son cada uno hidrógeno. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque R1 tiene la estructura: 2 . El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque R1 tiene la estructura : en donde : R7a, R7b y R7c son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, nitro, ciano, una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: Ci_2 alquilo, C2-2 alquenilo, C2-24 alquinilo, mono-haloalquilo, di-haloalquilo, tri-haloalquilo, mono-haloalcoxi, di-haloalcoxi, tri-haloalcoxi, amino, amina mono-sustituida, amina di-sustituida, alcoxi, acilo, aminoalquilo, sal de ún aminoalquilo, carboxialquilo, una sal de un carboxialquilo, alquilamino, una sal de un alquilamino, dialquilamino, una sal de un dialquilamino, alquiltio, ariltio, carboxi, alcoxisulfinilo, tiociano, acidalquil borónico, esteralquil borónico, sulfoalquilo, una sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxi alquilo, una sal de un sulfooxi alquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, una sal de ¦ un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi ) alquilo, fosforilalquilo, una sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil) alquilo, piridinilalquilo, una sal de un piridinilalquilo, una sal de un heteroarilalquil guanidino, una sal de un guanidino y guanidinoalquilo; y C es seleccionado del grupo que consiste de una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos': heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y cicloalquenilo . 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque C es un anillo, de heterociclilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir. 26. El compuesto de conformidad con la .reivindicación 25, caracterizado porque C es un anillo de heterociclilo poli-sustituido. 27. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24-26, caracterizado porque R7a, R7b y R7c son cada uno un C1-2 alquilo. 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque R1 tiene la estructura: 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque C es un anillo de arilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir. 30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el anillo de arilo 'mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir es un fenilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir. 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque C es un fenilo sin sustituir.. 32. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-31, caracterizado porque R7a, R7b y R7c- son cada uno hidrógeno. 33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque R1 tiene la estructura: 34. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque R1 tiene la estructura: en donde: R8a, R8b, R8c y R8d son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, nitro, ciano, una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: C1-2 alquilo, C2-24 alquenilo, C2-24 alquinilo, mono-haloalquilo, di-haloalquilo, tri-haloalquilo, mono-haloalcoxi, di-haloalcoxi, tri- haloalcoxi, amino, amina mono-sustituida, amina di-sustituida, alcoxi, acilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, una sal de un carboxialquilo, alquilamino, una sal de un alquilamino, dialquilamino, una sal de un dialquilamino,' alquiltio, ariltio, carboxi, alcoxisulfinilo, tiociano, acidalquil borónico, esteralquil borónico, sulfoalquilo, una sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, una sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, una sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi) alquilo, fosforilalquilo, una sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil ) alquilo, piridinilalquilo, una sal de un piridinilalquilo, una sal de un heteroarilalquil guani'dino, una sal de un guanidino, guanidinoalquilo y -S(=0)2Cf; A es seleccionado del grupo que consiste de una ¦ variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y cicloalquenilo; y Z1 es seleccionado del grupo que consiste de O, S, N=N, . 0(CH2)i-6, S(0)2N(R17), S (0) 2N (R17 ) (CH2 ) i-6, C(=0)N(R17), N(R17)C(=0), N(R17)C(=0) (CH2)i-6, N (R17) C (=0) 0 (CH2) i-6, S(0)2, C(=0), (CH2)i-6C{=0) , 0(CH2)!_6C(=0) , (CH2)i-6 N(R17)C(=0), CH=CH— C(=0)N(R17), CH=CH^(0), 0(CH2)i-60, 0(CH2)!_6 y N (R17a)C(=0)N(R1 b) , en donde R17, R17? y R1 b son seleccionados independientemente' del grupo que consiste de H, Ci-4 alquilo, bencilo sustituido o sin sustituir, alilo y t-butoxicarbonilo (t-BOC) . 35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque A es un anillo de arilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir. ¦36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque el anillo de arilo mono-sustituido,', poli-sustituido o sin sustituir es un fenilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir. 37. El compuesto de conformidad' con la reivindicación 36, caracterizado porque A es un fenilo sin sustituir. 38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque A es un fenilo mono-sustituido. 39. El compuesto de conformidad con la reivindicación-34, caracterizado- porque A es un anillo de heteroarilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir. 40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque A es un anillo de heteroarilo sin sustituir. 41. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34-40, caracterizado porque Z1 es O. 42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque R8a, R8 , R8c y R8d son hidrógeno. 43. El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque R tiene la estructura 44. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34-40, caracterizado porque Z1 es N=N . 45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque R8a, R8b, R8c y R8d son hidrógeno. 46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque R1 tiene la. estructura: 47. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque tiene la estructura : en donde : R9a, R9b, R9c, R9d y R9e son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, nitro, ciano, una variante mono-sustituida, poli-sustituida o •sin sustituir de los siguientes residuos: C1-24 alquilo, C2-24 alquenilo, C2-2 alquinilo, mono-haloalquilo, di-haloalquilo, tri-haloalquilo, mono-haloalcoxi, · di-haloalcoxi , · tri- haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, amino, amina' mono- sustituida, amina di-sustituida, alcoxi, acilo, amiñoalquilo, sal de un amiñoalquilo, carboxialquilo, una sal de un carboxialquilo, alquilamino, una sal de un alquilamino, dialquilamino, una sal de un dialquilamino, alquiltio, ariltio, carboxi, alcoxi sulfinilo, tiociano, acidalquil borónico, esteralquil borónico, sulfoalquilo, una sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, una sal de un sulfóoxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, una sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfpsfooxi ) alquilo, fosforilalquilo, una sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil ) alquilo, piridinilalquilo, una sal de un piridinilalquilo, una sal de un heteroarilalquil guanidino, una sal de un guanidino y guanidinoalquilo . 48. El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque R9a, R9b, R9c, R9d y R9e son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, nitro, ciano, una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: Ci-24 alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, mono-haloalquilo, di-haloalquilo, tri-haloalquilo, mono-haloalcoxi , di-haloalcoxi, tri-haloalcoxi, amino, amina mono-sustituida, amina di-sustituida, alcoxi e hidroxi . 49. El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque R9a, R9b, R9c, R9d y R9e son cada uno seleccionados independientemente- del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, ciano, un C1-2 alquilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir, un arilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir, amino, tri-haloalquilo, un alcoxi mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir e hidroxi. 50. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 47-49', caracterizado porque por lo menos uno de R9a, R9b, R9c, R9d y R9e no es hidrógeno. 51. El compuesto de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque por lo menos dos de R9a, R9b, R9c, R9d y R9e no son hidrógeno. 52. El compuesto de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque por lo menos tres de R9a, R9b, R9c, R9d y R9e no son hidrógeno. 53. El compuesto de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque por lo menos cuatro de R9a, R9b, R9c, R9d y R9e no son hidrógeno. 5 . El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 50-53, caracterizado porque R9c no es hidrógeno. 55. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 50-53, caracterizado porque por lo menos uno .de R9b o R9d no es hidrógeno. 56. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 51-54, caracterizado porque R9c no es hidrógeno y por lo menos uno de R9b o R9d no es hidrógeno. 57. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 51-54, caracterizado porque R9c no es hidrógeno y por lo menos uno de R9a o R9e no es hidrógeno. 58. El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque: R1 es: en donde : Rioa^ Riob y Rioc SQn cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, nitro, ciano, una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: C1-24 alquilo, C2-24 alquenilo, C2-24 alquinilo, mono-haloalquilo, di-haloalquilo, tri-haloalquilo, mono-haloalcoxi , di-haloalcoxi, tri-haloalcoxi, amino, amina mono-sustituida, amina di-sustituida, alcoxi, acilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, una sal de un carboxialquilo, alquilamino, una sal- de un alquilamino, dialquilamino, una sal de un dialquilamino, alquiltio, ariltio, carboxi, alcoxisulfinilo, tiociano, acidalquil borónico, esteralquil borónico, sulfoalquilo, una sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxi alquilo, ' una sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fos'fonooxialquilo, una sal de. un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi ) alquilo, fosforilalquilo, una sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil ) alquilo, piridinilalquilo, una sal de un piridinilalquilo, una sal de un heteroarilalquil guanidino, una sal de un guanidino y guanidinoalquilo; y D es seleccionado del grupo que consiste de una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y cicloalquenilo . 60. El compuesto de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque D es un anillo de arilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir. 61. El compuesto de conformidad 'con la reivindicación 60, caracterizado porque el anillo de arilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir es un fenilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir. 62. El compuesto de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque D es un fenilo mono-sustituido. 63. El compuesto de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque D es un fenilo sin sustituir. 64. El compuesto 'de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 59-63,- caracterizado porque R10a, R10b y R10c son cada uno hidrógeno. 65. El compuesto de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque: R1 es: 66. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque R1 tiene la estructura: en donde : Rlla, Rllb y Rllc son cada uno seleccionados' independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, nitro, ciano, una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: C1-24 alquilo, C2-2 alquenilo, C2-24 alquinilo, mono-haloalquilo, di-haloalquilo, tri-haloalquilo, mono-haloalcoxi, di-haloalcoxi, · tri-haloalcoxi, amino, amina mono-sustituida, amina di-sustituida, alcoxi, acilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, una sal dé un carboxialquilo, alquilamino, una sal de un alquilamino, dialquilamino, una sal de un dialquilamino, alquiltio, ariltio, carboxi, alcoxisulfinilo, tiociano, acidalquil borónico, esteralquil borónico, sulfoalquilo, una sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, . una sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, una sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi ) alquilo, fosforilalquilo, una sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil) alquilo, piridinilalquilo, una sal de un piridinilalquilo, una sal de un heteroárilalquil guanidino, una sal de un guanidino y guanidinoalquilo; y E es seleccionado del grupo que consiste de · una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: heterociclilo, arilo,. heteroarilo, cicloalquilo y cicloalquenilo . 67. El compuesto de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado porque E es un anillo de heteroarilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir. 68. El compuesto de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado porque E es un anillo de heteroarilo poli-sustituido. 69; El compuesto de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado porque E es un anillo de' arilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir. 70. El compuesto' de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque E es un anillo de arilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir es un anillo de fenilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir. 71. El compuesto de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado porque E es un anillo de fenilo sin sustituir . 72. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 66-71, caracterizado porque Rlla, Rllb y Rllc ' son cada uno hidrógeno. 73. El compuesto de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado porque: R1 es: 74. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado . porque R1 tiene 1.a estructura: en donde : R12a, R12 , R12c y R12d son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, nitro, ciano, una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: C1-2 alquilo, C2-24 alquenilo, C2-24 alquinilo, mono-haloalquilo, di-haloalquilo, tri-haloalquilo, mono-haloalcoxi, di-haloalcoxi, tri-haloalcoxi, amino, amina mono-sustituida, amina di-sustituida, alcoxi, acilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, una sal de un carboxialquilo, alquilamino,. una sal de un alquilamino, dialquilamino, una sal de un dialquilamino, alquiltio, ariltio, carboxi, alcoxisulfinilo, tiociano, acidalquil borónico, esteralquil borónico, sulfoalquilo, una sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxi alquilo, una sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, una sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi ) alquilo, fosforilalquilo, una sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil) alquilo, piridinilalquilo, una sal de un piridinilalquilo, una sal de un heteroarilalquil guanidino, una sal de un guanidino, guánidinoalquilo y -S(=0)2°~; A es seleccionado del grupo que consiste de una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: heterociclilo, arilo y heteroarilo; y Z1 es seleccionado del grupo que consiste de 0, S, N=N, 0(CH2)i-6, S(0)2N(R17), S (O) 2N (R17) (CH2) i-e, C(=0)N(R17), N(R17)C(=0), N(R1 )C(=0) (CH2)i-6, N (R17) C (=0) 0 (CH2) !_6, S(0)2, CH=CH—C(=0)N(R17), CH=CH—C (=0) , 0{CH2)i-60, 0(CH2)i_6 y N(R17a)C(=0)N(R17b) , en donde R17, R17a y R1 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, Ci_6 alquilo, un bencilo sustituido o sin sustituir, alilo, y t-butoxicarbonilo (t-BOC) . 75. El compuesto de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado porque A es un anillo de arilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir. 76. El compuesto de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado porque el anillo de arilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir es un fenilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir. 77. El compuesto de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado porque A es un fenilo sin sustituir. ' 78. El compuesto de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado porque A es un fenilo mono-sustituido. 79. El compuesto de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado porque A es un anillo de heteroarilo mono- sustituido, poli-sustituido o sin sustituir. '80. El compuesto de conformidad con la reivindicación 79, caracterizado porque A es un anillo de heteroarilo sin sustituir. 81. El compuesto de conformidad con la reivindicación 79, caracterizado porque A es un anillo de heteroarilo poli-sustituido. 82. El compuesto de conformidad con cualquiera . de las reivindicaciones 74-81, caracterizado porque Z1 es O. 83. El compuesto de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado porque R12a, R12b, R12c y R12d son hidrógeno. 84. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 74-81, caracterizado porque Z1 es 0(CH2)i-6- 85. El compuesto de conformidad con la reivindicación 84, caracterizado porque R12a, R12b, R12c y R12d son cada hidrógeno . 86. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 74-81, caracterizado porque Z1 es N=N. 87. El compuesto de conformidad con la reivindicación 86, caracterizado porque R12a, R12b, R12c y R12d son hidrógeno. 88.. El compuesto de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado porque R1 tiene la estructura: ¦89. El compuesto de conformidad con cualquiera de reivindicaciones 1-4, caracterizado porque R1 tiene estructura.: en donde R13d, R13b, R13c, R13d y R13e son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, 20 nitro, ciano, una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: C1-24 alquilo, C2-24 alquenilo, C2-24 alquinilo, mono-haloalquilo, di-haloalquilo, tri-haloalquilo, mono-haloalcoxi, di-haloalcoxi, tri- haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, . cicloalquinilo, - 25 ari.lo, heteroarilo, heterociclilo, amino, amina mono- sustituida, amina di-sustituida, alcoxi, acilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, una sal de un carboxialquilo, alquilamino, una sal de un alquilamino, dialquilamino, una sal de un dialquilamino, alquiltio, ariltio, carboxi, alcoxisulfinilo, tiociano, acidalquil borónico, esteralquil borónico, sulfoalquilo, una sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, una sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, una sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi ) alquilo, fosforilalquilo, una sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil) alquilo, piridinilalquilo, una sal de un piridinilalquilo, una sal de un heteroarilalquil guanidino, una sal de un guanidino y guanidinoalquilo . 90. El compuesto de conformidad con la reivindicación 89, caracterizado porque' R13a, R13b, R13c, R13d y R13e son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, nitro, ciano, una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: Ci-24 alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, mono-haloalquilo, di-haloalquilo, tri-haloalquilo, mono-haloalcoxi, di-haloalcoxi, tri-haloalcoxi , amino, amina mono-sustituida, amina di-sustituida, alcoxi, carboxi e hidroxi. . 91. El compuesto de conformidad con la reivindicación 89, caracterizado porque por lo menos uno de R13a, R13b, R13c, R13d, y R13e no es hidrógeno. 92. El compuesto de conformidad con la reivindicación 89, caracterizado porque por lo menos dos de R13a, R13b, R13c, R13d y R13e no son hidrógeno. 93. El compuesto de conformidad con la reivindicación 89, caracterizado porque por lo menos tres de R13a, R13b, R13c, Ri3d ^ Ri3e nQ SQn hidrógeno. 94. El compuesto de conformidad con la reivindicación 89, caracterizado porque por lo menos cuatro de R13a, R13b, R13c, R13d y R13e no son hidrógeno. 95. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 89-94, caracterizado porque R13c no es hidrógeno . 96. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 89-94, caracterizado porque por lo menos uno de R13b o R13d no es hidrógeno. 97. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 92-94, caracterizado porque R13c no es hidrógeno y por lo menos uno de R13b o R13d no es hidrógeno. 98. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 92-94,· caracterizado porque R13c no es hidrógeno y por lo menos uno de R13a o R13e no es hidrógeno. , 99. El compuesto de conformidad con la reivindicación 89, caracterizado porque R1 es seleccionado del grupo que consiste de: 100. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque R1 tiene la estructura : en donde : R14a, R14b y R14c son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, nitro, ciano, una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: Ci_24 alquilo, C2-24 alquenilo, C2-2 alquinilo, mono-haloalquilo, di-haloalquilo, tri-haloalquilo, mono-haloalcoxi, di-haloalcoxi, tri-haloalcoxi, amino, amina mono-sustituida, amina di-sustituida, alcoxi, acilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, sal de carboxialquilo, alquilaminoalquilo, sal de un alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, sal de un dialquilaminoalquilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, carboxi, alquilsulfonilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alcoxisulfinilalquilo, tiocianoalquilo, acidalquil borónico, esteralquil borónico, guánidinoalquilo, sal de un guanidinoalquilo, sulfoalquilo, sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, ¦ fosfonooxialquilo, sal de un fosfonooxialquilo, . (alquilfosfooxi) alquilo, fosforilalquilo, sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil ) alquilo, piridinilalquilo, sal de un piridinilalquilo, sal de un heteroarilalquilo; y F es seleccionado del grupo que consiste de una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y cicloalquenilo . 101. El compuesto de conformidad con la reivindicación 100, caracterizado porque F es un anillo de arilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir. 102. El compuesto de conformidad con la reivindicación 101, caracterizado porque el anillo de arilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir es- un fenilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir. 103. El compuesto de conformidad con la reivindicación 102, caracterizado porque F es un fenilo mono-sustituido. 104. El compuesto de conformidad con la reivindicación 102, caracterizado porque F es un fenilo sin sustituir. 105. ¦ El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 100-104, caracterizado porque R14a, R14b y R1 c son cada uno hidrógeno. 106. El compuesto de conformidad con la reivindicación 100, caracterizado porque R es: 107. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque R1 tiene la estructura : en, donde: R15a, R15b y R15c son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, nitro, ciano, una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes' residuos: Ci_2 alquilo, C2-24 alquenilo, C2-24 alquinilo, mono-haloalquilo, di-haloalquilo, tri-haloalquilo, mono-haloalcoxi, di-haloalcoxi, tri-haloalcoxi, amino, amina mono-sustituida, amina di-sustituida, alcoxi, · acilo, aminoalquilo, .sal de un aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, una sal de un cárboxialquilo, alquilamino, sal de un alquilamino, dialquilamino, sal de un dialquilamino, alquiltio, ariltio, carboxi, alcoxisulfinilo, tiociano, acidalquil borónico, esteralquil borónico, sulfoalquilo, sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, sal de un sulfooxialquilo, alcoxis.ulfoniloxialquilo, fosfonooxialquilo, sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi) alquilo, fosforilalquilo, una sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil ) alquilo, piridinilalquilo, una sal de un piridinilalquilo, una sal de un heteroarilalquil guanidino, una sal de un guanidino y guanidinoalquilo; y G es seleccionado del grupo que consiste de una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: heterociclilo,¦ arilo, heteroarilo, cicloalquilo y cicloalquenilo . 108. El compuesto · de conformidad con la reivindicación 107, caracterizado porque G es un anillo de arilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir. 109·. El compuesto de ' conformidad con la reivindicación 108, caracterizado porque el anillo de arilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir es un fenilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir. 110. El compuesto de conformidad con la reivindicación 109, caracterizado porque G es un fenilo mono-sustituido. 111. El compuesto de conformidad con la reivindicación 109, caracterizado porque G es un fenilo sin sustituir. 112. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 107-111, caracterizado porque R15a, R15b y R15c son cada uno hidrógeno. 113. El compuesto de conformidad con la reivindicación- 107 , e R es 114. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque R1 tiene la estructura: en donde: R16a, R16b, R16c y R16d son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, nitro, ciano, una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: C]_24 alquilo, C2-24 alquenilo, C2-24 alquinilo, mono-haloalquilo, di-haloalquilo, tri-haloalquilo, mono-haloalcoxi, di-haloalcoxi, tri-haloalcoxi, amino, amina mono-sustituida, amina di-sustituida, alcoxi, acilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, sal de ' un carboxialquilo, alquilamino, sal de un alquilamino, dialquilamino, sal de un dialquilamino, alquiltio, ariltio, carboxi, alcoxisulfinilo, tiociano, acidalquil borónico, esteralquil borónico, sulfoalquilo, sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfoniloxialquilo, fos onooxialquilo, sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi) alquilo, fosforilalquilo, sal de un fosforilalquilo, . (alquilfosforil) alquilo, piridinilalquilo, sal de un piridinilalquilo, sal de un heteroarilalquil guanidino, sal de un guanidino, guanidinoalquilo y -S(=0)20~; A es seleccionado del grupo que consiste de una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: heterociclilo, arilo y heteroarilo; y Z1 es seleccionado del grupo que consiste de O, S, =N , 0(CH2)1_6, S(0)2N(R17), S (0) 2N (R17) (CH2) i-6, C(=0)N(R17), N(R1 )C(=0) ,' N(R17)C(=0) (CH2)i-6, N (R17) C (=0) 0 (CH2) i-6, . S(0)2, C(=0), (CH2)i-6C(=0) , 0(CH2)i-6C(=0), (CH2)i_6 N(R17)C(=0), CH=CH—C(=0)N(R17), CH=CH—C(=0), 0(CH2)i-60, 0(CH2)i_6 ' y N(R17a)C(=0)N(R17b) , en donde R17, R17a y R17b son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, C1- alquilo, bencilo sustituido o sin sustituir, alilo, y t- butoxicarbonilo (t-BOC) . 115. El compuesto de conformidad con la reivindicación 114, caracterizado porque A es un anillo de arilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir. 116. El compuesto de conformidad con la reivindicación 115, caracterizado porque el anillo de arilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir es un fenilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir. 117. El compuesto . de conformidad con la reivindicación 114, caracterizado porque A es un anillo de heteroarilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir. 118. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 114-117, caracterizado porque Z1 es O. 119. El compuesto de conformidad con la reivindicación 118, caracterizado porque R16a, R16b, R16c y R16d son hidrógeno. 120. El compuesto de conformidad con cualquiera de -las reivindicaciones 114-117, caracterizado porque Z1 es N=N. 121. El compuesto de conformidad con la reivindicación 120, caracterizado porque R16a, R16 , R16c y R16d son hidrógeno. 122. El compuesto de conformidad con la reivindicación 114, caracterizado porque R1 es: 123. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-122, caracterizado porque E1 y E3 es un heteroátomo sustituido o sin sustituir seleccionado- del grupo que consiste de 0 y S; E2 es un N sustituido o sin sustituir o -CH2-; E4 es un heteroátomo sustituido o sin sustituir seleccionado del grupo que consiste de 0, S, y N; y E5 es NH2, OH o SH. 124. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-123, caracterizado porque R3 es seleccionado del grupo que consiste de una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: Ci_6 alquilo, C3-6 cicloalquilo, C2-6 alquenilo, C3_6 cicloalquenilo, arilo y arilalquilo. 125. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-124, caracterizado porque R2 es seleccionado del grupo que consiste de un Ci_Ci2 alquilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir, un C3-C12 cicloalcanilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir, un C3-C12 cicloalquenilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir y un arilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir; y R3 es un Ci_6 alquilo mono-sustituido, poli-sustituido o sin sustituir. 126. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-124, caracterizado porque R2 es un isopropilo sin sustituir o un cicloalquenilo; y R3 es metilo. 127. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-126; caracterizado porque n es 2. 128. Un método para sintetizar un compuesto de fórmula (B) caracterizado porque comprende reemplazar el halógeno °en un compuesto de fórmula (A) con un grupo hidroxilo para formar un compuesto de fórmula (B) utilizando un reactivo de plata seleccionado del grupo que consiste de AgF y AgF-CaF2; (A) (B) en donde: RA es seleccionado del grupo que consiste de un hidrógeno, halógeno, ciano, una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: C1-C12 alquilo, C2-Ci2alquenilo, C2-Ci2alquinilo, C3-Ci2cicloalquilo, C3_ C12cicloalquenilo, C3-Ci2cicloalquinilo, C3-Ci2heterociclilo, arilo, heteroarilo, ' arilalquilo, heteroarilalquilo, (cicloalquil) alquilo, (heterociclil ) alquilo, acilo, acilalquilo, alquiloxicarboniloxi, carbonilacilo, aminocarbonilo, azido, azidoalquilo, mono-haloalquilo, di-haloalquilo, tri-haloalquilo, aminoalquilo, sal de un aminoalquilo, carboxialquilo, una sal de un carboxialquilo, alquilamino, una sal de un alquilamino, dialquilamino, una sal de un dialquilamino, alquiltio, ariltio, carboxi, alcoxisulfinilo, tiociano, acidalquilborónico, esteralquilborónico, sulfoalquilo, una sal de un sulfoalquilo, alcoxisulfonilalquilo, sulfooxialquilo, una sal de un sulfooxialquilo, alcoxisulfonyloxialquilb, fosfonooxialquilo, una sal de un fosfonooxialquilo, (alquilfosfooxi ) alquilo, fosforilalquilo, una sal de un fosforilalquilo, (alquilfosforil ) alquilo, piridinilalquilo, una sal de un piridinoalquilo, una sal de un heteroarilalquilguanidino, una sal de un guanidino y guanidino alquilo; · RB' es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: Ci_6 alquilo, C3-6cicloalquilo, C2-6alquenilo, C3-6CÍcloalquenilo, arilo y arilalquilo; m es 1, 2 o 3; EA, E°,ED yEE son cada uno independientemente un heteroátomo sustituido o sin sustituir; EB es un heteroátomo sustituido ¦ o sin sustituir o grupo -CH2- y Xa es halógeno. 129. Un método para sintetizar el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque R1 es: caracterizado porgue comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (B) que tiene la estructura: en donde RA, RB, EA, EB, Ec, ED, EE y m son los mismos como se definen en la reivindicación 128; con: en donde R es seleccionado del grupo que consiste de una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: arilo, aril(Ci_6 alquilo), heteroarilo, heteroaril (Ci_6 alquilo) , heterociclilo y heterociclil (Ci-6 alquilo), donde R puede estar opcionalmente sustituido con en donde A es seleccionado del grupo que consiste de una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: heterociclilo, arilo y heteroarilo y Z1 es seleccionado del grupo que consiste de: 0, S, N=N, 0(CH2)i-6 S(0)2N(R17), S(0)2N(R17) (CH2)!_6, C(=0)N(R17), N(R17)C(=0), N(R17)C(=0) (CH2)i-6, N(R17)C(=0)0(CH2)1-6, S(0)2, C(=0),. (CH2)i-6C(=0), 0(CH2)i-6C(=0) , (CH2)i_6N(R17)C(=0) , CH=CH-C (=0) N (R17) , CH=CH-C(=0), 0(CH2)i-60, 0(CH2)i-6 Y N (R17a) C (=0) N (R1 b) , en donde R17, R17a y R17b son seleccionados independientemente del grupo que consiste de: H, C1- alquilo, un benzilo sustituido o sin sustituir, alilo y t-butoxicarbonilo (t-BOC) y XB es un grupo saliente o hidroxi, para formar el compuesto de fórmula (I), en donde R1 es: 130. Un método para sintetizar el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque R1 es caracterizado porque comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (B) que tiene la estructura: en donde RA, RB, EA, EB, Ec, ED, EEy m son los mismos como se define en la reivindicación 128; con: en donde Rc es seleccionado del grupo que consiste de una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: arilo, aril(Ci_6 alquilo), heteroarilo, heteroaril (Ci-6 alquilo), heterociclilp y heterociclil (Ci-6 alquilo), en donde Rc puede estar opcionalmente sustituido con: en donde A es seleccionado del grupo que consiste de una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: heterociclilo, arilo y heteroarilo y Z1 es seleccionado del grupo que consiste- de: 0, S, N=N, 0(CH2)i-6 S(0)2N(R17), S(0)2N(R17) (CH2)i-6, C(=0)N(R17), N(R17)C(=0), N(R17)C(=0) (CH2)i-6, N(R17)C(=0)0(CH2)1-6, S(0)2, C (=0) , (CH2)i-6C(=0), 0(CH2)i-6C(=0) , (CH2h-6N(R17)C(=0) , CH=CH-C (=0) N (R17) , CH=CH-C(=0), 0(CH2)i_60, 0(CH2)i-6 y N (R17a) C (=0) N (R17b) , en donde R17, R17a y R17 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de: H, Ci_4 alquilo, benzilo sustituido o sin sustituir, alilo y t-butoxicarbonilo (t-BOC) y XB es un grupo saliente o hidroxi, para formar el compuesto de fórmula (I), en donde R1 es : 131. Un método para sintetizar el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque R1 es: caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (C) que tiene la estructura: en donde RA, RB, EA, EB, Ec, ED, EE son los mismos como se definen en la reivindicación 128 y LG1 es un grupo saliente, con un grupo que tiene la estructura HGRC o X^RC, en donde Rc es seleccionado del grupo que consiste de una variante mono sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: arilo, aril (Ci-6 alquilo) , heteroarilo, heteroaril (Ci-6 alquilo), heterociclilo ' y heterociclil (Ci_6 alquilo), en donde Rc puede estar opcionalmente sustituido con: en donde A es seleccionado del grupo que consiste de una variante mono-sustituida, poli-sustituida o sin sustituir de los siguientes residuos: heterociclilo, arilo y heteroarilo y Z1 es seleccionado del grupo que consiste de: O, S, N=N, 0{CH2)i-6 S(0)2N(R17), S(0)2N(R17) (CH2)i-6, C(=0)N(R17), N (R17) C (=0) ,' N(R17)C(=0) (CH2)i-6, N(R17)C(=0)0(CH2)!_6, S(0)2, C (=0) , (CH2)i-6C(=0), 0(CH2)i-6C(=0) , (CH2)i_6N(R17)C(=0) , CH=CH-C (=0) N (R17) , CH=CH-C(=0), 0(CH2)i-60, 0(CH2)i-6 Y N (R17a) C (=0 ) N (R17b) , en donde R17, R17a y R1 b son seleccionados independientemente del grupo que consiste de: H, Ci_4 alquilo, benzilo sustituido o sin sustituir, alilo y t-butoxicarbonilo (t-BOC) y XB es un halógeno o un tosilato, para formar el compuesto de fórmula ( I ) , en donde R1 es : —^-O—R4 132. El método de conformidad con la reivindicación 131, caracterizado porque el grupo saliente es un halógeno o éster de sulfonato. 133. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 131-132, caracterizado porque el grupo saliente es removido con una base. 134. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-127. o una sal, éster o profármaco aceptable farmacéuticamente del mismo y uno o más seleccionados del grupo que consiste de un diluyente, un excipiente y un portador. 135. Un método para el tratamiento, alivio o diagnosis de una enfermedad neoplástica, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-127 o una sal, éster o profármaco aceptable farmacéuticamente del mismo o la composición de conformidad con la reivindicación 134. 136. Un método para inhibir el crecimiento de una célula de cáncer, caracterizado porque comprende poner en contacto la célula de cáncer con una cantidad efectiva de uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-127 o una sal, éster o profármaco aceptable farmacéuticamente del mismo o la composición de conformidad con la reivindicación 134. 137. Un método para inhibir la actividad de proteasoma caracterizado porque comprende poner. en contacto una célula con una cantidad efectiva de uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-127 o una sal, éster o profármaco aceptable farmacéuticamente del mismo o la composición de conformidad con la reivindicación 134. 138. Un método para inhibir la activación de NF-KB, caracterizado porque comprende poner en contacto una célula con una cantidad efectiva de uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-127 o una sal, éster o profármaco aceptable farmacéuticamente del mismo o lá composición de conformidad con la reivindiciación 134.