CN101595117A - 呋喃糖衍生物的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是提供高选择性、高收率地、以适于工业的方法制造呋喃核糖衍生物的β－异头物的方法。根据本发明，可提供呋喃核糖衍生物的制造方法，其特征在于，在2，3，5－三－O－酰基－1－O－烷基－呋喃核糖以及2，3－二－O－酰基－1－O－烷基－5－脱氧呋喃核糖的乙酸水解反应中，通过调节反应试剂的用量和/或使用不良溶剂，从而在所生成的呋喃糖衍生物中使β－异头物析出。

Description

呋喃糖衍生物的制造方法
技术领域
本发明涉及呋喃糖衍生物的制造方法，更详细地涉及，异头位(アノマ一位)的羟基在酰基化的呋喃糖类α，β-混合物的制造中，使β-异头物(anomer)在反应系统内结晶析出，从而使β-异头物的产量增加并高效率地制造的方法。本发明的方法中制得的呋喃糖衍生物，可有效用作作为药理活性物质的核酸衍生物的合成中间体。
背景技术
在使用糖类作为医农药中间体等的情况下，立体选择性地进行制造，这时，从工业的观点考虑，优选抑制目标外的立体异构体的生成，高效率地制造目标立体异构体。而且，由于作为起始原料的呋喃糖和/或呋喃糖衍生物的前体难以获得，或者价格昂贵，因此在工业上高效地制造目标立体异构体的呋喃糖衍生物的方法受到期待。
作为例子，如专利文献1、非专利文献1、非专利文献2和非专利文献3等中所公开的，通过使具有特定的立体结构的呋喃糖衍生物与特定的含氮杂环化合物缩合而得到的核酸衍生物，作为显示出抗病毒作用、抗癌作用的药理活性物质非常有用。例如，1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖或1，2，3，5-四-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖，可以衍生成已知作为抗病毒药有用的核酸衍生物、例如专利文献1中记载的Clevudine、非专利文献2中记载的L-Ribavirin(Levovirin)。另外，1，2，3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-呋喃核糖例如可以衍生成非专利文献3中记载的Capecitabine。
作为用于与含氮杂环化合物缩合的呋喃糖衍生物，通常使用：1、2、3和5位的羟基分别被保护的呋喃糖衍生物；或者1、2、3位的羟基分别被保护的5-脱氧呋喃核糖衍生物，作为保护基，通常使用保护基的导入及除去均易于进行的酰基。
例如，专利文献1、非专利文献2和非专利文献3中公开的显示药理活性的核酸衍生物，如果注意呋喃糖部位的异头位，则可知均为β-异头物，作为用于制造这些核酸衍生物的呋喃糖衍生物，使用了β-异头物。
作为本发明目标的呋喃糖衍生物的一例，1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖(本说明书中，以下有时记为β-L-ATBR)的合成方法，最常用的是非专利文献4中记载的，使用乙酸酐(6.0当量)、乙酸(4.2当量)、硫酸(3当量)将2，3，5-三-O-苯甲酰基-1-O-甲基-L-呋喃核糖(本说明书中，以下有时记为L-TBM)变换成β-L-ATBR的方法。但是，该方法中，L-ATBR的1位的立体异构体即α-异头物相对于β-异头物以β/α＝65/35的比率生成，存在β-异头物(β-L-ATBR)的收率较低的问题。而且，含有较多该α-异头物的β-L-ATBR的粗晶，与高纯度的β-L-ATBR的粗晶相比，结晶性状较差，在制造时进行过滤操作时，过滤性差需要长时间操作等，在制造上存在问题。另外，反应时极过量地使用6.0当量乙酸酐，该反应结束时需要以水来结束反应，在大量残存乙酸酐的该方法中由于发热量多，因此反应结束后，必须将反应溶液缓慢滴加到在另一容器中冷却的水中，故需要两个反应用的容器等，该方法是在工业上存在问题的方法。
另外，专利文献2、非专利文献2、非专利文献5和非专利文献6中公开了1，2，3，5-四-O-乙酰基-呋喃核糖的制造方法。
在公知的方法中，在强酸的存在下，使D-或L-核糖与低级烷醇反应而使1位的羟基烷基化，在乙酸溶剂中或者碱的存在下，用乙酸酐处理所得的缩醛，从而使2、3和5位的羟基乙酰化，然后在强酸的存在下，在乙酸和乙酸酐中进行乙酸水解(acetolysis)。
Figure A20078004520200051
在非专利文献5中，以D-核糖为起始原料，在硫酸存在下在甲醇中进行1位羟基的烷基化，在吡啶中利用乙酸酐进行乙酰化，在浓硫酸的存在下在乙酸和乙酸酐中进行乙酸水解。通过从乙醇中重结晶，以总收率55％得到1，2，3，5-四-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖。另外，在1位的羟基甲基化之后，在浓硫酸的存在下在乙酸和乙酸酐中进行乙酰化及后续的乙酸水解，通过从乙醇中重结晶，以总收率53％得到1，2，3，5-四-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖。
在非专利文献2中，以L-核糖为起始原料，在含有盐酸的甲醇中进行1位羟基的烷基化，在吡啶中利用乙酸酐进行乙酰化，在浓硫酸的存在下在乙酸和乙酸酐中进行乙酸水解。通过从乙醚中重结晶，以总收率57％得到1，2，3，5-四-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖。在本说明书中，以下有时将1，2，3，5-四-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖记为β-L-TAR。另外，有时将1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖记为L-TAR。
在非专利文献6中，以L-核糖为起始原料，在硫酸存在下在甲醇中进行1位羟基的甲基化，用碳酸锂处理后，在乙酸和乙酸酐中进行乙酰化，进一步添加浓硫酸和乙酸酐进行乙酸水解。粗产物为1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖的α/β-异头物的混合物，通过用水和异丙醇处理，以总收率60％得到1，2，3，5-四-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖。
其中，例如对于1，2，3，5-四-O-乙酰基-呋喃核糖，其β-异头物为固体，与此相对其α-异头物为油状物质。在从核糖变换的过程中与所生成的副产物分离以及目标物的纯化中，通过利用廉价溶剂的重结晶或者洗涤从而可以进行纯化的β-异头物对于工业制造是有利的。
由于特定立体结构的呋喃核糖非常昂贵，因此期望高收率地变换成作为目标物的1、2、3和5位的羟基分别被酰基保护的呋喃核糖衍生物。在现有的技术中，例如，在从L-核糖向1，2，3，5-四-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖的变换中，总收率最高为60％。其中，不能提高β-异头物(β-L-TAR)的收率的最大原因被认为是，在生成目标物β-异头物的同时生成了α-异头物，异头物的生成比率大约为β/α＝3/1左右。非专利文献6中公开了通过改变乙酸水解的反应条件，将异头物的生成比率改善至β/α＝5/1左右。但是，其中记载了，在将异头物的生成比率改善至β/α＝5/1左右的反应条件下，乙酸水解产物的总和即α-异头物和β-异头物总计的L-TAR的收率下降，其结果为基本没有提高分离得到的β-L-TAR的收率。因此，这些公知的方法，并不能充分称得上是工业上高效且廉价地制备作为核酸衍生物制造用中间体有用的β-异头物的方法。
另外，作为1，2，3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-呋喃核糖(本说明书中，以下有时记为β-D-DTAR)的合成方法，在非专利文献7中记载了，从1-O-甲基-D-呋喃核糖的2和3位的羟基被丙酮化合物(アセトナイド)保护的D-呋喃核糖衍生物经3个工序衍生成1-O-甲基-5-脱氧-D-呋喃核糖，在吡啶中用乙酸酐对该1-O-甲基-5-脱氧-D-呋喃核糖的2、3位羟基进行乙酰化，在浓硫酸存在下在乙酸和乙酸酐中对所得的2，3-二-O-乙酰基-1-O-甲基-5-脱氧-D-呋喃核糖进行乙酸水解，变换成1，2，3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-呋喃核糖(本说明书中，以下有时记为D-DTAR)。对于D-DTAR，其β-异头物为固体，与此相对其α-异头物为油状物质，因此在从核糖变换的过程中与所生成副产物的分离以及目标物的纯化中，通过利用廉价溶剂的重结晶或者洗涤从而可以进行纯化的β-异头物，对于工业制造是有利的，但是由于所得的粗D-DTAR的异头物比率β/α＝3/1，故并不是高效地获取目标β-异头物的方法。
专利文献1：日本特表平9-508394号公报
专利文献2：日本特表2005-539032号公报
非专利文献1：J.Med.Chem.，11：1150(1972)
非专利文献2：J.Med.Chem.，43：1019(2000)
非专利文献3：Bioorganic&Medicinal Chemistry，1697(2000)
非专利文献4：Helvetica Chimica Acta 1959(121)1171-1173
非专利文献5：Chem.Ind.，547(1968)
非专利文献6：Org.Proc.Res.Develop.，9：583(2005)
非专利文献7：J.Med.Chem.，43：2566(2000)
发明内容
如上所述，尚未知在工业上高选择性、高收率且廉价地制造β-异头物的方法，期待该方法的出现，所述β-异头物是作为核酸衍生物的制造用中间体有用的、1、2、3和5位的羟基分别被酰基等保护基保护的呋喃核糖衍生物的β-异头物，和/或1、2、3位的羟基分别被酰基等保护基保护的5-脱氧呋喃核糖衍生物的β-异头物。即，本发明的目的是提供高选择性、高收率地，以适合工业的方法制造β-L-ATBR、β-L-TAR、β-D-DTAR等呋喃核糖衍生物的β-异头物的方法。
本发明人等为了解决上述技术问题进行了深入的研究，结果发现，在从核糖向1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖或者1，2，3，5-四-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖等1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-酰基-呋喃核糖变换时，以及在从核糖向1，2，3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-呋喃核糖等1-O-乙酰基-2，3-二-O-酰基-5-脱氧-呋喃核糖变换时，高选择性且高收率地制造β-异头物的方法。即，本发明涉及呋喃核糖衍生物的制造方法，其特征在于，在2，3，5-三-O-酰基-1-O-烷基-呋喃核糖以及2，3-二-O-酰基-1-O-烷基-5-脱氧-呋喃核糖的乙酸水解反应中，通过调节反应试剂的用量和/或使用不良溶剂，从而在所生成的呋喃糖衍生物中使β-异头物析出。
根据本发明可提供以下的发明。
(1)一种制造方法，其特征在于，在酸的存在下使酰化剂作用于式(3)的化合物来制造式(4)的化合物的方法中，设定使酰化剂作用于式(3)的化合物时的反应条件，以使所生成的式(4)的化合物中1位的立体构型为β的化合物(β-异头物)析出，所述式(3)为：
Figure A20078004520200081
(式中，X1和X2可以相同或不同，表示羟基的保护基；Y表示CH2OX3或CH3，X3表示羟基的保护基；R表示低级烷基。)；
所述式(4)为：
Figure A20078004520200082
(式中，X1和X2可以相同或不同，表示羟基的保护基；Y表示CH2OX3或CH3，X3表示羟基的保护基；Z表示酰基。)
(2)上述(1)记载的方法，其特征在于，进行设定以使对于式(4)的化合物中1位的立体构型，α-异头物和β-异头物的生成比率(α-异头物∶β-异头物)为30∶70～0∶100。
(3)上述(1)或(2)记载的方法，其中，通过调节酰化剂的用量和/或使存在不良溶剂，从而在所生成的式(4)的化合物中使β-异头物析出。
(4)上述(1)～(3)中任一项记载的方法，其中，酸为强酸。
(5)上述(4)记载的方法，其中，酸为硫酸。
(6)上述(1)～(5)中任一项记载的方法，其中，进一步添加碱。
(7)上述(6)记载的方法，其中，碱为有机碱。
(8)上述(1)～(7)中任一项记载的方法，其中，酰化剂为乙酸或者乙酸酐或其混合物。
(9)上述(8)记载的方法，其中，相对于式(3)化合物的用量，乙酸酐的用量为3当量以下；或者相对于式(3)化合物的用量，乙酸的用量为5当量以下。
(10)上述(3)记载的方法，其中，不良溶剂为醚类溶剂、脂肪族烃类溶剂、芳香族烃类溶剂中的任一种溶剂。
(11)上述(1)～(10)中任一项记载的方法，其特征在于，使用式(3)的化合物，所述式(3)的化合物可通过下述方法制得：在酸的存在下使式(1)的化合物与低级醇反应来制造式(2)的化合物，然后使由X-Cl或X2O(其中，X表示羟基的保护基)表示的化合物作用于上述制得的式(2)的化合物，从而得到式(3)的化合物，所述式(1)为：
Figure A20078004520200091
所述式(2)为：
(式中，R表示低级烷基。)。
(12)上述(1)～(11)中任一项记载的方法，其中包括：通过对所生成的式(4)的化合物进一步进行结晶析出，从而分离式(4)的化合物的β-异头物。
(13)上述(1)～(12)中任一项记载的方法，其中还包括：将所生成的式(4)化合物的1位的-OZ表示的基团变换成其它基团。
本发明涉及制备核糖衍生物即例如L-ATBR、L-TAR和D-DTAR的方法。根据本发明，可以高选择性、高效率地，且以适合工业的方法制得作为药物中间体有用的这些呋喃糖衍生物的β-异头物。
由本发明方法得到的核糖衍生物即L-ATBR、L-TAR，可以衍生成已知作为抗病毒药有用的药物即核酸衍生物、例如日本特表2005-539032号公报中记载的Levovirin、由日本特表平9-508394号公报中记载的制造方法得到的Clevudine。另外，D-DTAR可以衍生成已知作为抗癌剂有用的药物即核酸衍生物，例如Bioorganic&MedicinalChemistry，1697(2000)中记载的Capecitabine。如上述，它们都是作为医农药中间体有用的化合物。
具体实施方式
以下，详细地说明本发明的实施方式。
本发明的方法的特征在于，在酸的存在下使酰化剂作用于本说明书中定义的式(3)的化合物来制造本说明书中定义的式(4)的化合物的方法中，设定使酰化剂作用于式(3)的化合物时的反应条件，以使所生成的式(4)的化合物中的β-异头物析出。根据本发明优选的方式，可以通过调节酰化剂的用量和/或存在不良溶剂，从而使所生成的式(4)化合物中的β-异头物析出。
本说明书中定义的式(1)～式(4)的化合物中，除1位(波浪线表示的位置，即异头位)以外的位置(即2位、3位和4位)的立体构型没有特别的限定。另外，本发明中使用的糖可以是D型或L型的任意一种。
本发明中优选的是，可进行设定以使对于式(4)的化合物中1位的立体构型，α-异头物和β-异头物的生成比率(α-异头物∶β-异头物)为30∶70～0∶100，更优选使其为20∶80～0∶100，进一步优选使其为15∶85～0∶100，特别优选使其为10∶90～0∶100。更具体而言，在合成1-O-乙酰基-2，3，5-四-O-苯甲酰基-β-呋喃核糖时，可进行设定以使α-异头物和β-异头物的生成比率(α∶β)为30∶70～0∶100，更优选使其为20∶80～0∶100，进一步优选使其为15∶85～0∶100，特别优选使其为10∶90～0∶100。在合成1，2，3，5-四-O-乙酰基-β-呋喃核糖时，可进行设定以使α-异头物和β-异头物的生成比率(α-异头物∶β-异头物)为30∶70～0∶100，更优选使其为20∶80～0∶100，进一步优选使其为15∶85～0∶100，特别优选使其为10∶90～0∶100。在合成1，2，3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-呋喃核糖时，可进行设定以使α-异头物和β-异头物的生成比率(α-异头物∶β-异头物)为30∶70～0∶100，更优选使其为20∶80～0∶100，进一步优选使其为15∶85～0∶100，特别优选使其为10∶90～0∶100。
本发明中，X1和X2可以相同或不同，表示羟基的保护基。作为本发明中的羟基的保护基，可列举有机化学合成领域中常用的保护基，具体可列举以下基团。
(醚型)
甲基、甲氧基甲基、甲基硫代甲基、苄氧基甲基、叔丁氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、四氢吡喃基、3-溴四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢硫代吡喃基、4-甲氧基四氢硫代吡喃基S，S-二氧化物基团、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、三异丙基甲硅烷氧基甲基(TOM基)；1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-(异丙氧基)乙基、2，2，2-三氯乙基、2-(苯基氢硒基(selenyl))乙基、叔丁基、烯丙基、肉桂基、对氯苯基、苄基、对甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、对氰基苄基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化物基团、二苯基甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、p-(p’-溴苯酰甲基氧基)苯基二苯基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、苯并异噻唑S，S-二氧化物基团；三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS基)、(三苯基甲基)二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三对甲苄基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基；
(酯型)
甲酰基、苯甲酰基甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、三苯基甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、对氯苯氧基乙酰基、2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酰基、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酰基、2，4-双(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酰基、氯二苯基乙酰基、p-P-苯基乙酰基、3-苯基丙酰基、3-苯甲酰基丙酰基、异丁酰基、单琥珀酰基、4-氧代戊酰基、特戊酰基、金刚烷基、巴豆酰基、4-甲氧基巴豆酰基、(E)-2-甲基-2-丁烯酰基、苯甲酰基、邻(二溴甲基)苯甲酰基、邻(甲氧基羰基)苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、2，4，6-三甲基苯甲酰基、p-P-苯甲酰基、α-萘甲酰基；
(碳酸酯型)
甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、异丁氧基羰基、乙烯基氧基羰基、烯丙基氧基羰基、肉桂基氧基羰基、对硝基苯基氧基羰基、苄基氧基羰基、对甲氧基苄基氧基羰基、3，4-二甲氧基苄基氧基羰基、邻硝基苄基氧基羰基、对硝基苄基氧基羰基、S-苄基硫代氧基羰基；
(其它)
N-苯基氨甲酰基、N-咪唑基氨甲酰基、甲硼基、腈基、N，N，N’，N’-四甲基偶磷二酰胺基(ホスホロジアミジル)、2，4-二硝基苯基亚磺酰基(sulfenyl)。
上述的羟基保护基的导入法和脱保护法为本领域技术人员公知的方法，例如Protective Groups in Organic Synthesis，John & Wiley &Sons Inc.(1981)等中的记载。
本发明中，Y表示CH2OX3或CH3，X3表示羟基的保护基。作为X3表示的羟基的保护基的具体例，可以列举本说明书中上述的对X1和X2的说明中所示的基团。X3表示的羟基的保护基与X1和X2表示的保护基可以相同或不同。
本发明中，R表示低级烷基。作为低级烷基，优选碳原子数1～10的直链、支链或环状的烷基，更优选碳原子数1～6的直链或支链的烷基，进一步优选碳原子数1～4的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、叔丁基，最优选甲基。
本发明中，Z表示酰基。作为酰基可以是脂肪族酰基或芳香族酰基，例如可列举碳原子数2～7的酰基。作为酰基的具体例，例如可列举：乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、异丁酰基、特戊酰基、环己烷羰基、苯甲酰基等，特别优选乙酰基。
本发明中使用的酰化剂，只要是在酸的存在下作用于式(3)的化合物从而能制得式(4)的化合物的酰化剂即可，没有特别的限制，优选酰基卤或酸酐。作为酰基卤或酸酐没有特别的限制，具体可列举：乙酰氯、异丁酰氯、特戊酰氯、环己烷羰基氯、苯甲酰氯、4-甲氧基苯甲酰氯等酰基氯；乙酰溴、异丙酰溴、特戊酰溴、环己烷羰基溴、苯甲酰溴、4-甲氧基苯甲酰溴等酰基溴；乙酰碘、异丁酰碘、特戊酰碘、环己烷羰基碘、苯甲酰碘、4-甲氧基苯甲酰碘等酰基碘。作为酸酐，包括：乙酸酐、丙酸酐、特戊酸酐、环己酸羧酸酐、苯甲酸酐等，优选乙酸酐。另外，可以使用乙酸作为酰化剂。作为本发明中使用的特别优选的酰化剂，可列举：乙酸、乙酸酐或者它们的混合物。
优选对酰化剂的用量进行设定，以使在本发明的方法制得的式(4)的化合物中使β-异头物析出，例如，相对于式(3)的化合物的用量，其用量优选为6当量以下，更优选为4当量以下。例如，使用乙酸酐和乙酸的组合作为酰化剂时，乙酸酐的用量相对于式(3)化合物的用量优选为3当量以下，乙酸的用量相对于式(3)化合物的用量优选为5当量以下。仅使用乙酸酐作为酰化剂时，乙酸酐的用量相对于式(3)化合物的用量优选为3当量以下。
本发明中，在酸的存在下，使酰化剂作用于式(3)的化合物。本发明中所用的酸可以是弱酸或强酸，优选强酸。酸可以是无机酸(例如硫酸、盐酸、硝酸等)或者有机酸(蚁酸、苯甲酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸等)，优选无机酸。作为酸，特别优选使用硫酸或盐酸。
酸的用量，只要能使酰化剂作用于式(3)的化合物而制得式(4)的化合物即可，没有特别的限定，例如，相对于式(3)化合物的用量，酸的用量优选为5当量以下，更优选为3当量以下。
本发明中，在酸的存在下使酰化剂作用于式(3)的化合物时，可以进一步添加碱。作为碱，可以是有机碱(例如，三甲基胺、三乙基胺、二异丙基乙基胺或者三正丙基胺等叔胺；或者吡啶等)或者无机碱(例如，氢氧化钾或氢氧化钠等)，优选有机碱。作为碱特别优选使用吡啶。
碱的用量，只要能使酰化剂作用于式(3)的化合物而制得式(4)的化合物即可，没有特别的限定，例如，相对于式(3)的化合物的用量，碱的用量优选为3当量以下，更优选为1当量以下。
本发明中，在酸的存在下使酰化剂作用于式(3)的化合物时，可以进一步存在不良溶剂。本发明中，通过存在不良溶剂，可以在所生成的式(4)的化合物中使β-异头物析出。可以在反应开始时就存在不良溶剂，也可以在反应过程中添加不良溶剂。另外，还可以在反应停止前添加，使β-异头物析出。作为本发明中可使用的不良溶剂，可以使用对式(3)化合物的溶解度低的溶剂。例如，在本发明中，可以使用对式(3)化合物的溶解度优选为200g/L以下、更优选为20g/L以下的溶剂作为不良溶剂。
本发明中使用的不良溶剂优选为醚类溶剂、脂肪族烃类溶剂或者芳香族烃类溶剂中的任一种溶剂。作为醚类溶剂，可列举：二乙基醚、二异丙基醚、二正丙基醚、二正丁基醚、甲基异丙基醚、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、四氢呋喃或者二噁烷等；作为脂肪族烃类溶剂可列举己烷或庚烷等；作为芳香族烃类溶剂可列举甲苯或二甲苯等。优选为醚类溶剂，但并不限于这些溶剂。不良溶剂可以单独使用，或者使用多种的混合溶剂。
不良溶剂的用量，只要能使酰化剂作用于式(3)的化合物而制得式(4)的化合物即可，没有特别的限定，例如，相对于式(3)的化合物，不良溶剂的用量优选为20倍量以下，更优选为10倍量以下。
作为在酸的存在下使酰化剂作用于式(3)的化合物来制造式(4)的化合物时的反应温度，没有特别的限定，优选能使β-异头物在生成的式(4)化合物中析出的温度，例如本发明中该温度优选为-78℃至50℃，更优选为-10℃至20℃左右。该反应可以在常压、大气中进行，没有必要在特别的氮气氛围下进行，但根据需要，也可以在氮气、氦气、氩气等惰性气体中加压下进行。
反应时间可以为10分钟～数天的范围，但从抑制制造成本的观点考虑，优选在48小时以内结束反应，更优选为10分钟至24小时。
在酸的存在下使酰化剂作用于式(3)的化合物来制造式(4)的化合物，可以进一步通过结晶析出或悬浊洗涤来分离式(4)化合物的β-异头物。结晶析出操作中，将含有式(4)化合物的反应产物混悬在溶剂中，加热回流，将所得的溶液冷却，例如冷却至冰冷，过滤，从而得到结晶。在悬浊洗涤操作中，将含有式(4)化合物的反应产物混悬在溶剂中，搅拌后过滤从而得到结晶。作为结晶和悬浊洗涤中所用的溶剂，可以是醇类或醚类或者水与它们的混合物，作为优选的醇类溶剂为：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇；作为醚类溶剂优选：二乙基醚、二异丙基醚、二正丙基醚、二正丁基醚、甲基异丙基醚、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、四氢呋喃、二噁烷。
本发明的方法中使用的式(3)化合物的制造方法，没有特别的限定，例如可以在酸的存在下使式(1)的化合物与低级醇反应来制造式(2)的化合物，然后使由X-Cl或X2O(式中X表示羟基的保护基)表示的化合物作用于上述制得的式(2)的化合物，从而制得式(3)的化合物，所述式(1)为：
Figure A20078004520200151
所述式(2)为：
Figure A20078004520200152
(式中，R表示低级烷基。)。
上述反应中使用的酸可以是弱酸或强酸，优选强酸。酸可以是无机酸(例如硫酸、盐酸、硝酸等)或者有机酸(蚁酸、苯甲酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸等)，优选无机酸。作为酸，特别优选使用硫酸或盐酸。
上述反应中使用的酸的用量，相对于式(1)的化合物为0.001当量至10当量，从反应时间的观点考虑，优选为0.01当量至5当量，进一步优选为0.05当量至1当量。
上述反应中使用的低级醇，可以使用与式(2)中R所示的低级烷基相对应的低级醇，具体为具有碳原子数1～10的直链、支链或环状的烷基的醇。例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇、环己醇等，最优选甲醇。
低级醇的用量，相对于式(1)的化合物为1倍量至100倍量，优选为1倍量至50倍量，进一步优选为1倍量至20倍量。
式(2)的化合物的合成反应，例如可以将式(1)的化合物和低级醇加入到烧瓶等容器中，向其中缓慢滴加酸(例如硫酸等)来进行反应。只要能进行反应则对反应温度没有特别的限定，例如可以在0℃～50℃左右下进行反应，也可以在室温下进行反应。反应时间可以为10分钟～数天的范围，从抑制制造成本的观点考虑，优选在24小时内结束反应，更优选为10分钟至12小时。
然后，使由X-Cl或X2O(式中X表示羟基的保护基)表示的化合物作用于上述制得的式(2)的化合物，从而可制得式(3)的化合物。
作为由X-Cl或X2O(式中X表示羟基的保护基)表示的化合物，X可以使用本说明书中上述的作为羟基的保护基的化合物。作为由X-Cl或X2O(式中X表示羟基的保护基)表示的化合物的特别优选的具体例，可列举苯甲酰氯、乙酸酐等。
由X-Cl或X2O(式中X表示羟基的保护基)表示的化合物的用量，相对于式(2)化合物的一个羟基，可以为1当量以上，优选为10当量以下，更优选为5当量以下。
式(3)的化合物的合成反应，例如可以如下进行：当X为苯甲酰基时，将式(2)的化合物和溶剂(例如甲苯、水等)、碱(例如氢氧化钠等)、相转移催化剂(例如四正丁基溴化铵等)投入到容器中，在冰冷下冷却后，缓慢滴加由X-Cl或X2O(式中X表示羟基的保护基)表示的化合物(例如苯甲酰氯等)，升温进行反应。只要能进行反应则对反应温度没有特别的限定，例如可以在0℃～50℃左右下进行反应，也可以在室温下进行反应。反应时间可以为10分钟～数天的范围，从抑制制造成本的观点考虑，优选在24小时内结束反应，更优选为10分钟至12小时。
另外，式(3)的化合物的合成反应，例如可以如下进行：当X为乙酰基时，将式(2)的化合物和溶剂(例如乙酸、甲苯等)、碱(例如吡啶、乙酸钠、碳酸钠等)投入到容器中，在冰冷温度至50℃左右的温度下，加入由X-Cl或X2O(式中X表示羟基的保护基)表示的化合物(例如乙酸酐等)，升温进行反应。这时，还可以使用例如吡啶等碱作为溶剂。只要能进行反应则对反应温度没有特别的限定，例如可以在0℃～100℃左右下进行反应，也可以在室温下进行反应。反应时间可以为10分钟～数天的范围，从抑制制造成本的观点考虑，优选在24小时内结束反应，更优选为10分钟至12小时。
由本发明的方法制得的式(4)的化合物，通过将该化合物1位的-OZ表示的基团变换成其它的基团，从而可以合成各种衍生物。
例如已知，使由本发明的方法制得的1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-酰基-呋喃核糖的β-异头物与特定的含氮杂环化合物进行缩合，所得到的核酸衍生物为显示出抗病毒作用的生理活性物质。例如已知，由1，2，3，5-四-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖与1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯的缩合物衍生得到的核酸衍生物，即1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1，2，4-三唑-3-甲酰胺(carboxyamide)，被称为L-Ribavirin或Levovirin，可作为抗病毒剂，例如可以采用以下的方法制造(参照专利文献2、非专利文献1、2和6)。
在三氟甲磺酸或双(对硝基苯基)-磷酸酯的存在下、减压下，对1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯以及1，2，3，5-四-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖进行加热，将残渣从乙醇或甲醇中重结晶，得到1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯。然后，将所得的1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯在甲醇溶剂中，用氨处理后，从乙醇中重结晶，得到1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1，2，4-三唑-3-甲酰胺的粗产物。再次从乙醇水溶液中重结晶，得到高纯度的1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。
Figure A20078004520200181
另外，例如，1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖，由于其采用日本特表平9-508394号公报等中记载的制造方法，经4个工序进行衍生化，变换成3，5-二-O-苯甲酰基-1-溴-2-脱氧-2-氟-β-阿拉伯呋喃糖之后，进一步与胸腺嘧啶缩合，进行衍生化，可变换成作为抗病毒药有用的Clevudine，因此是作为医农药中间体有用的化合物。
另外，例如1，2，3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-呋喃核糖，由于其采用Bioorganic&Medicinal Chemistry，1697(2000)等中记载的制备方法，使用HMDS与5’-氟胞嘧啶缩合，进行衍生化，可以变换成作为抗癌剂有用的Capecitabine，因此是作为医农药中间体有用的化合物。
以下通过实施例更详细地说明本发明，但本发明并不受这些实施例的限定。
实施例
以下的实施例A1和比较例A1为1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖的合成例。
实施例A1
(1)1-O-甲基-L-呋喃核糖的合成
向1000mL的烧瓶中加入L-核糖(20.0g，132mmol)、甲醇(226g)，缓慢滴加溶解在甲醇(21.2g)中的浓硫酸(1.49g，0.11当量)。在室温下反应5小时后，添加乙酸钠(2.40g)中和，在减压下浓缩。得到白色浑浊油状的粗品1-O-甲基-L-呋喃核糖31.18g。
1H-NMR(400MHz，D2O-d)：δ(β-异头物)3.38(s，3H)，3.57-3.62(m，1H)，3.76-3.80(m，1H)，3.99-4.03(m，2H)，4.13-4.16(m，1H)，4.89(d，J＝1.0Hz，1H)(α-异头物)3.42(s，3H)，3.63-3.75(m，2H)，3.98-4.11(m，3H)，4.98(d，J＝4.5Hz，1H)
(2)2，3，5-三-O-苯甲酰基-1-O-甲基-L-呋喃核糖的合成
向1L的烧瓶中加入上述(1)中合成的粗品1-O-甲基-L-呋喃核糖31.18g以及甲苯(175mL)、25wt.％氢氧化钠水溶液(111mL)、四正丁基溴化铵(1.20g，5摩尔％比)，冰冷下冷却后，缓慢滴加苯甲酰氯(56.6mol，3.05当量)，升温至室温进行反应2小时。将反应体系再次冷却至冰冷，用甲苯(200ml)、1N氢氧化钠水溶液(100ml)稀释，升温至室温后分离有机层和水层。将有机层用1N氢氧化钠水溶液(100ml)洗涤两次，再用3N盐酸水溶液(200ml)洗涤，浓缩有机层。得到无色油状液体的粗品2，3，5-三-O-苯甲酰基-1-O-甲基-L-呋喃核糖62.69g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3-d)：δ(β-异头物)3.44(s，3H)，4.53-4.58(m，1H)，5.72-4.76(m，2H)，5.19(s，1H)，5.69-5.71(m，1H)，5.73-5.76(m，1H)，7.32-7.62(m，9H)，7.90-8.11(m，6H)
(α-异头物)3.65(s，3H)，4.53-4.76(m，3H)，5.34-5.47(m，2H)，5.73-5.76(s，1H)，7.32-7.72(m，9H)，7.89-7.95(m，2H)，8.18-8.21(m，4H)
(3)1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖的合成向1L的烧瓶中加入上述(2)中合成的粗品2，3，5-三-O-苯甲酰基-1-O-甲基-L-呋喃核糖62.69g中的59.40g，添加乙酸酐(31.2ml，2.65当量)、乙酸(26.7ml，3.73当量)、吡啶(7.1ml，0.8当量)。冷却至冰冷，缓慢滴加浓硫酸(13.5ml，2.03当量)。反应30分钟后，缓慢滴加冷水(200ml)，将结晶过滤，干燥所得的固体。得到淡黄色固体的粗品1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-L-呋喃核糖69.83g。用HPLC进行分析，结果为1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-L-呋喃核糖的α-异头物和β-异头物之比为4/96，作为β-异头物的3个工序的连续反应收率(一貫反応収率)为84％。使该粗品1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-L-呋喃核糖69.83g混悬在异丙醇(92ml)中，加热回流1小时。将完全溶解的溶液冷却至冰冷，搅拌30分钟后过滤，对所得的结晶进行减压干燥。从L-核糖以连续收率(一貫収率)75％得到1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖，其为纯度99％以上的白色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3-d)：δ(β-异头物)2.00(s，3H)，4.51-4.52(m，1H)，4.76-4.80(m，2H)，5.78-5.79(m，1H)，5.89-5.92(m，1H)，6.43(s，1H)，7.32-7.59(m，9H)，7.88-8.07(m，6H)
比较例A1：1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖的合成
向100ml的烧瓶中加入按照Helvetica Chimica Acta 1959，(121)，1171-1173p中记载的方法从L-核糖(1.0g，6.66mmol)合成的粗品2，3，5-三-O-苯甲酰基-1-O-甲基-L-呋喃核糖5.37g，添加乙酸酐(3.73ml，5.95当量)、乙酸(1.60ml，2.80当量)。冷却至冰冷，缓慢滴加浓硫酸(530μl，1.5当量)。反应30分钟后，缓慢滴加冷水(50ml)，分离上层的水层，对沉淀的半油状固体进行减压干燥。得到为淡黄色油状固体的粗品1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-L-呋喃核糖3.97g。用HPLC进行分析，结果粗品中的1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-L-呋喃核糖的α-异头物和β-异头物之比为35/65，作为β-异头物的3个工序的连续反应收率为56％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3-d)：δ(β-异头物)2.00(s，3H)，4.51-4.52(m，1H)，4.76-4.80(m，2H)，5.78-5.79(m，1H)，5.89-5.92(m，1H)，6.43(s，1H)，7.32-7.59(m，9H)，7.88-8.07(m，6H)
以下的实施例B1、B2、B3和比较例B1、B2为1，2，3，5-四-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖的合成例。
实施例B1
(1)2，3，5-三-O-乙酰基-1-O-甲基-L-呋喃核糖的合成
对500ml的四口烧瓶进行氮置换，向其中加入L-核糖60.0g(400mmol)和甲醇300ml，在冰浴上冷却至5℃，添加浓硫酸5.60g。然后升温至室温，搅拌4小时后，添加乙酸钠14.7g并搅拌30分钟。在减压下从反应混合物中蒸馏除去甲醇，加入乙酸120mol并减压蒸馏除去。通过NMR确认不存在甲醇，相对于核糖衍生物残留1.7当量的乙酸，将其直接供于下一工序。
向所得的反应混合物中加入乙酸11.9g、乙酸酐151g，使得乙酸相对于核糖衍生物为5当量，升温至100℃，搅拌4小时。冷却至室温后，加入甲苯150ml，减压浓缩，重复向残渣中加入甲苯100ml并浓缩的操作两次。向所得的残渣中加入乙酸乙酯165ml和水150ml，用碳酸氢钠中和反应混合物后，进行分液。将有机层用饱和盐水150ml洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩得到黄色浆状物113.2g。将其作为2，3，5-三-O-乙酰基-1-O-甲基-L-呋喃核糖的粗品，不进行精制直接供于下一工序。
(2)1，2，3，5-四-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖的合成
对200ml的四口烧瓶进行氮置换，向其中加入实施例B1的(1)中得到的2，3，5-三-O-乙酰基-1-O-甲基-L-呋喃核糖11.32g(作为L-核糖相当于40mmol)和二异丙基醚40ml，在冰浴上保持于0±5℃以下，加入乙酸酐8.17g(2.0当量)、乙酸4.80(2.0当量)和吡啶2.53g(0.8当量)。一边在冰浴上搅拌，一边在内部温度0±5℃以下的条件下滴加浓硫酸8.8g(2.2当量)，在冰浴上搅拌3.5小时后，在冰箱中过夜，保持于5℃以下。一边在冰浴上搅拌，一边添加乙酸钠21.65g，在冰浴上搅拌30分钟。在室温下加入乙酸乙酯120ml和饱和碳酸氢钠水溶液直至水层被中和，进行分液。用乙酸乙酯120ml萃取水层，合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液120ml、接着用饱和盐水120ml洗涤两次。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压浓缩。得到黄色油状的粗品1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖14.23g。用HPLC进行分析，结果粗品中含有1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖10.13g，α-异头物和β-异头物之比为7/93，从L-核糖制得β-异头物的连续反应收率为74％。从该粗品1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖14.23g中，通过用乙醇进行结晶析出，从L-核糖以连续收率70％得到1，2，3，5-四-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖8.86g，其为白色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS＝0ppm)：δ(β-异头物)2.08(s，3H)，2.09(s，3H)，2.10(s，3H)，2.13(s，3H)，4.12-4.19(m，1H)，4.30-4.40(m，2H)，5.32-5.38(m，2H)，6.17(s，1H)ppm
实施例B2：
1，2，3，5-四-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖的合成
对100ml的四口烧瓶进行氮置换，向其中加入实施例B1的(1)中得到的2，3，5-三-O-乙酰基-1-O-甲基-L-呋喃核糖11.32g(作为L-核糖相当于40mmol)和二异丙基醚20ml，在冰浴上保持于0±5℃，加入乙酸酐8.17g(2.0当量)。一边在冰浴上搅拌，一边在内部温度0±5℃的条件下滴加浓硫酸3.2g(0.8当量)，在冰浴上搅拌3.5小时后，在冰箱中过夜，保持于5℃以下。一边在冰浴上搅拌，一边添加乙酸钠7.87g，在冰浴上搅拌30分钟。在室温下加入乙酸乙酯120ml和饱和碳酸氢钠水溶液直至水层被中和，进行分液。用乙酸乙酯120ml萃取水层，合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液120ml、接着用饱和盐水120ml洗涤两次。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压浓缩。得到黄色油状的粗品1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖16.10g。用HPLC进行分析，结果粗品中含有1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖9.76g，α-异头物和β-异头物之比为7/93，从L-核糖制得β-异头物的连续反应收率为72％。
实施例B3：
1，2，3，5-四-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖的合成
对100ml的四口烧瓶进行氮置换，以与实施例B1的(1)同样的方法，加入从L-核糖以93.5％的收率得到的2，3，5-三-O-乙酰基-1-O-甲基-L-呋喃核糖2.97g(纯度98wt％：作为L-核糖相当于10mmol)，加入乙酸酐1.85ml(2.0当量)、乙酸1.14ml(2.0当量)和吡啶0.64ml(0.8当量)。一边在冰浴上搅拌，一边在内部温度0±5℃的条件下滴加浓硫酸2.2g(2.2当量)，升温至室温搅拌1.5小时。然后在冰浴上保持于0±5℃，加入二异丙基醚10ml，在冰浴上搅拌4小时后，在冰箱中过夜，保持于5℃以下。一边在冰浴上搅拌，一边添加乙酸钠3.60g，在冰浴上搅拌30分钟。在室温下加入乙酸乙酯30ml和饱和碳酸氢钠水溶液直至水层被中和，进行分液。用乙酸乙酯30ml萃取水层，合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液20ml、接着用饱和盐水20ml洗涤两次。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压浓缩。得到黄色油状的粗品1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖3.67g。用HPLC进行分析，结果粗品中含有1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖2.63g，α-异头物和β-异头物之比为6/94，从L-核糖制得β-异头物的连续反应收率为73％。
比较例B1：1，2，3，5-四-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖的合成
在实施例B1中，除了使用二分之一的量(作为L-核糖相当于20mmol)，且不加入二异丙基醚之外，与实施例B1进行同样的操作。得到黄色油状的粗品1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖5.60g。用HPLC进行分析，结果粗品中含有1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖3.98g，α-异头物和β-异头物之比为21/79，从L-核糖制得β-异头物的连续反应收率为49％。
比较例B2：1，2，3，5-四-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖的合成
在实施例B2中，除了使用二分之一的量(作为L-核糖相当于20mmol)，且不加入二异丙基醚之外，与实施例B2进行同样的操作。得到黄色油状的粗品1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖5.82g。用HPLC进行分析，结果粗品中含有1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖2.82g，α-异头物和β-异头物之比为19/81，从L-核糖制得β-异头物的连续反应收率为36％。

Claims (13)

1.一种制造方法，其特征在于，在酸的存在下使酰化剂作用于式(3)的化合物来制造式(4)的化合物的方法中，设定使酰化剂作用于式(3)的化合物时的反应条件，以使所生成的式(4)的化合物中1位的立体构型为β的化合物即β-异头物析出，所述式(3)为：
式(3)中，X1和X2可以相同或不同，表示羟基的保护基；Y表示CH2OX3或CH3，X3表示羟基的保护基；R表示低级烷基，
所述式(4)为：
式(4)中，X1和X2可以相同或不同，表示羟基的保护基；Y表示CH2OX3或CH3，X3表示羟基的保护基；Z表示酰基。
2.权利要求1所述的方法，其特征在于，进行设定以使对于式(4)的化合物中1位的立体构型，α-异头物和β-异头物的生成比率，即α-异头物∶β-异头物为30∶70～0∶100。
3.权利要求1或2所述的方法，其中，通过调节酰化剂的用量和/或存在不良溶剂，从而使所生成的式(4)化合物中1位的立体构型为β的β-异头物析出。
4.权利要求1～3中任一项所述的方法，其中，酸为强酸。
5.权利要求4所述的方法，其中，酸为硫酸。
6.权利要求1～5中任一项所述的方法，其中，进一步添加碱。
7.权利要求6所述的方法，其中，碱为有机碱。
8.权利要求1～7中任一项所述的方法，其中，酰化剂为乙酸或者乙酸酐或其混合物。
9.权利要求8所述的方法，其中，相对于式(3)化合物的用量，乙酸酐的用量为3当量以下；或者，相对于式(3)化合物的用量，乙酸的用量为5当量以下。
10.权利要求3所述的方法，其中，不良溶剂为醚类溶剂、脂肪族烃类溶剂、芳香族烃类溶剂中的任一种溶剂。
11.权利要求1～10中任一项所述的方法，其特征在于，使用式(3)的化合物，所述式(3)的化合物可通过下述方法制得：在酸的存在下使式(1)的化合物与低级醇反应来制造式(2)的化合物，然后使由X-Cl或X2O表示的化合物作用于上述制得的式(2)的化合物，从而得到式(3)的化合物，所述X表示羟基的保护基，所述式(1)为：
Figure A2007800452020003C1
所述式(2)为：
Figure A2007800452020003C2
式(2)中，R表示低级烷基。
12.权利要求1～11中任一项所述的方法，其中包括：通过对所生成的式(4)化合物进一步进行结晶析出，从而分离式(4)化合物的β-异头物。
13.权利要求1～12中任一项所述的方法，其中还包括：将所生成的式(4)化合物的1位的-OZ表示的基团变换成其它基团。
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