KR20090094453A - 퓨라노스 유도체의 제조방법 - Google Patents

퓨라노스 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명의 목적은 고선택적·고수율로, 공업적으로 적절한 방법으로 리보퓨라노스 유도체의 β-아노머를 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명에 따르면, 2,3,5-트리-O-아실-1-O-알킬-리보퓨라노스, 및 2,3-디-O-아실-1-O-알킬-5-디옥시리보퓨라노스의 아세톨리시스(acetolysis) 반응에 있어서, 반응물의 사용량의 조정, 및/또는 빈용매(poor solvent)의 사용에 의해 생성되는 퓨라노스 유도체 중 β-아노머를 석출(precipitation)시키는 것을 특징으로 하는 리보퓨라노스 유도체의 제조방법이 제공된다.
리보퓨라노스 유도체, β-아노머, 2,3,5-트리-O-아실-1-O-알킬-리보퓨라노스, 2,3-디-O-아실-1-O-알킬-5-디옥시리보퓨라노스, 아세톨리시스

Description

퓨라노스 유도체의 제조방법{Method for Production of Furanose Derivative}
본 발명은 퓨라노스 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 좀 더 구체적으로, 본 발명은 아노머 위치(anomeric position)의 수산기가 아실화된 퓨라노스류의 α,β-혼합물의 제조에 있어서, β-아노머를 반응계 중에서 결정화(crystalization)함으로써, β-아노머의 생성량을 증가시켜 효율적으로 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법으로 제조된 퓨라노스 유도체는 약리활성 물질인 핵산 유도체의 합성 중간체로서 유용하다.
당류(sugar)를 의,농약의 중간체 등으로 이용하는 경우, 입체선택적(stereoselective)으로 제조하는데, 이러한 경우 공업적인 관점에서 목적 이외의 입체이성체의 생성을 억제하고, 목적하는 입체이성체를 효율적으로 제조하는 것이 바람직하다. 게다가, 출발물질이 되는 퓨라노스 및 또는 퓨라노스 유도체의 전구체가 입수 곤란하거나 고가이므로, 목적하는 입체이성체의 퓨라노스 유도체를 공업적으로 효율적으로 제조하는 방법의 개발이 요망되고 있다.
예를 들면, 하기 특허문헌 1, 비특허문헌 1, 비특허문헌 2 및 비특허문헌 3 등에 개시된 바와 같이, 특정의 입체구조를 가지는 퓨라노스 유도체와 특정의 함질소 복소환 화합물(nitrogen-containing heterocyclic compound)을 축합시켜 수득되는 핵산 유도체는, 항바이러스 작용이나 항암 작용을 나타내는 약리활성 물질로서 대단히 유용하다. 예를 들어, 1-O-아세틸-2,3,5-트리-O-벤조일-β-L-리보퓨라노스나 1,2,3,5-테트라-O-아세틸-β-L-리보퓨라노스는 항바이러스제로서 유용한 것이 알려져 있는 핵산 유도체, 예를 들어, (특허문헌 1에 기재된) 클레뷰딘(Clevudine)이나 (비특허문헌 2에 기재된) L-비바비린(L-Bibavirin, Levovirin)으로 유도가능하다. 또한, 1,2,3-트리-O-아세틸-5-디옥시-β-D-리보퓨라노스는 예를 들어, (비특허문헌 3에 기재된) 카페시타빈(Capecitabine)으로 유도가능하다.
함질소 복소환 화합물과 축합시키기 위한 퓨라노스 유도체로는, 1,2,3 및 5번 위치의 수산기가 각각 보호된 퓨라노스 유도체 또는 1,2,3번 위치의 수산기가 각각 보호된 5-디옥시 리보퓨라노스 유도체를 사용되는 것이 일반적이며, 보호기로서는 보호기의 도입 및 제거가 용이한 아실기를 이용하는 것이 일반적이다.
예를 들어, 특허문헌 1, 비특허문헌 2 및 비특허문헌 3에 개시되어 있는 약리활성을 나타내는 핵산 유도체는 퓨라노스 부위의 아노머 위치에 주목하면 어느 것이나 β-아노머이며, 이들의 핵산 유도체 제조를 위한 퓨라노스 유도체로서는 β-아노머가 사용되고 있다.
본 발명의 목적하는 퓨라노스 유도체의 일례인 1-O-아세틸-2,3,5-트리-O-벤조일-β-L-리보퓨라노스(이하에서는, "β-L-ATBR"이라 표기하기도 한다)의 합성방 법으로서는, 비특허문헌 4에 기재된 2,3,5-트리-O-벤조일-1-O-메틸-L-리보퓨라노스(이하에서는, "L-TBM"이라 표기하기도 한다)를 무수초산(6.0 당량), 초산(4.2당량), 황산(3 당량)을 사용하여 β-L-ATBR로 변환하는 방법이 가장 범용적으로 이용되고 있다. 그러나, 이러한 방법에서는 L-ATBR의 1번 위치의 입체이성체인 α-아노머가 β-아노머에 대해서 β/α=65/35의 비율로 생성되고 있으며, β-아노머(β-L-ATBR)의 수율을 낮아진다는 문제점이 있었다. 또한, 이 α-아노머가 다량 함유되는 β-L-ATBR의 조결정(crude crystal)은 고순도의 β-L-ATBR의 조결정에 비해 결정의 성상이 나쁘며, 제조시 행하는 여과작업의 여과성이 나빠 장시간의 작업이 되는 등, 제조에 문제점이 있었다. 또한, 반응에는 무수초산을 6.0 당량으로 과잉으로 사용하고 있는데, 이러한 반응을 종결시킬 때 물로 반응을 종결시킬 필요가 있으나, 무수초산이 대량으로 잔존하고 있는 이 방법에서는 발열량이 많기 때문에, 반응 종료 후에 반응용액을 별도의 용기로 냉각한 수중에 천천히 적하해야 하므로, 반응을 위한 용기가 2개 필요하는 등 공업적으로는 문제가 있는 방법이다.
또한, 1,2,3,5-테트라-O-아세틸-리보퓨라노스를 제조하는 방법에 대해서는, 특허문헌 2, 비특허문헌 2, 비특허문헌 5, 및 비특허문헌 6에 개시되어 있다.
공지된 방법으로는 D- 또는 L-리보스를 강산의 존재하에서 저급 알카놀과 반응시켜 1번 위치의 수산기를 알킬화하고, 수득한 아세탈을 초산 용매 중 또는 염기 존재하에서 무수초산으로 처리함으로써 2,3 및 5번 위치의 수산기를 아세틸화하며, 이후 아세톨리시스(acetolysis)를 강산의 존재하에서 초산 및 무수초산 중에서 행한다.
Figure 112009039190397-PCT00001
비특허문헌 5에서는 D-리보스를 출발물질로 하여, 1번 위치의 수산기의 알킬화를 황산 존재하에 메탄올 중에서 행하고, 아세틸화를 피리딘 중의 무수초산에 의해 행하며, 아세톨리시스를 농황산의 존재하에 초산 및 무수초산 중에서 행한다. 에탄올로부터 재결정시켜 1,2,3,5-테트라-O-아세틸-β-D-리보퓨라노스를 총수율(total yield) 55%로 수득한다. 또한, 1번 위치의 수산기를 메틸화한 후, 아세틸화와 그에 따른 아세트리스를 농황산의 존재하에 초산 및 무수초산 중에서 행하고, 에탄올로부터 재결정하여 1,2,3,5-테트라-O-아세틸-β-D-리보퓨라노스를 총수율 53%로 수득한다.
비특허문헌 2에서는 L-리보스를 출발물질로 하여, 1번 위치의 수산기의 알킬화를 염산함유 메탄올 중에서 행하고, 피리딘 중의 무수초산에 의해 아세틸화시키며, 아세톨리시스(acetolysis)를 농황산의 존재하에 초산 및 무수초산 중에서 행한 다. 에틸에테르로부터 재결정하여 1,2,3,5-테트라-O-아세틸-β-L-리보퓨라노스를 총수율 57%로 수득한다. 이하에서 1,2,3,5-테트라-O-아세틸-β-L-리보퓨라노스를 "β-L-TAR"라고 표기하기도 한다. 또한, 1,2,3,5-테트라-O-아세틸-L-리보퓨라노스를 "L-TAR"이라 표기하기도 한다.
비특허문헌 6에서는 L-리보스를 출발물질로 하여, 1번 위치의 수산기의 메틸화를 황산 존재하에 메탄올 중에서 행하고, 탄산리튬으로 처리한 후 초산 및 무수초산 중에서 아세틸화하며, 또한, 농황산과 무수초산을 첨가하여 아세톨리시스를 행한다. 조생성물은 1,2,3,5-테트라-O-아세틸-L-리보퓨라노스의 α/β-아노머의 혼합물이며, 물과 이소프로필 알콜로 처리하여 1,2,3,5-테트라-O-아세틸-β-L-리보퓨라노스를 총수율 60%로 수득한다.
여기서, 예를 들어, 1,2,3,5-테트라-O-아세틸-리보퓨라노스의 경우, 그 β-아노머는 고체임에 대해서, α-아노머는 오일상 물질이다. 리보스로부터의 변환 과정에서 생성하는 부생물과의 분리 및 목적물의 정제에 있어서, 저렴한 용매에 의한 재결정 혹은 세정에 의해 정제가 가능한 β-아노머가 공업적 제조에 유리하다.
특정한 입체의 리보퓨라노스는 대단히 고가이므로, 고수율을 목적하는 1,2,3 및 5번 위치의 수산기가 각각 아실기로 보호된 리보퓨라노스 유도체로 변환되는 것이 요망된다. 종래기술에서는 L-리보스로부터 1,2,3,5-테트라-O-아세틸-β-L-리보퓨라노스로 변환에 있어서의 총수율은 60%에 그치고 있다. 여기서, β-아노머(β-L-TAR)의 수율이 높아지지 않는 가장 큰 이유는, 목적하는 β-아노머와 동시에 α-아노머가 생성되는 것으로 여겨지며, 아노머 생성비는 대략 β/α=3/1 정도이다. 아세톨리시스의 반응조건을 변경시켜 생성비를 β/α=5/1 정도까지 개선하는 것이 비특허문헌 6에 개시되어 있다. 그러나, 아노머 생성비가 β/α=5/1 정도까지 개선된 반응조건에서의 아세톨리시스 생성물의 총합, 즉 α-아노머와 β-아노머를 합친 L-TAR의 수율은 저하되는 것이 기재되어 있으며, 결과적으로 단리될 수 있는 β-L-TAR의 수율은 거의 향상되지 않는다. 이 때문에 이들 공지된 방법으로는 핵산 유도체 제조를 위한 중간체로서 유용한 β-아노머를 공업적으로, 효과적이면서 저렴하게 제조하는 방법으로서 충분하다고 할 수 없다.
또한, 1,2,3-트리-O-아세틸-5-디옥시-β-D-리보퓨라노스(이하에서는, "β-D-DTAR"이라 표기하기도 한다)의 합성방법으로서는 비특허문헌 7에 기재되어 있으며, 1-O-메틸-D-리보퓨라노스의 2 및 3번 위치의 수산기를 아세토나이드(acetonide) 보호한 D-리보퓨라노스 유도체로부터 3공정으로 유도된 1-O-메틸-5-디옥시-D-리보퓨라노스의 2 및 3번 위치 수산기의 아세틸화를 피리딘 중의 무수초산으로 행하고, 수득한 2,3-디-O-아세틸-1-O-메틸-5-디옥시-D-리보퓨라노스의 아세톨리시스를 농황산 존재하에 초산 및 무수초산 중에서 행하여, 1,2,3-트리-O-아세틸-5-디옥시-β-D-리보퓨라노스(이하에서는, "D-DTAR"이라고 표기하기도 한다)로 변환한다. D-DTAR에 관해서는 그 β-아노머는 고체임에 대해서, α-아노머는 오일상 물질이므로, 리보스로부터의 변환과정에서 생성되는 부생물과의 분리 및 목적물의 정제에 있어서 저렴한 용매에 의한 재결정 혹은 세정에 의해 정제가 가능한 β-아노머가 공업적으로는 유리하지만, 수득한 조 D-DTAR의 아노머비는 β/α=3/1이므로, 목적하는 β-아노머를 효율적으로 수득하는 방법은 아니라고 할 수 있다.
특허문헌 1: 특표평 9-508394호 공보
특허문헌 2: 특표 2005-539032호 공보
비특허문헌 1: J. Med. Chem., 11:1150(1972)
비특허문헌 2: J. Med. Chem., 43:1019(2000)
비특허문헌 3: Bioorganic & Medicinal Chemistry, 1697(2000)
비특허문헌 4: Helvetica Chimica Acta 1959(121)1171-1173
비특허문헌 5: Chem. Ind., 547(1968)
비특허문헌 6: Org. Proc. Res. Develop., 9:583(2005)
비특허문헌 7: J. Med. Chem., 43:2566(2000)
이와 같이 핵산 유도체 제조를 위한 중간체로서 유용한 1,2,3 및 5번 위치의 수산기가 각각 아실기 등의 보호기로 보호된 리보퓨라노스 유도체의 β-아노머, 및 또는 1,2,3번 위치의 수산기가 각각 아실기 등의 보호기로 보호된 5-디옥시-리보퓨라노스 유도체의 β-아노머를 공업적으로 고선택적·고수율로, 동시에 저렴하게 제조하는 방법은 알려져 있지 않으며, 그 출현이 요망되고 있었다. 즉, 본 발명은 고선택적·고수율로, 공업적으로 적절한 방법으로 β-L-ATBR이나 β-L-TAR이나 β-D-DTAR 등 리보퓨라노스 유도체의 β-아노머를 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, 리보스로부터 1-O-아세틸-2,3,5-트리-O-벤조일-β-L-리보퓨라노스 또는 1,2,3,5-테트라-O-아세틸-β-L-리보퓨라노스 등의 1-O-아세틸-2,3,5-트리-O-아실-리보퓨라노스로의 변환, 및 1,2,3-트리-O-아세틸-5-디옥시-β-D-리보퓨라노스 등의 1-O-아세틸-2,3-디-O-아실-5-디옥시-리보퓨라노스로의 변환을 행함에 있어서, β-아노머를 고선택적이면서 고수율로 제조하는 방법을 발견하였다. 즉, 본 발명은 2,3,5-트리-O-아실-1-O-알킬-리보퓨라노스, 및 2,3-디-O-아실-1-O-알킬-5-디옥시-리보퓨라노스의 아세톨리시스(acetolysis) 반응에 있어서, 반응물의 사용량의 조정, 및/또는 빈용매(poor solvent)의 사용에 의해 생성하는 퓨라노스 유도체 중 β-아노머를 석출(precipitation)시키는 것을 특징으로 하는 리보퓨라노스 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 이하의 발명이 제공된다.
(1) 하기 일반식(3) 화합물에 산의 존재하에서 아실화제를 작용시켜 하기 일반식(4) 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 일반식(3) 화합물에 아실화제를 작용시킬 때의 반응조건을, 생성되는 일반식(4) 화합물의 1번 위치의 입체배치가 β인 화합물(β-아노머)가 석출되도록 하는 것을 특징으로 하는, 제조방법:
Figure 112009039190397-PCT00002
(3)
Figure 112009039190397-PCT00003
(4)
상기 식에서,
X1 및 X2는 같거나 서로 다른 수산기의 보호기를 나타내고,
X3은 수산기의 보호기를 나타내며,
Y는 CH2OX3 또는 CH3를 나타내고,
Z는 아실기를 나타내며; 및,
R은 저급 알킬기를 나타낸다.
(2) 일반식(4) 화합물의 1번 위치의 입체배치에 대해서, α-아노머와 β-아 노머의 생성비율(α-아노머: β-아노머)이 30:70 내지 0:100이 되도록 하는 것을 특징으로 하는, 상기 (1)에 기재된 방법.
(3) 아실화제의 사용량을 조절하고/조절하거나, 빈용매(poor solvent)를 존재시켜 생성되는 일반식(4) 화합물의 β-아노머를 석출시키는, 상기 (1) 또는 (2)에 기재된 방법.
(4) 산이 강산인, 상기 (1) 내지 (3)의 어느 하나에 기재된 방법.
(5) 산이 황산인, 상기 (4)에 기재된 방법.
(6) 염기를 추가로 가하는, 상기 (1) 내지 (5)의 어느 하나에 기재된 방법.
(7) 염기가 유기염기인, 상기 (6)에 기재된 방법.
(8) 아실화제가 초산 혹은 무수초산 또는 그 혼합물인, 상기 (1) 내지 (7)의 어느 하나에 기재된 방법.
(9) 무수초산의 사용량이 일반식(3) 화합물의 사용량에 대해서 3당량 이하, 또는 초산의 사용량이 일반식(3) 화합물의 사용량에 대해서 5당량 이하인, 상기 (8)에 기재된 방법.
(10) 빈용매가 에테르계 용매, 지방족 탄화수소계 용매, 방향족 탄화수소계 용매의 어느 하나인, 상기 (3)에 기재된 방법.
(11) 하기 일반식(1) 화합물을 산의 존재하에서 저급 알콜과 반응시켜, 하기 일반식(2) 화합물을 제조하고, 이어서 상기에서 제조한 일반식(2) 화합물에 X-Cl 또는 X20로 나타낸 화합물을 작용시켜 수득되는 하기 일반식(3) 화합물을 이용하는 것을 특징으로 하는, 상기 (1) 내지 (10)의 어느 하나에 기재된 방법:
Figure 112009039190397-PCT00004
(1)
Figure 112009039190397-PCT00005
(2)
상기 식에서,
R은 저급 알킬기를 나타내고; 및,
X는 수산기의 보호기를 나타낸다.
(12) 생성된 일반식(4) 화합물을 추가로 결정화하여 일반식(4) 화합물의 β-아노머를 단리하는 것을 포함하는, 상기 (1) 내지 (11)의 어느 하나에 기재된 방법.
(13) 생성된 일반식(4) 화합물의 1번 위치의 -OZ으로 표시되는 기를 다른 기로 변환하는 것을 추가로 포함하는, 상기 (1) 내지 (12)의 어느 하나에 기재된 방법.
본 발명은 리보스 유도체, 예를 들어, L-ATBR, L-TAR, 및 D-DTAR을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르면 의약중간체로서 유용한 이들 푸라노스 유도체인 β-아노머를 고선택적·고수율로, 동시에 공업적으로 적절한 방법으로 수득 할 수 있다.
본 발명의 방법으로 수득한 리보스 유도체인 L-ATBR이나 L-TAR은 항바이러스제로서 유용한 것이 알려진 핵산 유도체, 예를 들어, 일본국 특표2005-539032호 공보에 기재된 레보비린(Levovirin)이나 특표평 9-508394호 공보에 기재된 제법에 의해 크레뷰딘(Clevudine)으로 유도 가능하다. 또한, D-DTAR은 항암제로서 유용한 것이 알려진 핵산 유도체, 예를 들어, [Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2000, 1967]에 기재된 카페시타빈(Capecitabine)으로 유도 가능하다. 이와 같이 이들은 어느 것이나, 의,농약의 중간체로서 유용한 화합물이다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
이하, 본 발명의 실시형태에 대해서 상세히 설명한다.
본 발명의 방법은, 본 명세서에 정의된 일반식(3) 화합물에, 산의 존재하에서 아실화제를 작용시켜 본 명세서에 정의된 일반식(4) 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 일반식(3) 화합물에 아실화제를 작용시킬 때의 반응조건을, 생성되는 일반식(4) 화합물 중 β-아노머가 석출되도록 하는 것을 특징으로 하는 방법이다. 본 발명의 바람직한 태양에 따르면, 아실화제의 사용량을 조절하고/조절하거나, 빈용매를 존재시켜, 생성되는 일반식(4) 화합물 중 β-아노머를 석출시킬 수 있다.
본 명세서에 정의된 일반식(1) 내지 (4) 화합물에 있어서, 1번 위치(파선으로 나타낸 위치, 즉, 아노머 위치)이외의 위치(즉, 2번 위치, 3번 위치 및 4번 위 치)의 입체배치는 특별히 한정되지 않는다. 또한, 본 발명에서 이용하는 당은 D체 또는 L체의 어느 것이라도 무방하다.
본 발명에 있어서, 바람직하게는 일반식(4) 화합물의 1번 위치의 입체배치에 대해서, α-아노머와 β-아노머의 생성비율(α-아노머:β-아노머)이 30:70 내지 0:100이 되도록 설정할 수 있으며, 보다 바람직하게는 20:80 내지 0:100, 보다 바람직하게는 15:85 내지 0:100, 더욱 바람직하게는 10:90 내지 0:100이 되도록 설정할 수 있다. 보다 구체적으로, 1-O-아세틸-2,3,5-테트라-O-벤조일-β-리보퓨라노스를 합성하는 경우에는, α-아노머와 β-아노머의 생성비율(α:β)이 30:70 내지 0:100, 보다 바람직하게는 20:80 내지 0:100, 보다 바람직하게는 15:85 내지 0:100, 더욱 바람직하게는 10:90 내지 0:100이 되도록 설정할 수 있다. 또한, 1,2,3,5-테트라-O-아세틸-β-리보퓨라노스를 합성하는 경우에는, α-아노머와 β-아노머의 생성비율(α-아노머:β-아노머)이 30:70 내지 0:100, 보다 바람직하게는 20:80 내지 0:100, 보다 바람직하게는 15:85 내지 0:100, 더욱 바람직하게는 10:90 내지 0:100이 되도록 설정할 수 있다. 또한, 1,2,3-트리-O-아세틸-5-디옥시-β-리보퓨라노스를 합성하는 경우에는, α-아노머와 β-아노머의 생성비율(α-아노머: β-아노머)이 30:70 내지 0:100, 보다 바람직하게는 20:80 내지 0:100, 보다 바람직하게는 15:85 내지 0:100, 더욱 바람직하게는 10:90 내지 0:100이 되도록 설정할 수 있다.
본 발명에 있어서, X1 및 X2는 같거나 서로 다른 수산기의 보호기를 나타낸 다. 본 발명에 있어서의 수산기의 보호기로서는 유기화학 합성분야에서 통상 사용되는 보호기를 들 수 있으며, 구체적으로는 하기의 것을 열거할 수 있다.
(에테르형)
메틸기, 메톡시메틸기, 메틸티오메틸기, 벤질옥시메틸기, t-부톡시메틸기, 2-메톡시에톡시메틸기, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸기, 비스(2-클로로에톡시)메틸기, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸기, 테트라히드로피라닐기, 3-브로모테트라히드로피라닐기, 테트라히드로티오피라닐기, 4-메톡시테트라히드로피라닐기, 4-메톡시테트라히드로티오피라닐기, 4-메톡시테트라히드로티오피라닐 S,S-디옥시드기, 테트라히드로퓨라닐기, 테트라히드로티오퓨라닐기, 트리이소프로필실릴옥시메틸기(TOM기; 1-에톡시에틸기, 1-메틸-1-메톡시에틸기, 1-(이소프로폭시)에틸기, 2,2,2,-트리클로로에틸기, 2-(페닐셀레닐)에틸기, t-부틸기, 알릴기, 신나밀기(cinnamyl group), p-클로로페닐기, 벤질기, p-메톡시벤질기, o-니트로벤질기, p-니트로벤질기, p-할로벤질기, p-시아노벤질기, 3-메틸-2-피코릴N-옥시드기, 디페닐메틸기, 5-디벤조수베릴기(5-benzosuberyl group), 트리페닐메틸기, α-나프틸디페닐메틸기, P-메톡시페닐디페닐메틸기, p-(p'-브로모페나실옥시)페닐디페닐메틸기, 9-안트릴기(9-anthryl group), 9-(9-페닐)크산테닐기, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴기, 벤즈이소티아졸릴 S,S-디옥시드기; 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, 이소프로필디메틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기(TBDMS기), (트리페닐메틸)디메틸실릴기, t-부틸디페닐실릴기, 메틸디이소프로필실릴기, 메틸디-t-부틸실릴기, 트리벤질실릴기, 트리-p-크실 릴실릴기, 트리이소프로필실릴기, 트리페닐실릴기;
(에스테르형)
포르밀기, 벤조일포르밀기, 아세틸기, 클로로아세틸기, 디클로로아세틸기, 트리클로로아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 메톡시아세틸기, 트리페닐메톡시아세틸기, 페녹시아세틸기, p-클로로페녹시아세틸기, 2,6-디클로로-4-메틸페녹시아세틸기, 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페녹시아세틸기, 2,4-비스(1,1,-디메틸프로필)페녹시아세틸기, 클로로디페닐아세틸기, p-P-페닐아세틸기, 3-페닐프로피오닐기, 3-벤조일프로피오닐기, 이소부티릴기, 모노숙시닐기, 4-옥소펜타노일기, 피발로일기, 아다만토일기(adamantoyl group), 크로토닐기(crotonyl group), 4-메톡시크로토닐기, (E)-2-메틸-2-부테노일기, 벤조일기, o-(디브로모메틸)벤조일기, o-(메톡시카르보닐)벤조일기, p-페닐벤조일기, 2,4,6-트리메틸벤조일기, p-P-벤조일기, α-나프토일기;
(카보네이트형)
메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, 비닐옥시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 신나밀옥시카르보닐기, p-니트로페닐옥시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, p-메톡시벤질옥시카르보닐기, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐기, o-니트로벤질옥시카르보닐기, p-니트로벤질옥시카르보닐기, S-벤질티오옥시카르보닐기;
(기타)
N-페닐카르바밀기, N-이미다졸릴카르바밀기, 보릴기(boryl group), 니트릴기, N,N,N',N' -테트라메틸포스포로디아미딜기, 2,4-디니트로페닐설페닐기:
상기 수산기의 보호기의 도입법 및 탈보호법은 당업자에게 공지되었으며, 예를 들어, [Protective Groups in Organic Synthesis, John & Wiley & Sons Inc.(1981)] 등에 기재되어 있다.
본 발명에 있어서, Y는 CH2OX3 또는 CH3를 나타내며, X3는 수산기의 보호기를 나타낸다. X3가 나타내는 수산기의 보호기의 구체예로서는, X1 및 X2에 대해서 상기한 것을 들 수 있다. X3가 나타내는 수산기의 보호기는, X1 및 X2가 나타내는 수산기의 보호기와 같거나, 달라도 무방하다.
본 발명에 있어서, R은 저급 알킬기를 나타낸다. 저급 알킬기로서는, 바람직하게는 탄소수 1~10의 직쇄상, 분지상 혹은 환상의 알킬기이고, 보다 바람직하게는 탄소수 1~6의 직쇄상 혹은 분지상의 알킬기이며, 보다 바람직하게는 탄소수 1~4의 직쇄상 혹은 분지상의 알킬기이고, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 노르말프로필기, 노르말부틸기, t-부틸기이며, 가장 바람직하게는 메틸기이다.
본 발명에 있어서, Z는 아실기를 나타낸다. 아실기로서는 지방족 아실기라도 방향족 아실기라도 무방하며, 예를 들어, 탄소수 2~7의 아실기를 들 수 있다. 아실기의 구체예로서는, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 펜타노일기, 헥사노일기, 헵타노일기, 이소부티릴기, 피발로일기, 시클로헥산카르보닐기, 벤조일기 등을 들 수 있으며, 가장 바람직하게는 아세틸기이다.
본 발명에서 사용되는 아실화제는, 일반식(3) 화합물에 산의 존재하에서 작용시켜 일반식(4) 화합물을 제조할 수 있는 것이라면, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 산 할라이드 또는 산 무수물이다. 산 할라이드 또는 산 무수물로서는 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 아세틸클로라이드, 이소부티르산클로라이드, 피발로일클로라이드, 시클로헥산카르보닐클로라이드, 벤조일클로라이드, 4-메톡시벤조일클로라이드 등의 산 클로라이드(acid chloride); 아세틸브로마이드, 이소프로피온산브로마이드, 피발로일브로마이드, 시클로헥산카르보닐브로마이드, 벤조일브로마이드, 4-메톡시벤조일브로마이드 등의 산 브로마이드(acid bromide); 요오드화 아세틸, 요오드화 이소부티르산, 요오드화 피발로일, 요오드화 시클로헥산카르보닐, 요오드화 벤조일, 요오드화 4-메톡시벤조일 등의 요오드화 산(acid iodine)을 들 수 있다. 산 무수물로서는 무수초산, 프로피온산 무수물, 피바린산 무수물, 시클로헥산카르본산 무수물, 안식향산 무수물 등이 있으며, 바람직하게는 무수초산을 사용한다. 또한, 아실화제로서 초산을 사용할 수 있다. 본 발명에서 사용하는 특히 바람직한 아실화제로서는, 초산, 무수초산, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.
아실화제의 사용량은 본 발명의 방법으로 제조되는 일반식(4) 화합물 중 β-아노머가 석출되도록 하는 것이 바람직하고, 예를 들어, 일반식(3) 화합물의 사용량에 대해서 6당량 이하인 것이 바람직하며, 4당량 이하인 것이 더욱 바람직하다. 예를 들어, 아실화제로서 무수초산과 초산의 조합을 사용되는 경우에는, 무수초산의 사용량이 일반식(3) 화합물의 사용량에 대해서 3당량 이하인 것이 바람직하며, 초산의 사용량은 일반식(3) 화합물의 사용량에 대해서 5당량 이하인 것이 바람직하다. 또한, 아실화제로서 무수초산만을 사용되는 경우에는, 무수초산의 사용량이 일반식(3) 화합물의 사용량에 대해서 3당량 이하인 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 일반식(3) 화합물에 산의 존재하에서 아실화제를 작용시킨다. 본 발명에서 사용되는 산은 약산이라도 강산이라도 무방하지만, 바람직하게는 강산을 사용한다. 또한, 산은 무수산(예를 들어, 황산, 염산, 질산 등)이라도 유기산(개미산, 안식향산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등)이라도 무방하지만, 바람직하게는 무기산을 사용한다. 산으로서는 황산 또는 염산을 사용되는 것이 특히 바람직하다.
산의 사용량은 일반식(3) 화합물에 아실화제를 작용시켜 일반식(4) 화합물을 제조할 수 있는 한, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 일반식(3) 화합물의 사용량에 대해서 5당량 이하인 것이 바람직하며, 3당량 이하인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명에 있어서, 일반식(3) 화합물에 산의 존재하에서 아실화제를 작용시킬 때에는 염기를 추가로 가할 수 있다. 염기로서는 유기염기(예를 들어, 트리메 틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 트리노르말프로필아민 등의 제 3급 아민, 또는 피리딘 등)라도 무방하고, 무기염기(예를 들어, 수산화칼륨, 또는 수산화나트륨 등)라도 무방하지만, 바람직하게는 유기염기를 사용한다. 염기로서는 피리딘을 사용되는 것이 특히 바람직하다.
염기의 사용량은 일반식(3) 화합물에 아실화제를 작용시켜 일반식(4) 화합물을 제조할 수 있는 한, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 일반식(3) 화합물의 사용량에 대해서 3당량 이하인 것이 바람직하며, 1당량 이하인 것이 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서, 일반식(3) 화합물에 산의 존재하에서 아실화제를 작용시킬 때에는 빈용매(poor solvent)를 더 존재시킬 수 있다. 본 발명에 있어서, 빈용매를 존재시켜 생성되는 일반식(4) 화합물 중 β-아노머를 석출시켜도 무방하다. 빈용매는 반응개시 시점으로부터 존재시켜도 무방하고, 또는 반응 도중에 가해도 된다. 또한, 반응을 정지시키기 전에 첨가하여, β-아노머를 석출시켜도 된다. 본 발명에서 이용할 수 있는 빈용매로서는 일반식(3) 화합물의 용해도가 낮은 용매를 사용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에서는 일반식(3) 화합물의 용해도가 바람직하게는 200g/L 이하, 보다 바람직하게는 20g/L 이하가 되는 용매를 빈용매로서 사용한다.
본 발명에 사용되는 빈용매는, 에테르계 용매, 지방족 탄화수소계 용매, 또는 방향족 탄화수소계 용매의 어느 하나가 바람직하다. 에테르계 용매로서는 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디노르말프로필에테르, 디노르말부틸에테르, 메틸 이소프로필에테르, 메틸-t-부틸에테르, 에틸-t-부틸에테르, 테트라히드로푸란, 또는 헵탄 등을 들 수 있으며, 방향족 탄화수소계 용매로서는 톨루엔, 또는 크실렌 등을 들 수 있다. 바람직하게는 에테르계 용매를 사용하는데, 이에 한정되는 것은 아니다. 빈용매는 단독으로 사용해도 무방하고, 또는 복수의 혼합용매를 사용해도 무방하다.
빈용매의 사용량은 일반식(3) 화합물에 아실화제를 작용시켜 일반식(4) 화합물을 제조할 수 있는 한, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 일반식(3) 화합물에 대해서 20배량 이하가 바람직하며, 10배량 이하가 보다 바람직하다.
일반식(3) 화합물에 산의 존재하에서 아실화제를 작용시켜 일반식(4) 화합물을 제조할 때의 반응온도는, 특별히 한정되지 않지만, 생성되는 일반식(4) 화합물 중 β-아노머가 석출되는 온도가 바람직하고, 예를 들어, 본 발명에서는 -78℃ 내지 50℃가 바람직하며, -10℃로부터 20℃ 정도가 보다 바람직하다. 이러한 반응은 상압, 대기 중에서 행할 수 있으며, 특히 질소분위기하에서 행할 필요는 없으나, 필요에 따라 질소, 헬륨 또는 아르곤 등의 불활성 기체 중에서 가압하에서 실시할 수도 있다.
반응시간은 10분 내지 수일의 범위에서 행할 수 있는데, 제조원가를 줄이는 관점에서 48시간이내에 종료시키는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 10분 내지24시간이다.
일반식(3) 화합물에 산의 존재하에서 아실화제를 작용시켜 생성된 일반식(4) 화합물은 추가로 결정화 또는 현탁/세정시켜, 일반식(4) 화합물의 β-아노머를 단 리한다. 결정화 조작에 있어서는, 일반식(4) 화합물을 포함하는 반응생성물을 용매에 현탁하여 가열 환류하여 수득한 용액을, 예를 들어, 빙냉하까지 냉각하여 여과시켜 결정을 얻는다. 현탁/세정 조작에 있어서는, 일반식(4) 화합물을 포함하는 생성물을 용매에 현탁시켜 교반 후에 여과시켜 결정을 얻는다. 결정화 또는 현탁/세정에 사용되는 용매로는, 알코올계 또는 에테르계 또는 물과 이들의 혼합물을 사용하고, 바람직하게는 알코올계 용매로서는 메탄올, 에탄올, 노르말프로필알콜, 이소프로필알콜, 노르말부탄올을 사용하며, 에테르계 용매로서는 바람직하게는 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디노르말프로필에테르, 디노르말부틸에테르, 메틸이소프로필에테르, 메틸-t-부틸에테르, 에틸-t-부틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산을 사용한다.
본 발명의 방법에서, 일반식(3) 화합물의 제조방법은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어, 일반식(1)의 화합물을 산의 존재하에서 저급 알콜과 반응시켜, 일반식(2) 화합물을 제조하고, 이어서 상기에서 제조한 일반식(2) 화합물에 X-Cl 또는 X2O로 나타내는 화합물을 작용시켜, 일반식(3) 화합물을 제조할 수 있다:
Figure 112009039190397-PCT00006
(1)
Figure 112009039190397-PCT00007
(2)
상기 식에서,
R은 저급 알킬기를 나타내고; 및,
X는 수산기의 보호기를 나타낸다.
상기 반응에 사용되는 산은 약산이라도 강산이라도 무방하지만, 바람직하게는 강산을 사용한다. 또한, 산은 무기산(예를 들어, 황산, 염산, 질산 등)이라도 유기산(개미산, 안식향산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등)이라도 무방하지만, 바람직하게는 무기산을 사용한다. 산으로서는 황산 또는 염산을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
상기 반응에서 사용되는 산의 사용량은 일반식(1) 화합물에 대해서 0.001당 량에서 10당량이며, 반응시간의 관점에서 바람직하게는 0.01당량에서 5당량, 보다 바람직하게는 0.05당량에서 1당량을 사용한다.
상기 반응에 사용하는 저급 알코올은, 일반식(2)에 있어서의 R이 나타내는 저급 알킬기에 대응하는 저급 알코올을 사용할 수 있으며, 구체적으로는 탄소수 1~10의 직쇄상, 분지상 혹은 환상의 알킬기를 가지는 알코올을 사용한다. 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 노르말프로필알콜, 노르말부틸알콜, t-부틸알콜, 시클로헥실알콜 등을 사용하며, 가장 바람직하게는 메탄올을 사용한다.
저급 알콜의 사용량은 일반식(1) 화합물에 대해서 1배량 내지 100배량을 고려할 수 있으며, 바람직하게는 1배량 내지 50배량, 보다 바람직하게는 1배량 내지 20배량을 사용한다.
일반식(2) 화합물의 합성반응은, 예를 들어, 일반식(1) 화합물 및 저급 알콜을 플라스크 등의 용기에 넣고, 산(예를 들어, 황산 등)을 천천히 적하하여 반응을 행할 수 있다. 반응온도는 반응이 진행하는 한, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 0℃ 내지 50℃정도로 행할 수 있으며, 실온이라도 무방하다. 반응시간은 10분 내지 수일의 범위에서 행할 수 있으나, 제조원가를 낮추는 관점에서 24시간 이내에 종료시키는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 10분 내지 12시간이다.
이어, 상기에서 제조한 일반식(2) 화합물에 X-Cl 또는 X2O(X는 수산기의 보호기를 나타낸다)로 나타내는 화합물을 작용시켜, 일반식(3) 화합물을 제조한다.
X-Cl 또는 X2O(X는 수산기의 보호기를 나타낸다)로 나타내는 화합물로서는, X가 본 명세서에서 상기 수산기의 보호기인 화합물을 사용한다.
X-Cl 또는 X2O(X는 수산기의 보호기를 나타낸다)로 나타내는 화합물의 특히 바람직한 구체예로서는, 벤조일클로라이드, 무수초산 등을 들 수 있다.
일반식(3) 화합물의 합성반응은, 예를 들어, X가 벤조일기인 경우, 일반식(2) 화합물, 및 용매(예를 들어, 톨루엔, 물 등), 염기(예를 들어, 수산화나트륨 등), 상간이동촉매(phase-transfer catalyst, 예를 들어, 테트라노르말부틸암모늄브로마이드 등)를 용기에 넣고, 빙냉하에 냉각한 후, X-Cl 또는 X2O(X는 수산기의 보호기를 나타낸다)로 나타내는 화합물(예를 들어, 벤조일클로라이드 등)을 천천히 적하하고, 승온하여 반응을 행할 수 있다. 반응온도는 반응이 진행하는 한, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 0℃ 내지 50℃정도로 행할 수 있으며, 실온이라도 무방하다. 반응시간은 10분 내지 수일의 범위로 행할 수 있으나, 제조원가를 낮추는 관점에서 24시간 이내에 종료시키는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 10분 내지 12시간이다.
본 발명의 방법으로 제조되는 일반식(4) 화합물은 이 화합물의 1번 위치의 -OZ으로 표시되는 기를 다른 기로 변환시켜, 각종 유도체를 합성할 수 있다.
예를 들어, 본 발명에 따른 방법으로 수득되는 1-O-아세틸-2,3,5-트리-O-아실-리보퓨라노스의 β-아노머와, 특정한 함질소 복소환 화합물을 축합시켜 수득되는 핵산 유도체는, 항바이러스 작용을 나타내는 생리활성 물질로서 알려져 있다. 예를 들어, 1,2,3,5-테트라-O-아세틸-β-L-리보퓨라노스와 메틸 1,2,4-트리아졸-3- 카복실레이트의 축합체로부터 유도되는 핵산 유도체인 1-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-L-리보푸라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복시아미드는 L-리바비린(L-Ribavirin) 또는 레보비린(Levovirin)이라 불리우며, 항바이러스제로서 알려져 있고, 예를 들어, 이하의 방법으로 제조할 수 있다(특허문헌 2, 비특허문헌 1,2 및 6 참조).
메틸 1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트와 1,2,3,5-테트라-O-아세틸-β-L-리보퓨라노스를 트리플루오로설폰산 또는 비스(p-니트로페닐)-포스페이트 존재하에 감압하에서 가열하고, 잔사를 에탄올 또는 메탄올로부터 재결정하여, 메틸 1-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-L-리보푸라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트를 수득한다. 이어, 수득한 메틸1-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-L-리보푸라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트를 메탄올 용매 중 암모니아로 처리한 후, 에탄올로부터 재결정하여 1-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-L-리보푸라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복시아미드의 조생성물을 수득한다. 그런 다음, 에탄올 수용액으로부터 재결정하여, 고순도의 1-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-L-리보푸라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카복시아미드를 수득한다.
Figure 112009039190397-PCT00008
또한, 예를 들어, 1-O-아세틸-2,3,5-트리-O-벤조일-β-L-리보퓨라노스는 일본국 특표평 9-508394호 공보 등에 기재된 제법으로, 4공정을 통하여 유도화되는 3,5-디-O-벤조일-1-브로모-2-디옥시-2-플루오로-β-아라비노푸라노스로 변환한 후, 티민과 추가로 축합, 유도화시켜 항바이러스제로서 유용한 클레뷰딘(Clevudine)으로 변환 가능하므로, 의,농약의 중간체로서 유용한 화합물이다.
Figure 112009039190397-PCT00009
또한, 예를 들어, 1,2,3-트리-O-아세틸-5-디옥시-β-D-리보퓨라노스는 [Bioorganic & Medicinal Chemistry, 1697(2000)] 등에 기재된 제법으로, HMDS를 이용하여 5'-플루오로시토신과 축합, 유도화시켜 항암제로서 유용한 카페시타빈(Capecitabine)으로 변환 가능하므로, 의,농약의 중간체로서 유용한 화합물이다.
Figure 112009039190397-PCT00010
이하, 본 발명을 실시예에 의해 보다 상세히 설명한다. 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
이하의 실시예 A1 및 비교예 A1은 1-O-아세틸-2,3,5-트리-O-벤조일-β-L-리보퓨라노스의 합성예이다.
실시예 A1
(1) 1-O-메틸-L-리보퓨라노스의 합성
1,000mL의 플라스크에 L-리보스(20.0g, 132mmol), 메탄올(226g)을 넣고, 메탄올(21.2g)에 용해한 농황산(1.49g, 0.11당량)을 천천히 적하하였다. 5시간 동안 실온에서 반응시킨 후, 초산나트륨(2.40g)을 첨가하여 중화시키고, 감압하에서 농축하였다. 백탁 오일상(whitish oily) 성분으로서, 조 1-O-메틸-L-리보퓨라노스 31.18g을 수득하였다.
1H-NMR(400MHz,D2O-d); δ(β-아노머) 3.38(s,3H), 3.57-3,62(m,1H), 3.76-3.80(m,1H), 3.99-4.03(m,2H), 4.13-4.16(m,1H), 4.89(d,J=1.0Hz, 1H)
(α-아노머) 3.42(s,3H), 3.63-3.75(m,2H), 3.98-4.11(m,3H), 4.98(d,J=4.5Hz, 1H)
(2) 2,3,5-트리-O-벤조일-1-O-메틸-L-리보퓨라노스의 합성
1L의 플라스크에 상기 (1)에서 합성한 조 1-O-메틸-L-리보퓨라노스 31.18g 및 톨루엔(175ml), 25wt.% 수산화나트륨 수용액(111ml), 테트라노르말부틸암모늄브로마이드(1.20g, 5몰%비)를 넣고, 빙냉하에 냉각하여 벤조일클로라이드(56.6mol, 3.05당량)를 천천히 적하하고, 실온으로 승온하여 2시간 반응을 실시하였다. 반응물을 재차 빙냉하여 톨루엔(200ml), 1N 수산화나트륨 수용액(100ml)으로 희석하고, 실온으로 승온하여 유기층과 수조를 분리하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨 수용액(100ml)으로 2회 세정하고, 3N 염산수용액(200ml)으로 세정하여 유기층을 농축하였다. 무색 오일상의 액체로서, 조 2,3,5-트리-O-벤조일-1-O-메틸-L-리보퓨라노스를 62.69g 수득하였다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3-d); δ(β-아노머) 3.44(s,3H), 4.53-4.58(m,1H), 5.72-4.76(m,2H), 5.19(s,1H), 5.69-5.71(m,1H), 5.73-5.76(m,1H), 7.32-7.62(m,9H), 7.9-8.11(m, 6H)
(α-아노머) 3.65(s,3H), 4.53-4.76(m,3H), 5.34-5.47(m,2H), 5.73- 5.76(s,1H), 7.32-7.72(m,9H), 7.89-7,95(m,2H), 8.18-8.21(m,4H)
(3) 1-O-아세틸-2,3,5-트리-O-벤조일-β-L-리보퓨라노스의 합성
1L의 플라스크에 상기 (2)에서 합성한 조 2,3,5-트리-O-벤조일-1-O-메틸-L-리보퓨라노스 62.69g 중 59.40g을 넣고, 무수초산(31.2ml, 2.65당량), 초산(26.7ml, 3,73당량), 피리딘(7.1ml, 0.8당량)을 첨가하였다. 빙냉으로 냉각하여 천천히 농황산(13.5ml, 2.03당량)을 적하하였다. 30분간 반응시킨 후 냉수(200ml)를 천천히 적하하고, 결정을 여과하여 수득한 고체를 건조하였다. 담황색 고체로서, 조 1-O-아세틸-2,3,5-트리-O-벤조일-L-리보퓨라노스를 69.83g 수득하였다. HPLC로 분석한 결과, 1-O-아세틸-2,3,5-트리-O-벤조일-L-리보퓨라노스의 α-아노머와 β-아노머의 비는 4/96이고, β-아노머로서의 3공정 총반응수율은 84%였다. 이 조 1-O-아세틸-2,3,5-트리-O-벤조일-L-리보퓨라노스 69.83g을 이소프로필알콜(92ml)에 현탁시키고, 1시간 가열 환류시켰다. 완전히 용해된 용액을 빙냉하까지 냉각시키고 30분간 교반한 다음, 여과하여 수득한 결정을 감압 건조하였다. 순도 99% 이상의 백색 결정으로서, 1-O-아세틸-2,3,5-트리-O-벤조일-β-L-리보퓨라노스를 L-리보스로부터 총수율 75%로 수득하였다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3-d); δ(β-아노머) 2.00(s,3H), 4.51-4.52(m,1H), 4.76-4.80(m,2H), 5.78-5.79(m,1H), 5.89-5.92(m,1H), 6.43(s,1H), 7.32-7.59(m,9H), 7.88-8.07(m, 6H)
비교예 A1: 1-O-아세틸-2,3,5-트리-O-벤조일-β-L-리보퓨라노스의 합성
100ml의 플라스크에 L-리보스(1.0g, 6.66mmol)로부터 [Helvetica Chimica Acta 1959(121)1171-1173p]에 기재된 방법에 따라 합성한 조 2,3,5-트리-O-벤조일-1-O-메틸-L-리보퓨라노스 5.37g을 넣고, 무수초산(3.73ml, 5.95당량), 초산(1.60ml, 2.80당량)을 첨가하였다. 빙냉으로 냉각하여 천천히 농황산(530μl, 1.5당량)을 적하하였다. 30분 반응 후 냉수(50ml)를 천천히 적하하여 상층의 수층을 분리하고, 침전된 반오일상 고체를 감압 건조하였다. 담황색 오일상 고체로서, 조 1-O-아세틸-2,3,5-트리-O-벤조일-L-리보퓨라노스를 3,97g 수득하였다. HPLC로 분석한 결과, 조체(crude) 중의 1-O-아세틸-2,3,5-트리-O-벤조일-L-리보퓨라노스의 α-아노머와 β-아노머의 비는 35/65이고, β-아노머로서 3공정 총반응수율은 56%였다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3-d); δ(β-아노머) 2.00(s,3H), 4.51-4.52(m,1H), 4.76-4.80(m,2H), 5.78-5.79(m,1H), 5.89-5.92(m,1H), 6.43(s,1H), 7.32-7.59(m,9H), 7.88-8.07(m, 6H)
이하의 실시예 B1, B2, B3 및 비교예 B1, B2는 1,2,3,5-테트라-O-아세틸-β-L-리보퓨라노스의 합성예이다.
실시예 B1
(1) 2,3,5-트리-O-아세틸-1-O-메틸-L-리보퓨라노스의 합성
500ml의 4구 플라스크를 질소 치환하여 L-리보스 60.0g(400mmol) 및 메탄올 300ml를 넣고, 빙욕 상에서 5℃로 냉각하여 농황산 5.60g을 첨가하였다. 그 후, 실온까지 승온하여 4시간 교반한 다음, 초산나트륨 14.7g을 첨가하고 30분간 교반하였다. 반응혼합물로부터 감압하에서 메탄올을 유거하고, 초산 120ml를 부가하여 감압 유거하였다. NMR에 의해 메탄올이 없으며, 리보스 유도체에 대해서 1.7당량의 초산이 남아 있음을 확인하고, 그대로 다음 공정으로 진행하였다.
수득한 반응혼합물에 리보스 유도체에 대해서 초산이 5당량이 되도록 초산 119g과, 무수초산 151g을 부가하고 100℃로 승온하여 4시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후 톨루엔 150ml를 더하여 감압 농축하고, 잔사에 톨루엔 100ml를 더하여 농축하는 조작을 2회 반복하였다. 수득한 잔사에 초산에틸 165ml와 물 150ml를 가하여 탄산수소나트륨으로 반응화합물을 중화한 후 분액하였다. 유기층을 포화 식염수 150ml로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 선별한 후, 감압 농축하여 황색 시럽 113.2g을 수득하였다. 이를 2,3,5-트리-O-아세틸-1-O-메틸-L-리보퓨라노스의 조체로 하여, 정제하지 않고 다음 공정을 행하였다.
(2) 1,2,3,5-테트라-O-아세틸-β-L-리보퓨라노스의 합성
200ml의 4구 플라스크를 질소 치환하여 실시예 B1의 (1)에서 수득한 2,3,5-트리-O-아세틸-1-O-메틸-L-리보퓨라노스 11.32g(L-리보스로서 40mmol 상당) 및 디이소프로필에테르 40ml을 넣고, 빙욕 상에서 0±5℃ 이하로 유지하여 무수초산 8,17g(2.0당량), 초산 4.80g(2.0당량) 및 피리딘 2.53g(0.8당량)을 부가하였다. 빙욕 상에서 교반하면서 농황산 8.8g(2.2당량)을 내온(internal temperature) 0±5℃ 이하로 적하하여 빙욕 상에서 3.5시간 교반한 후, 냉장고에서 하룻밤 5℃ 이하로 유지하였다. 빙욕 상에서 교반하면서 초산나트륨 21.65g을 가하고, 빙욕 상에서 30분간 교반하였다. 실온에서 초산에틸 120ml와 포화 탄산수소나트륨 수용액을 수층이 중화될 때까지 가하여 분액하였다. 수층을 초산에틸 120ml로 추출하고, 유기층을 합쳐 포화 탄산수소나트륨 수용액 120ml, 이어서 포화 식염수 120ml로 2회 세정하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 건조제를 여과 선별한 후 감압 농축하였다. 황색 오일로서, 조(粗) 1,2,3,5-테트라-O-아세틸-L-리보퓨라노스 14.23g을 수득하였다. HPLC로 분석한 결과, 조체 중에 1,2,3,5-테트라-O-아세틸-L-리보퓨라노스 10.13g을 포함하며, α-아노머와 β-아노머의 비는 7/93이고, β-아노머로서의 L-리보스로부터의 총반응수율은 74%였다. 이 조 1,2,3,5-테트라-O- 아세틸-L-리보퓨라노스 14.23g으로부터 에탄올로 결정화하여, 백색 결정으로서 1,2,3,5-테트라-O-아세틸-β-L-리보퓨라노스 8.86g을, L-리보스로부터의 총수율 70%로 수득하였다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3, TMS=0ppm); δ(β-아노머) 2.08(s,3H), 2.09(s,3H), 2.10(s,3H), 2.13(s,3H), 4.12-4.19(m,1H), 4.30-4.40(m,2H), 5.32-5.38(m,2H), 6.17(s, 1H)ppm
실시예 B2: 1,2,3,5-테트라-O-아세틸-β-L-리보퓨라노스의 합성
100ml의 4구 플라스크를 질소 치환하여 실시예 B1의 (1)에서 수득한 2,3,5-트리-O-아세틸-1-O-메틸-L-리보퓨라노스 11.32g(L-리보스로서 40mmol 상당) 및 디이소프로필에테르 20ml을 넣고, 빙욕 상에서 0±5℃ 이하로 유지하여 무수초산 8,17g(2.0당량)을 가하였다. 빙욕 상에서 교반하면서 농황산 3.20g(0.8당량)을 내온 0±5℃ 이하로 적하하고, 빙욕 상에서 3.5시간 교반한 후, 냉장고에서 하룻밤 5℃ 이하로 유지하였다. 빙욕 상에서 교반하면서 초산나트륨 7.87g을 가하고, 빙욕 상에서 30분간 교반하였다. 실온에서 초산에틸 120ml와 포화 탄산수소나트륨 수용액을 수층이 중화될 때까지 가하고 분액하였다. 수층을 초산에틸 120ml로 추출하고 유기층을 합쳐 포화 탄산수소나트륨 수용액 120ml, 이어서 포화 식염수 120ml로 2회 세정하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 건조제(drying agent)를 여과 선별한 후 감압 농축하였다. 황색 오일로서, 조 1,2,3,5-테트라-O-아세틸-L-리보퓨라노스 16.10g을 수득하였다. HPLC로 분석한 결과, 조체 중에 1,2,3,5-테트라-O-아세틸-L-리보퓨라노스 9.76g을 포함하며, α-아노머와 β-아노머의 비는 7/93이고, β-아노머로서의 L-리보스로부터의 총반응수율은 72%였다.
실시예 B3: 1,2,3,5-테트라-O-아세틸-β-L-리보퓨라노스의 합성
100ml의 4구 플라스크를 질소 치환하여 실시예 B1의 (1)과 동일한 방법으로 L-리보스로부터 93.5%의 수율로 수득한 2,3,5-트리-O-아세틸-1-O-메틸-L-리보퓨라노스 2.97g(순도 98wt.%: L-리보스로서 10mmol 상당)을 넣고, 무수초산 1.85ml(2.0당량), 초산 1.14ml(2.0당량) 및 피리딘 0.64ml(0.8당량)를 가하였다. 빙욕 상에서 교반하면서 농황산 2.2g(2.2당량)을 내온 0±5℃ 이하로 적하하고, 실온까지 승온하여 1.5시간 교반하였다. 재차 빙욕 상에서 0±5℃로 유지하며 디이소프로필에테르 10ml를 가하여 빙욕 상에서 4시간 교반한 후, 냉장고에서 하룻밤 5℃ 이하로 유지하였다. 빙욕 상에서 교반하면서 초산나트륨 3.60g을 가하고, 빙욕 상에서 30분간 교반하였다. 실온으로 초산에틸 30ml와 포화 탄산수소나트륨 수용액을 수층이 중화될 때까지 부가하여 분액하였다. 수층을 초산에틸 30ml로 추출하고 유기층을 합쳐 포화 탄산수소나트륨 수용액 20ml, 이어서 포화 식염수 20ml로 2회 세정하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 건조제를 여과 선별한 후 감압 농축 하였다. 황색 오일로서, 조 1,2,3,5-테트라-O-아세틸-L-리보퓨라노스 3.67g을 수득하였다. HPLC로 분석한 결과, 조체 중에 1,2,3,5-테트라-O-아세틸-L-리보퓨라노스 2.63g을 포함하며, α-아노머와 β-아노머의 비는 6/94이고, β-아노머로서의 L-리보스로부터의 총반응수율은 73%였다.
비교예 B1; 1,2,3,5-테트라-O-아세틸-β-L-리보퓨라노스의 합성
실시예 B1에 있어서, 2분의 1의 스케일(L-리보스로서 20mmol 상당)로 하고, 디이소프로필에테르를 가하지 않는 것을 제외하고는, 동일한 조작을 행하였다. 황색 오일로서, 조 1,2,3,5-테트라-O-아세틸-L-리보퓨라노스 5.60g을 수득하였다. HPLC로 분석한 결과, 조체 중에 1,2,3,5-테트라-O-아세틸-L-리보퓨라노스 3.98g을 포함하며, α-아노머와 β-아노머의 비는 21/79이고, β-아노머로서의 L-리보스로부터의 총반응수율은 49%였다.
비교예 B2; 1,2,3,5-테트라-O-아세틸-β-L-리보퓨라노스의 합성
실시예 B2에 있어서, 2분의 1의 스케일(L-리보스로서 20mmol 상당)로 하고, 디이소프로필에테르를 가하지 않는 것을 제외하고는, 동일한 조작을 행하였다. 황색 오일로서, 조 1,2,3,5-테트라-O-아세틸-L-리보퓨라노스 5.82g을 수득하였다. HPLC로 분석한 결과, 조체 중에 1,2,3,5-테트라-O-아세틸-L-리보퓨라노스 2.82g을 포함하며, α-아노머와 β-아노머의 비는 19/81이고, β-아노머로서의 L-리보스로부터의 총반응수율은 36%였다.

Claims (13)

  1. 하기 일반식(3) 화합물에 산의 존재하에서 아실화제를 작용시켜 하기 일반식(4) 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 일반식(3) 화합물에 아실화제를 작용시킬 때의 반응조건을, 생성되는 일반식(4) 화합물의 1번 위치 입체배치(configuration)가 β인 화합물(β-아노머)이 석출되도록 하는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    Figure 112009039190397-PCT00011
    (3)
    Figure 112009039190397-PCT00012
    (4)
    상기 식에서,
    X1 및 X2는 같거나 서로 다른 수산기의 보호기를 나타내고,
    X3은 수산기의 보호기를 나타내며,
    Y는 CH2OX3 또는 CH3를 나타내고,
    Z는 아실기를 나타내며; 및,
    R은 저급 알킬기를 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서,
    일반식(4) 화합물의 1번 위치의 입체배치에 대해서, α-아노머와 β-아노머의 생성비율(α-아노머: β-아노머)이 30:70 내지 0:100이 되도록 하는 것을 특징으로 하는
    방법.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    아실화제의 사용량을 조절하고/조절하거나, 빈용매(poor solvent)를 존재시켜 생성되는 일반식(4) 화합물의 1번 위치 입체배치가 β-아노머인 것을 석출시키는 것을 특징으로 하는
    방법.
  4. 제 1항 내지 제 3항의 어느 한 항에 있어서,
    산이 강산인 것을 특징으로 하는
    방법.
  5. 제 4항에 있어서,
    산이 황산인 것을 특징으로 하는
    방법.
  6. 제 1항 내지 제 5항의 어느 한 항에 있어서,
    염기를 추가로 가하는 것을 특징으로 하는
    방법.
  7. 제 6항에 있어서,
    염기가 유기염기인 것을 특징으로 하는
    방법.
  8. 제 1항 내지 제 7항의 어느 한 항에 있어서,
    아실화제가 초산 혹은 무수초산 또는 그의 혼합물인 것을 특징으로 하는
    방법.
  9. 제 8항에 있어서,
    무수초산의 사용량이 일반식(3) 화합물의 사용량에 대해서 3당량 이하, 또는 초산의 사용량이 일반식(3) 화합물의 사용량에 대해서 5당량 이하인 것을 특징으로 하는
    방법.
  10. 제 3항에 있어서,
    빈용매가 에테르계 용매, 지방족 탄화수소계 용매, 방향족 탄화수소계 용매의 어느 하나인 것을 특징으로 하는
    방법.
  11. 제 1항 내지 제 10항의 어느 한 항에 있어서,
    하기 일반식(1) 화합물을 산의 존재하에서 저급 알콜과 반응시켜, 하기 일반 식(2) 화합물을 제조하고, 이어서 상기에서 제조한 일반식(2) 화합물에 X-Cl 또는 X20로 나타내는 화합물을 작용시켜 수득되는 하기 일반식(3) 화합물을 사용하는 것을 특징으로 하는
    방법:
    Figure 112009039190397-PCT00013
    (1)
    Figure 112009039190397-PCT00014
    (2)
    상기 식에서,
    R은 저급 알킬기를 나타내고; 및,
    X는 수산기의 보호기를 나타낸다.
  12. 제 1항 내지 제 11항의 어느 한 항에 있어서,
    생성된 일반식(4) 화합물을 추가로 결정화하여, 일반식(4) 화합물의 β-아노머를 단리하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는
    방법.
  13. 제 1항 내지 제 12항의 어느 한 항에 있어서,
    생성된 일반식(4) 화합물의 1번 위치의 -OZ으로 표시되는 기를 다른 기로 변환하는 것을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는
    방법.
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