JP2010174019A - ２’−フルオロヌクレオシド - Google Patents

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Abstract

【課題】B型肝炎感染、C型肝炎感染、HIVおよび異常な細胞増殖の阻害のための新規な手段の提供。
【解決手段】下記式
Figure 2010174019

等を有する2'-フルオロヌクレオシド化合物。
【選択図】なし

Description

本発明は製薬化学の領域にあり、特に2'- フルオロヌクレオシドおよびその製造方法ならびに使用方法が含まれる。
癌およびヘルペスウイルスの治療には、長年、5-ヨード-2'-デオキシウリジンおよび5-フルオロ-2'-デオキシウリジンのような合成ヌクレオシドが使用されてきた。1980年代以降、合成ヌクレオシドもHIV 、肝炎およびエプスタイン・バーウイルスの治療についての注目の焦点となった。
1981年、後天性免疫不全症候群(AIDS)は、ヒト免疫系を甚だしく危険にさらし、ほとんど例外なく死に至らしめる疾病として確認された。1983年には、AIDSの病因をヒト免疫不全ウイルス(HIV) であることが限定された。1985年には、合成ヌクレオシド3'- アジド-3'-デオキシチミジン(AZT) がヒト免疫不全ウイルスの複製を阻害することが報告された。
それ以来、2'3'- ジデオキシイノシン(DDI) 、2'3'- ジデオキシシチジン(DDC) 、および2'3'- ジデオキシ-2'3'-ジデヒドロチミジン(D4T))をはじめとする他のいくつかの合成ヌクレオシドがHIV に対して有効であることが証明されてきた。細胞キナーゼによって5'- 三リン酸へ細胞リン酸化した後、これらの合成ヌクレオシドをウイルスDNA の生長鎖へ組み込むと、3'- ヒドロキシル基が存在しないために鎖の終結が起こる。またそれらはウイルスの酵素である逆転写酵素も阻害する。
In vivo またはin vitroでのHIV 複製の阻害において様々な合成ヌクレオシドが成功したことにより、多くの研究者はヌクレオシドの3'位にある炭素原子をヘテロ原子で置き換えるヌクレオシドを設計および試験することが可能となった。Bio Chem Pharma, Inc. に与えられた欧州特許出願公報第0337713 号および米国特許第5,041,449 号では、抗ウイルス活性を示すラセミ2-置換-4- 置換-1,3- ジオキソランについて開示している。
また、Bio Chem Pharma, Inc. に与えられた米国特許第5,047,407 号および欧州特許出願第0382526 号では、いくつかのラセミ2-置換-5- 置換-1,3- オキサチオランヌクレオシドが抗ウイルス活性を有することを開示しており、特に2-ヒドロキシメチル-5-(シトシン-1- イル)-1,3-オキサチオラン（以下BCH-189 という）のラセミ混合物がほとんど毒性もなく、HIV に対してAZT とほぼ同じ活性を有することが報告されている。Liottaらの米国特許第5,539,116 号によって包含される、3TC として知られるラセミ混合物BCH-189 の(-) 鏡像異性体は今般、米国ではヒトにおいてHIV 治療用にAZT と組合せて販売されている。
cis-2-ヒドロキシメチル-5-(5-フルオロシトシン-1- イル)-1,3-オキサチオラン( 「FTC 」) が強いHIV 活性を有することも開示されている。Schinaziら, "Selective Inhibition oh Human Immunodeficiency viruses by Racemates and Enantiomers of cis-5-Fluoro-1-[2-(Hydroxymethyl)-1,3-Oxathiolane-5-yl]Cytosine" Antimicrobial Agents and Chemotherapy, November 1992, 2423-2431 頁. 米国特許第5,210,085 号；WO91/11186およびWO92/14743も参照。
ヒトの健康に深刻な問題をもたらす原因となる他のウイルスには、B 型肝炎ウイルス（以下「HBV 」という）がある。HBV はヒトの癌の原因としてタバコに次ぐ、ものである。HBV が癌を誘導する機構はまだ分かっていない。それが直接的に腫瘍発達を誘発するか、または間接的に感染に伴う慢性炎症、硬変症、および細胞再生により腫瘍発達を誘発すると仮定されている。
宿主が感染を自覚していないない2 ないし6 ヶ月の培養期間後、HBV 感染によって急性肝炎および肝障害が生じ、それによって腹痛、黄疸、およびある酵素の血液レベルの上昇が起こり得る。HBV によって激症肝炎、すなわち急速に進行し、肝臓の広範な部分が破壊される致命的な疾病が引き起こされる。
一般的に患者は急性肝炎からは回復する。しかしながら、長期または無期限に高レベルのウイルス抗原を血中に保持して、慢性感染を引き起こした患者の例もある。慢性感染により慢性持続性肝炎が誘発される。慢性持続性HBV に感染した患者は開発途上国で最もよく見られる。1991年中頃までにアジアだけで約225,000,000 人のHBV 慢性保菌者が存在し、世界的にはほぼ300,000,000 人の保菌者が存在した。
西欧の工業国ではHBV 感染について高い危険性のある群として、HBV 保菌者と接触している人、または彼らの血液サンプルが挙げられる。HBV についての疫学は後天性免疫不全症候群のものと極めてよく似ており、このことが、なぜHIV またはAIDS感染患者間でHBV 感染が一般的なのかを説明している。しかしながら、HBV はHIV よりは感染性が高い。
FTC および3TC 双方ともHBV に対して活性を示す。Furmanら, "The Anti-Hepatitis B Virus Activities, Cytotoxicities, and Anabolic Profiles of the (-) and (+) Enantiomers of cis-5-Fluoro-1-[2-(Hydroxymethyl)-1,3-Oxathiolane-5-yl]-Cytosine" Antimicrobial Agents and Chemotherapy, December 1992, 2686-2692 頁; およびCheng ら, Journal of Biological Chemistry, Volume267(20), 13938-13942頁 (1992).
HBV に対して患者を免疫化するために、ヒト血清誘導ワクチンが開発されてきた。それが有効であることが分かってきたものの、ワクチンの製造には慢性保菌者からのヒト血清の供給は限られたものであり、かつ精製手順が長く、費用がかかるという問題がある。さらに、異なる血清から調製したワクチンは各バッチごとにチンパンジーで試験し安全性を保証しなければならない。またワクチンを遺伝子操作によっても作製されている。遺伝子操作したタンパク質であるインターフェロンによる日常的な治療も有望である。
C 型肝炎ウイルス( 「HCV 」) は輸血後および散発性非A 非B 型肝炎の主要な原因となる病原体である(Alter, H. I. (1990) J. Gastro. Hepotol. 1: 78-94; Dienstag, J. L. (1983) Gastro 85: 439-462) 。スクリーニングが向上したにもかかわらず、HCV はなお多くの国において急性ウイルス肝炎の少なくとも25%を占めている(Alter, H. I. (1990)前記; Dienstag, J. L. (1983)前記; Alter, M. J.ら (1990a) J.A.M.A. 264: 2231-2235; Alter, M. J.ら (1992) N. Engl. J. Med. 327: 1899-1905; Alter, M. J. ら (1990b) N. Engl. J. Med. 321: 1494-1500) 。HCV による感染は長年臨床兆候がない慢性感染（および感染性）保菌者の大部分で潜行している。慢性感染(70-100%) および肝臓疾患( ＞50%)に対する急性感染の進行度の高さ、世界的な広がりとワクチンの不足によってHCV は罹病および死亡の重大な原因となっている。
腫瘍は細胞増殖の無秩序な、組織破壊的増殖である。腫瘍が侵襲性および転移性を有する場合には、それは悪性、すなわち癌である。侵襲性とは腫瘍が周囲組織へ侵入することで、組織の境界を規定する基底層を通り抜け、その結果体の循環系に侵入する傾向をいう。転移とは腫瘍が体の他の領域に広がり、最初の発生部位から離れて増殖領域を定着させる傾向をいう。
現在、米国では癌は第二の死因となっている。米国の8,000,000 を超える人々が癌と診断されており、1994年には1,208,000 人のの新たな診断が予想される。この国ではこの疾病から毎年500,000 を超える人々が死亡している。
癌は分子レベルでは十分にはわかっていない。細胞をあるウイルス、ある化学物質または放射のような発癌物質へ暴露すると、「抑制」遺伝子を不活性化するか、または「癌遺伝子」を活性化するDNA 変異が起こる。抑制遺伝子は増殖制御遺伝子であり、これは変異するともはや細胞の増殖を制御できいない。癌遺伝子は最初は正常遺伝子（癌前遺伝子と呼ばれる）であり、変異または発現内容の変化によって形質転換遺伝子となるものである。形質転換遺伝子の産物によって不適当な細胞増殖が起こる。20を超える異なる正常細胞遺伝子が遺伝子変異によって癌細胞となると思われる。形質転換遺伝子と正常細胞との違いは、細胞形態、細胞間相互作用、膜含有物、細胞骨格構造、タンパク質分泌、遺伝子発現および死亡率（形質転換細胞は無制限に増殖できる）などと様々である。
種々のあらゆる体内細胞種は、良性または悪性腫瘍細胞へ形質転換され得る。最もよく起こる腫瘍部位は肺、続いて結腸直腸、乳房、前立腺、膀胱、膵臓、次いで卵巣である。優勢な他のタイプの癌としては、白血病、脳癌、黒色腫、リンパ腫、赤白血病、子宮癌および頭部ならびに頸部癌をはじめとする中枢神経系癌が挙げられる。
現在、癌は最初に治療法；手術、放射、および化学療法の1 種または組合せによって3 年治療する。手術では罹患組織の大部分の除去が行われる。時に、一定部位、例えば乳房、結腸、および皮膚に位置する腫瘍の除去には手術が有効であるが、脊椎のような他の領域に位置する腫瘍の治療、また白血病のような散在性腫瘍症状の治療には使用することができない。
化学療法は細胞複製または細胞代謝の破壊を含む。白血病、ならびに乳癌、肺癌および精巣癌の治療に最もよく使用される。
現在、癌の治療用に使用されている5 種類の主要な化学療法薬：天然産物およびその誘導体；アンタシクリン；アルキル化剤；増殖抑制剤（代謝拮抗物質とも呼ばれる）；およびホルモン剤がある。化学療法薬はよく抗腫瘍薬とも呼ばれる。
アルキル化剤はアルキル化して、グアニンと可能性あるDNA 中の他の塩基を架橋することによって作用し、細胞分裂を止めさせると考えられる。典型的なアルキル化剤としては、ナイトロジェンマスタード、エチレンジアミン化合物、硫酸アルキル、シスプラチン、および様々なニトロソ尿素が挙げられる。これらの化合物の不都合な点は悪性細胞だけでなく、骨髄、皮膚、胃腸粘膜、および胎児組織のもののような、正常に分裂している他の細胞まで攻撃してしまうことである。
代謝拮抗物質は一般的に可逆的または不可逆的酵素阻害剤、もしくは他の核酸の複製、翻訳または転写を阻害する化合物である。
抗癌活性を示す合成ペプチドがいくつか確認されている。強い抗癌性を有するヌクレオシド誘導体として5-フルオロウラシルがよく知られている。5-フルオロウラシルは、例えば癌腫、肉腫、皮膚癌、消化器官の癌、および乳癌などの悪性腫瘍の臨床治療に使用されてきた。
しかしながら5-フルオロウラシルは、悪心、脱毛、下痢、口内炎、白血球血小板減少、食欲不振、色素形成、および浮腫などの深刻な副作用をもたらす。抗癌性を有する5-フルオロウラシル誘導体については、米国特許第4,336,381 号、および日本特許公報第50-50383号、同第50-50384号、同第50-64281号、同第51-146482 号および同第53-84981号に記載されている。
米国特許第4,000,137 号ではイノシン、アデノシン、またはシチジンのメタノールまたはエタノールによる過酸化物酸化産物がリンパ球性白血球に対する活性を有することを開示している。
シトシンアラビノシド（シタラビン、araCおよびシトサルとも呼ばれる）は1950年に最初に合成され、1963年に臨床医学に採り入れられたデオキシシチジンのヌクレオシド類似体である。それは現在では急性骨髄性白血病の治療において重要な薬剤である。
それはまた急性リンパ球性白血球に対して有効でもあり、限られた範囲では、慢性骨髄性白血病および非ホジキンリンパ腫に有用である。AraCの第1 の作用は核DNA 合成の阻害である。Handschumacher, R.および Cheng, Y., "Purine andPyrimidine Antimetabolites", Cancer Medicine, Chapter XV-1,第3 版, J. Hollandら編, Lea およびFebigol, publishers.
5-アザシチジンはシチジン類似体であり、主として急性骨髄性白血病および骨髄形成異常症候群の治療に使用される。
2-フルオロアデノシン-5'-リン酸( フルダラ(Fludara), FaraAとも呼ばれる)は慢性リンパ球性白血病の治療のおいて最も有効な薬剤の1 つである。この化合物はDNA 合成を阻害することによって作用する。F-araAによる細胞治療は細胞G1/S期境界、およびS 期の細胞の集積に関与している；よってそれは細胞周期S 期特異的薬剤である。活性代謝物、F-araATPの組込みによってDNA 鎖の伸長が抑制される。F-araAはまたdATPの形成を担う重要な酵素であるリボヌクレオチドレダクターゼの強力な阻害剤でもある。
2-クロロデオキシアデノシンは慢性リンパ球性白血病、非ホジキンリンパ腫、および毛様細胞性白血病のような軽度B 細胞腫瘍の治療に有用である。
生物学的に有効な新規ヌクレオシドを設計するに当たり、フッ素置換基のヌクレオシドの炭水化物環への組み込みをいくつか試みた。フッ素が置換基として提案されたのは、C-F 結合距離(1.35A) がC-O 結合距離(1.43A) と非常に類似しているとして、フッ素がヒドロキシル基の等極性および等配電子類似体として作用すること、およびフッ素が水素結合受容体であるという理由によってである。フッ素は最小の立体揺動によって分子内の重要な電気的変化をもたらし得る。C-F結合が非常に強いため(116kcal/mol、対C-H=100kcal/mol)、分子内のフッ素と別の基との置換により基質代謝の変化が起こり得る。
2'- アラビノフルオロヌクレオシド（すなわち、2'- フルオロ基が「上方」に配置されているヌクレオシド）の合成および使用については、いくつかの文献で報告されている。B 型肝炎およびヘルペスに対して活性を示す2-フルオロ- β-D- アラビノフラノシルヌクレオシドについてもいくつか報告がある。
例えば、Fox, らの米国特許第4,666,892 号；Lopez,らの米国特許第4,211,773 号；Suら, Nucleosides. 136, "Synthesis and Antiviral Effects of Several 1-(2-Deoxy-2-fluoro-β-D-arabinofuranosyl)-5-alkyluracils." "Some Structure-Activity Relationships," J. Med. Chem., 1986, 29, 151-154; Borthwick, ら, "Synthesis and Enzymatic Resolution of Carbocyclic 2'-Ara-fluoro-Guanosine: A Potent New Anti-Herpetic Agents," J. Chem. Soc., Chem. Common, 1988; Wantanabeら, "Synthesis and Anti-HIV Activity of 2'-"Up"-Fluoro Analogues of Active Anti-Aids Nucleosides 3'-Azido-3'-deoxythymidine(AZT) and 2',3'-dideoxycytidine(DDC)," J. Med. Chem. 1990, 33, 2145-2150;
Martinら, "Synthesis and Antiviral Activity of Monofluoro and Difluoro Analogues of Pyrimidine Deoxyribonucleosides against Human Immunodeficiency Virus(HIV-1)," J. Med. Chem. 1990, 33, 2137-2145; Sterzyckiら, "Synthesis and Anti-HIV Activity of Several 2'-Fluoro-Containing PyrimidineNucleosides," J. Med. Chem. 1990、ならびにSterzycki,らによって提出されたEPA0316017; およびMentgomeryら, "9-(2-Deoxy-2-fluoro- β-D- arabinofuranosyl)guanine: A Metabolically Stable Cytotoxic Analogue of 2'-Deoxyguanosine." を参照。
米国特許第5,246,924 号では、「FEAU」ともいわれる1-（2'- デオキシ-2'-フルオロ- β-D-アラビノフラノシル）-3- エチルウラシルの投与を含めた肝炎感染の治療法について開示している。米国特許第5,034,518 号では、2-フルオロ-9- （2-デオキシ-2- フルオロ- β？D-アラビノ- フラノシル）アデニンヌクレオシドについて開示しており、これはアデノシンの基質として作用する化合物の能力を低下させることでアデニンヌクレオシドの代謝を変化させて抗癌活性を呈するものである。EPA0292023では、あるβ？D-2'- フルオロアラビノヌクレオシドがウイルス感染に対して有効であることについて開示している。米国特許第5,128,458 号では、抗ウイルス薬としてのβ？D-2',3'-ジデオキシ-4'-チオリボヌクレオシドについて開示している。
米国特許第5,446,029 号では、2',3'-ジデオキシ-3'-フルオロヌクレオシドが抗肝炎活性を有することについて開示している。
欧州特許出願第0409227 A2号では、B 型肝炎の治療用のある3'- 置換β？D-ピリミジンおよびプリンヌクレオシドについて開示している。
L-FMAU（2'- フルオロ-5- メチル- β-L- アラビノフラノシルウラシル）が強力な抗HBV および抗EBV 剤であることが開示されている。Chu ら, "Use of 2'-Fluoro-5-methyl-β？L-arabinofuranosyluracil as a Novel Antiviral Agentfor Hepatitis B Virus and Epstein-Bar Virus" Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1995年4 月 979-981頁; Balakrishna ら, "Inhibition of Hepatitis B Virus by a Novel L-Nucleoside, 2'-Fluoro-5-Methyl- β-L-arabinofuranosyl Uracil," Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1996年2 月 380-356頁; 米国特許第5,587,362 号; 同第5,567,688 号; および同第5,565,438 号を参照。
米国特許第5,426,183 号および同第5,424,416 号では、2'- ジデオキシ-2',2'- ジフルオロヌクレオシドおよび2'- ジデオキシ-2'-フルオロヌクレオシドの調製法について開示している。また"Kinetic Studies of 2',2'-difluorodeoxycytidine(Gemcitabine) with Purified Human Deoxycytidine Kinase and Cytidine Deaminase," Bio Chemical Pharmacology, 第45巻( 第9 号) 4857-1861 頁, 1993を参照。
Erikssonら, の米国特許第5,446,029 号では、ある2',3'-ジデオキシ-3'-フルオロヌクレオシドがB 型肝炎活性を有することについて開示している。米国特許第5,128,458 号では、ある2',3'-ジデオキシ-4'-チオリボヌクレオシド（その3'置換基がH 、アジドまたはフルオロである）について開示している。WO94/14831では、ある3'- フルオロ- ジヒドロピリミジンヌクレオシドについて開示している。WO92/08727では、単純ヘルペス1 および2 の治療用のβ-L-2'-デオキシ-3'-フルオロ-5- 置換ウリジンヌクレオシドについて開示している。
EPA 公報第0352248 号では、HIV 、ヘルペスおよび肝炎の治療用の広範な属のL-リボフラノシルプリンヌクレオシドについて開示している。ある2'- フッ素化プリンヌクレオシドは広範な属に含まれているが、この明細書のこれらの化合物をいかに製造するかということに対してこの明細書では情報は与えられておらず、それらはこの明細書で具体的に開示された、または好ましいヌクレオシドの一覧にはない。この明細書では、3'- リボフラノシルフッ素化ヌクレオシドの作製方法について開示している。同様の明細書がAktieboiaget Astraにより提出されたWO88/09001に見られる。
欧州特許出願0357571 では、広範なクラス間に一般に2'または3'位においてフッ素基で置換することが可能なヌクレオシドが含まれているAIDS治療用の広範なβ-Dおよびα-Dピリミジンヌクレオシド群について開示している。しかしながら、この広範なクラス間での2'- フッ素化ヌクレオシドまたはその作製方法については、特に開示されていない。
EPA0463470では、2'- フルオロ-2',3'- ジデオキシシチジンのような2'- フルオロ-2',3'- ジデオキシヌクレオシドの製造において確認されている中間体、(5S)-3- フルオロ- テトラヒドロ-5-[( ヒドロキシ) メチル]-2-(3H)- フラノンの調製法について開示している。
U.S.S.N.07/556,713では、β？D-2'- フルオロアラビノフラノシルヌクレオシド、およびその作製方法について開示しており、これは2',3'-ジデオキシ-2'-フルオロアラビノシルヌクレオシドの合成における中間体である。
米国特許第4,625,020 号では、保護エステル基を有する1-ハロ-2- デオキシ-2- フルオロアラビノフラノシル誘導体の1,3,5-トリ-O- アシル- リボフラノースからの作製方法について開示している。
HIV 、肝炎(BまたはC)、または増殖性疾患用などの医療用β-L-2'-フルオロ-リボフラノシルヌクレオシドについての開示はないようである。これは、少なくとも2'- リボフラノシルヌクレオシドに関しては、2'- リボフラノシル配置にフルオロ基を置く際の先に認められた問題点のためであろう。L-2'- フルオロ-2',3'- 不飽和プリンヌクレオシドに関しては、それはプリンヌクレオシドが酸媒体に不安定であり、グリコシル結合の切断が起こってしまうためであろう。
HIV 後天性免疫不全症候群、AIDS関連症候群、およびB ならびにC 型肝炎ウイルスが世界中で伝染病の域にすでに達しており、感染患者に悲劇的な影響を及ぼしているという事実を考えると、これらの疾患の治療に有効で、宿主に対して低毒性である新規薬剤を提供する必要性が強く残されている。さらに、新規な増殖抑制薬を提供する必要がある。
よって本発明の目的はB またはC 型肝炎に感染したヒト患者を治療するための方法および組成物を提供することである。
本発明のもう1 つの目的はHIV に感染したヒト患者を治療するための方法および組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は新規な増殖抑制薬を提供することである。
本発明のさらにもう1 つの目的は2'- フルオロ- リボフラノシルヌクレオシドの新規な製造方法を提供することである。
本発明のさらにもう1 つの目的は2',3'-ジデオキシ-2',3'- ジデヒドロ-2'-フルオロ-L- グリセロ- ペンタ-2- エノ- フラノシルヌクレオシドの新規な製造方法を提供することである。
本発明の1 つの具体例では、構造：
Figure 2010174019
（式中、
塩基は本明細書でさらに定義されるプリンまたはピリミジン塩基であり；
R1はOH、H 、OR3 、N3、CN、ハロゲン（F またはCF3 を含む）、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、またはアルコキシであり、塩基とはプリンまたはピリミジン塩基をいう；
R2はH 、リン酸塩（モノリン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩、または安定化したリン酸塩プロドラッグを含む）；アシル、またはin vivo 投与の際に化合物（ここで、R2はH またはリン酸塩である）に提供し得る医薬上許容される他の脱離基；スルホン酸エステル（アルキルまたはアリールアルキルスルホニル（メタンスルホニルを含む）を含む）、ベンジル（ここで、所望によりフェニル基は前記のアリールの定義で記載される1 以上の置換基と置換されている）、脂質（リン脂質を含む）、アミノ酸、ペプチド、またはコレステロールであり；および
R3はアシル、アルキル、リン酸塩、またはin vivo 投与の際に開裂にて親化合物となり得る医薬上許容される他の脱離基である）
で示される2'- α- フルオロ- ヌクレオシドが提供される。
第2 の具体例では、式：
Figure 2010174019
 （式中、置換基は前記の定義に同じ）
で示される2'- フルオロヌクレオシドが提供される。
第3 の具体例では、式：
Figure 2010174019
 （式中、置換基は前記の定義に同じ）
で示される2'- フルオロヌクレオシドが提供される。
第4 の具体例では、構造：
Figure 2010174019
 （式中、置換基は前記の定義に同じ）
で示される2'- フルオロヌクレオシドが提供される。
これらの2'- フルオロヌクレオシドはβ-Lか、またはβ-D配置のいずれかであってよいが、β-L配置が好ましい。
2'- フルオロヌクレオシドは生物学的活性のある分子であり、B 型肝炎、C 型肝炎またはHIV の治療に有用である。またこの化合物は腫瘍および癌をはじめとする異常な細胞増殖の治療のためにも有用である。本明細書に記載されたアッセイにおいて、または別の確認アッセイによって化合物の評価を行うことで活性のスペクトルを容易に求めることができる。
もう1 つの具体例では、肝炎またはHIV の治療のため、有効な化合物またはその誘導体もしくは塩を、前記の式のものを含む抗HIV 剤または抗肝炎剤のような別の抗ウイルス薬と併用または代替して投与してもよい。一般に、併用治療では2 種以上の薬剤の有効量を同時に投与するのに対して、代替治療では各薬剤の有効量を逐次投与する。用量は薬剤の吸収、失活、および排泄速度、ならびに当業者に公知の他の因子に依存すると考えられる。また用量値は軽減しようとする病状の重篤度によって様々であることに注意すべきである。さらにいずれの特定の被験者に対しても個人の必要性および投与者、または組成物の投与の管理者の専門的な判断に従い、特定の投与法および投与計画が一定期間調整されるべきであることが理解されよう。
限定されるものではないが、本明細書にて開示された化合物を組み合わせて使用し得る抗ウイルス薬の例としては、2-ヒドロキシメチル-5-(5-フルオロシトシン-1- イル)-1,3-オキサチオラン(FTC) ；2-ヒドロキシメチル-5-(シトシン-1-イル)-1,3-オキサチオラン(3TC) の(-)-鏡像異性体；カルボビル、アシクロビル、インターフェロン、ファムシクロビル、ペンシクロビル、AZT 、DDI 、DDC 、D4T 、アバカビル、L-(-)-FMAU、L-DDA リン酸塩プロドラッグおよびβ-D- ジオキソラニル- グアニン(DG)、β-D- ジオキソラニル-2,6- ジアミノプリン(DAPD)、およびβ-D- ジオキソラニル-6- クロロプリン(ACP) のようなβ-D- ジオキソランヌクレオシド、ネビラピンのような非ヌクレオシドRT阻害剤、MKC-442 、DMP-266(sustiva)およびさらにインジナビル、サキナビル、AZT 、DMP-450 および他のもののようなプロテアーゼ阻害剤が挙げられる。
化合物はまた馬伝染性貧血ウイルス(EIAV)、ネコ免疫不全ウイルスおよびサル免疫不全ウイルスを治療するためにも使用できる(Wang, S., Montelaro, R., Schinazi, R. F., Jagerski, B.,および Mellors, J. W.: "Activity of nucleoside and non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors(NNRTI) against equine infectious anemia virus (EIAV)." First National Conference on Human Retro viruses and Related Infections. Washington, DC, Dec. 12-16, 1993; Sellon D. C., "Equine Infectious Anemia," Vet. Clin. North Am. Equine Pract. United States, 9: 321-336, 1993; Philpott, M. S., Ebner, J. P., Hoover, E. A., "Evaluation of 9-(2-phosphonylmethoxyethyl)adenine therapyfor feline immunodeficiency virus using a quantitative polymerase chainreaction, "Vet. Immunol. Immunopathol. 35: 155166, 1992.)
またフッ素を非炭水化物性糖環式前駆体へ導入する、新規で完全なジアステレオ選択的方法を提供する。この方法には、L-グルタミン酸から調製できるキラル非炭水化物性糖環式前駆体(4S)-5-(保護オキシ)-ペンタン-4- オリドを、限定されるものではないが、N-フルオロ-(ビス)-ベンゼンスルホニミドを含むフッ素の求電子源と反応させて、主要な中間体フルオロラクトン6 を得ることが含まれる。フルオロラクトンをラクトールに還元し、アセチル化してアノマー酢酸塩を得て、次いでいくつかの新規なβ-L- α-2'-フルオロヌクレオシドの合成のために使用する。その対応するD-鏡像異性体については、出発物質としてD-グルタミン酸を使用して合成することができる。
もう１つの具体例では、フッ素化グリカルを製造し、さらに下記で記載されるように、脱水素し、次いで2',3'-ジデオキシ-2',3'- ジデヒドロ-2'-フルオロヌクレオシドまたはβ-Lもしくはβ-D- アラビノシル-2'-フルオロヌクレオシドに変換させる。シリル化6-クロロプリンとL-2,3-O-イソプロピリデングリセルアルデヒドから製造される主要な中間体との直接縮合を含む、2',3'-ジデオキシ-2',3'- ジデヒドロ-2'-フルオロヌクレオシドの簡便な製造方法も提供される。
本明細書にて開示される本発明は、ヒトまたは他の宿主動物におけるHIV 、肝炎(BまたはC 型) 、または異常な細胞増殖の治療のための化合物、方法および組成物であり、これには有効量の2'- フルオロ- ヌクレオシド、5'位またはプリンもしくはピリミジン上でアルキル化またはアシル化した化合物を含む医薬上許容される誘導体、またはその医薬上許容される塩を、所望により医薬上許容される担体中で投与することが含まれる。本発明の化合物は抗ウイルス（すなわち、抗HIV-1 、抗HIV-2 、または抗肝炎(BまたはC 型) ）活性、または増殖抑制活性を有するか、またはかかる活性を呈する化合物を代謝するかのいずれかである。
概して、本発明には次の特徴が含まれる：
（a） 本明細書にて記載される、β-Lおよびβ-D-2'-フルオロヌクレオシド、ならびにその医薬上許容される誘導体および塩；
（b） 医薬療法において使用するための、例えば、HIV もしくは肝炎(BもしくはC 型) 感染の治療もしくは予防用、または異常な細胞増殖の治療用の、本明細書で記載されるβ-Lおよびβ-D-2'-フルオロヌクレオシド、ならびにその医薬上許容される誘導体および塩；
（c） 医薬療法において使用するための、例えば、HIV もしくは肝炎(BもしくはC 型) 感染の治療もしくは予防用、または異常な細胞増殖の治療用の、本明細書で記載される2',3'-ジデオキシ-2',3'- ジデヒドロ-2'-フルオロ-L- グリセロ-ペンタ-2- エノ- フラノシルヌクレオシド、ならびにその医薬上許容される誘導体および塩；
（d） これらの2'- フルオロヌクレオシド、ならびにその医薬上許容される誘導体および塩の、HIV もしくは肝炎感染の治療、または異常な細胞増殖の治療用薬剤の製造における使用；
（e）2'-フルオロヌクレオシド、またはその医薬上許容される誘導体もしくは塩を、医薬上許容される担体または賦形剤とともに含んでなる医薬製剤；
（f） 下記にてさらに詳細に記載される、β-Lおよびβ-D-2'-α- フルオロヌクレオシドの製造方法、および
（g）2',3'- ジデオキシ-2',3'- ジデヒドロ-2'-フルオロ-L- グリセロ- ペンタ-2- エノ- フラノシルヌクレオシドの製造方法。
I. 有効化合物ならびにその生理学上許容される誘導体および塩
構造：
Figure 2010174019
（式中、R1はH 、OH、OR3 、N3、CN、ハロゲン（F またはCF3 を含む）、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、またはアルコキシであり、塩基とはプリンまたはピリミジン塩基をいう。R2はH 、リン酸塩（モノリン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩、または安定化したリン酸塩プロドラッグを含む）；アシル、またはin vivo 投与の際に化合物（ここで、R2はH またはリン酸塩）に提供し得る医薬上許容される他の脱離基；スルホン酸エステル（アルキルまたはアリールアルキルスルホニル（メタンスルホニルを含む）を含む）、ベンジル（式中、所望によりフェニル基が前記のアリールの定義で記載される1 以上の置換基と置換されている）、脂質、アミノ酸、ペプチド、またはコレステロールであり；および
R3はアシル、アルキル、リン酸塩、またはin vivo 投与の際に開裂して親化合物となり得る医薬上許容される他の脱離基である）
で示される2'- α- フルオロ- ヌクレオシドが提供される。
第2 の具体例では、式：
Figure 2010174019
 で示される2'- フルオロヌクレオシドが提供される。
第3 の具体例では、式：
Figure 2010174019
 で示される2'- フルオロヌクレオシドが提供される。
第4 の具体例では、構造：
Figure 2010174019
 で示される2'- フルオロヌクレオシドが提供される。
本明細書で使用されるアルキルとは、特に断りのない限り、C１ないしC１０ の飽和直鎖状、分枝状、または環状、第一、第二、第三炭化水素をいい、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、3-メチルペンチル,2,2- ジメチルブチル、および2,3-ジメチルブチルが挙げられる。
アルキル基は所望により、当業者には公知のように、例えば参照により本明細書に組み入れられるGreeneら, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wileyおよび Sons, Second Edition, 1991,において教示されるように、保護されていない、または要すれば保護されたヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸塩、リン酸、リン酸塩、またはホスホン酸塩からなる群から選択された、以上の成分と置き換えることができる。
本明細書で使用される低級アルキルとは、特に断りのない限り、C１ないしC４の飽和直鎖状、分枝状、または適当であれば環状（例えば、シクロプロピル）アルキル基をいう。
アルキルアミノまたはアリールアミノとは、それぞれ1 または2 のアルキルまたはアリール置換基を有するアミノ基をいう。
本明細書で使用される「保護された」とは、特に断りのない限り、さらなる反応を阻害するために、または他の目的で酸素、窒素、またはリン原子に付加する官能基をいう。広範な酸素および窒素保護基が有機合成分野の技術者に知られている。本明細書で使用されるアリールとは、特に断りのない限り、フェニル、ビフェニル、またはナフチルをいい、好ましくはフェニルである。アリール基は所望により、当業者に公知のように、例えばGreeneら, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wileyおよび Sons,第2 版, 1991, において教示されるように、保護されていない、または要すれば保護されているヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸塩、ホスホン酸、リン酸塩、またはホスホン酸塩、からなる群から選択された1 以上の成分と置き換えることができる。
アルカリールまたはアルキルアリールとは、アリール置換基を有するアルキル基をいう。アラルキルまたはアリールアルキルとは、アルキル置換基を有するアリール基をいう。
本明細書で使用されるハロには、クロロ、ブロモ、ヨード、およびフルオロが含まれる。
プリンまたはピリミジン塩基としては、限定されるものではないが、アデニン、N６- アルキルプリン、N6- アシルプリン（式中、アシルはC(O)（アルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキル）である）、N6- ベンジルプリン、N6- ハロプリン、N6- ビニルプリン、N6- アセチレンプリン、N4- アシルプリン、N6- ヒドロキシアルキルプリン、N6- チオアルキルプリン、N2- アルキルプリン、N2- アルキル-6- チオプリン、チミン、シトシン、5-フルオロシトシン、5-メチルシトシン、
6-アザピリミジン（6-アザシトシン、2-および／または4-メルカプトピリミジンを含む）、ウラシル、5-ハロウラシル（5-フルオロウラシルを含む）、C5- アルキルピリミジン、C5- ベンジルピリミジン、C5- ハロピリミジン、C5- ビニルピリミジン、C5- アセチレンピリミジン、C5- アシルピリミジン、C5- ヒドロキシアルキルプリン、C5- アミドピリミジン、C5- シアノピリミジン、C5- ニトロピリミジン、C5- アミノピリミジン、N2- アルキルプリン、N2- アルキル-6- チオプリン、5-アザシチジニル、5-アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、およびピラゾロピリミジニルが挙げられる。
プリン塩基としては、限定されるものではないが、グアニン、アデニン、ヒポキサンチン、2,6-ジアミノプリンおよび6-クロロプリンが挙げられる。要すれば、または所望ならば、塩基の酸素および窒素官能基を保護してもよい。好適な保護基は当業者に十分公知であり、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、t-ブチルジメチルシリルおよびt-ブチルジフェニルシリル、トリチル、アルキル基、アセチルおよびプロプロニルのようなアシル基、メタンスルホニル、およびp-トルエンスルホニルが挙げられる。
有効化合物は、受容者への投与において直接的または間接的に親化合物を提供できるか、またはそれ自体が活性を示すいずれの誘導体として投与してもよい。限定されるものではないが、例として医薬上許容される塩（また「生理学上許容される塩」といわれる）、および5'位またはプリンもしくはピリミジン塩基においてアルキル化またはアシル化した化合物（また「医薬上許容される誘導体」といわれる）がある。さらに、この修飾は化合物の生物学的活性に作用して、いくつかの場合では、親化合物以上に活性を高めることができる。これについては、本明細書に記載された方法または当業者に公知な他の方法に従って誘導体を調製し、その抗ウイルス活性を試験して容易に評価することができる。
アシルとは、そのエステル基の非カルボニル部分が、直鎖状、分枝状、もしくは環状アルキル、または低級アルキル、アルコキシアルキル（メトキシメチルを含む）、アラルキル（ベンジルを含む）、フェノキシメチルのようなアリールオキシアルキル、所望によりハロゲン、C１ないしC４アルキル、またはC１ないしC４アルコキシで置換したアリール（フェニルを含む）、アルキルもしくはアラルキルスルホニル（メタンスルホニルを含む）のようなスルホン酸エステル、モノ、二もしくは三リン酸エステル、トリチルもしくはモノメトキシトリチル、置換ベンジル、トリアルキルシリル（例えば、ジメチルt-ブチルシリル）、またはジフェニルメチルシリルから選択されるカルボン酸エステルをいう。エステルのアリール基は所望によりフェニル基を含んでなる。
本明細書で使用される「〜を実質的に含まない」または「〜が実質的に不在」とは、そのヌクレオシドの示される鏡像異性体が少なくとも95% ないし98% 、またはさらに好ましくは99% ないし100%含まれているヌクレオシド組成物をいう。
ヌクレオチドプロドラッグの処方
本明細書に記載されるヌクレオシドはいずれも、その活性、バイオアベラビリティー、安定性を高めるか、あるいはヌクレオシド特性を変えるためヌクレオチドプロドラッグとして投与することができる。いくつかのヌクレオチドプロドラッグリガンドが知られている。
一般に、ヌクレオシドの一、二もしくは三リン酸塩のアルキル化、アシル化、または脂肪親和修飾によってヌクレオチドの安定性が高まると考えられる。リン酸塩部分の1 以上の水素と置換し得る置換基の例としては、アルキル、アリール、ステロイド、糖類をはじめとする炭水化物、1,2-ジアシルグリセロールおよびアルコールが挙げられる。多くはR. Jonesおよび N. Bischofberger, Antiviral Research, 27(1995) 1-17に記載されている。これらはいずれも開示されたヌクレオシドと併用して、所望の効果を達成することができる。
また活性ヌクレオシドを、参照により本明細書に組み入れられる次の参考文献で開示されるように、5'- ホスホエーテル脂質または5'- エーテル脂質として提供することもできる：Kucera, L. S., N. Iyer, E, Leake, A. Raben, Modest E. K., D. L. W., および C. Piantadosi. 1990. "Novel membrane-interactiveether lipid analogs that inhibit infectious HIV-1 production and inducedefective virus formation." AIDS Res. Hum. Retro Viruses. 6: 491-501; Piantadosi, C., J. Marasco C. J., S. L. Morris-Natschke, K. L. Meyer, F. Gumus, J. R. Surles, K. S. Ishaq, L. S. Kucera, N. Iyer, C. A. Wallen, S. Piantadosi,および E. J. Modest. 1991. "Synthesis and evaluation of novel ether lipid nucleoside conjugates for anti-HIV activity." J. Med. Chem. 34: 1408. 1414;
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限定されるものではないが、共有結合的にヌクレオシドに、好ましくはヌクレオシドまたは脂肪親和性調製物の5'-OH 位に組み込まれ得る好適な脂肪親和性置換基について開示している米国特許の例としては、米国特許第5,149,794 号(1992 年9 月22日, Yatvinら);同第5,194,654 号(1993 年3 月16日, Hostederら);同第5,223,263 号(1993 年6 月29日, Hostederら);同第5,256,641 号(1993 年10月26日, Yatvinら),同第5,411,947 号(1995 年5 月2 日, Hostederら);同第5,463,092 号(1995 年10月31日, Hostederら);
同第5,543,389 号(1996 年8 月6 日, Yatvinら);同第5,543,390 号(1996 年8月6 日, Yatvinら);同第5,543,391 号(1996 年8 月6 日, Yatvinら);および同第5,554,728 号(1995 年9 月10日, Basavaら) が挙げられ、これらはすべて参照により本明細書に組み入れられる。本発明のヌクレオシド、または脂肪親和性調製物に結合し得る脂肪親和性置換基について開示している外国特許出願としては、WO 89/02733, WO 90/00555, WO 91/16920, WO 91/18914, WO 93/00910, WO 94/26273, WO 96/15132, EP 0350 287, EP 93917054.4,およびWO 91/19721 が挙げられる。
限定されるものではないが、次の参考文献においてヌクレオチドプロドラッグの例が記載されている： Ho, D. H. W. (1973) "Distribution of Kinase and deaminase of 1 β-D-arabinofranosylcytosine in tissues of man and muse."Cancer Res. 33, 2816-2820, Holy, A. (1993) Isopolar phosphorous-modifiednucleotide analogues," In: DeClercq 編, Advances in Antiviral Drug Design, Vol. 1, JAI Press, 179-231 頁; Hong, C. I., Nechaev, A,およびWest, C.R. (1979a) "Synthesis and antitumor activity of 1-β-D-arabino furanosylcytosine conjugates of cortisol and cortisone." Biochem. Biophys. Rs. Commun. 88, 1223-1229;
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II. 併用治療および代替治療
抗ウイルス薬による長期間の治療の後にHIV およびHBV の薬剤耐性変異株が出現することが認められている。薬剤耐性は最も典型的にはウイルスの複製に用いられる酵素をコードする遺伝子の突然変異によって生じ、最も典型的にはHIV の場合は逆転写酵素、プロテアーゼまたはDNA ポリメラーゼであり、HBV の場合はDNA ポリメラーゼである。
近年、第１の薬剤によって引き起こされる種々の突然変異形態を誘導する第2、おそらくは第3 の抗ウイルス化合物と併用して、または置き換えて投与することにより、HIV 感染に対する薬剤の効力が延長、増強または復帰され得ることが証明された。あるいは、薬剤の薬物速度論、生分配、またはその他のパラメーターは、かかる併用または代替治療により変更され得る。一般に、併用治療はウイルスに対して同時に複数のストレスを誘導するので、代替治療よりも好ましいのが典型である。
１つの具体例において、HIV 治療用の第2 の抗ウイルス薬は、合成ヌクレオシド（「NRTI」）または非ヌクレオシド化合物（「NNRTI 」）のいずれかであり得る逆転写酵素阻害剤( 「RTI 」) であり得る。もう１つの具体例では、HIV の場合、第2 （または第3 ）の抗ウイルス薬はプロテアーゼ阻害剤であり得る。その他の具体例では、第2 （または第3 ）の化合物はピロホスフェート類似体または融合結合阻害剤であり得る。いくつかの抗ウイルス化合物についてin vitroおよびin vivo で収集された耐性データを構成する一覧は、Schinaziら, Mutationsin retroviral associated with drug resistance, International Antiviral News, 1997 に見出せる。
HBV 治療の併用治療および代替治療のための好ましい化合物としては、3TC 、FTC 、L-FMAU、インターフェロン、β-D- ジオキソラニル- グアニン(DXG) 、β-D- ジオキソラニル-2,6- ジアミノプリン(DAPD)、およびβ-D- ジオキソラニル-6- クロロプリン(ACP) 、ファルンシクロビル、ペンシクロビル、BMS-200475、ビスポンPMEA（アデフォビル、ジピボキシル）、ロブカビル、ガンシクロビル、およびリババリンが挙げられる。
本明細書でHIV 治療に関して開示される化合物との併用または代替に使用できる抗ウイルス薬の好ましい例としては、シス-2- ヒドロキシメチル-5-(5-フルオロシトシン-1- イル)-1,3-オキサチオラン(FTC) ；2-ヒドロキシメチル-5-(シトシン-1- イル) オキサチオラン(3TC) の(-)-鏡像異性体；カルボビル、アシクロビル、フォスカメット、インターフェロン、AZT 、DDI 、DDC 、D4T 、CS-87(3'- アジド-2',3'- ジデオキシ- ウリジン) 、ならびにβ-D- ジオキソラニル- グアニン(DXG) 、β-D- ジオキソラニル-2,6- ジアミノプリン(DAPD)およびβ-D-ジオキソラニル-6- クロロプリン(ACP) などのβ-D- ジオキソランヌクレオシド；MKC-442(6-ベンジル-1-(エトキシメチル)-5-イソプロピルウラシルが挙げられる。
好ましいプロテアーゼ阻害剤としては、クリキシバン(Merck) 、ネルフィナビル(Agourton)、リトナビル(Abbott)、サキナビル(Roche) 、DMP-266(Sustiva)およびDMP-450(DuPont Merck) が挙げられる。
開示されたヌクレオシドのいずれかと併用してまたは代替として投与できる化合物のさらに包括的な一覧には、(1S,4R)-4-[2- アミノ-6- シクロプロピル]-アミノ)-9H- プリン-9- イル]-2-シクロペンテン-1- メタノールスクシネート（「1592」、カルボビル類似体；Glaxo Wellcome）；3TC ：(-)-β-L-2',3'- ジデオキシ-3'-チアシチジン(Glaxo Wellcome)；a-APA R18893：a-ニトロ- アニリノフェニルアセトアミド；A-77003 ；C2シンメトリー・ベース・プロテアーゼ阻害剤(Abbott)；A-75925 ：C2シンメトリー・ベースプロテアーゼ阻害剤(Abbott)；
AAP-BHAP：ビスヘテロアリールピペラジン類似体(Upjohn)；ABT-538 ：C2シンメトリー・ベース・プロテアーゼ阻害剤(Abbott)；A2ddＵ：3'- アジド-2',3'-ジデオキシウリジン；AZT ：3'- アジド-3'-デオキシチミジン(Glaxo Wellcome)；AZT-p-ddl ：3'- アジド-3'-デオキシチミジニル-(5',5')-2',3'- ジデオキシイノシン酸(Ivax)；BHAP：ビスへテロアリールピペラジン；BILA 1906 ：N-｛1S-[[[3-[2S-｛(1,1- ジメチルエチル) アミノ｝カルボニル]-4R-[3-ピリジニリルメチル) チオ]-1-ピペリジニル]-2R- ヒドロキシ-1S-( フェニルメチル) プロピル] アミノ] カルボニル-2- メチルプロピル｝-2- キノリンカルボキシアミド(BioMega/Boehringer-Ingelheim)；
BILA2185：N-(1,1- ジメチルエチル)-1-[2S-[(2-2,6-ジメチルフェノキシ)-1-オキソエチル] アミノ]-2R- ヒドロキシ-4- フェニルブチル]4R-ピペリジニルチオ)-2-ピペリジンカルボキシアミド(BioMega/Boehringer-Ingelheim)；BM+51.0836：チアゾロ- イソインドリノン誘導体；BMS186,318：アミノジオール誘導体HIV-1 プロテアーゼ阻害剤(Bristol-Myers-Squibb)；d4API ：9-[2,5- ジヒドロ-5-(ホスホノメトキシ)-2-フラネル] アデニン(Gilead)；d4C ：2',3'-ジヒドロ-2',3'- ジデオキシシチジン；d4T ：2',3'-ジデヒドロ-3'-デオキシチミジン(Bristol-Mycers-Squibb) ；ddC ：2',3'-ジデオキシシチジン(Roche) ；ddI ：2',3'-ジデオキシイノシン(Bristol-Mycers-Squibb) ；DMP-266 ：1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2- オン；
DMP-450 ：｛[4R-(4-a,5-a,6-b,7-b)]- ヘキサヒドロ-5,6- ビス( ヒドロキシ)-1,3-ビス(3- アミノ) フェニル｝メチル)-4,7-ビス( フェニルメチル)-2H-1,3- ジアゼピン-2- オン｝- ビスメシレート(Avid)；DXG ：(-)-B-D-ジオキソラン- グアノシン(Triangle)；EBU-dM：5-エチル-1- エトキシメチル-6-(3,5-ジメチルベンジル) ウラシル；E-EBU ：5-エチル-1- エトキシメチル-6- ベンジルウラシル；DS：デキストランスルフェート；E-EPSeU ：1-( エトキシメチル)-(6- フェニルセレニル)-5-エチルウラシル；E-EPU ：1-( エトキシメチル)-(6- フェニル- チオ)-5-エチルウラシル；FTC ：β-2',3'- ジデオキシ-5- フルオロ-3'-チアシチジン(Triangle)；HBY097：S-4-イソプロポキシカルボニル-6- メトキシ-3-(メチルチオ)-3-( メチルチオ- メチル)-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)- チオン；
HEPT：1-[(2-ヒドロキシエトキシ) メチル]-6-( フェニルチオ) チミン；HIV-1 ：ヒト免疫不全ウイルスI 型；JM2763：1,1'-(1,3-プロパンジイル)-ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン(Johnson Matthey) ；JM3100：1,1'-[1,4-フェニレンビス-(メチレン)]- ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン(Johnson Matthey) ；KNI-272 ：(2S,3S)-3-アミノ-2- ヒドロキシ-4- フェニルブチル酸含有トリペプチド；L-697,593 ：5-エチル-6- メチル-3-(2-フタルイミド- エチル) ピリジン-2(1H)- オン；L-735,524 ：ヒドロキシ- アミノペンタンアミドHIV-1 プロテアーゼ阻害剤(Merck) ；
L-697,661 ：3-｛[(-4,7- ジヒドロ-1,3- ベンゾキサゾール-2- イル) メチル] アミノ｝-5- エチル-6- メチルピリジン-2(1H)- オン；L-FDDC：(-)-β-L-5-フルオロ- ジオキソランシトシン；MKC442：6-ベンジル-1- エトキシメチル-5-イソプロピルウラシル(I-EBU; Triangle/Mitsubishi)；ネビラピン：1-シクロプロピル-5,11-ジヒドロ-4- メチル-6Ｈ- ジピリドール[3,2-b:2',3'-e] ジアゼピン-6- オン(Boehringer-Ingelheim)；NSC648400 ：1-ベンジルオキシメチル-5-エチル-6-(α- ピリジルチオ) ウラシル(E-BPTU)；P9941 ：[2- ピリジルアセチル-IlePheAla-y(CHOH)]2 (Dupont Merck) ；PFA ：ホスホノホルメート( フォスカメット；Asra) ；
PMEA：9- (2-ホスホニルメトキシエチル) アデニン(Gilead)；PMPA：(R)-9-(2- ホスホニルメトキシプロピル) アデニン(Gilead)；o31-8959：ヒドロキシエチルアミン誘導体HIV-1 プロテアーゼ阻害剤(Roche) ；RPI-312 ：ペプチジルプロテアーゼ阻害剤である1-[(3s)-3-(n- α- ベンジルオキシカルボニル)-1-アスパルギニル)-アミノ-2- ヒドロキシ-4- フェニルブチリル]-n-t-ブチル-1- プロリンアミド；2720：6-クロロ-3,3- ジメチル-4-(イソプロペニルオキシカルボニル)-3,4-ジヒドロ- キノキサリン-2(1H)チオン；SC-52151：ヒドロキシエチルウレアイソステアプロテアーゼ阻害剤(Searle)；SC-55389A ：ヒドロキシエチル- ウレアイソステアプロテアーゼ阻害剤(Searle)；
TIBO R82150 ：(+)-(5S)-4,5,6,7- テトラヒドロ-5- メチル-6-(3-メチル-2-ブテニル) イミダゾ[4,5,1-jk][1,4]-ベンゾジアゼピン-2(1H)- チオン(Janssen) ；TIBO 82913：(+)-(5S)-4,5,6,7- テトラヒドロ-9- クロロ-5- メチル-6-(3-メチル-2- ブテニル) イミダゾ[4,5,1jk]-[1,4] ベンゾ- ジアゼピン-2(1H)- チオン(Janssen) ；TSAO-m3T：[2',5'- ビス-O-(t-ブチルジメチルシリル)-3'- スピロ-5'-(4'-アミノ-1',2'- オキサチオール-2',2'- ジオキシド)]-b-D- ペントフラノシル-N3-メチルチミン；U90152：1-[3-[(1- メチルエチル)-アミノ]-2-ピリジニル]-4-[[5-[(メチルスルホニル)-アミノ]-1H- インドール-2イル] カルボニル] ピペラジン；
UC：チオカルボキシアニリド誘導体(Uniroyal)；UC-781=N-[4-クロロ-3-(3-メチル-2- ブテニルオキシ) フェニル]-2-メチル-3- フランカルボチオアミド；UC-82=N-[4- クロロ-3-(3-メチル-2- ブテニルオキシ) フェニル]-2-メチル-3- チオフェンカルボチオアミド；VB 11,328 ：ヒドロキシエチル- スルホンアミドプロテアーゼ阻害剤(Vertrex) ；VX-478：ヒドロキシエチルスルホンアミドプロテアーゼ阻害剤(Vertex)；XM323 ：環状ウレアプロテアーゼ阻害剤(Dupont Merck)が含まれる。
増殖症状の治療のための組合せ治療
もう１つの具体例では、化合物は増殖阻害剤として使用する場合、治療の有効性を高める別の化合物を組み合わせて投与でき、これには限定されるものではないが、葉酸阻害剤である5-フルオロピリミジン（5-フルオロウラシルを含む）、β-L-1,3- ジオキソラニルシチジンまたはβ-L-1,3- ジオキソラニル5-フルオロシチジンなどのシチジン類似体、代謝阻害剤（プリン代謝阻害剤、シタラビン、フダラビン、フロキシウリジン、6-メルカプトプリン、メトトレキセートおよび6-チオグアニンを含む）、ヒドロキシウレア、有糸分裂阻害剤（CPT-11、Etoposide(VP-21)、タキソール、ならびにビンクリスチンおよびビンブラスチンなどのビンカアルカロイド類、
アルキル化剤（限定されるものではないが、ブスルファン、クロラムブシル、シクロホスホアミド、イフォファミド、メクロレタミン、メルファランおよびチオテパを含む）、非分類アルキル化剤、白金含有化合物、ブレオマイシン、抗腫瘍抗生物質、ドキソルビシンおよびダンノマイシンなどのアントラシクリン、アントラセニジオン、トポイソメラーゼII阻害剤、ホルモン剤（限定されるものではないが、コルチコステロイド類（デキサメタゾン、プレドニゾンおよびメチルプレドニゾン）、フルオキシメステロンおよびメチルテストステロンなどのアンドロゲン、ジエチルスチルベステロールなどのエストロゲン、タモキシフェンなどのエストロゲン阻害剤、
ロイプロリドなどのLHRH類似体、フルタミド、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロールおよびメドロキシポロゲステロンなどのアンドロゲン阻害剤を含む）、アスパラギナーゼ、カルムスチン、ロムスチン、ヘキサメチル- メラミン、デカルバジン、ミトタン、ストレプトゾシン、シスプラチン、カルボプラチン、レバマゾールおよびロイコボリンが含まれる。本発明の化合物はまた、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子、マクロファージコロニー刺激因子およびコロニー刺激因子などの酵素治療薬および免疫系モジュレーターと併用することもできる。
III. 有効化合物の製造方法
本発明のある具体例では、新規なヌクレオシド類似体の糖部分へのフッ素の導入を行うジアステレオ選択反応が提供される。この合成を用いて、プリンおよびピリミジン誘導体の双方を製造することができる。合成経路の鍵段階は、限定されるものではないが、N-フルオロ-(ビス) ベンゼンスルホンイミド 5をはじめとする求電子フッ素供給源を用いる、非炭水化物性のキラル糖環式前駆体(4S)-5-( 保護オキシ)-ペンタン-4- オリド、例えば(4S)-5-(t-ブチルジフェニルシロキシ)-ペンタン-4- オリド 4のフッ素化である。
この比較的新しいクラスのN-フルオロスルホンイミド試薬は1984年Barnetteにより最初に開発され、以来、通常の、反応性の高い求電子フッ素供給源として精製、使用されてきた(Barnett, W.E. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 452; Davis, F.A.; Han, W., Murphy, C.K. J. Org. Chem. 1995, 60, 4730; Snieckus, V.; Beaulieu, F.; Mohri, K.; Han, W.; Murphy, C.K.; Davis, F.A. Tetrahedron Lett. 1994, 35(21), 3465 )。大抵の場合、これあの試薬は、エノラートやメタレート芳香族などの求核試薬にフッ素を送達するのに使用される(Davis, F.A.; Han, W., Murphy, C.K., J. Org. Chem. 1995, 60, 4730)。
特に、N-フルオロ-(ビス) ベンゼンスルホンイミド(NFSi)は空気中で安定で取扱いの容易な固体であり、シリル保護されたラクトン4 のエノレートを立体選択的にフッ素化するに十分な立体的嵩を有する。限定されるものではないが、この方法の例としては、フルオロラクトン6 の合成およびいくつかの新規なα-2'-フルオロヌクレオシドの合成における一般的な中間体としてのその使用が下記に詳細に記載される。この記載により当業者ならば、所望の目的を達成するのに、また注目される化合物を製造するのに望ましいように本方法を通常改変できる。
前駆体(4S)-5-(保護オキシ)-ペンタン-4- オリド、例えば(4S)-5-(t-ブチル-ジフェニルシロキシ)-ペンタン-4- オリドをフッ素化する求電子フッ素源はいずれでも使用できる。代替の求電子フッ素源としては、N-フルオロスルファム類(Differding ら, Tet. Lett.第29巻, 第47号, 6078-6090 頁(1988); Chemical Reviews, 1992, 第92巻, 第4 号, (517))、N-フルオロ-O- ベンゼンジスルホンイミド(Tet. Lett. 第35号, 3456-3468 頁(1994), Tet. Lett.第35号, 第20号, 3263-3266 頁(1994); J. Org. Chem. 1995, 60, 4730-4737)、1-フルオロエテンおよび合成同等物(Matthews, Tet. Lett. 第35巻, 第7 号, 1027-1030 頁(1994)；
Allied Signal, Inc., Buffalo Research Laboratory, Baffalo, New York から販売されているAccufluor フッ素化剤(NFTh(1-フルオロ-4- ヒドロキシ-1,4-ジアゾア- ビシクロ[2.2.2] オクタンビス( テトラフルオロボレート))、Nfpy(N- フルオロピリジニウムピリジンヘプタフルオロジボレート) 、およびNFSi(N-フルオロベンゼンスルホンイミド) ；N-フルオロピリジニウム塩((1-フルオロ-2,4,6- トリメチルピリジニウムトリフレート、3,5-ジクロロ-1- フルオロピリジニウムトリフレート、1-フルオロピリジニウムトリフレート、1-フルオロピリジニウムテトラフルオロボレート、および1-フルオロピリジニウムピリジンヘプタフルオロジボレート) をはじめとする、Aldrich Chemical Company, Inc.から販売されている求電子フッ素化試薬、J. Am. Chem. Soc.,第112 巻, 第23号, 1990も参照) ；
N-フルオロスルホンイミドおよびアミド類(N- フルオロ-N- メチル-p- トルエンスルホンアミド、N-フルオロ-N- プロピル-p- トルエンスルホンアミド、およびN-フルオロベンゼンスルホンイミド) ；N-フルオロ- キヌクリジニウムフルオリド(J. Chem. Soc. Perkin trans I 1988, 2805-2811)；ペルフルオロ-2,3,4,5- テトラヒドロピリジンおよびペルフルオロ-(1-メチルピロリジン), Banks, Cheng およびHaszeldine, Heterocyclic Polyfluoro-Compounds Part II (1964)；1-フルオロ-2- ピリドン, J. Org. Chem., 1983 48, 761-762 ；フッ素原子を有する第四級立体中心(J. Chem. Soc. Perkin trans. 221-227頁(1992)) ；
N-フルオロ-2,4,6- ピリジニウムトリフレート, Shimizu, Tetrahedron第50巻(2), 487-495頁(1994)；N-フルオロピリジニウムピリジンヘプタフルオロジボレート, J. Org. Chem. 1991, 56, 5962-5964 ；Umemoto ら, Bull. Chem. Soc. Jpn., 64 1081-1092(1991) ；N-フルオロペルフルオロアルキルスルホンイミド類, J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 7194-7196; Purrington ら, Lewis Acid Mediated Fluorinations of Aromatic Substrates, J. Org. Chem. 1991, 56, 142-145 が挙げられる。
この方法論の重要な利点は、それぞれL-またはD-グルタミン酸出発物質の適当な選択により、ヌクレオシドの「天然」(1a)D または「非天然」(1b)L 鏡像異性体のいずれかが個別に得られることである。
Figure 2010174019
 ラクトン4 は、Ravid ら(Tetrahedron 1978, 34, 1449)およびTaniguchi ら(Tetrahedron 1974, 30, 3547)により記載されているように、スキーム1 で示される経路によりL-グルタミン酸から合成される。
Figure 2010174019
THF 中LiHMDSを用いて-78 ℃にて製造したラクトン4 のエノレートは安定であることが知られている。ジフェニルジセレニド、ジフェニルジスルフィドおよびハロゲン化アルキルなどの求電子試薬の添加をはじめ、このエノラートを用いるいくつかの合成が高収率で行われている(Liotta, D.C.; Wilson, L.J. Tetrahedron Lett. 1990, 31(13), 1815; Chu, C.K.; Babu, J.R.; Beach, J.W.; Ahn, S.K.; Huang, H.; Jeong, L.S.; Lee, S.J. J. Org. Chem., 1990, 55, 1418; Kawakami, H.; Ebata, T.; Koseki, K.; Matsushita, H.; Naoi, Y.; Itoh, K. Chem. Lett. 1990, 1459) 。
しかしながら、4 のエノラートへの5 のTHF 溶液の添加では所望の一フッ素化産物6 の収率は十分でない。他の不純物から分離できない二フッ素化ラクトンであると推定されたものを含む多くの副生成物が認められた。このため、試薬の添加順序を変更し、ラクトン4 とNFSi5 をともにTHF に溶かし-78 ℃に冷却した。LiHMDSのゆっくりと添加すると、少量の未反応の出発物質の他、生成物単独として反応生成物6 が得られた（化学反応式1 ）。
Figure 2010174019
フルオロラクトン6 は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーおよび結晶化の後、50ないし70% の収率で得ることができた。この反応は、おそらくは立体的に嵩のあるTBDPS 基と嵩のあるフッ素化試薬5 との相互作用のため、6 のジアステレオマー単独をもたらした。αまたは「下方」フルオロ異性体としてのフルオロラクトン6 の同定は、これまでに公開されているNMR データとの比較およびその鏡像異性体20のX 線結晶構造解析によって達成された。
ラクトン6 はスキーム2 に示されるようにアノマーアセテート8 へ転移させた。ラクトール7 はもっぱらβアノマーとして存在し、Niihata ら(Bull. Chem. Soc. Jpn. 1995, 68, 1509)によって報告されているように、アセテート8 はNMRにより検出可能なαアノマーを示さないことを認めたことは興味深い。
Figure 2010174019
8 とシリル化ピリミジン塩基との結合は、ルイス酸としてTMS トリフレートを用い、標準的なVorbruggen法(Tetrahedron Lett. 1978, 15, 1339)により行った。あるいは、塩素、塩化チタニウム、およびその他の錫またはチタニウム化合物をはじめとする、塩基と炭水化物を縮合してヌクレオシドを形成するのに有用なことが知られる他のルイス酸のいずれを用いてもよい。いくつかの塩基は、カラムクロマトグラフィー後72% ないし100%の範囲の高収率で上手く結合した（化学反応式2 、表1 ）。
Figure 2010174019
Figure 2010174019
プロトンNMR は、αヌクレオシドアノマーに対するβの比がすべての場合で約2:1 であったことを示した。シリル保護ヌクレオシドはカラムクロマトグラフィーによっては別個のアノマーへと分離できなかった。しかしながら、メタノール中でのNH４Fによる5'- 酸素の脱保護（化学反応式３）後には、αおよびβアノマーは容易に分離でき、その結果は表2 に要約されている。
Figure 2010174019
Figure 2010174019
遊離ヌクレオシドのαまたはβとしての分類はアノマープロトンの化学シフト（表2 ）と、薄層クロマトグラフィーによって認められるようなヌクレオシドの極性とに基づくものであった。遊離ヌクレオシドのα/ β対のすべての傾向は、この２種の極性の小さい化合物がよろ極性の高い化合物のそれから著しくアップフィールド側であるアノマープロトン化学シフトを有するという点に認められた。
Figure 2010174019
アノマープロトン化学シフトと絶対的構造の間の関係は18a(Niihata, S.; Ebata, T.; Kawakami, H.; Matsushida, H. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1995, 68, 1509)と18b(Aerschot, A.V.; Herdewijn.P.; Balzarini, J.; Pauwels, R.; De Clercq, E.J. Med. Chem. 1989, 32, 1743)との、これまでに公開されたスペクトルデータを用いた、また14b と15b のX 線結晶構造解析による比較により異なる。
この知見は、αアノマーが通常極性の小さい２種であるヌクレオシドの通常の傾向の反対である。おそらくは、「下方」2'- フッ素化ヌクレオシドにおいて、強力な双極のC-F 結合はβ異性体のC-N アノマー結合双極に対抗し、全体的な分子双極を弱める。逆に、αアノマーはC-F およびC-N 結合双極の付加を通じて分子双極を強める配置を持っていた。従って、α-2'-フルオロヌクレオシドの場合、αアノマーはβアノマーよりも極性が高い。
αおよびβアノマー17a および17b は、遊離アミノ基はシリカゲル上でヌクレオシドをストリークさせるので、カラムクロマトグラフィーによっては分離できなかった。従って、11を製造し、次いで16a および16b を分割するためにはN'-アセチルシトシンを用いる必要があった。分離された17a と17b を得るには、メタノール中の飽和アンモニア溶液でN'- アセチル基を定量的に脱離した。5-フルオロシトシンを塩基として用いた場合（化合物10）、アノマー15a および15b が容易に分離し、シリカゲル上でのストリークは認められなかった。
表2 に挙げられた10種のヌクレオシドのうち、17b(Martin, J.A.; Bushnell,D.J.; Duncan, I.B.; Dunsdon, S.J.; Hall, M.J.; Machin, P.J.; Merrett, J.H.; Paekes, K.E.B.; Roberts, N.A.; Thomas, G.J.; Galpin, S.A.; Kinchington, D.J. Med. Chem. 1990, 33(8), 2137; Zenchoff, G.B.; Sun, R.; Okabe, M. J. Org. Chem. 1991, 56, 4392) と18b(Aerschot, A.V.; Herdewiji, P.; Balzarini, J.; Pauwels, R.; De Clercq, E. J. Med. Chem. 1989, 32, 1743)のみがこれまでに合成されていることが明らかである。それらは多くの公知の2'- βまたは「上方」フルオロヌクレオシド類似体１４同様、天然前駆体から合成されたものである（すなわち、それらはβ-D配置にある）。本発明に先立ち文献で同定されたβ-L-2'-フルオロ- リボフラノシルヌクレオシドはないことが明らかである。
フッ素は通常、無水ヌクレオシドへの求核作用によるか(Mengel, R.; Guschlbauer, W. Angew. Chem. Int. Engl.編, 1978, 17, 525)、またはジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(DAST)による立体化学的に固定された水酸基の置換および反転によって(Herdewijn, P.; Aerschot, A.V.; Kerremans, L. Nucleosides Nucleotides 1989, 8(1), 65) これらの分子へ導入される。本方法論の１つの利点は、フッ素の導入のために水酸基が必要とされないということである。従って、本方法は出発物質として天然ヌクレオシドまたは糖に限定されず、2'- フルオロヌクレオシドの非天然鏡像異性体を得ることが容易になる。
かくして、出発物質としてD-グルタミン酸19を用い、この合成経路を用いていくつかの非天然ヌクレオシドが合成された（スキーム3 ）。糖環式前駆体20は前記のようにしてフッ素化し、種々のシリル化塩基と結合させた（表4 ）。
Figure 2010174019
Figure 2010174019
Figure 2010174019
スキーム4 に示されるように、29の合成が成功し、２つのカテゴリーのヌクレオシドが得られた。１つめは、2',3'-ジデオキシ-2',3'- ジデヒドロ-2',2'- フルオロ- ヌクレオシド30として知られるクラスの化合物であり、２つめは、以下のスキーム5 に記載のヌクレオシドの「上方」- フルオロまたはアラビノ類似体31である。
Figure 2010174019
 化合物30および31は共通の中間体32から合成され得るが、これはフルオログリコール29のセレニル化によって得られる。
Figure 2010174019
セレニル化化合物32はラネーニッケルによる還元により、「上方」フルオロ類似体31へと変換され得る。あるいは、NaIO4 または過酸化水素によりセレニド32を酸化し、次いでセレノキシド中間体を熱脱離すると30が得られる。非フッ素化系のこれらの両変換は十分記載され、報告されている(Wurster, J.A.; Ph.D. Thesis, Emory University, 1995,; Wilson, L.J.; Ph.D. Thesis, Emory university, 1992)。
さらに、ヌクレオシド30および31の鏡像異性体の合成も、29の鏡像異性体からそれらが生じるので可能である。
30で示されるタイプの化合物2'.3'-ジデオキシ-2',3'- ジデヒドロ-2'-フルオロ- ヌクレオシドの製造の別の経路がスキーム7 に示されている。この経路により、広範なシリル化塩基を用い、このクラスの化合物が簡単で直接的に得られるようになり、首尾よく完了している。
Figure 2010174019
6 からのシリルケテンアセタールの形成は、単一の異性体として化合物36を生成するためにフェニルセレニウムブロミドの立体選択的付加を考慮したものである。この化合物の還元およびアセチル化は37への２段階よりもスムーズかつ高収率で進行する。フェニルセレニル基のα配向は次のグリコシル化段階における立体選択性を考慮したものであり、ヌクレオシド38のβ異性体の合成は良好な収率で達成される。化合物38はジクロロメタン中、過酸化水素で酸化して脱離生成物39を生じてもよいが、発明者らの経験上、単にシリカゲルに38を吸着させて数時間静置しておくことが必要なだけで、その後39はほぼ定量的収率でプラグカラムから溶出させることができた。最終化合物30を得るための、39からの保護基の脱離はこれまでのように行い、その結果、良好な収率(81%) のヌクレオシド産物が得られた。
Figure 2010174019
 30および31の合成に使用された同様の一連の化学変換は、34および35の合成に使用してもよい。
実験の節
一般法：
N-フルオロ-(ビス) ベンゼンスルホンイミド5 はAllied Signal から入手し、それ以上精製せずに用いた。他の試薬はすべてAldrich Chemical Companyから入手し、それ以上精製せずに用いた。融点はThomas Hoover キャピラリー融点装置で測定し、補正はしなかった。IRスペクトルはNicolet Impact 400 FT-IR分光計で得た。１H NMRおよび１３C NMR スペクトルはNT-360か、またはVarian 400MHz 分光計かのいずれかで記録した。
TLC プレートはEM Scienceから購入したシリカゲル60 F２５４(厚さ0.25mm) であった。フラッシュクロマトグラフィーはEM Scienceからのシリカゲル60(230-400メッシュASTM) を用いて行った。反応はすべて無水アルゴンガス雰囲気下、火炎乾燥したガラス器具内で行った。溶媒はロータリーエバポレーションにより除去した。元素分析はAtlantic Microlab, Inc, Atlanta, GA により行った。
(2S,4R)-5-(t- ブチルジフェニルシロキシ)-2-フルオロペンタン-4- オリド(20)
フラスコに、250mL の無水THF 中の(4R)-5-(t-ブチルジフェニルシロキシ)-ペンタン-4- オリド(20.0g, 0.0564モル, 1.0 当量) およびN-フルオロ-(ビス) ベンゼンスルホンアミド(NFSi)5(17.80g, 0.0564モル, 1.0 当量) を加えた。この溶液を-78 ℃まで冷却し、THF 中1.0M LiHMDS 溶液68.0mL(0.0680 モル, 1.2 当量) を1 時間にわたって少量ずつ加えた。これを-78 ℃でさらに2 時間攪拌放置し、次いで室温まで温めて1 時間攪拌した。
終了後、反応を10mLのNH4Cl 飽和溶液でクエンチした。この混合物を3 容量のジエチルエーテルで希釈し、同量の飽和NaHCO3に注いだ。有機層を飽和NaHCO3で2 回、飽和NaClで1 回洗浄した。この有機層をMgSO4 で乾燥させ、濾過し、濃縮して淡黄色の油状物質を得た。この油状物質を30% ジエチルエーテル/70%ヘキサン溶媒系を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。次いで、得られた白色固体を熱したヘキサンか結晶化させ、13.04g( 収率62%)の透明な結晶固体を得た。
Rｆ (30%ジエチルエーテル／70% ヘキサン）=0.26 ; mp 115-116℃. 1H NMR (360MHz, CDCl3) d 7.63-7.60 (m, 4H), 7.45-7.35 (m, 6H), 5.49 (dt, J=52.9and 7.9Hz, 1H), 4.69 (d, J=9.36Hz, 1H), 3.91 (d, J=11.5Hz, 1H), 3.60 (d, J=11.5Hz, 1H), 2.72-2.40 (m, 2H), 1.05 (s, 9H) ; 13C NMR, (100MHz, CDCl3) d 172.1 (d, J=20.5Hz), 135.5, 135.4, 132.2, 131.7, 130.7, 128.0, 127.9, 85.6 (d, J=186.6Hz), 77.3 (d, J=5.3Hz), 65.0, 31.8 (d, J=20.5Hz), 26.7, 19.1 ; IR (thin film) 2958, 1796, 1252, 1192, 1111, 1016cm-1 ; HRMScalculated for [M+Li] C21H25O3FSiLi : 379.1717. Found : 379.1713. Anal.Calc. CHAFFS : C, 67.71 ; H, 6.76. Found : C, 67.72 ; H, 6.78.
5-O-(t- ブチルジフェニルシリル)-2,3-ジデオキシ-2- フルオロ-(L)- エリトロン- ペントフラノース(21)
フラスコに、ラクトン20(12.12g, 0.0325 モル, 1.0 当量) および240mL の無水THF を加えた。この溶液を-78 ℃まで冷却し、ヘキサン中の1.0M DIBALH 溶液65mL(0.065モル, 2.0 当量) を30分間にわたって少量ずつ加えた。これを-78 ℃で3 時間攪拌放置し、その後、2.93mL(0.163モル, 5.0 当量) の水をゆっくり加えることにより反応をクエンチした。反応物を室温まで温め、1 時間攪拌し、その後、フラスコ全体に透明なゲル状固体が生じた。
この反応混合物を2 容量のジエチルエーテルで希釈し、エルレンメイヤーフラスコ中の同量の酒石酸ナトリウムカリウム飽和水溶液に注いだ。これをエマルションが崩壊するまで20分間攪拌した。有機層を分離し、水層を250mL のジエチルエーテルで3 回抽出した。合した有機層をMgSO4 で乾燥させ、濾過し、濃縮して淡黄色の油状物質を得た。この生成物を6:1 ヘキサン/ 酢酸エチル溶媒系を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた透明な油状物質を沸騰ヘキサンから結晶化させ、11.98g( 収率98%)の白色結晶固体を得た。
Rｆ (30%ジエチルエーテル／70% ヘキサン）=0.33 ; mp 66-67℃. 1H NMR (360MHz, CDCl3) d 7.68-7.66 (m, 4H), 7.55-7.38 (m, 6H), 5.39 (t, J=7.6Hz, 1H), 4.99 (dd, J=52.2 and 4.3Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.88 (dd, J=10.8 and2.5Hz, 1H), 3.65 (d, J=7.9Hz, 1H), 3.49 (dd, J=7.9 and 1.8Hz, 1H), 2.44-2.07 (m, 2H), 1.07 (s, 9H) ; 13C NMR (100MHz, CDCl3) d 135.7, 135.5, 132.2, 132.1, 130.2, 130.0, 129.8, 127.9, 127.7, 99.8 (d, J=31.1Hz), 96.6 (d, J=178.3Hz), 79.4, 64.8, 29.9 (d, J=21.2Hz), 26.8, 19.2 ; IR (thin film) 3423, 2932, 1474, 1362, 1113cm-1 ; HRMS calculated for [M+Li] C21H27O3FSiLi : 381.1874. Found : 381.1877. Anal. Calc.. C21H27O3FSi : C, 67.35 ; H, 7.27. Found : C, 67.42 ; H, 7.31.
1-O-アセチル-5-O-(t-ブチルジフェニルシリル)-2,3-ジデオキシ-2- フルオロ-(L)- エリトロン- ペントフラノース(22)
フラスコに、ラクトール21(8.50g, 0.0227モル, 1.0 当量) および170mL の無水CH2Cl2を加えた。次いで、DMAP(0.277g, 0.00277モル, 0.1 当量) および無水酢酸(13.5mL, 0.143モル, 6.3 当量) を加え、室温で一晩攪拌した。終了時、反応物をNaHCO３飽和溶液へ注いだ。有機層を分離し、水層をクロロホルムで3 回抽出した。合した有機層をMgSO4 で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、淡黄色の油状物質を得た。この油状物質を8:1 ヘキサン/ 酢酸エチル溶媒系を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、9.85g(収率99%)の無色透明な油状物質を得た。
Rｆ (30%ジエチルエーテル／70% ヘキサン）=0.44 ; 1H NMR (360MHz, CDCl3) d 7.69-7.67 (m, 4H), 7.43-7.38 (m, 6H), 6.30 (d, J=10.4Hz, 1H), 5.06 (d, J=54.9Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.81 (dd, J=10.8 and 4.3Hz, 1H), 3.72 (dd, J=10.8 and 4.3Hz, 1H), 2.38-2.12 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.07 (s, 9H) ; 13C NMR (100MHz, CDCl3) d 169.4, 135.6, 135.5, 133.2, 133.1, 129.8, 129.7, 127.8, 127.7, 99.3 (d, J=34.1Hz), 95.5 (d, J=178.2Hz), 81.4, 65.3, 31.6 (d, J=20.5Hz), 26.8, 21.1, 19.3 ; IR (thin film) 3074, 2860, 1750, 1589, 1229, 1113 cm-1 ; HRMS calculated for [M-OCOCH3] C21H26O2FSi : 357.1686. Found : 357.1695. Anal. Calc.. C23H29O4FSi : C, 66.32 ; H, 7.02. Found : C, 66.30 ; H, 7.04.
シリル化塩基と22との結合の代替法：(L)-5'-O-(t-ブチルジフェニルシリル)-2',3'-ジデオキシ-2'-フルオロ- フルオロシチジン(25)
短路蒸留ヘッドを備えたフラスコに、5-フルオロシトシン(2.01g, 15.6モル,5.0 当量) 、35mLの1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン、および触媒量( 〜1mg)の(NH４)２SO４−を加えた。この白色の懸濁液を、塩基がシリル化されて反応物が透明な溶液になるまで、1 時間沸騰加熱した。過剰なHMDSを留去し、残留した油性残基を1 時間真空下に置いて残留するHMDSの痕跡を除去した。得られた白色固体を、アルゴン下、5mL の無水1,2-ジクロロエタン中に溶解した。この透明な溶液に、無水1,2-ジクロロエタン5mL 中のアセテート22(1.30g, 3.12モル, 1.0 当量) 溶液を加えた。
これに室温でトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(3.32mL, 17.2 ミリモル, 5.5 当量) を加えた。反応はTLC(10% メタノール/90%CH2Cl2) によりモニターし、4 時間で完了することを確認した。この反応混合物を飽和NaHCO3に注いだ。次いで有機層を分離し、水層をクロロホルムで3 回抽出した。合した有機層をMgSO4 で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して白色泡沫を得た。この化合物を100%CH2Cl2からCH2Cl2中10% メタノールの勾配溶媒系を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。化合物を1.51g(収率99%)の白色泡沫として単離した。アノマーの混合物
Rｆ (100% EtOAc)=0.36 ; mp 74-80℃. 1H NMR (400MHz, CDCl3) d 8.84 (bs, 1H), 8.04 (d, J=6.4Hz, 0.67H), 7.67-7.63 (m, 4H), 7.51-7.39 (m, 6.33H), 6.11 (d, J=20Hz, 0.33H), 5.98 (d, J=16.4Hz, 0.67H), 5.88 (bs, 1H), 5.41 (d, J=52.4Hz, 0.33H), 5.23 (dd, J=50.4 and 4Hz, 0.67H), 4.56 (m, 0.33H), 4.45 (m, 0.67H), 4.23 (dd, J=12.0 and 1.6Hz, 0.67H), 3.89 (dd, J=11.2and 3.2Hz, 0.33H), 3.74-3.66 (m, 1H), 2.45-1.96 (m, 2H), 1.09 (s, 6H), 1.06 (s, 3H) ;
13C NMR (100MHz, CDCl3) d 158.6 (d, J=14.4Hz), 158.4 (d, J=14.4Hz), 153.9, 153.8, 136.6 (d, J=240.5Hz), 136.3 (d, J=239.7Hz), 135.6, 135.56,135.5, 135.4, 133.1, 132.9, 132.5, 132.4, 130.1, 130.0, 129.9, 127.9, 127.8, 125.8 (d, J=33.4Hz), 124.6 (d, J=32.6Hz), 96.5 (d, J=182.0Hz), 91.7 (d, J=185.1), 90.7 (d, J=35.6Hz), 87.7 (d, J=15.2Hz), 81.5, 79.5, 64.9, 63.0, 33.5 (d, J=20.5Hz), 30.6 (d, J=20.4Hz), 26.9, 26.8, 19.22, 19.18; IR (thin film) 3300, 2960, 1682, 1608, 1513, 1109cm-1 ; HRMS calculated for [M+Li] C25H29N3O3SiF２Li : 492.2106. Found : 492.2085. Anal. Calc. C25H29N3O3SiF2 ・1/2H2O : C, 60.71 ; H, 6.11 ; N, 8.50. Found : C, 60.67 ; H, 6.03 ; N, 8.44.
シリル保護ヌクレオシドの脱保護の代替法：α- およびβ-(L)-2',3'- ジデオキシ-2'-フルオロ-5- フルオロシチジン(28aおよび28b)
ヌクレオシド25(1.098g, 2.26 ミリモル, 1.0 当量) を15mLのメタノール中に溶かし、そこへフッ化アンモニウム(0.838g, 22.6 ミリモル, 10.0当量) を加えた。これを24時間激しく攪拌し、その後、TLC(15% エタノール/85%酢酸エチル)により、反応が完了したことが明らかになった。この反応混合物を3 容量の酢酸エチルで希釈し、小型(1cm) のシリカゲルプラグで濾過した。
このプラグを200mL の15% エタノール/85%酢酸エチル溶液ですすぎ、溶媒を除去して白色泡沫を得た。この化合物を15% エタノール/85%酢酸エチル溶媒系を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、これによってまたαおよびβアノマーの分離も行った。白色泡沫としてのαの収量は0.190g(0.768ミリモル, 収率34%)であり、白色泡沫としてのβの収量は0.290g(1.17 ミリモル,収率52%)であった。
(28a)Rｆ (15% EtOH, 85% EtOAc)=0.22 ; mp 199-203 ℃(dec.). 1H NMR (400MHz, CD３OD) d 7.78 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.07 (d, J=19.2Hz, 1H), 5.37 (d, J=54.0Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.80 (dd, J=12.0 and 3.2Hz, 1H), 3.56 (dd, J=12.4 and 4.4Hz, 1H), 2.40-2.00 (m, 2H) ; 13C NMR (100MHz, DMSO-d６)d 157.7 (d, J=13.6Hz), 153.2, 135.9 (d, J=239.0Hz), 126.2 (d, J=31.1Hz), 92.4(d, J=183.6Hz), 86.7 (d, J=15.2Hz), 79.6, 62.7, 33.3 (d, J=20.5Hz) ; IR(KBr) 3343, 3100, 1683, 1517, 1104 cm-1 ; HRMS calculated for [M+Li] C9H11N3O3F2Li : 254.0929. Found : 254.0919. Anal. Calc.. C9H11N3O3F2・1/2H2O : C, 42.19 ; H, 4.72 ; N, 16.40. Found : C, 42.44 ; H, 4.56 ; N, 16.56. (28b) Rｆ (15% EtOH, 85% EtOAc)=0.37 ; mp 182-186 ℃(dec.).
1H NMR (400MHz, DMSO-d６) d 8.32 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.79 (bs, 1H), 7.53(bs, 1H), 5.81 (d, J=16.8Hz, 1H), 5.37 (t, J=4.8Hz), 5.18 (dd, J=51.6 and 3.2Hz 1H), 4.32 (m, 1H), 3.88 (dd, J=12.0 and 2.8Hz, 1H), 3.59 (dd, J=12.4 and 2.4Hz, 1H), 2.20-1.99 (m, 2H) ; 13C NMR (100MHz, DMSO-d６) d 157.7 (d, J=13.7Hz), 153.2, 136.1 (d, J=237.4Hz), 125.3 (d, J=33.4Hz), 97.3 (d, J=176.8Hz), 89.9 (d, J=35.7Hz), 81.6, 60.2, 30.3 (d, J=19.7Hz) ; IR (KBr) 3487, 2948, 1678, 1509, 1122 cm-1 ; HRMS calculated for [M+Li] C9H11N3O3F2Li : 254.0929. Found : 254.0935. Anal. Calc.. C9H11N3O3F2 : C,43.73 ; H, 4.49 ; N, 17.00. Found : C, 43.69 ; H, 4.53 ; N, 16.92.
(D)-5'-O-(t-ブチルジフェニルシリル)-2',3'-ジデオキシ-2'-フルオロ-5- フルオロウリジン(9) アノマーの混合物
Rｆ (1:1ヘキサン／EtOAc)=0.48 ; mp 65-70℃. 1H NMR (400MHz, CDCl3) d 10.0 (bm, 1H), 7.99 (d, J=5.6Hz, 0.63H), 7.65 (m, 4H), 7.42 (m, 6.37H), 6.12 (dd, J=18.0 and 1.6Hz, 0.37H), 6.00 (d, J=16Hz, 0.63H), 5.37 (dd, J=54.6 and 2.4Hz, 0.37H), 5.22 (dd, J=50.4 and 4Hz, 0.63H), 4.57 (m, 0.37H), 4.44 (m, 0.63H), 4.22 (dd, J=12.2 and 2.0Hz, 0.63H), 3.92 (dd, J=11.2 and 3.2Hz, 0.37H), 3.70 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.09 (s, 5.67H), 1.074 (s, 3.33H) ;
13C NMR (100MHz, CDCl3) d 157.2 (d, J=31.7Hz), 157.1 (d, J=25.8Hz), 149.1, 148.8, 140.4 (d, J=236.6Hz), 140.1 (d, J=235.2Hz), 135.6, 135.5, 135.4, 132.9, 132.7, 132.4, 132.3, 130.1, 130.0, 129.9, 127.9, 127.8, 125.1 (d, J=34.9Hz), 123.6 (d, J=34.1Hz), 96.4 (d, J=182.0Hz), 92.0 (d, J=185.9Hz), 90.2 (d, J=37.2Hz), 87.0 (d, J=15.2Hz), 81.7, 79.8, 64.8, 63.0,33.3 (d, J=21.2Hz), 31.0 (d, J=21.2Hz), 26.9, 26.8, 19.2 ; IR (thin film) 3185, 1722, 1117cm-1 ; HRMS calculated for [M+l] C25H29N2O4SiF2 : 487.1866. Found : 487.1853. Anal. Calc. C25H28N2O4SiF2 : C, 61.71 ; H, 5.80; N, 5.76. Found : C, 61.72 ; H, 5.86 ; N, 5.72.
(D)-5'-O-(t-ブチルジフェニルシリル)-2',3'-ジデオキシ-2'-フルオロ-5- フルオロウリジン(10)アノマーの混合物
Rｆ (100% EtOAc)=0.36 ; mp 75-81℃. 1H NMR (400MHz, CDCl3) d 8.50 (bm, 1H), 8.05 (d, J=6.0Hz, 0.67H), 7.67-7.63 (m, 4H), 7.51-7.39 (m, 6.33H), 6.10 (d, J=20Hz, 0.33H), 5.98 (d, J=16.4Hz, 0.67H), 5.62 (bm, 1H), 5.41 (d, J=52.4Hz, 0.33H), 5.23 (dd, J=51.6 and 4Hz, 0.67H), 4.57 (m, 0.33H), 4.48 (m, 0.67H), 4.24 (dd, J=12.4 and 2.0Hz, 0.67H), 3.89 (dd, J=11.2and 3.2Hz, 0.33H), 3.74-3.66 (m, 1H), 2.39-1.95 (m, 2H), 1.09 (s, 6H), 1.06 (s, 3H) ;
13C NMR (100MHz, CDCl3) d 158.4 (d, J=14.4Hz), 158.3 (d, J=15.2Hz), 153.8, 153.7, 136.5 (d, J=240.5Hz), 136.2 (d, J=241.8Hz), 135.59, 135.56,135.4, 133.0, 132.9, 132.5, 132.4, 130.1, 130.0, 129.9, 127.9, 127.8, 124.8 (d, J=31.9Hz), 96.5 (d, J=181.3Hz), 91.8 (d, J=175.2Hz), 90.7 (d, J=24.9Hz), 87.8 (d, J=21.2Hz), 81.6, 79.6, 64.9, 63.0, 33.5 (d, J=19.7Hz), 30.6 (d, J=21.3Hz), 26.9, 26.8, 19.2, 14.2 ; IR (thin film) 3304, 2959, 1680, 1621, 1508, 1105 cm-1 ; HRMS calculated for [M+Li] C25H29N3O3SiF2Li : 492.2106. Found : 492.2110. Anal. Calc. C25H29N3O3SiF2 : C, 61.84 ; H, 6.02 ; N, 8.65. Found : C, 61.86 ; H, 6.09 ; N, 8.55.
(D)-N'- アセチル-5'-O-(t- ブチルジフェニルシリル)-2',3'-ジデオキシ-2'-フルオロ- シチジン(11)アノマーの混合物
Rｆ (15% EtOH, 85% EtOAc)=0.75 ; mp 81-86 ℃. 1H NMR (400MHz, CDCl3) d 10.58 (bs, 1H), 8.40 (d, J=7.2Hz, 0.61H), 7.86 (d, J=7.6Hz, 0.38H), 7.67-7.65 (m, 4H), 7.51-7.41 (m, 6H), 7.27 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.12 (t, J=15.8Hz, 1H), 5.51 (d, J=52.6Hz, 0.38H), 5.21 (dd, J=50.8 and 2.9Hz, 0.61H), 4.62 (m, 0.38H), 4.54 (m, 0.61H), 4.28 (d, J=11.5Hz, 0.61H), 3.95 (dd,J=11.9 and 3.2Hz, 0.38H), 3.79-3.70 (m, 1H), 2.46-2.04 (m, 5H), 1.12 (s, 5.49H), 1.07 (s, 3.42H) ;
13C NMR (100MHz, CDCl3) d 171.5, 171.3, 163.4, 154.9, 144.9, 144.1, 135.5, 135.4, 133.0, 132.8, 132.5, 132.2, 130.2, 130.1, 129.9, 128.0, 127.8, 96.8 (d, J=91.1Hz), 96.2 (d, J=147.9Hz), 92.3, 91.2 (d, J=35.7Hz), 90.5, 88.5 (d, J=15.9Hz), 81.9, 80.1, 64.7, 62.9, 33.5 (d, J=20.5Hz), 30.5 (d, J=20.5Hz), 26.9, 26.8, 24.9, 24.8, 19.3, 19.2 ; IR (thin film) 3237, 2932, 1722, 1671, 1559, 1493, 1107 cm -1 ; HRMS calculated for [M+Li]C27H32N3O4FSiLi : 516.2306. Found : 516.2310. Anal. Calc.. C27H32N3O4FSi :C, 63.63 ; H, 6.33 ; N, 8.24. Found : C, 63.45 ; H, 6.42 ; N, 8.09.
(D)-5'-O-(t-ブチルジフェニルシリル)-2',3'-ジデオキシ-2'-フルオロ- シチジン(12)アノマーの混合物
Rｆ (15% EtOH, 85% EtOAc)=0.50 ; mp 98-104℃. 1H NMR (360MHz, CDCl3) d 7.97 (d, J=7.2Hz, 0.64H, H-6), 7.65 (m, 4H), 7.47-7.38 (m, 6.36H), 6.15 (d, J=20.5Hz, 0.36H), 6.05 (d, J=16.6Hz, 0.64H), 5.83 (d, J=7.9Hz, 0.36H), 5.46 (d, J=7.2Hz, 0.64H), 5.30-5.10 (m, 1H), 4.55 (m, 0.36H), 4.44 (m, 0.64H), 4.22 (d, J=9.7Hz, 0.64H), 3.88-3.63 (m, 1.36H), 2.38-1.95 (m, 2H), 1.09 (s, 5.76H), 1.06 (s, 3.24H) ;
13C NMR (100MHz, CDCl3) d 166.1, 155.8, 141.5, 140.5, 135.6, 135.4, 133.1, 132.9, 132.8, 132.4, 130.1, 130.0, 129.8, 128.0, 127.9, 127.8, 96.7 (d, J=181.3Hz), 93.4 (d, J=140.3Hz), 94.5, 90.8 (d, J=35.6Hz), 90.8, 87.8 (d, J=15.9Hz), 81.2, 79.4, 65.0, 63.2, 33.7 (d, J=21.2Hz), 30.8 (d, J=20.4Hz), 26.9, 26.8, 19.3, 19.2 ; IR (thin film) 3470, 3339, 1644, 1487, 1113cm-1 ; HRMS calculated for [M+Li] C25H30N3O3FSiLi : 474.2201. Found : 474.2198. Anal. Calc.. C25H30N3O3FSi : C, 64.21 ; H, 6.47 ; N, 8.99. Found : C, 64.04 ; H, 6.58 ; N, 8.76.
α-(D)-2',3'- ジデオキシ-2'-フルオロ-5- フルオロウリジン(14a)
Rｆ (100% EtOAc)=0.38 ; mp 153-155℃. 1H NMR (360MHz, CD3OD) d 7.80 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.11 (d, J=18.7Hz, 1H), 5.35 (d, J=52.9, 1H), 4.59 (m, 1H), 3.81 (d, J=11.9Hz, 1H), 3.57 (dd, J=12.6 and 3.6Hz, 1H), 2.36-2.15 (m, 2H) ; 13C NMR (100MHz, CD３OD) d 159.6 (d, J=25.8Hz), 150.7, 141.5 (d, J=230.6Hz), 127.0 (d, J=34.9Hz), 93.9 (d, J=185.1Hz), 88.5 (d, J=15.1Hz), 81.8, 64.3, 34.3 (d, J=20.5Hz) ; IR (KBr) 3421, 3081, 1685, 1478, 1111 cm-1 ; HRMS calculated for [M+Li] C9H10N2O4F2Li : 255.0769. Found : 255.0778. Anal. Calc.. C9H10N2O4F2 : C, 43.56 ; H, 4.06 ; N, 11.29. Found : C, 43.59 ; H, 4.11 ; N, 11.17.
β-(D)-2',3'- ジデオキシ-2'-フルオロ-5- フルオロウリジン(14b)
Rｆ (100% EtOAc)=0.54 ; mp 152-154℃. 1H NMR (360MHz, CD3OD) d 8.41 (d, J=7.2Hz, 1H), 5.89 (d, J=16.6Hz, 1H), 5.21 (dd, J=51.5 and 3.6Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.00 (d, J=12.6Hz, 1H), 3.67 (d, J=12.2Hz, 1H), 2.25-2.09 (m, 2H) ; 13C NMR (100MHz, CD3OD) d 159.7 (d, J=25.8Hz), 150.7, 141.8 (d, J=229.8Hz), 126.3 (d, J=36.4Hz), 98.3 (d, J=179Hz), 91.9 (d, J=37.1Hz), 83.6, 61.9, 31.9 (d, J=20.5Hz) ; IR (KBr) 3417, 3056, 1684, 1474, 1105 cm-1 ; HRMS calculated for [M+Li] C9H10N2O4F2Li : 255.0769. Found : 255.0764. Anal. Calc.. C9H10N2O4F2 : C, 43.56 ; H, 4.06 ; N, 11.29. Found: C, 43.37 ; H, 3.98 ; N, 11.22.
α-(D)-2',3'- ジデオキシ-2'-フルオロ-5- フルオロシチジン(15a)
Rｆ (15% EtOH, 85% EtOAc)=0.22 ; mp 198-202 ℃(dec.). 1H NMR (400MHz,CD3OD) d 7.78 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.07 (d, J=18.8Hz, 1H), 5.37 (d, J=54.0Hz, 1H), 4.59 (m, 1H), 3.80 (dd, J=12.0 and 3.2Hz, 1H), 3.57 (dd, J=12.4and 4.4Hz, 1H), 2.38-2.14 (m, 2H) ; １３C NMR (100MHz, CD３OD) d 159.9 (d,J=13.6Hz), 156.5, 138.3 (d, J=240.4Hz), 127.5 (d, J=33.4Hz), 93.6 (d, J=184.3Hz), 89.5 (d, J=15.9Hz), 81.8, 64.4, 34.5 (d, J=20.5Hz) ; IR (KBr)3486, 3098, 1681, 1519, 1108 cm-1 ; HRMS calculated for [M+Li] C9H11N3O3F2Li : 254.0929. Found : 254.0929. Anal. Calc.. C9H11N3O3F2・1/2H2O : C, 42.19 ; H, 4.72 ; N, 16.40. Found : C, 41.86 ; H, 4.75 ; N, 16.36.
β-(D)-2',3'- ジデオキシ-2'-フルオロ-5- フルオロシチジン(15b)
Rｆ (15% EtOH, 85% EtOAc)=0.37 ; mp 181-183 ℃(dec.). 1H NMR (400MHz,CD３OD) d 8.45 (d, J=7.2Hz, 1H), 5.92 (dd, J=16.2 and 1.2Hz, 1H), 5.18 (dd, J=50.8 and 4.0Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.05 (dd, J=12.4 and 2.4Hz, 1H), 3.72 (dd, J=12.8 and 2.4Hz, 1H), 2.27-2.05 (m, 2H) ; 13C NMR (100MHz, CD３OD) d 159.9 (d, J=13.6Hz), 156.5, 138.5 (d, J=240.5Hz), 126.9 (d, J=33.4Hz), 98.4 (d, J=179.0Hz), 92.5 (d, J=36.4Hz), 83.6, 61.9, 31.6 (d, J=20.5Hz) ; IR (KBr) 3494, 2944, 1689, 1522, 1106cm-1 ; HRMS calculated for [M+Li] C9H11N3O3F2Li : 254.0929. Found : 254.0936. Anal. Calc.. C9H11N3O3F2 : C, 43.73 ; H, 4.49 ; N, 17.00. Found : C, 43.84 ; H, 4.47 ; N, 17.05.
α-(D)-N'-アセチル-2',3'- ジデオキシ-2'-フルオロ- シチジン(16a)
Rｆ (15% EtOH, 85% EtOAc)=0.40 ; mp 208-212 ℃. 1H NMR (360MHz, DMSO-d６) d (10.91, bs, 1H), 8.05 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.08 (dd, J=19.1 and 2.9Hz, 1H), 5.42 (d, J=52.2Hz, 1H), 4.97 (bs, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.63 (d, J=13.0Hz, 1H), 3.47 (d, J=13.3Hz, 1H), 2.35-2.15 (m,2H), 2.11 (s, 3H) ; 13C NMR (100MHz, DMSO-d６) d 171.0, 162.6, 154.3, 145.7, 94.9, 92.0 (d, J=183.6Hz), 87.5 (d, J=15.9Hz), 80.2, 62.6, 33.3 (d,J=19.7Hz), 24.4 ; IR (KBr) 3436, 3227, 1702, 1661, 1442, 1102 cm-1 ; HRMS calculated for [M+Li] C11H14N3O4FLi : 278.1128. Found 278.1136. Anal.Calc.. C11H14N3O4F : C, 48.71 ; H, 5.20 ; N, 15.49. Found : C, 48.73 ; H, 5.23 ; N, 15.52.
β-(D)-N'-アセチル-2',3'- ジデオキシ-2'-フルオロ- シチジン(16b)
Rｆ (15% EtOH, 85% EtOAc)=0.50 ; mp 174-178 ℃. 1H NMR (360MHz, DMSO-d６) d (10.90, bs, 1H), 8.46 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.18 (d, J=7.2Hz, 1H), 5.90 (d, J=16.9Hz, 1H), 5.27 (d, J=52.9Hz, 1H), 5.27 (bs, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.88 (d, J=13.0Hz, 1H), 3.61 (d, J=13.0Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.20-1.85 (m, 2H) ; 13C NMR (100MHz, DMSO-d６) d 171.0, 162.6, 154.4, 144.7, 97.0(d, J=177.5Hz), 95.0, 90.7 (d, J=36.6Hz), 82.2, 60.3, 30.3 (d, J=19.7Hz), 24.3 ; IR (KBr) 3447, 3245, 1703, 1656, 1497, 1122cm-1 ; HRMS calculated for [M+Li] C11H14N3O4FLi : 278.1128. Found : 278.1133. Anal. Calc.. C11H14N3O4F : C, 48.71 ; H, 5.20 ; N, 15.49. Found : C, 48.65 ; H, 5.22 ; N, 15.46.
α-(D)-2',3'- ジデオキシ-2'-フルオロ- シチジン(17a)
Rｆ (15% EtOH, 85% EtOAc)=0.08 ; mp 234-237 ℃(dec.). 1H NMR (400MHz,DMSO-d６) d 7.52 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.21 (bm, 2H), 6.05 (dd, J=20.4 and 3.2Hz, 1H), 5.73 (d, J=7.2Hz, 1H), 5.28 (d, J=52.4Hz, 1H), 4.93 (t, J=5.6Hz, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.26-2.13 (m, 2H) ; 13C NMR (100MHz, DMSO-d６) d 165.8, 155.0, 141.6, 93.3, 92.2 (d, J=182.8Hz), 86.6 (d, J=15.1Hz), 79.4, 62.8, 33.3 (d, J=19.7Hz) ; IR (KBr) 3366, 3199, 1659, 1399, 1122cm-1 ; HRMS calculated for [M+Li] C9H12N3O3FLi : 236.1023. Found : 236.1014. Anal. Calc.. C9H12N3O3F : C, 47.16 ; H, 5.28 ; N, 18.33. Found : C, 47.40 ; H, 5.34 ; N, 18.51.
β-(D)-2',3'- ジデオキシ-2'-フルオロ- シチジン(17b)
ヌクレオシド25(0.160g, 0.59 ミリモル) を10mLの飽和メタノールアンモニアに溶かした。5 分間攪拌した後、反応は完了した。メタノールアンモニアを除去し、得られた白色固体を真空下に置き、60℃の水浴中で2 時間穏やかに加熱して昇華によりアセトアミド副生成物を除去した。白色固体を5%メタノール/95%塩化メチレンから結晶化させて、定量量の白色結晶固体を得た。
Rｆ (15% EtOH, 85% EtOAc)=0.18 ; mp 191-195 ℃(dec.). 1H NMR (360MHz,CD３OD) d 8.10 (d, J=7.2Hz, 1H), 5.92 (d, J=17.3Hz, 1H), 5.82 (d, J=7.6Hz, 1H), 5.13 (d, J=50.0Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.97 (d, J=12.2Hz, 1H), 3.68 (dd, J=13.0 and 2.5Hz, 1H), 2.21-2.00 (m, 2H) ; 13C NMR (100MHz, CD３OD) d 165.9, 155.0, 140.8, 97.3 (d, J=176.8Hz), 93.6, 90.3 (d, J=35.6Hz), 81.3, 60.7, 31.0 (d, J=20.5Hz) ; IR (KBr) 3397, 3112, 1680, 1400, 1178,1070cm-1 ; HRMS calculated for [M+Li] C9H12N3O3FLi : 236.1024. Found : 236.1028. Anal. Calc.. C9H12N3O3F : C, 47.16 ; H, 5.28 ; N, 18.33. Found: C, 47.01 ; H, 5.21 ; N, 18.29.
L-5'-O-(t-ブチルジフェニルシリル)-2',3'-ジデオキシ-2'-フルオロ- チミジン(23)アノマーの混合物
Rｆ (10% MeOH/90% CH2Cl2)=0.56 ; mp 61-65 ℃. 1H NMR (360,MHz, CDCl3)d 9.48 (bs, 1H), 7.67 (m, 4H), 7.45-7.37 (m, 7H), 6.15 (dd, J=20.2 and 3.2Hz, 0.36H), 5.99 (d, J=18.4Hz, 0.64H), 5.34 (d, J=51.8Hz, 0.36H), 5.24 (dd, J=52.2 and 4.3Hz, 0.64H), 4.59 (m, 0.36H), 4.45 (m, 0.64H), 4.17 (dd, J=12.2 and 2.5Hz, 0.64H), 3.91 (dd, J=11.9 and 2.9Hz, 0.36H), 3.81 (dd, J=11.5 and 2.9Hz, 0.64H), 3.68 (dd, J=10.8 and 3.6Hz), 2.40-2.12 (m, 2H), 1.94 (s, 1.08H), 1.61 (s, 1.92H), 1.10 (s, 5.76H), 1.07 (s, 3.24H) ;
13C NMR (100MHz, CDCl3) d 164.1, 164.0, 150.4, 150.2, 136.4, 135.6, 135.5, 135.4, 135.3, 135.2, 133.0, 132.8, 132.6, 130.1, 130.0, 129.9, 127.94, 127.90, 127.8, 110.8, 109.8, 96.4 (d, J=181.3Hz), 92.1 (d, J=185.8Hz), 90.7 (d, J=36.4Hz), 86.6 (d, J=15.2Hz), 80.9, 79.4, 64.9, 63.6, 33.4(d, J=20.5Hz), 32.0 (d, J=21.2Hz), 27.0, 26.8, 19.4, 19.2, 12.6, 12.2 ;IR (thin film) 3183, 3050, 1696, 1506, 1188 cm-1 ; HRMS calculated for [M+Li] C26H31N2O4SiF : 489.2197. Found : 489.2175. Anal. Calc. C26H31N2O4SiF : C, 64.71 ; H, 6.47 ; N, 5.80. Found : C, 64.88 ; H, 6.56 ; N, 5.76.
L-5'-O-(t-ブチルジフェニルシリル)-2',3'-ジデオキシ-2'-フルオロ-5- フルオロウリジン(24)アノマーの混合物
Rｆ (1:1ヘキサン／EtOAc)=0.48 ; mp 65-71℃. 1H NMR (400MHz, CDCl3) d 9.08 (bs, 0.4H), 9.00 (bs, 0.6H), 8.01 (d, J=5.4Hz, 0.6H), 7.65 (m, 4H),7.42 (m, 6.4H), 6.10 (dd, J=20.2 and 1.4Hz, 0.4H), 6.00 (d, J=16.0Hz, 0.6H), 5.35 (dd, J=52.4 and 1.6Hz, 0.4H), (5.22, dd, J=51.2 and 4Hz, 0.6H), 4.57 (m, 0.4H), 4.44 (m, 0.6H), 4.22 (dd, J=12.4 and 2.0Hz, 0.6H), 3.91 (dd, J=11.2 and 2.9Hz, 0.4H), 3.70 (m, 1H), 2.45-2.00 (m, 2H), 1.09 (s, 5.4H), 1.07 (s, 3.6H) ;
13C NMR (100MHz, CDCl3) d 156.9 (d, J=26.5Hz), 148.8, 148.6, 140.3 (d, J=236.7Hz), 140.1 (d, J=235.1Hz), 135.6, 135.5, 135.4, 132.9, 132.7, 132.4, 132.3, 130.2, 130.1, 129.9, 127.9, 127.8, 125.1 (d, J=34.9Hz), 123.6 (d, J=34.2Hz), 96.4 (d, J=182.9Hz), 92.0 (d, J=186.6Hz), 90.2 (d, J=36.0Hz), 86.9 (d, J=15.1Hz), 81.7, 79.8, 64.8, 63.0, 33.2 (d, J=20.5Hz), 30.9 (d, J=20.4Hz), 26.9, 26.8, 19.2 ; IR (thin film) 3191, 1719, 1113 cm-1 ; HRMS calculated for [M+Li] C25H28N2O4SiF2Li : 493.1946. Found : 493.1952. Anal. Calc. C25H28N2O4SiF2 : C, 61.71 ; H, 5.80 ; N, 5.76. Found: C, 61.73 ; H, 5.83 ; N, 5.77.
α-(L)-2',3'- ジデオキシ-2'-フルオロ- チミジン(26a)
Rｆ (100% EtOAc)=0.25 ; mp 147-149℃. 1H NMR (360MHz, CD3OD) d 7.45 (s, 1H), 6.11 (dd, J=19.4 and 2.9Hz, 1H), 5.30 (d, J=53.6Hz, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.79 (dd, J=12.2 and 2.2Hz, 1H), 3.55 (dd, J=12.2 and 3.6Hz, 1H),2.40-2.15 (m, 2H), 1.87 (s, 3H) ; １３C NMR (100MHz, CD3OD) d 166.6, 152.3, 138.6, 110.5, 93.9 (d, J=185.1Hz), 88.3 (d, J=15.1Hz), 81.7, 64.4, 34.5 (d, J=20.5Hz), 12.6 ; IR (KBr) 3436, 3166, 1727, 1667, 1362, 1186 cm-1 ; HRMS calculated for [M+Li] C10H13N2O4FLi : 251.1019. Found : 251.1014. Anal. Calc.. C10H13N2O4F C, 49.18 ; H, 5.37 ; N, 11.47. Found : C, 49.32 ; H, 5.40 ; N, 11.29.
β-(L)-2',3'- ジデオキシ-2'-フルオロ- チミジン(26b)
Rｆ (100% EtOAc)=0.38 ; mp 186-188℃. 1H NMR (360MHz, CD3OD) d 7.94 (s, 1H), 5.93 (d, J=17.6Hz, 1H), 5.20 (d, J=51.8Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.98 (d, J=11.9Hz, 1H), 3.68 (d, J=13.0Hz, 1H), 2.37-2.10 (m, 2H), 1.83 (s, 3H) ; 13C NMR (100MHz, CD３OD) d 166.7, 152.3, 138.2, 111.0, 98.4 (d, J=178.3Hz), 92.1 (d, J=36.4Hz), 83.1, 62.4, 32.5 (d, J=20.5Hz), 12.6 ; IR(KBr) 3478, 3052, 1684, 1363, 1192, 1005cm-1 ; Anal. Calc.. C10H13N2O4F : C, 49.18 ; H, 5.37 ; N, 11.47. Found : C, 49.29 ; H, 5.44 ; N, 11.36.
α-(L)-2',3'- ジデオキシ-2'-フルオロ-5- フルオロウリジン(27a)
Rｆ (100% EtOAc)=0.38 ; mp 155-157℃). 1H NMR (400MHz, CD3OD) d 7.80 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.13 (d, J=20.0Hz, 1H), 5.35 (d, J=54.4Hz, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.81 (dd, J=11.9 and 3.2Hz, 1H), 3.58 (dd, J=12.4 and 2.0Hz, 1H), 2.41-2.15 (m, 2H) ;13C NMR (100MHz, CD3OD) d 159.6 (d, J=25.8Hz), 150.7, 141.5 (d, J=230.6Hz), 127.0 (d, J=34.9Hz), 93.9 (d, J=184.3Hz), 88.5(d, J=15.1Hz), 81.9, 64.3, 34.3 (d, J=20.5Hz) ; IR (KBr) 3401, 3098, 1661, 1458, 1018cm-1 ; HRMS calculated for [M+Li] C9H10N2O4F2Li : 255.0769. Found : 255.0771. Anal. Calc.. C9H10N2O4F2 : C, 43.56 ; H, 4.06 ; N, 11.29. Found : C, 43.70 ; H, 4.17 ; N, 11.15.
β-(L)-2',3'- ジデオキシ-2'-フルオロ-5- フルオロウリジン(27b)
Rｆ (100% EtOAc)=0.54 ; mp 153-156℃. 1H NMR (400MHz, CD3OD)d 8.46 (d, J=6.8Hz, 1H), 5.94 (d, J=16.4Hz, 1H), 5.25 (dd, J=51.6 and 4.0Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.05 (dd, J=12.8 and 2.4Hz, 1H), 3.72 (dd, J=12.4 and 2.4Hz, 1H), 2.34-2.09 (m, 2H) ; １３C NMR (100MHz, CD３OD) d 159.7 (d, J=25.8Hz), 150.7, 141.8 (d, J=230.6Hz), 126.3 (d, J=35.7Hz), 98.3 (d, J=184.6Hz), 91.9 (d, J=36.4Hz), 83.6, 61.9, 31.9 (d, J=20.5Hz) ; IR (KBr) 3482, 3037, 1702, 1654, 1402, 1103 cm-1 ; HRMS calculated for [M+Li] C9H10N2O4F2Li : 255.0769. Found : 255.0764. Anal. Calc.. C9H10N2O4F2 : C, 43.56 ;H, 4.06 ; N, 11.29. Found : C, 43.59 ; H, 4.06 ; N, 11.17.
L-2'- フルオロ-2',3'- 不飽和ヌクレオシドの製造
不飽和2'- フルオロヌクレオシドの第２の容易な合成も今般なされ、以下に記載される。この合成には、下記スキーム9 に概略が記載されているように、ルイス酸の存在下、保護ピリミジンまたはプリン塩基と鍵中間体309 とを反応させることが含まれる。この合成に従う代表的な化合物は表５〜８に記載されている。
Figure 2010174019
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これまでに、2',3'-不飽和D-ヌクレオシドの合成は容易に入手できるヌクレオシド類似体から出発する脱離反応を介して達成され、これは個々のヌクレオシドの長さの改変に関与するものであった。いくつかのグループが安定な2'- フッ素化ヌクレオシド類似体の脱離によるD-2'- フルオロ-2',3'- 不飽和ピリミジンヌクレオシドを報告している(Martin, J.A. ら, J. Med. Chem. 1990, 33, 2137-2145; Stezycki, R.Z. ら, J. Med. Chem. 1990, 33, 2150-2157)。しかしながらL-Fd4Nの合成に関するこの戦略は、出発物質としてL-ヌクレオシドの製造における付加の困難さが付随する。
チオフェニル中間体を用いるピリミジン類似体の１つの場合を除き、ルイス酸が存在する結合条件下での2,3-不飽和糖部分の不安定性のための直接縮合による2',3'-不飽和プリンヌクレオシドの合成のいくつかの例がある(Abdel-Medied, A.W.-S.ら, Synthesis 1991, 313-317; Sujino, K. ら, tetrahedron Lett. 1996, 37:6133-6136) 。2,3-不飽和糖部分に対し、複素環との縮合の際に高いグリコシル結合安定性を有する2-フルオロ-2,3- 不飽和糖は、直接結合反応により適したものとなるものと考えられた。このように、鍵中間体508 の前駆体としての(R)-2 フルオロブテノリド506 が選択され、これはL-グリセルアルデヒドアセトニド501 から製造されたものである。
L-グリセルアルデヒドアセトニドから出発し、THF 中のトリエチルα- フルオロホスホノアセテートおよびナトリウムビス( トリメチルシリル) アミドの存在下でのHorner-Emmons 反応により、(E)-502/(Z)-2 の混合物(１H NMR によれば９：１) が得られた(Thenappan, A.ら, J. Org. Chem. 1990, 55, 4639-4642; Morikawa, T. ら, Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 3189-3193; Patrick, T.B. ら,J. Org. Chem. 1994, 59, 1210-1212)。
(E)-502/(Z)-502 異性体の分離の難しさのため、この混合物は酸性条件下での以下の環化反応で使用して所望のラクトン503 および非環化ジオール504 を得た。得られた混合物はシリルラクトン506 に変換し、78℃にてCH２Cl２中でDIBAL-Hと反応させてラクトール507 を得た。ラクトール507 を無水酢酸で処理して鍵中間体508 を得、これをVorburggenの条件下でシリル化6-クロロプリンと縮合してアノマー混合物509 を得た。
THF 中509 をTBAFで処理することにより、遊離ヌクレオシド510 および511 が得られ、これはシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより容易に分離された。アデニン類似体512 および513 は、化合物510 および511 を90℃のスチールボンベでそれぞれメルカプトエタノールおよびNaOMe で処理することにより得られた。化合物501 および511 をメルカプトエタノールおよびNaOMe で処理すると、それぞれイノシン類似体514 および515 が得られた。これらの化合物の立体化学表示はNOESY 分光学に基づいた（B 異性体512 においてH-1'およびH-4'の間の交叉ピーク）。
Figure 2010174019
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実験の部
融点はMel-tmep II 実験室装置により測定し、非補正である。NMR スペクトルはBruker 250およびAMX400 400MHz 分光光度計で記録し、内部標準としてテトラメチルシラン使用した；化学シフト（δ) を部／百万(ppm) で報告し、信号は(一重項）、d(二重項）、t(三重項）、q(四重項）、br s( 幅広い一重項）、dd(二重項の二重項）、およびm(多重項）として記載する。UVスペクトルはベックマンDU650 により得た。旋光度はJasco DIP ディジタル旋光計で測定した。
質量スペクトルはAtusopce High Resolution二重フォーカススペクター(EBE)MS 分光光度計(Micormass Inc.)で記録した。元素分析はアトランチック・マイクロラブ・インコーポレーテッド(Atlantic Microlab,Inc. 、ジョージア州ノークロス）により実施された。Analtech、200mm シリカゲルGFプレート上の薄層クロマトグラフィーにより、すべての反応をモニターした。使用前にCaH２からの蒸留により、乾燥1,2-ジクロロエタン、ジクロロメタン、およびアセトニトリルを得た。溶液が紫色となったとき、Naおよびベンゾフェノンからの蒸留により乾燥THF を得た。
L-(S)-グリセルアルデヒドアセトニトリル(302）
DMF(1L) 中のL-グロニック- γ- ラクトン(17.5g，0.98mol)の溶液を0 ℃に冷却し、p-トルエンスルホン酸(1.1g ，5.65mmol) を撹拌しながら滴下した。生ずる溶液に、0 ℃において滴下漏斗を通して2-メトキシプロパン(87.7g、0.92mol)を滴下した。反応混合物を室温に加温し、さらに24時間撹拌した。反応が完結した後、炭酸ナトリウム(124g ）を添加し、生ずる懸濁液を3 時間激しく撹拌した。次いでそれをガラスフィルター上で濾過し、濾液を真空蒸発させた。黄色残留物に、トルエン(170mL) を添加し、このとき結晶化が起こる。固体を吸引濾過し、ヘキサン／エタノール(9:1；1L) で洗浄し、乾燥すると、黄色固体状物301(99.1g ，65％) が得られる。
水(270mL) 中の5,6-O-イソプロピリデン-L- ラクトン(70.0g、0.32mol)の撹拌懸濁液に、pH5.5(2N NaOH の添加により調節した）を維持しながら0 ℃においてメタ過ヨウ素酸ナトリウム(123g 、0.58mol)を滴下した。この懸濁液を室温においてこの懸濁液を室温において2 時間撹拌し、次いで塩化ナトリウムで飽和させ、濾過した。濾液のpHを6.5 〜7.0 に調節し、ジクロロメタン(5×200mL)および酢酸エチル(5×200mL)で抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した(<20℃) 。次いで生ずる残留物を蒸留すると、302(23.2g 、69％) が無色油状物として得られた；b.p.49-51 ℃／16Torr。[α] Ｄ 25-66.4(c 、ベンゼン）。
(E)/(Z)-エチル-3-[(R)-2,2-ジメチル-1,3- ジオキソラン-4- イル]-2-フルオロアクリレート(E-303およびZ-303 ）
THF(70mL) 中のトリエチル2-フルオロホスホノアセテート(39.2g、162mmol)の溶液を-78 ℃に冷却し、ナトリウムビス( トリメチルシリル）アミド(THF中の1.0M溶液、162mL 、162mmol)を滴下した。この混合物を-78 ℃に30分間保持し、次いでTHF(70mL) 中の303(19.14g、147mmol)の溶液を添加した。-78 ℃において1時間撹拌した後、反応混合物を水性NH４Cl で処理し、エーテルで抽出した。
エーテル相を飽和NaClで洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけると、E-303 およびZ-303(1H NMRにより9:1 ）が淡黄色油状物として得られた(34.6g、97.9％) 。１H NMR(CDCl3)δ1.34、1.36(2t 、J=8Hz 、-CH2CH3)、1.40、1.45(2s, -CH3)、3.69(m, Ha-5)、4.28(m、Hb-5、-CH2CH3)、5.02(m、H-4)、5.40(m、H-4)、5.40(m、H-4)、6.02(dd 、J=8 、20Hz、H-3)。
(R)-(+)-4-[(t-ブチルメチルシリルオキシ）メチル-2- フルオロ-2- ブテン-4- オリド(307)
110mL の無水EtOH中のE-303 およびZ-303(19.62g、89.89mmol)の溶液を30．mLの濃HCl で処理し、室温において2 時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物をトルエン(3×300mL)とともに共蒸発させると、ラクトン304 および非環化生ずる黄色がかったシロップ状物をそれ以上精製しないで次の工程において使用した。塩化t-ブチルジメチルシリル(27.1g、180mmol)をCH２Cl2(250mL) 中の304 、305およびインダゾール(12.3g、180mmol)の混合物に添加し、反応混合物を室温において4 撹拌した。
生ずる混合物を水で洗浄し、乾燥(MgSO４) し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより単離し、4 ％EtOAc-ヘキサンを溶離剤として使用すると、307(28.0g 、化合物302 から70.2％）が白色結晶質固体状物として得られた。融点48-48 ℃；[ α]28D+105.3(c 1.60 、CHCl3);１H NMR(CDCl3)δ0.07, 0.08(2s, 2×CH3), 0.88(s, t-Bu), 3.88(m, 2H, H-5), 5.01(m, 1H, H-4), 6.73(ps t, 1H, J=4Hz); 分析、C10H19FO3Si についての計算値：C 、53.63;H 、7.77。実測値：C 、53.70;H 、7.75。
1-アセチルー4-(t-ブチルジメチルシリルオキシ）メチル]-2-フルオロ-2- ブテン-4- オリド(309)
ラクトン307(20.28g、83.54mmol)を窒素雰囲気下に200mL のCH２Cl２中に溶解し、次いでこの混合物を-78 ℃に冷却し、CH2Cl2(125mL) 中のDIBAL-H の1.0M溶液を添加した。生ずる混合物を-78 ℃において2 撹拌した。冷混合物を希薄硝酸で処理し、水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を蒸発させると、308 が淡黄色油状物として得られ（16.6g、粗収率80％) 、これをそれ以上精製しないで次の工程において使用した。
Ac２O(25mL 、0.27mol)をCH2Cl2(200mL) 中の308 およびピリジン(22mL 、0.27mol)の溶液に0 ℃において添加し、生ずる混合物を16時間撹拌した。反応混合物を希薄HCl 、飽和NaHCO3溶液、およびブラインで洗浄した。一緒にした有機層を乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(6.5％EtOAc/ヘキサン）にかけると、309(12.6g 、65％) が無色油状物として得られた。
アセテート309 とピリミジン塩基との縮合の一般的手順
ウラシル(420mg、3.75mmol) 、ヘキサメチルジシラザン(15mL)および硫酸アンモニウム(20mg)の混合物を窒素雰囲気下に3 時間還流させた。得られた透明溶液を真空濃縮乾固した。TMSOTf(0.7mL、3.14mmol) を乾燥DCE(20mL) 中の糖309(728mg 、2.50mmol) およびシリル化塩基の溶液に0 ℃において添加した。
反応混合物を窒素雰囲気下に2 時間撹拌し、冷却した飽和NaHCO３溶液(30mL)中に注ぎ、15分間撹拌した。生ずる混合物を洗浄し、乾燥(Na２SO４)し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(3％MeOH/CHCl３) により精製すると、310(0.960g、2.73mmol、73％) が分離不可能なアノマー混合物として得られ、これを分離しないで次の工程において使用した。
1-[5-O-(t-ブチルジメチルシリル）-2,3- ジデオキシ-2- フルオロ-L- ギセロ- ペント-2- エノフラノシル] ウラシル(310）
UV(CHCl3) λmax257.5nm；分析(C15H23FN2O4Si)C,H,N。
1-[5-O-(t-ブチルジメチルシリル）-2,3- ジデオキシ-2- フルオロ-L- ギセロ- ペント-2- エノフラノシル] チミン(311）
シリル化チミン(245mg、1.92mmol) 、307(500mg 、1.72mmol) 、およびTMSOTf(0.5mL、2.25mmol) を2 時間撹拌すると、311 の混合物が得られ、これをシリカゲルのクロマトグラフィー(3％MeOH/CHCl3) により精製すると、分離不可能なアノマー混合物(0.392g 、1.10mmol、64％) として得られた。UV(CHCl3) λmax262.0nm；分析(C16H25FN2O4Si)C,H,N。
N６- ベンゾイル-1-[5-O-(t- ブチルジメチルシリル）-2,3- ジデオキシ-2- フルオロ-(a,b)-L- グリセロ- ペント-2- エノフラノシル] シトシン(313）
N６- ベンゾイルシトシン(790mg、3.67mmol) 、307(470mg 、1.62mmol) 、およびTMSOTf（０．５mL、2.25mmol) を2 時間反応させると、312 と313 との混合物が得られ、これをシリカゲルのカラム(30 ％EtOAc/ヘキサン）により精製すると、βアノマー312(0.34g ，0.76mmol，47.1％) が白色固体状物として得られ、そしてαアノマー313(0.23g ，0.52mmol，31.8％) が白色固体状物として得られた。312 ：UV(CHCl3) λmax262.5nm；分析(C22H28FN3O4Si)C,H,N；513:UV(CHCl3)λmax262.5nm；分析(C22H28FN3O4Si)C,H,N。
5-フルオロ-1-[5-O-(t- ブチルジメチルシリル）-2,3- ジデオキシ-2- フルオロ-(a,b)-L- グリセロ- ペント-2- エノフラノシル] シトシン(314および315 ）
シリル化5-フルオロ- シトシン(300mg、2.32mmol) 、309(360mg 、1.24mmol)、およびTMSOTf(0.4mL、1.86mmol) を2 時間反応させると、314 と315 との混合物が得られ、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(3％MeOH/CH2Cl2）により精製すると、βアノマー314 が白色固体状物(168mg、37.8％) およびαアノマー315 が白色固体状物(121mg，27.1％) として得られた。314 ：UV(MeOH)λmax281.5nm；315:UV(MeOH)λmax28.5nm 。
1-(2,3- ジデオキシ-2- フルオロ-(α, β)-L-ジセロ- ペント-2- エノ- フラノシル) シトシン(316および317 ）
テトラ-n- ブチルアンモニウムフルオライド(0.6mL、0.6mmol)をTHF(15mL) 中の310 の混合物(177mg、0.52mmol) に添加し、反応混合物を室温において15分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(2％MeOH/CH2Cl2）により精製すると、βアノマー316 が白色固体状物(52.8mg 、0.23mmol、44.5％) およびαアノマー317 が白色固体状物(35.1mg 、0.15mmol、29.6％) として得られた。316 ：UV(H2O) λmax261.0nm(pH7);分析(C9H9FN2O4・0.3H2O)C ，H ，N 。317 ：UV(H2O) λmax261.0nm(pH7);分析(C9H9FN2O4・0.3H2O)C，H ，N 。
1-(2,3- ジデオキシ-2- フルオロ-(α, β)-L-ジセロ- ペント-2- エノ- フラノシル) チミン(318および319 ）
テトラ-n- ブチルアンモニウムフルオライド(0.8mL、0.8mmol)をTHF(10mL) 中の311 の混合物(240mg、0.67mmol) に添加し、反応混合物を室温において15分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(40％THF/シクロヘキサン）により精製すると、βアノマー316(66.5mg、0.28mmol、41％) およびαアノマー319(52.8mg、0.23mmol、26％) が得られた。318 ：UV(H2O) λmax265.5nm(pH7);分析(C10H11FN2O4・0.4H2O)C, H，N 。319 ：UV(H2O) λmax266.0nm(pH7);分析(C9H9FN2O4・0.3H2O)C, H，N 。
N６- ベンゾイル-1-(2,3-ジデオキシ-2- フルオロ- β-L- ジセロ- ペント-2- エノフラノシル) シトシン(320）
テトラ-n- ブチルアンモニウムフルオライド(THF中の1M）(1mL、1mmol)をTHF(10mL) 中のβアノマー312(280mg 、0.63mmol) の溶液に添加し、反応混合物を室温において1 時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、2.5 ％MeOH/CHCl3を使用すると、320(218mg、0.66mmol、75％) が白色固体状物として得られた。UV(MeOH)λmax260.5nm。分析(C16H14FN3O4)C，H, N。
N６- ベンゾイル-1-(2,3-ジデオキシ-2- フルオロ- α-L- ジセロ- ペント-2- エノフラノシル) シトシン(321）
テトラ-n- ブチルアンモニウムフルオライド(THF中の1M）(1mL、1mmol)をTHF(10mL) 中のβアノマー313(280mg 、0.63mmol) の溶液に添加し、反応混合物を室温において1 時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、2.5 ％MeOH/CHCl３を使用すると、321(145.8mg 、0.44mmol、69％) が白色固体状物として得られた。UV(MeOH)λmax260.5nm。分析(C16H14FN3O4)C, H, N。
1-(2,3- ジデオキシ-2- フルオロ- β-L- ジセロ- ペント-2- エノフラノシル) シトシン(322）
MeOH(5mL) 中のβアノマー(67.60mg、0.204mmol)の溶液をNH３/MeOH(10mL の飽和溶液) で処理し、出発物質の消失が観察されるまで(10 時間）反応混合物を室温において撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を調製用TLC により精製し、12％MeOH/CH2Cl2 を溶離剤として使用する。プレートから得られた物質をヘキサナールおよびジエチルエーテルで粉砕すると、322(43mg、93.1％）が固体状物質として得られた。UV(H2O) λmax266.5nm(pH7);分析(C9H10FN3O3 0.4H2O)C, H, N。
1-(2,3- ジデオキシ-2- フルオロ- α-L- ジセロ- ペント-2- エノフラノシル) シトシン(323）
MeOH(5mL) 中のαアノマー(65.90mg、0.199mmol)の溶液をNH３/MeOH(10mL の飽和溶液) で処理し、出発物質の消失が観察されるまで(16 時間）反応混合物を室温において撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を調製用TLC により精製し、12％MeOH/CH2Cl2 を溶離剤として使用する。プレートから得られた物質をヘキサナールおよびジエチルエーテルで粉砕すると、323(42.5mg、94.5％）が固体状物質として得られた。UV(H2O) λmax276.0nm(pH2);分析(C9H10FN3O3)C, H, N 。
5-フルオロ-1-(2,3-ジデオキシ-2- フルオロ- β-L- ジセロ- ペント-2- エノフラノシル) シトシン(324)
テトラ-n- ブチルアンモニウムフルオライド(THF中の1M）をアセトニトリル中のβアノマー314 の溶液に添加し、反応混合物を室温において1 時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、12％MeOH/CHCl3を使用すると、324 が得られた。
5-フルオロ-1-(2,3-ジデオキシ-2- フルオロ- α-L- ジセロ- ペント-2- エノフラノシル) シトシン(325)
テトラ-n- ブチルアンモニウムフルオライド(THF中の1M）をアセトニトリル中のαアノマー315 の溶液に添加し、反応混合物を室温において1 時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、12％MeOH/CHCl3を使用すると、325 が得られた。
アセテート309 とプリン塩基との縮合の一般的手順
6-クロロプリン(1.20mg 、7.75mmol) 、ヘキサメチルジシラザン(25mL)および硫酸アンモニウム( 触媒量) の混合物を窒素雰囲気下に4 時間還流させた。透明溶液が得られ、これを真空濃縮し、残留物を乾燥DCE(10mL) 中に溶解し、DCE(40mL) 中の糖307(1.50mg、5.17mmol) およびトリメチルシリルトリフレート(1.5mL、7.75mmol) の溶液と室温において反応させた。反応混合物を室温において窒素雰囲気下に1 時間撹拌し、冷却した飽和NaHCO３溶液(20mL)中に注ぎ、15分間撹拌した。有機層を水およびブラインで洗浄し、MgSO４ で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、12.5％EtOAc/ヘキサンを使用すると、326(1.25g 、62.9％) がシロップ状物として得られた。
6-クロロ-9-[5-O-(t- ブチルジメチルシリル）-2,3- ジデオキシ-2- フルオロ-L- ギセロ- ペント-2- エノフラノシル] プリン(326）
UV(MeOH)λmax265.0nm；分析(C16H22FClN4O2Si)C,H,N。
6-クロロ-9-[5-O-(t- ブチルジメチルシリル）-2,3- ジデオキシ-2- フルオロ-(α, β)-L-ギセロ- ペント-2- エノフラノシル] プリン(327および328)
シリル化2-クロロ-6ー クロロプリン[1.170g(6.78mmol) の2-フルオロ-6- クロロプリンおよびDCE(40mL) の混合物を室温において16時間撹拌した。326 のそれと同様に処理した後、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(12 ％EtOAc/ヘキサン) により精製すると、βアノマー327(685mg 、1.70mmol、30.0％）が白色泡状物としておよびαアノマー328(502mg 、1.25mmol、22.1％）が黄色がかったシロップ状物として得られた。327:UV(MeOH)λmax268.5nm；分析(C16H21F2ClN4O2Si)C,H,N 、328:UV(MeOH)λmax269.0nm；分析(C16H21F2ClN4O2Si)C,H,N 。
6-クロロ-9-(2,3-ジデオキシ-2- フルオロ-(α, β)-L-ギセロ- ペント-2- エノフラノシル）プリン(329および330)
乾燥CH3CN(20mL) 中の326(1.2 、3.12mmol) の溶液をTBAF(THF中の1M溶液）(3.2mL、3.2mmol)で処理し、1 時間撹拌した。溶媒の蒸発後、乾燥物をカラムクロマトグラフィー(3％MeOH/CHCl３) により精製すると、βアノマー329(296mg 、35％) が白色固体状物としておよびαアノマー330(380mg 、45％) が泡状物として得られた。329 ：UV(MeOH)λmax265.0nm；330 ：UV(MeOH)λmax265.0nm；
6-アミノ-2- フルオロ-9-[5-O-(t- ブチルジメチルシリル）-2,3- ジデオキシ-2- フルオロ- β-L- ギセロ- ペント-2- エノフラノシル] プリン(331) および
6-クロロ-2- アミノ-9-[5-O-(t- ブチルジメチルシリル）-2,3- ジデオキシ-2- フルオロ- β-L- ギセロ- ペント-2- エノフラノシル] プリン(332)
乾燥DME(35mL) 中の327(420mg 、1.04mmol) の撹拌懸濁液に、室温において一夜乾燥アンモニア泡立てて通入した。塩を濾過により除去し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(25 ％EtOAc/ヘキサン) により精製すると、331(114mg 、0.30mmol) が白色固体状物としておよび332(164mg 、0.41mmol) が白色固体状物として得られた。331 ：UV(MeOH)λmax268.5nm；分析(C16H23F2N5O2Si ・0.2アセテート)C,H,N、332 ：UV(MeOH)λmax307.5nm；分析(C16H23FN5O2ClSi)C,H,N。
6-アミノ-2- フルオロ-9-[5-O-(t- ブチルジメチルシリル）-2,3- ジデオキシ-2- フルオロ- α-L- ギセロ- ペント-2- エノフラノシル] プリン(333) および
6-クロロ-2- アミノ-9-[5-O-(t- ブチルジメチルシリル）-2,3- ジデオキシ-2- フルオロ- α-L- ギセロ- ペント-2- エノフラノシル] プリン(334)
乾燥DME(35mL) 中の333(420mg 、1.04mmol) の撹拌懸濁液に、室温において一夜乾燥アンモニア泡立てて通入した。塩を濾過により除去し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(25 ％EtOAc/ヘキサン) により精製すると、2 つの化合物、332(150mg 、0.38mmol) が白色固体状物としておよび333(69.3mg、0.18mmol) が白色固体状物として得られた。333 ：UV(MeOH)λmax269.0nm；分析(C16H23F2N5O2Si ・0.3アセテート)C,H,N、334 ：UV(MeOH)λmax309.5nm；分析(C16H23FClN5O2Si)C,H,N。
9-(2,3- ジデオキシ-2- フルオロ- β-L- ギセロ- ペント-2- エノフラノシル) アデニン(335)
329(100mg 、0.369mmol)および飽和NH３/MeOH(50mL)の溶液を鋼ボンベ中で24時間90℃に加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下に除去し、残留シロップ状物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、6 ％MeOH/CHCl3を溶離剤として使用すると、335(70mg、75％) が白色固体状物として得られた。335 ：UV(H2O) λmax258nm( ε18,00)(pH2) 、258.5nm(ε18,000)(pH7)、258.5nm(ε19,100)(pH11)。分析(C10H10FN5O2・0.2H2O)C, H，N 。
9-(2,3- ジデオキシ-2- フルオロ- α-L- ギセロ- ペント-2- エノフラノシル) アデニン(336)
330(99mg、0.366mmol)および飽和NH3/MeOH(50mL)の溶液を鋼ボンベ中で24時間90℃に加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下に除去し、残留シロップ状物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、6 ％MeOH/CHCl3を溶離剤として使用すると、336(72mg、78％) が白色固体状物として得られた。336 ：UV(H2O) λmax258nm( ε21,100)(pH2)、259nm(ε21,500)(pH7)、259nm(ε22,600)(pH11)。分析(C10H10FN5O2・0.3MeOH)C, H, N。
9-(2,3- ジデオキシ-2- フルオロ- β-L- ギセロ- ペント-2- エノフラノシル) ハイポキサンチン(337)
MeOH(20mL)中の329(100mg 、0.369mmol)、NaOMe(MeOH中の0.5M溶液）(2.94mL、1.46mmol) およびHSCH２CH2OH(0.1mL、1.46mmol) の混合物を窒素雰囲気下に4時間還流させた。反応混合物を冷却し、氷AcOHで中和し、真空下に蒸発乾固した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(10 ％MeOH/CHCl3) により精製すると、337(74mg、80％）が白色固体状物として得られた。337 ：UV(H2O) λmax247nm( ε12,400)(pH2)、247.5nm(ε13,000)(pH7)、253nm(ε13,100)(pH11)。分析(C10H9FN4O3 0.2H2O)C, H, N。
9-(2,3- ジデオキシ-2- フルオロ- α-L- ギセロ- ペント-2- エノフラノシル) ハイポキサンチン(338)
MeOH(20mL)中の330(100mg 、0.369mmol)、NaOMe(MeOH中の0.5M溶液）(2.94mL、1.46mmol) およびHSCH２CH２OH(0.1mL、1.46mmol) の混合物を窒素雰囲気下に4時間還流させた。反応混合物を冷却し、氷AcOHで中和し、真空下に蒸発乾固した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(10 ％MeOH/CHCl3) により精製すると、338(74mg、80％）が白色固体状物として得られた。338 ：UV(H2O) λmax247.5nm( ε12,700)(pH2)、247.5nm(ε13,700)(pH7)、252.5nm(ε13,100)(pH11)。分析(C10H9FN4O3 0.3H２O)C, H, N。
2-フルオロ-6- アミノ-9-(2,3-ジデオキシ-2- フルオロ- β-L- ギセロ- ペント-2- エノフラノシル] プリン(339)
乾燥アセトニトリル(15mL)中の331(101mg 、0.26mmol) の溶液をTBAF(THF中の1M溶液）(0.35mL 、0.35mmol) で処理し、30分間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、乾燥物をカラムクロマトグラフィー(9％CH2Cl2/MeOH)により精製すると、339(64.7mg、0.24mmol、92.3％) が白色結晶質固体状物として得られた。UV(H2O) λmax269.0nm(pH7) 。
2-フルオロ-6- アミノ-9-(2,3-ジデオキシ-2- フルオロ- α-L- ギセロ- ペント-2- エノフラノシル] プリン(340)
乾燥アセトニトリル(10mL)中の333(73.4mg、0.19mmol) の溶液をTBAF(THF中の1M溶液）(0.25mL 、0.25mmol) で処理し、30分間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、乾燥物をカラムクロマトグラフィー(9％CH2Cl2/MeOH)により精製すると、340(46.2mg、0.17mmol、90.3％) が白色結晶質固体状物として得られた。UV(H2O) λmax269.0nm(pH7) 。
2-アミノ-6- クロロ-9-(2,3-ジデオキシ-2- フルオロ- β-L- ギセロ- ペント-2- エノフラノシル] プリン(341)
乾燥アセトニトリル(15mL)中の332(143.5mg 、0.40mmol) の溶液をTBAF(THF中の1M溶液)(0.6mL 、0.60mmol) で処理し、30分間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、乾燥物をカラムクロマトグラフィー(5％CH2Cl2/MeOH)により精製すると、341(109mg 、0.382mmol 、95.5％) が白色結晶質固体状物として得られた。UV(H2O)λmax308.5nm(pH7) 。
2-アミノ-6- クロロ-9-(2,3-ジデオキシ-2- フルオロ- β-L- ギセロ- ペント-2- エノフラノシル] プリン(342)
乾燥アセトニトリル(10mL)中の334(145mg 、0.36mmol) の溶液をTBAF(THF中の1M溶液)(0.5mL 、0.50mmol) で処理し、30分間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、乾燥物をカラムクロマトグラフィー(9％CH2Cl2/MeOH)により精製すると、342(99.9mg、0.35mmol、96.4％) が白色結晶質固体状物として得られた。UV(H2O) λmax309.0nm(pH7) 。
9-(2,3- ジデオキシ-2- フルオロ- β-L- ギセロ- ペント-2- エノフラノシル] グアニン(343)
MeOH(10mL)中の341(63.6mg、0.233mmol)、2-メルカプトエタノール(0.06mg 、0.89mmol) および1N NaOMe(0.89mL 、1.89mmol) の混合物を窒素雰囲気下に5 時間還流させた。この混合物をに冷却し、氷AcOHで中和し、減圧下に濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(12 ％CH2Cl2/MeOH)により精製すると、343(30.1mg、0.113mmol 、50.7％) が白色固体状物として得られた。UV(H2O) λmax253.5nm(pH7) 。
9-(2,3- ジデオキシ-2- フルオロ- α-L- ギセロ- ペント-2- エノフラノシル] グアニン(344)
MeOH(10mL)中の342(59.3mg、0.208mmol)、2-メルカプトエタノール(0.07mg 、1.04mmol) および1N NaOMe(1.04mL 、1.04mmol) の混合物を窒素雰囲気下に5 時間還流させた。この混合物をに冷却し、氷AcOHで中和し、減圧下に濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(12.5 ％CH2Cl2/MeOH)により精製すると、344(28.0mg、0.105mmol 、50.5％) が白色固体状物として得られた。UV(H2O) λmax253.0nm(pH7) 。
シス-(±)-炭素環式d4シトシンヌクレオシドおよびそれらの5'- トリホスフェートの合成
スキーム11を参照すると、ジエチルジアリルマロネート(701）から出発して、4-カルトエトキシ-1,6- ヘプタジエン(702）を78％の収率で合成した(W.A.Nugent 、 J.Amer.Chem.Soc. 117:8992-8998 、1995:)。化合物703 を化合物702 から71％の収率で合成し(L.E.Martinez 、 J.Org.Chem. 61:7963-7966 、1996) 、そして化合物705 を化合物704 から43％の収率で合成した(D.M.Hodgson、 J.Chem.Soc.Perkin.Trans.I、3373-3378 、1994) 。
また、主要な中間体シス-(±)-3-アセトキシ-5-(アセトキシメチル）シクロペンテン(708）をシクロペンタジエンおよびホルムアルデヒドから酢酸中でプリンス(Prins) 反応に従い合成することができる(E.A.Saville-Stones 、 J.Chem.Soc.Perkin.Trans.I、2603-2604 、1991)(しかし収率が低くかつ分離不可能という問題に悩まされるが）か、あるいは4 工程を通す多工程により合成される二環式ラクトンから合成することができる(F.Burlina、 Bioorg.Med.Chem.Lett. 7:247-250、1997) 。後者の方法はキラル708[(-)-鏡像異性体] を与えたが、キラル二環式ラクトンを合成することが必要であった。
N４- アセチル-5- フルオロシトシンを5-フルオロシトシンおよびp-ニトロフェニルアセテートから合成した(A.S.Steinfeld、 J.Chem.Research(M) 、1437-1450 、1979)
Figure 2010174019
実験の部
一般的事項
すべての試薬は、特記しない限り、入手した状態で使用した。無水溶媒はアルドリッヒ・ケミカル・カンパニー(Aldrich Chemical Co. ）から購入した。融点(M.p.)は電熱ディジット融点装置により測定し、補正しなかった。１Hおよび13CNMR スペクトルは室温においてバリアン・ユニティ・プラス(Varian Unity Plus)400分光光度計により取り、内部テトラメチルシランからのダウンフィールドのppm で報告した。
4-カルボエトキシー1,6- ヘプタジエン(702)
ジエチルジアリルマロネート(701;50g、208mmol)、シアン化ナトリウム(20.7g、422mmol)およびDMSO(166mL) の混合物を160 ℃に6 時間加熱した。室温に冷却した後、この混合物を400mL の水に添加し、生成物をヘキサン(4×400mL)の中に抽出した。減圧下に溶媒を蒸発させた後、残留物を蒸留(42 〜43℃/1Torr）すると、27.34g(78 ％) の702 が無色液体として得られた。１H NMR(400MHz 、CDCl3)δ5.80-5.70(m 、2H、2CH=CH2)、5.10-5.02(m 、4H、2CH=CH2)、4.14(q、2H、 J=7.2Hz、OCH2) 、2.54-2.48(m 、1H、CH) 、2.41-2.34 、2.29-2.23(2m、4H、2CH2) 、1.25(t、J=7.2Hz 、3H、CH3)。
（±)-3-シクロペンテンカルボン酸エチルエステル(703)
火炎乾燥した500mL のフラスコに、2,6-ジブロモフェノール(1.20g、4.76mmol) 、オキシ塩化タングステン(0.813g 、2.38mmol) 、および無水トルエン(25mL)を供給した。生ずる懸濁液を窒素雰囲気下に1 時間加熱還流させ、次いで溶媒を真空蒸発させた。固体状残留物をスパチュラで破壊し、真空中で30分間乾燥した。残留物にトルエン(160mL) 、Et4Pb(1.54g 、4.76mL) 、および702(22g 、131.0mmol)を添加した。
この混合物を窒素雰囲気下に90℃に1.5 時間加熱した。室温に冷却した後、この混合物をセライトを通して濾過し、セライトをt-BuOMe でリンスした。一緒にした濾液を1 ％NaOH溶液、水、およびブラインで洗浄し、減圧下に蒸発により濃縮した。残留物を蒸留(37 - 38℃/1Torr）すると、13.06g(71 ％) の703 が無色液体として得られた。１H NMR(400MHz, CDCl3) δ5.67(s, 2H, 2CH=CH) 、4.14(q , 2H, J=7.2Hz, OCH2) 、 3.11(pentuplet, J=7.6Hz, 1H, CH) 、2.65(d, J=7.6Hz , 2CH2) 、 1.27(t, J=7.2, 3H, CH3)。
（±)-1-( ヒドロキシメチル）-3- シクロペンテン(704)
乾燥THF(150mL)中の703(7g、50mmol) 冷(-78℃）溶液に、LiAlH４(THF中の1M溶液、25mL、25mmol) を添加し、反応溶液を-78 ℃にアルゴン雰囲気下に4 時間撹拌した。次いで反応溶液を0 ℃に放温し、2.5mL の水、2.5mL の15％NaOH、および7.5mL の水を順次に添加した。室温に加温した後、沈澱をセライトを通して濾過し、セライトを熱EtOAc で洗浄した。一緒にした濾液を0.1N NaOH 、およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4) し、濾過し、濃縮し、真空乾燥すると、4,294g(94 ％）の704 が薄黄色液状物質として得られた。１H NMR(400MHz, CDCl3) δ5.68(s, 2H, 2CH=CH) , 3.75(d, J=6.0Hz, 2H, CH2OH) , 2.54-2.48 (m, 3H, CH+ CH2), 2.15-2.10(m, 2H, CH2) 。
シス-(±)-4-( ヒドロキシメチル）-1,2- エポキシシクロペンタン(705)
無水CH２Cl２(20mL)中の704(930mg, 9.1mmol) 、およびバナジルアセチルアセトネート(10mg)の溶液に、t-BuO2H ［CH2Cl２中の3M溶液、t-BuO2H(水中の70％、41mL、0.3mol) およびCH2Cl2(59mL)の混合物から、乾燥(2×MgSO４)および4 Åモレキュラーシーブ上の貯蔵により製造した、10mL、約30mmol] を滴下した。室温において24時間撹拌した後、水性Na2SO3(15 ％溶液、60mL) を添加し、この混合物を室温において6 時間撹拌した。
有機層を分離し、飽和NaHCO3、およびブラインで洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン/EtOAc(2:1) で溶離すると、460mg(43％）の705 が無色液体として得られた。１H NMR(400MHz, CDCl3) δ3.54(s, 2H, (CH)2O), 3.49(t, J=4.0Hz, 2H, CH2OH), 2.95(bs, 1H, OH), 2.44-2.40(m, 1H, CH), 2.05-2.02(m, 4H, 2CH2)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ66.9(d, (CH)2O), 59.2(t, CH2OH), 36.5(d, CH), 31.4(t,2CH2)。
シス-(±)-3-アセトキシ-5-(アセトキシメチル) シクロペンテン(708)
無水EtOH(100mL) 中のジフェニルジセレネニド(2.70g、8.65mmol) の溶液に、NaBH4 を少しずつ添加した。黄色が無色になるまで、溶液を撹拌し、次いで無水(10mL)中の705(1.70g 、14.4mmol) の溶液を添加した。反応溶液を窒素雰囲気下に1 時間加熱還流させ、次いで溶媒を真空蒸発させた。残留物にEtOAc(80mL) および水(30mL)を添加した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO４) し、濾過し、濃縮し、真空乾燥した。得られたシス-(±)-1-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル）-2-(フェニルセレネニル)-シクロペンタン(706: 淡黄色油）をそれ以上精製しないで次の工程において使用した。
粗生成物706 に、無水CH2Cl2(60mL)、Et3N(30mL 、216mmol)、およびDMAP(50mg)を添加した。生ずる溶液を0 ℃に冷却し、Ac2O(14.7g、144mmol)を滴下した。アルゴン雰囲気下に室温において一夜撹拌した後、溶媒を蒸発させると、シス-(±)-3-アセトキシ-4-(アセトキシメチル)-2-（フェニルセレネニル）−シクロペンタン(707: 淡黄色油）が得られた。3 敵のピリジンを含有するCH2Cl2(50mL)中の冷(0℃）溶液に、30％H2O2溶液(20mL)を5 分かけて添加した。0 ℃において30分間撹拌し、室温においてさらに30分間撹拌した後、反応混合物をCH2Cl2(50mL)の添加により希釈した。有機相を分離し、水、飽和NaHCO3、およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4) し、濾過し、真空蒸発により濃縮した。
残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の0 〜10％EtOAc で溶離すると、2.254g(3工程について79％) の708 が薄褐色液体として得られた。１H NMR(400MHz, CDCl3) δ6.01-6.00, 5.92-5.90(2m, 2H, CH=CH), 5.66-5.64(m, 1H, H-3),4.04(d, J=6.8Hz, 2H, CH2O),2.98-2.92(m, 1H, H-5),2.53-2.46(m, 1H, H-4a),2.08, 2.04(2s, 6H, 2CH3),1.60-1.54(m, 2H, H-4b)。13C NMR(100MHz, CDCl3) δ171.1, 170.9(2s, 2C=O),137.0, 131.4(2d, CH=CH),79.2(d, C-3),67.4(t, CH2O),43.7(d, C-5),33.4(t, C-4),21.3, 20.9(2q, 2CH3)。
シス-(±)-炭素環式5'-O- アセチル-2',3'- ジデヒドロ-2',3'- ジデオキシ-5- フルオロシチジン(709)
無水DMSO(15mL)中の5-フルオロシトシン(258mg、2mmol)およびNaH(58mg、2.4mmol)の懸濁液を70℃の予備加温油浴中で30分間加熱した。次いで生ずる溶液を室温に加熱し、Pd(PPh３)４(73mg、0.063mmol)および無水THF(2mL)中の708(298mg 、1.5mmol)の溶液をそれぞれ添加した。反応混合物を70℃にアルゴン雰囲気下に3日間撹拌した。真空蒸発により溶媒を除去した後、残留物をCH2Cl2(50mL)で処理した。沈澱をセライトを通して濾過し、セライトをCH2Cl2で洗浄した。
一緒にした濾液を濃縮し、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、CH2Cl2中の0 〜5 ％のMeOHで溶離すると、40mg(10 ％) の709 が薄褐色固体として得られた。MeOH/ ヘキサンから再結晶化させると、純粋な生成物が白色粉末として得られた。融点182-184 ℃。１H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.43(d, J=6.0Hz, 1H, H-6), 6.18-6.16(m, 1H, H-3'),5.83-5.81(m, 1H, H-2'),5.73-5.71(m, 1H, H-1'),4.23-4.21, 4.08-4.04(2m, 2H, CH２O),3.14-3.12(m, 1H, H-4'),2.92-2.84(m, 1H, H-6'a),2.08(s, 3H, CH３),1.41-1.35(m, 1H,H-6'b)。
シス-(±)-炭素環式N４,5'-O- ジアセチル-2',3'- ジデヒドロ-2',3'- ジデオキシ-5- フルオロシチジン(710)
709 の手順と同様に、標題化合物710 を708(560mg 、2.828mmol)およびN４- アセチル-5- フルオロシトシン(426mg、4.24mmol) から製造した：560mg(64％、褐色油状物) 。この粗生成物をそれ以上精製しないで次の工程において直接使用した。
シス-(±)-炭素環式N４,5'-O-ジアセチル-2',3'- ジデヒドロ-2',3'- ジデオキシシチジン(711)
709 の手順と同様に、標題化合物711 を708(272mg 、1.37mmol) およびN４- アセチルシトシン(316mg、2.06mmol) から製造した：108mg(27％) の白色粉末状物。融点169.5-171.5 ℃。１H NMR(400MHz, CDCl3) δ8.80(bs, 1H, NH),7.72(d, J=6.8Hz, 1H, H-6),7.39(d, J=6.8Hz, 1H, H-5),6.19-6.17(m, 1H, H-3'),5.86-5.81(m, 1H, H-2'),5.77-5.75(m, 1H, H-1'),4.17-4.13, 4.07-4.02(2m, 2H, CH2O),3.18-3.10(m, 1H, H-4'),2.96-2.88(m, 1H, H-6'a),2.27, 2.06(2s, 6H, 2CH3),1.43-1.37(m, 1H, H-6'b)。13C NMR(100MHz, CDCl３)δ170.8(s, 2C=O),162.0(s, C-4),155.6(s, C-2),14d5.3(d, C-6),139.2(d, C-3'),130.0(d, C-2'),96.8(d, C-5),66.3(t, C-5'),62.8(d, C-1'),44.2(d, C-4'),34.7(t, C-6'),25.0, 20.9(2q,2CH３)。
シス-(±)-炭素環式2',3'-ジデヒドロ-2',3'- ジデオキシ-5- フルオロシチジン(712)
709(33mg、0.12mmol) を含有するフラスコに、NaOMe(MeOH中の0.5M溶液、0.5mL)を添加した。反応溶液を室温において1 時間撹拌し、次いで溶媒を真空蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、CH2Cl2中の5 〜10％MeOHで溶離すると、１７mg(61 ％) の712 が薄褐色固体状物として得られた。MeOH/CH2Cl2/ヘキサンから再結晶化させると、純粋な生成物が白色粉末として得られた。融点205.5-206.0 ℃。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ7.66(d, J=6.0Hz, 1H, H-6),7.60,7.40(2bs, 2H, NH２),6.06-6.05(m, 1H,H-3'),5.68-5.65(m, 1H, H-2'),5.53-5.50(m, 1H, H-1'),4.77-4.75(m, 1H, H-4'),3.50-3.48, 3.41-3.37(2m, 2H, H-5'),2.79-2.77(m, 1H, H-6'a),1.34-1.27(m, 1H, H-6'b) 。13C NMR(100MHz, DMSO-d6)δ157.0(d, C-F =11.9Hz, C-4),154.0(s, C-2),139.2(d, C-3'),135.8 d, JC-F =11.8Hz, C-6),63.5(t, C-5'),61.3(d, C-1'),47.2(d, C-4'),33.3(t, C-6') 。MS(FAB)m/e 226 MH+ ) 。分析(C10H12FN3O2) 計算値：C53.33, H5.37, N18.66 。実測値：C53.10, H5.40, N18.44 。前述の手順と同様にして, 標題化合物712 をまた710(750mg, 2.42mmol)から製造した：302mg(59％, 白色粉末) 。
シス-(±)-炭素環式2',3'-ジデヒドロ-2',3'- ジデオキシシチジン(712)
712 について前述した手順と同様にして、標題化合物713 を711(75mg, 0.257mmol)から製造した：48mg(90 ％, 白色粉末) 。融点200-201 ℃。1H NMR(400MHz, DMSO-d６)δ7.40(d, J=7.2Hz, 1H, H-6),7.03,6.95(2bs, 2H, NH2),6.07-6.05(m, 1H, H-3'),5.67(d, J=7.2Hz, 1H, H-5),5.65-5.64(m, 1H, H-2'),5.55-5.52(m, 1H, H-1'),4.71-4.68(m, 1H, H-4'),3.43-3.36(2m, 2H, H-5'),2.78-2.76(m, 1H, H-6'a),1.24-1.18(m, 1H, H-6'b) 。
13C NMR(100MHz, DMSO-d６)δ165.5(s , C-4),155.8(s, C-2),142.2(d, C-6),138.6(d, C-3'),130.5(d , C-2'),93.7(d, C-5),63.9(t, C-5'),60.8(d, C-1'),47.3(d, C-4'),34.0(t, C-6')。MS(FAB)m/e 208 MH+) 。分析(C10H13N3O2)計算値：C57.96, H6.32,N20.28。実測値：C57.35, H6.27,N20.02。HRMS(FAB)(C10H13N3O2) についての計算値:208.1086;実測値：208.1088。
シス-(±)-炭素環式2',3'-ジデヒドロ-2',3'- ジデオキシ-5- フルオロシチジン5'- トリホスフェート、トリエチル水素アンモニウム塩(714)
無水DMF(0.3mL)およびピリジン(0.1mL) 中の712(10mg) の溶液に、無水1,4-ジオキサン(0.05mL)中の2-クロロ-4H-1,3,2-ベンゾジオキサホスホリン-4- オンの1M溶液を添加した。反応溶液を室温において15分間撹拌した。次いで、無水DMF(0.12mL) およびBu３N(0.05mL)中の1Mピロリン酸−Bu３Nの溶液を順次に添加した。室温においてさらに15分間撹拌した後、I2/H2O/ ピリジン/THFの溶液を前述の溶液にヨウ素の色が持続するまで( 約0.5mL)添加し、次いでこの混合物を真空蒸発により濃縮した。
残留物を水(2mL) 中に溶解し、CH2Cl2(3×1mL)で洗浄し、濾過し、FPLC( カラム:HiLoad 26/10 Q Sepharsoe Fast Flow;緩衝液A:0.01M Et3NHCO3; 緩衝液B:0.7M Et3NHCO3;流速:10mL/分; 勾配: 開始時における0 ％から4 分における10％、次いで64分における100 ％に増加する緩衝液B)。適当な画分を収集し、凍結乾燥させると、714 が無色シロップ状物として得られた。HPLC[ カラム:100×4.6mmのRainin Hydrpore SAX イオン交換: 緩衝液A:10MeOH/H2O中の10mM NH４H2PO4(pH5.5); 緩衝液B:10MeOH/H2O中の125mM NH4H2PO4(pH5.5);流速:1.0mL/ 分; 勾配:開始時における0 ％から25分における100 ％に増加するB]保持時間:11.9 分。MS(FAB)m/e 464 [M-H+])。
シス-(±)-炭素環式2',3'-ジデヒドロ-2',3'- ジデオキシシチジン5'- ホスフェート(715)
714 について前述した手順と同様にして、標題化合物715 を713 から製造した。HPLC( 前述と同一条件) 保持時間:12.1 分。MS(FAB)m/e 446 [M-H+])。
HIV-1 逆転写酵素に対する( ±)-カルボキシー D4FC- トリホスフェートの各作用
r(I)n ・(dC)１２−１８ホモポリマー鋳型プライマー(Pharmacia、ニュージャージイ州ピスカタウェイ) およびHIV-1 ヘテロダイマーp66/51逆転写酵素(RT 、Biotechnology General 、イスラエル国レホバット) を使用して、発現アッセイを実施した。標準的反応混合物(100μl)は、100mM のTris塩酸塩(pH8.0) 、50mMのKCl、2mM のMgCl2 、0.05単位/mL のr(I)n ・(dC)12-18、5mM のDTT 、100μg/mlのウシ血清アルブミンおよび1 μM の3H-dCTP(23Ci/mmol)を含有した。
3TCTP(0.001 〜50μM)は陽性対照であった。1 単位のHIV-1Rt を含む反応混合物中で、化合物を37℃において1 時間インキュベートした。等しい体積の冷10％TCA/0.05％ピロリン酸ナトリウムの添加により反応を停止させ、4 ℃において30分間インキュベートした。パッカード(Packard) マニュアル収集器(Meriden、 CT)を使用して、沈降した核酸をガラスファーバーの濾紙上に収集した。パッカード(Packard)9600 Direct Beta カウンターを使用して、放射能標識の吸収( 計数／分(cpm))をパッカード(Packard)9600 Direct Beta カウンターを使用して測定した。
IV. 抗HIV 活性
1 つの態様において、開示した化合物またはそれらの薬学上許容される誘導体または塩あるいはこれらの化合物を含有する薬学上許容される処方物は、HIV 感染および関係する症状、例えば、AIDS関連コンプレックス(ARC) 、持続性汎発性リンパ節疾患(PGL) 、AIDS関連神経学的症状、抗HIV 抗体陽性およびHIV 陽性症状、カポージ肉腫、血小板減少症プルペニアおよび日和見感染の予防および治療において有用である。さらに、抗HIV 抗体またはHIV 抗原の陽性である個体またはHIV に暴露された個体における臨床的病気の進行を予防または遅延するために、これらの化合物または処方物を使用することができる。
種々の実験的技術により、HIV を阻害するヌクレオシドの能力を測定することができる。下記において詳細に説明する、1 つの技術によれば、HIV-1(LAV 系統）で感染したフィトヘマグルチニン(PHA) 刺激ヒト末梢血単核（PBM)細胞における、ウイルス複製を測定する。ウイルスコード化逆転写酵素の測定により、ウイルスの産生量は決定される。酵素の産生量はウイルスの産生量に比例する。
抗ウイルスおよび細胞障害性のアッセイ
以前に記載されたようにヒト末梢血単核（PBM)細胞において、化合物の抗HIV-1 活性を測定する(Schinazi, R.F.;McMillan, A.;Cannon, D.;Mathis, R.;Lloyd, R.M.Jr.;Peck,A.;Sommadossi, J.-P.;St.Clair, M.;Wilson, J.;Furman, P.A.;Painter, G.;Choi, W.-B.;Liotha, D.C.Atimicrob.Agents Chemother. 36:2423, 1992;Scninazi, R.F.;Sommadossi, J.-P.;Saalmann, V.;Cannon, D.;Xie, M.-Y.;Hart, G.;Smith, G.;Hahn, E.Atimicrob.Agents Chemother. 34:1061, 1990)。
化合物の原溶液(20 〜40mM) を無菌DMSO中で調製し、次いで完全培地中で所望濃度に希釈した。3'- アジド-3'-デオキシチミジン(AZT) 原溶液を水中で調製する。細胞をプロトタイプHIV-1LAlで0.01の感染多重度で感染させる。感染後6 日にポリ(rA)n ・オリゴ(dT)１２−１８ を鋳型- プライマーとしてを使用して、細胞上清から得られたウイルスを定量する。希釈された溶液中に存在するDMSO(<0.1 ％) はウイルス収率に影響を与えてないであろう。ヒトPBM 、CEM 、およびVero細胞において、化合物の毒性を評価することができる。ChouおよびTalalay(Adv.Enzyme Regul. 22:27, 984)が記載するメジアン効果法を使用して濃度／応答曲線から、抗ウイルスEC50および細胞障害性IC50を得る。
B 型肝炎およびHIV-1 血清反応陰性の健康なドナーから3 日齢のフィトヘムアグルチニン刺激PBM 細胞(106細胞/ml ）を、約100 ×50％組織培養感染投与量(TICD 50)/mlの濃度でHIV-1 （LAV 系統) で感染させ、種々の濃度の抗ウイルス化合物の存在および非存在において培養した。
感染後ほぼ1 時間に、試験すべき化合物(2×培地中の最終濃度) を含むか、あるいは化合物を含まない培地をフラスコに添加する(5ml; 最終体積10ml) 。AZTを陽性対照として使用する。
細胞をウイルスに暴露し（約2 ×10５dpm/ml 、逆転写酵素アッセイにより測定する) 次いでCO2 インキュベーターの中に入れる。HIV-1 （LAV 系統) は疾患コントロールセンター(the Center for Disease Control 、ジョージア州アトランタ) 。PBM 細胞の培養、ウイルスの収集および逆転写酵素活性の測定に使用した方法はMcDougal et al.(J.Immun.Meth. 25:97-99、1987) が記載する方法であるが、ただしファンジゾーン(fungizone) を培地の中に含めなかった( 下記の文献を参照のこと：Schinazi, et al., Antimicrob.Agents Chemother. 32:1784-1787(1988);Id., 34:1061-1067(1990))。
第6 日に、細胞および上清を15mlの管に移し、約900gにおいて10分間遠心する。5ml の上清を取出し、40,000rpm において30分間の遠心によりウイルスを濃縮する(Beckman 70.l Ti回転器) 。逆転写酵素レベルの測定のために、可溶化ウイルスペレットを処理する。結果をdpm/mlの採取上清で表す。また、可溶化および逆転写酵素レベルの測定前に、より小さい体積の上清(1ml) のウイルスを濃縮することができる。
メジアン効果（ED50）濃度はメジアン効果法により測定される（Antimicrob.Agents Chemother. 30:491-498(1986))。簡単に述べると、逆転写酵素の測定により測定されたウイルス阻害百分率を化合物のμM に対してプロットする。EC50はウイルス増殖が50％阻害される化合物濃度である。
マイトジェン刺激非感染ヒトPBM 細胞(3.8×10５ 細胞/ml ）を、前述の抗ウイルスアッセイに使用した条件と同様な条件下に、薬剤の存在および非存在において培養することができる。下記の文献に記載されているように、血球計算盤およびトリパンブルー抽出法を使用して、6 日後に細胞を計数する：AntimicrobialAgents and Chemotherapy 22(3):499(1982) 。IC50は正常細胞の増殖を50％阻害する化合物濃度である。
選択した化合物の抗HIV 活性についてのデータを表7 に示す。このアッセイを使用して、( ±)-カルボキシー D4FC-TP(2,3-不飽和-5- フルオロシチジン) は0.40μM のEC５０を示し、そして( ±)-カルボキシー D4C-TP(2,3- 不飽和シチジン)は0.38μM のEC50を示した。
V. 抗B 型肝炎活性
後述するように、2.2.15細胞培養物( 肝炎ヴィリオンで形質転換されたHepG2)の増殖を阻害活性化合物の能力を評価することができる。
この培養系における抗ウイルス作用についてのアッセイの要約および説明は記載された(KorbaおよびMilman, 1991, Antiviral Res. 15:217)。抗ウイルス評価は2 つの別々の継代の細胞について最適に実行される。すべてのプレート中のすべてのウェルを同一密度で同時に播種する。
細胞内および細胞外の双方のHBV DNA レベルは固有に変化するために、未処理細胞におけるこれらのHBV DNA 型についての平均レベルから3.5 倍（HBV ヴィリオンDNA について）または3.0 倍（HBV DNA 複製中間体について）は統計的に有意であると考える（P<0.05) 。各細胞DNA 調製物における組込まれたHBV DNA レベル( これらの実験において細胞基準で一定に止まる）を使用して細胞内HBV DNA 型のレベルを計算し、これにより等しい量の細胞DNA が別々の試料の間で比較されるようにする。
未処理細胞における細胞外HBV ヴィリオンDNA について典型的な値は、50〜150pg/ml培地の範囲（平均ほぼ76pg/ml)であった。未処理細胞における細胞内HBVDNA 複製中間体は、50〜100 μg/pg細胞DNA(平均ほぼ74μg/pg細胞DNA)であった。一般に、抗ウイルス化合物による処理のための細胞内HBV DNA レベルの低下は顕著でなく、HBV ヴィリオンDNA レベルの低下よりもいっそうゆっくり起こる(KorbaおよびMilman, 1991, Antiviral Res. 15:217)。
これらの実験についてハイブリダイゼーション分析を実行できる方法は、2 〜3 ゲノムコピー／細胞に対してほぼ1.0pg の細胞内HBV DNA および3 ×105 ウイルス粒子／mlに対してほぼ1.0pg ／mlの細胞内HBV DNA の同等性を生じた。
観測された抗ウイルス作用が細胞の生活能力に対する一般的作用のためであるかどうかを評価するために、毒性分析を実施した。本発明において使用した方法は、中性赤色色素の吸収の測定であり、これは種々のウイルス宿主系、例えば、HSV およびHIV における細胞の生活能力について広く使用されている標準的アッセイである。毒性分析は96ウェルの平底組織培養プレート中で実施する。
下記の抗ウイルス評価について記載したのと同一スケジュールに従い、毒性分析のための細胞を培養し、被検化合物で処理する。各化合物を各々三重反復実験培養において4 つの濃度において試験する（ウェル「 A 」 、「 B 」 、および「 C」)。中性赤色色素の吸収を使用して、毒性の相対レベルを測定した。510nm における内在化色素の吸収(Aｓｉｎ ) を定量分析に使用する。被検化合物と同一96ウェルのプレート上で維持した未処理細胞の9 つの別々の培養物における平均 sin 値の百分率として、値を表す。
VI. 抗C 型肝炎活性
化合物は、HCV ポリメラーゼを阻害し、複製サイクルにおいて必要な他の酵素を阻害するか、あるいは他の既知の方法により抗C 型肝炎活性を示すことができる。
WO97/12033号(1996 年9 月27日提出、Emory University、リストC 、本発明者:Hagedorn およびA.Reinoldus 、優先権:U.S.S.N.60/004,383 、1995年9 月提出) には、本明細書に記載する化合物の活性の評価に使用できるHCV ポリメラーゼが記載されている。
この出願および発明はトライアングル・ファーマシューティカル・インコーポレーテッド(Triangle Pharmaceutical,Inc. 、ノースカロライナ州）に独占実施権が付与された。他のHCV ポリメラーゼは、Bartholomeusz et al., HepatitisC virus(HCV)RNA polymerase assay using cloned HCV 非-structural proteins:Antiviral Therapy 1996:1(Supp 4)18-24、に報告された。
VI. 異常な細胞増殖の処置
別の態様において、異常な細胞増殖を処置するために化合物を使用する。化合物を日常的スクリーンにおいて試験することによって、例えば、ナショナル・キャンサー・インスチチュート（National Cancer Institute)により実施されるように、あるいは任意の他の既知の方法、例えば、WO96/07413号に記載されているように、評価することができる。
下記の手順に従いCEM 細胞の他の腫瘍細胞系統アッセイにおいて化合物をアッセイすることによって、抗癌活性の程度を容易に評価することができる。CEM 細胞はヒトリンパ腫細胞（ATCC、米国マリイランド州ロックビレ、から入手できるT-リンパ芽球細胞系統）である。CEM 細胞に対する化合物の毒性は、腫瘍に対する化合物の活性に関する有用な情報を提供する。毒性はIC５０（μM ）として測定される。IC５０は、培養において腫瘍細胞の50％の増殖を阻害する被検化合物の濃度を意味する。IC５０が低いほど、化合物は抗腫瘍剤としていっそう活性である。
一般に、2'- フルオロ- ヌクレオシドは抗腫瘍活性を示し、CEM または他の永久分裂能化細胞系統において50μl より低い、より好ましくはほぼ10μM より低い、最も好ましくは1 μM より低い毒性を示す場合、細胞の異常な増殖の処置において使用することができる。陽性対照としてシクロヘキシミドを含む、薬剤溶液を三重反復実験において50μl の成長培地の中に2 ×最終濃度で入れ、5 ％CO2 インキュベーター中で37℃において平衡化させる。
対数期細胞を50μl の培地に2.5 ×103 （CEM およびSK-MEL-28)、5 ×103 （MMAN、 MDA-MB-435s、 SKMES-1、 SU-145 、 LNCap) 、または1 ×104(PC-3、 MCF-7) 細胞／ウェルに添加し、3(D-145 、PC-3、 MMAN)、4(MCF-7 、SK-MEL-28、CEM)、または5(SK-MES-1、 MDA-MB-435s、 LNCaP) 日間37℃において5 ％CO2 空気雰囲気下にインキュベートする。対照ウェルは、培地単独（ブランク）および細胞＋薬剤を含まない培地を包含する。増殖期間後、15μl のCell Titer 96キットアッセイ色素溶液(Promega、ウイスコンシン州マディソン) を各ウェルに添加し、プレートを5 ％CO2 インキュベーター中で37℃において8 時間インキュベートする。
Pharmacia Cell Titer 96 キットアッセイ停止溶液を各ウェルに添加し、インキュベーター中で4 〜8 時間インキュベートする。Biotek Biokineticsプレートリーダー（Bioteck 、バーモント州ウィノースキー）を使用して培地のみのウェルをブランケットして、吸収を570nm において測定する。未処理対照に比較した増殖の平均阻害百分率を計算する。IC50、IC90勾配およびr 値をChouおよびTalalay の方法により計算する。Chou T-C、Talalay P.Quantitative analysis of dose-effect relationships:The combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors.Adv.Enzyme Regul. 22:27-55, 1984 。
活性化合物は異常な細胞増殖、特に細胞超増殖を治療上に特別に投与することができる。異常な細胞増殖の例は下記のものを包含するが、これらに限定されない：良性腫瘍、例えば、乳頭腫、腺腫、フィロマ(firoma)、軟骨腫、骨腫、脂肪腫、血管腫、リンパ管腫、平滑筋腫、横紋筋腫、髄膜腫、神経腫、神経節腫、母斑、クロム親和性細胞腫、神経鞘腫、線維線腫、奇形腫、胞状奇胎、グラヌオサテカ(granuosatheca) 、ブレンナー腫、男性胚細胞腫、肺門細胞腫、性索間充織、間質細胞腫、および脈管組織におけるプラークの発生過程における平滑筋細胞のサイオマ(thyoma)ならびに増殖；
悪性腫瘍( 癌) 、例えば、癌腫、例えば、腎細胞癌腫、前立腺癌、膀胱癌腫、および腺癌、線維肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脂肪肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、平滑筋肉腫、骨髄球性白血病、赤白血病、多発骨髄腫、グリオーム、髄膜肉腫、サイオマ、葉状嚢胞肉腫、腎芽細胞腫、奇形腫、絨毛癌腫、皮膚T 細胞リンパ腫(CTCL)、主として皮膚に対する腫瘍( 例えば、基底細胞癌腫、偏平上皮細胞癌腫、黒色腫、およびボウエン病) 、乳房および皮膚を浸潤する他の腫瘍、カポーシ肉腫、および粘膜組織の前悪性および悪性疾患、例えば、口、膀胱、および直腸の疾患；前新形成病変、菌状息肉腫、乾癬、皮膚筋炎、慢性関節リウマチ、ウイルス( 例えば、いぼ、単純ヘルペス、および尖圭コンジローム) 、伝染性軟属腫、雌生殖管( 頸、膣、および陰門) の前悪性および悪性疾患。化合物は、また、流産を誘導するために使用できる。
この態様において、活性化合物、またはその薬学上許容される塩は標的細胞の過増殖を減少させるために有効治療量で投与される。活性化合物は、活性部位に化合物を濃縮させるターゲッティング部分を含むように変性できる。ターゲッティング部分は、標的細胞の表面上のタンパク質に結合する抗体または抗体フラグメントを包含することができ、これらは下記のものを包含するが、これらに限定されない：表皮成長因子レセプター(EGFR)、レセプターのc-ESB-2 ファミリーおよび脈管表皮成長因子(VEGF)。
VII. 医薬組成物
薬学上許容される担体または希釈剤の存在において活性化合物またはその薬学上許容される誘導体または塩を有効量で患者に投与することによって、本明細書に記載する障害を患うヒトを治療することができる。任意の適当な経路、例えば、経口的、静脈内に、皮下に、または典型的には、液体または固体の形成で、活性物質を投与することができる。前述のすべての症状のために化合物の好ましい投与量は、約1 〜50mg/kg 、好ましくは1 〜20mg/kg 、体重／日、より一般に0.1 〜約100mg/kg受容体体重／日の範囲であろう。薬学上許容される誘導体の有効投与量範囲は、送出すべき親ヌクレオシドの重量に基づいて計算することができる。誘導体それ自体が活性を示す場合、有効投与量は前述したように誘導体の重量を使用するか、あるいは他のこの分野において知られている手段により推定することができる。
化合物は、下記のものを包含するが、これらに限定されない：任意の適当な単位投与形態で好都合に投与される：7 〜3000mg，好ましくは70〜1400mgの活性成分／単位投与形態を含有する単位投与形態。50〜1000mgの経口投与は通常好都合である。
理想的には、活性成分は約0.2 〜70pM、好ましくは約1.0 〜10μM の活性化合物のピーク血漿濃度を達成するように投与すべきである。これは、必要に応じて生理食塩水中の、例えば、0.1 〜5 ％の溶液の活性成分の静脈内注射によるか、あるいは活性成分のボーラスとしての投与により達成することができる。
薬剤組成物中の活性化合物の濃度は、薬剤の吸収、不活性化、および外分泌、ならびにこの分野において知られている他の因子に依存するであろう。また、投与量は軽減すべき症状の程度とともに変化することを認識すべきである。さらに、理解されるように、任意の特定の被検者について、特定の養生法は個々の必要性および組成物を投与する人およびその投与を監督する人の職業的判断に従い経時的に調節すべきであり、そして本明細書に記載する濃度範囲は例示であり、請求の範囲に記載する組成物の範囲または実施を制限しない。活性成分は1 回で投与するか、あるいは変化する時間において投与すべき量を少なくするように分割することができる。
活性化合物の好ましい投与モードは経口である。経口組成物は一般に不活性希釈剤または食用担体を含むであろう。組成物はゼラチンカプセルの中に包むか、あるいは錠剤に圧縮することができる。経口的治療投与の目的で、活性化合物を錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤の形態で賦形剤とともに取込み、使用することができる。薬学上適合性の結合剤、および／またはアジュバント物質を組成物の中に含めることができる。
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤およびその他は下記の成分、または同様な特質の化合物、の任意のものを含有することができる：結合剤、例えば、微結晶質セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン；賦形剤、例えば、澱粉またはラクトース；崩壊剤、例えば、アルギン酸、プリモゲル、またはコーンスターチ；滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステロート；グリダント(glidant) 、例えば、コロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えば、スクロースまたはサッカリン；または香味剤、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ香味剤。
投与単位形態がカプセル剤であるとき、それは、前述の型の物質に加えて、液状担体、例えば、脂肪油を含有することができる。さらに、投与単位形態は，投与単位の理学的形態を変更する、種々の他の物質、例えば、砂糖のコーティング、シェラック、他の腸溶剤を含有することができる。
化合物は、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、オブラート、チューインガムまたはその他の成分として投与することができる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてスクロースおよびある種の保存剤、色素および着色剤および香味剤を含有することができる。
化合物またはその薬学上許容される誘導体または塩は、また、所望の作用を障害しない他の活性物質と混合するか、あるいは所望の作用を補助する物質、例えば、抗体、抗菌剤、抗炎症剤、他の抗ウイルス剤、例えば、他のヌクレオシド化合物と混合することができる。非経口的、皮内、皮下、または局所的適用のために使用する溶液または懸濁液は下記の成分を包含する：
無菌の希釈剤、例えば、注射用水( 、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；抗菌剤、例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン；酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム；キレート化剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸；緩衝剤、例えば、酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩および張度調節剤、例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロース。非経口調製物は、ガラスまたはプラスターから作られたアンプル、使い捨て注射器または多投与バイアルの中に包むことができる。
静脈内に注射する場合、好ましい担体は生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水(PBS) である。
好ましい態様において、活性化合物は、体からの急速な排除に対して化合物を保護する担体を使用して、例えば、調節放出性処方物、例えば、移植片およびマイクロカプセル化送出系として調製される。生物分解性、生物適合性ポリマー、例えば、エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリアクリル酸を使用することができる。このような処方物を製造する方法は当業者にとって明らかであろう。また、物質はアルザ・コーポレーション(Alza Corporation)から商業的に入手可能である。
また、リポソーム懸濁液( ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体で感染した細胞に対してターゲッティングするリポソームを包含する) は薬学上許容される担体として好ましい。これらはこの分野において知られている方法に従い、例えば、米国特許第4,522,811 号( これは引用することによって本明細書の一部とされる) に記載するように製造することができる。
例えば、適当な1 または2 以上の脂質( 例えば、ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリン、およびコレステロール) を無機溶媒中に溶解し、次いで無機溶媒を蒸発させ、容器の表面上に乾燥した脂質の薄膜に残すことによって、リポソーム処方物を製造することができる。活性化合物またはそのモノホスフェート、ジホスフェート、および／またはトリホスフェート誘導体の水溶液を容器の中に導入する。次いで容器を手により撹拌して容器の側面から脂質物質を遊離させ、脂質凝集物を分散させ、これによりリポソーム懸濁液を形成する。
本発明をその好ましい態様を参照して説明した。本発明の以上の詳細な説明から、変更および変化は当業者にとって明らかであろう。

Claims (48)

  1. 下記式の2'- α- フルオロ- ヌクレオシドまたはその薬学上許容される塩：
    Figure 2010174019
     式中、
    塩基はプリン塩基またはピリミジン塩基であり；
    R1はOH、H 、OR3 、N3、CN、ハロゲン、例えば、F 、またはCF３ 、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ( 低級) アルキルアミノ、またはアルコキシであり；
    R２はH 、ホスフェート、例えば、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、または安定化ホスフェートのプロドラッグ；アシル、または他の薬学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されたとき、R２がH またはホスフェートである化合物を提供することができる）；スルホネートエステル、例えば、アルキルまたはアリールアルキルスルホニル、例えば、メタンスルホニル、ベンジル（ここで、フェニル基は前述のアリールの定義において記載されたような1 またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、脂質、アミノ酸、ペプチド、またはコレステロールであり；そして
    R３はアシル、アルキル、ホスフェート、または他の薬学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されるとき、親化合物に切断されることができる）である。
  2. 塩基がプリン塩基であり、R２がH 、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートまたはアシルである、請求項1 に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  3. プリン塩基がグアニン、アデニン、ハイポキサンチン、2,6-ジアミノプリンおよび6-クロロプリンから成る群より選択される、請求項2 に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  4. 塩基がピリミジン塩基であり、R２がH 、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートまたはアシルである、請求項1 に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  5. 塩基がチミジン、シトシン、5-メチルシトシン、ウラシル、および5-フルオロウラシルから成る群より選択される、請求項5 に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  6. 有効量の下記式の化合物またはその薬学上許容される塩と、薬学上許容される担体とを含んでなる医薬組成物：
    Figure 2010174019
     式中、
    塩基はプリン塩基またはピリミジン塩基であり；
    R１はOH、H 、OR３ 、N３、CN、ハロゲン、例えば、F 、またはCF３ 、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ( 低級) アルキルアミノ、またはアルコキシであり；
    R２はH 、ホスフェート、例えば、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、または安定化ホスフェートのプロドラッグ；アシル、または他の薬学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されたとき、R２がH またはホスフェートである化合物を提供することができる）；スルホネートエステル、例えば、アルキルまたはアリールアルキルスルホニル、例えば、メタンスルホニル、ベンジル（ここでフェニル基は前述のアリールの定義において記載されたような、またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、脂質、アミノ酸、ペプチド、またはコレステロールであり；そして
    R３はアシル、アルキル、ホスフェート、または他の薬学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されるとき、親化合物に切断されることができる）である。
  7. 塩基がグアニン、アデニン、ハイポキサンチン、2,6-ジアミノプリンおよび6-クロロプリンから成る群より選択されるプリン塩基、またはその薬学上許容される塩である、請求項6 に記載の組成物。
  8. 塩基がチミジン、シトシン、5-メチルシトシン、ウラシル、および5-フルオロウラシルから成る群より選択されるピリミジン塩基であるか、あるいはその薬学上許容される塩である、請求項6 に記載の組成物。
  9. ヒトにおけるB 型肝炎感染の治療において有用な薬剤の製造における、薬学上許容される担体と組合わせた、下記式を有する2'- フルオロヌクレオシド、またはその薬学上許容される塩の使用：
    Figure 2010174019
     式中、
    塩基はプリン塩基またはピリミジン塩基であり；
    R１はOH、H 、OR３ 、N３、CN、ハロゲン、例えば、F 、またはCF３ 、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ( 低級) アルキルアミノ、またはアルコキシであり；
    R２はH 、ホスフェート、例えば、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、または安定化ホスフェートのプロドラッグ；アシル、または他の薬学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されたとき、R２がH またはホスフェートである化合物を提供することができる）；スルホネートエステル、例えば、アルキルまたはアリールアルキルスルホニル、例えば、メタンスルホニル、ベンジル（ここでフェニル基は前述のアリールの定義において記載されたような、またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、脂質、アミノ酸、ペプチド、またはコレステロールであり；そして
    R３はアシル、アルキル、ホスフェート、または他の薬学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されるとき、親化合物に切断されることができる）である。
  10. ヒトにおけるC 型肝炎感染の治療において有用な薬剤の製造における、薬学上許容される担体と組合わせた、下記式を有する2'- フルオロヌクレオシド、またはその薬学上許容される塩の使用：
    Figure 2010174019
     式中、
    塩基はプリン塩基またはピリミジン塩基であり；
    R１はOH、H 、OR３ 、N３、CN、ハロゲン、例えば、F 、またはCF３ 、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ( 低級) アルキルアミノ、またはアルコキシであり；
    R２はH 、ホスフェート、例えば、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、または安定化ホスフェートのプロドラッグ；アシル、または他の薬学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されたとき、R２がH またはホスフェートである化合物を提供することができる）；スルホネートエステル、例えば、アルキルまたはアリールアルキルスルホニル、例えば、メタンスルホニル、ベンジル（ここでフェニル基は前述のアリールの定義において記載されたような、またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、脂質、アミノ酸、ペプチド、またはコレステロールであり；そして
    R３はアシル、アルキル、ホスフェート、または他の薬学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されるとき、親化合物に切断されることができる）である。
  11. ヒトにおけるHIV の複製の阻害において有用な薬剤の製造における、薬学上許容される担体と組合わせた、下記式を有する2'- フルオロヌクレオシド、またはその薬学上許容される塩の使用：
    Figure 2010174019
     式中、
    塩基はプリン塩基またはピリミジン塩基であり；
    R１はOH、H 、OR３ 、N３、CN、ハロゲン、例えば、F 、またはCF３ 、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ( 低級) アルキルアミノ、またはアルコキシであり；
    R２はH 、ホスフェート、例えば、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、または安定化ホスフェートのプロドラッグ；アシル、または他の薬学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されたとき、R２がH またはホスフェートである化合物を提供することができる）；スルホネートエステル、例えば、アルキルまたはアリールアルキルスルホニル、例えば、メタンスルホニル、ベンジル（ここでフェニル基は前述のアリールの定義において記載されたような1
    またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、脂質、アミノ酸、ペプチド、またはコレステロールであり；そして
    R３はアシル、アルキル、ホスフェート、または他の薬学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されるとき、親化合物に切断されることができる）である。
  12. ヒトにおける異常な細胞増殖の治療において有用な薬剤の製造における、薬学上許容される担体と組合わせた、下記式を有する2'- フルオロヌクレオシド、またはその薬学上許容される塩の使用：
    Figure 2010174019
     式中、
    塩基はプリン塩基またはピリミジン塩基であり；
    R１はOH、H 、OR３ 、N３、CN、ハロゲン、例えば、F 、またはCF３ 、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ( 低級) アルキルアミノ、またはアルコキシであり；
    R２はH 、ホスフェート、例えば、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、または安定化ホスフェートのプロドラッグ；アシル、または他の薬学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されたとき、R２がH またはホスフェートである化合物を提供することができる）；スルホネートエステル、例えば、アルキルまたはアリールアルキルスルホニル、例えば、メタンスルホニル、ベンジル（ここでフェニル基は前述のアリールの定義において記載されたような1
    またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、脂質、アミノ酸、ペプチド、またはコレステロールであり；そして
    R３はアシル、アルキル、ホスフェート、または他の薬学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されるとき、親化合物に切断されることができる）である。
  13. 下記式の2'- フルオロ- ヌクレオシドまたはその薬学上許容される塩：
    Figure 2010174019
     式中、
    塩基はプリン塩基またはピリミジン塩基であり；
    R１はOH、H 、OR３ 、N３、CN、ハロゲン、例えば、F 、またはCF３ 、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ( 低級) アルキルアミノ、またはアルコキシであり；
    R２はH 、ホスフェート、例えば、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、または安定化ホスフェートのプロドラッグ；アシル、または他の薬学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されたとき、R２がH またはホスフェートである化合物を提供することができる）；スルホネートエステル、例えば、アルキルまたはアリールアルキルスルホニル、例えば、メタンスルホニル、ベンジル（ここでフェニル基は前述のアリールの定義において記載されたような1
    またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、脂質、アミノ酸、ペプチド、またはコレステロールであり；そして
    R３はアシル、アルキル、ホスフェート、または他の薬学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されるとき、親化合物に切断されることができる）である。
  14. 塩基がプリン塩基であり、R２がH 、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートまたはアシルである、請求項13に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  15. プリン塩基がグアニン、アデニン、ハイポキサンチン、2,6-ジアミノプリンおよび6-クロロプリンから成る群より選択される、請求項13に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  16. 塩基がピリミジン塩基であり、R２がH 、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートまたはアシルである、請求項13に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  17. 塩基がチミジン、シトシン、5-メチルシトシン、ウラシル、および5-フルオロウラシルである、請求項16に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  18. 有効量の下記式の2'- フルオロ- ヌクレオシドまたはその薬学上許容される塩と、薬学上許容される担体とを含んでなる医薬組成物：
    Figure 2010174019
     式中、
    塩基はプリン塩基またはピリミジン塩基であり；
    R１はOH、H 、OR３ 、N３、CN、ハロゲン、例えば、F 、またはCF３ 、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ( 低級) アルキルアミノ、またはアルコキシであり；
    R２はH 、ホスフェート、例えば、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、または安定化ホスフェートのプロドラッグ；アシル、または他の薬学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されたとき、R２がH またはホスフェートである化合物を提供することができる）；スルホネートエステル、例えば、アルキルまたはアリールアルキルスルホニル、例えば、メタンスルホニル、ベンジル（ここでフェニル基は前述のアリールの定義において記載されたような1
    またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、脂質、アミノ酸、ペプチド、またはコレステロールであり；そして
    R３はアシル、アルキル、ホスフェート、または他の薬学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されるとき、親化合物に切断されることができる）である。
  19. 塩基がグアニン、アデニン、ハイポキサンチン、2,6-ジアミノプリンおよび6-クロロプリンから成る群より選択されるプリン塩基、またはその薬学上許容される塩である、請求項18に記載の組成物。
  20. 塩基がチミジン、シトシン、5-メチルシトシン、ウラシル、および5-フルオロウラシルから成る群より選択されるピリミジン塩基であるか、あるいはその薬学上許容される塩である、請求項18に記載の組成物。
  21. B 型肝炎感染の治療において有用な薬剤の製造における、薬学上許容される担体と組合わせた、下記式を有する2'- フルオロ- ヌクレオシド、またはその薬学上許容される塩の使用：
    Figure 2010174019
     式中、
    塩基はプリン塩基またはピリミジン塩基であり；
    R１はOH、H 、OR３ 、N３、CN、ハロゲン、例えば、F 、またはCF３ 、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ( 低級) アルキルアミノ、またはアルコキシであり；
    R２はH 、ホスフェート、例えば、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、または安定化ホスフェートのプロドラッグ；アシル、または他の薬学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されたとき、R２がH またはホスフェートである化合物を提供することができる）；スルホネートエステル、例えば、アルキルまたはアリールアルキルスルホニル、例えば、メタンスルホニル、ベンジル（ここでフェニル基は前述のアリールの定義において記載されたような1
    またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、脂質、アミノ酸、ペプチド、またはコレステロールであり；そして
    R３はアシル、アルキル、ホスフェート、または他の薬学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されるとき、親化合物に切断されることができる）である。
  22. C 型肝炎感染の治療において有用な薬剤の製造における、薬学上許容される担体と組合わせた、下記式を有する2'- フルオロ- ヌクレオシド、またはその薬学上許容される塩の使用：
    Figure 2010174019
     式中、
    塩基はプリン塩基またはピリミジン塩基であり；
    R１はOH、H 、OR３ 、N３、CN、ハロゲン、例えば、F 、またはCF３ 、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ( 低級) アルキルアミノ、またはアルコキシであり；
    R２はH 、ホスフェート、例えば、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、または安定化ホスフェートのプロドラッグ；アシル、または他の薬学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されたとき、R２がH またはホスフェートである化合物を提供することができる）；スルホネートエステル、例えば、アルキルまたはアリールアルキルスルホニル、例えば、メタンスルホニル、ベンジル（ここでフェニル基は前述のアリールの定義において記載されたような1
    またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、脂質、アミノ酸、ペプチド、またはコレステロールであり；そして
    R３はアシル、アルキル、ホスフェート、または他の薬学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されるとき、親化合物に切断されることができる）である。
  23. HIV の複製の阻害において有用な薬剤の製造における、薬学上許容される担体と組合わせた、下記式を有する2'- フルオロ- ヌクレオシド、またはその薬学上許容される塩の使用：
    Figure 2010174019
     式中、
    塩基はプリン塩基またはピリミジン塩基であり；
    R１はOH、H 、OR３ 、N３、CN、ハロゲン、例えば、F 、またはCF３ 、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ( 低級) アルキルアミノ、またはアルコキシであり；
    R２はH 、ホスフェート、例えば、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、または安定化ホスフェートのプロドラッグ；アシル、または他の薬学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されたとき、R２がH またはホスフェートである化合物を提供することができる）；スルホネートエステル、例えば、アルキルまたはアリールアルキルスルホニル、例えば、メタンスルホニル、ベンジル（ここでフェニル基は前述のアリールの定義において記載されたような1
    またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、脂質、アミノ酸、ペプチド、またはコレステロールであり；そして
    R３はアシル、アルキル、ホスフェート、または他の薬学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されるとき、親化合物に切断されることができる）である。
  24. ヒトにおける異常な細胞増殖の治療において有用な薬剤の製造における、薬学上許容される担体と組合わせた、下記式を有する2'- フルオロ- ヌクレオシド、またはその薬学上許容される塩の使用：
    Figure 2010174019
     式中、
    塩基はプリン塩基またはピリミジン塩基であり；
    R１はOH、H 、OR３ 、N３、CN、ハロゲン、例えば、F 、またはCF３ 、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ( 低級) アルキルアミノ、またはアルコキシであり；
    R２はH 、ホスフェート、例えば、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、または安定化ホスフェートのプロドラッグ；アシル、または他の薬学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されたとき、R２がH またはホスフェートである化合物を提供することができる）；スルホネートエステル、例えば、アルキルまたはアリールアルキルスルホニル、例えば、メタンスルホニル、ベンジル（ここでフェニル基は前述のアリールの定義において記載されたような1
    またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、脂質、アミノ酸、ペプチド、またはコレステロールであり；そして
    R３はアシル、アルキル、ホスフェート、または他の薬学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されるとき、親化合物に切断されることができる）である。
  25. 下記式の2'- フルオロ- ヌクレオシドまたはその薬学上許容される塩：
    Figure 2010174019
     式中、
    塩基はプリン塩基またはピリミジン塩基であり；
    R１はOH、H 、OR３ 、N３、CN、ハロゲン、例えば、F 、またはCF３ 、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ( 低級) アルキルアミノ、またはアルコキシであり；
    R２はH 、ホスフェート、例えば、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、または安定化ホスフェートのプロドラッグ；アシル、または他の薬学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されたとき、R２がH またはホスフェートである化合物を提供することができる）；スルホネートエステル、例えば、アルキルまたはアリールアルキルスルホニル、例えば、メタンスルホニル、ベンジル（ここでフェニル基は前述のアリールの定義において記載されたような1
    またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、脂質、アミノ酸、ペプチド、またはコレステロールであり；そして
    R３はアシル、アルキル、ホスフェート、または他の薬学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されるとき、親化合物に切断されることができる）である。
  26. 塩基がプリン塩基であり、R２がH 、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートまたはアシルである、請求項24に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  27. プリン塩基がグアニン、アデニン、ハイポキサンチン、2,6-ジアミノプリンおよび6-クロロプリンから成る群より選択される、請求項25に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  28. 塩基がピリミジン塩基であり、R２がH 、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートまたはアシルである、請求項24に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  29. 塩基がチミジン、シトシン、5-メチルシトシン、ウラシル、および5-フルオロウラシルである、請求項27に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  30. 有効量の下記式の2'- フルオロ- ヌクレオシドまたはその薬学上許容される塩と、薬学上許容される担体とを含んでなる医薬組成物：
    Figure 2010174019
     式中、
    塩基はプリン塩基またはピリミジン塩基であり；
    R１はOH、H 、OR３ 、N３、CN、ハロゲン、例えば、F 、またはCF３ 、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ( 低級) アルキルアミノ、またはアルコキシであり；
    R２はH 、ホスフェート、例えば、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、または安定化ホスフェートのプロドラッグ；アシル、または他の薬学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されたとき、R２がH またはホスフェートである化合物を提供することができる）；スルホネートエステル、例えば、アルキルまたはアリールアルキルスルホニル、例えば、メタンスルホニル、ベンジル（ここでフェニル基は前述のアリールの定義において記載されたような1
    またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、脂質、アミノ酸、ペプチド、またはコレステロールであり；そして
    R３はアシル、アルキル、ホスフェート、または他の薬学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されるとき、親化合物に切断されることができる）である。
  31. 塩基がグアニン、アデニン、ハイポキサンチン、2,6-ジアミノプリンおよび6-クロロプリンから成る群より選択されるプリン塩基、またはその薬学上許容される塩である、請求項29に記載の組成物。
  32. 塩基がチミジン、シトシン、5-メチルシトシン、ウラシル、および5-フルオロウラシルから成る群より選択されるピリミジン塩基であるか、あるいはその薬学上許容される塩である、請求項29に記載の組成物。
  33. B 型肝炎感染の治療において有用な薬剤の製造における、薬学上許容される担体と組合わせた、下記式を有する2'- フルオロ- ヌクレオシド、またはその薬学上許容される塩の使用：
    Figure 2010174019
     式中、
    塩基はプリン塩基またはピリミジン塩基であり；
    R１はOH、H 、OR３ 、N３、CN、ハロゲン、例えば、F 、またはCF３ 、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ( 低級) アルキルアミノ、またはアルコキシであり；
    R２はH 、ホスフェート、例えば、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、または安定化ホスフェートのプロドラッグ；アシル、または他の薬学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されたとき、R２がH またはホスフェートである化合物を提供することができる）；スルホネートエステル、例えば、アルキルまたはアリールアルキルスルホニル、例えば、メタンスルホニル、ベンジル（ここでフェニル基は前述のアリールの定義において記載されたような1
    またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、脂質、アミノ酸、ペプチド、またはコレステロールであり；そして
    R３はアシル、アルキル、ホスフェート、または他の薬学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されるとき、親化合物に切断されることができる）である。
  34. C 型肝炎感染の治療において有用な薬剤の製造における、薬学上許容される担体と組合わせた、下記式を有する2'- フルオロ- ヌクレオシド、またはその薬学上許容される塩の使用：
    Figure 2010174019
     式中、
    塩基はプリン塩基またはピリミジン塩基であり；
    R１はOH、H 、OR３ 、N３、CN、ハロゲン、例えば、F 、またはCF３ 、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ( 低級) アルキルアミノ、またはアルコキシであり；
    R２はH 、ホスフェート、例えば、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、または安定化ホスフェートのプロドラッグ；アシル、または他の薬学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されたとき、R２がH またはホスフェートである化合物を提供することができる）；スルホネートエステル、例えば、アルキルまたはアリールアルキルスルホニル、例えば、メタンスルホニル、ベンジル（ここでフェニル基は前述のアリールの定義において記載されたような1
    またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、脂質、アミノ酸、ペプチド、またはコレステロールであり；そして
    R３はアシル、アルキル、ホスフェート、または他の薬学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されるとき、親化合物に切断されることができる）である。
  35. HIV の阻害において有用な薬剤の製造における、薬学上許容される担体と組合わせた、下記式を有する2'- フルオロ- ヌクレオシド、またはその薬学上許容される塩の使用：
    Figure 2010174019
     式中、
    塩基はプリン塩基またはピリミジン塩基であり；
    R１はOH、H 、OR３ 、N３、CN、ハロゲン、例えば、F 、またはCF３ 、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ( 低級) アルキルアミノ、またはアルコキシであり；
    R２はH 、ホスフェート、例えば、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、または安定化ホスフェートのプロドラッグ；アシル、または他の薬学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されたとき、R２がH またはホスフェートである化合物を提供することができる）；スルホネートエステル、例えば、アルキルまたはアリールアルキルスルホニル、例えば、メタンスルホニル、ベンジル（ここでフェニル基は前述のアリールの定義において記載されたような1
    またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、脂質、アミノ酸、ペプチド、またはコレステロールであり；そして
    R３はアシル、アルキル、ホスフェート、または他の薬学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されるとき、親化合物に切断されることができる）である。
  36. ヒトにおける異常な細胞増殖の治療において有用な薬剤の製造における、薬学上許容される担体と組合わせた、下記式を有する2'- フルオロ- ヌクレオシド、またはその薬学上許容される塩の使用：
    Figure 2010174019
     式中、
    塩基はプリン塩基またはピリミジン塩基であり；
    R１はOH、H 、OR３ 、N３、CN、ハロゲン、例えば、F 、またはCF３ 、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ( 低級) アルキルアミノ、またはアルコキシであり；
    R２はH 、ホスフェート、例えば、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、または安定化ホスフェートのプロドラッグ；アシル、または他の薬学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されたとき、R２がH またはホスフェートである化合物を提供することができる）；スルホネートエステル、例えば、アルキルまたはアリールアルキルスルホニル、例えば、メタンスルホニル、ベンジル（ここでフェニル基は前述のアリールの定義において記載されたような1
    またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、脂質、アミノ酸、ペプチド、またはコレステロールであり；そして
    R３はアシル、アルキル、ホスフェート、または他の薬学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されるとき、親化合物に切断されることができる）である。
  37. 下記式の2'- フルオロ- ヌクレオシドまたはその薬学上許容される塩：
    Figure 2010174019
     式中、
    塩基はプリン塩基またはピリミジン塩基であり；
    R１はOH、H 、OR３ 、N３、CN、ハロゲン、例えば、F 、またはCF３ 、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ( 低級) アルキルアミノ、またはアルコキシであり；
    R２はH 、ホスフェート、例えば、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、または安定化ホスフェートのプロドラッグ；アシル、または他の薬学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されたとき、R２がH またはホスフェートである化合物を提供することができる）；スルホネートエステル、例えば、アルキルまたはアリールアルキルスルホニル、例えば、メタンスルホニル、ベンジル（ここでフェニル基は前述のアリールの定義において記載されたような1
    またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、脂質、アミノ酸、ペプチド、またはコレステロールであり；そして
    R３はアシル、アルキル、ホスフェート、または他の薬学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されるとき、親化合物に切断されることができる）である。
  38. 塩基がプリン塩基であり、R２がH 、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートまたはアシルである、請求項36に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  39. プリン塩基がグアニン、アデニン、ハイポキサンチン、2,6-ジアミノプリンおよび6-クロロプリンから成る群より選択される、請求項37に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  40. 塩基がピリミジン塩基であり、R２がH 、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートまたはアシルである、請求項36に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  41. 塩基がチミジン、シトシン、5-メチルシトシン、ウラシル、および5-フルオロウラシルである、請求項39に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  42. 有効量の下記式の2'- フルオロ- ヌクレオシドまたはその薬学上許容される塩と、薬学上許容される担体とを含んでなる医薬組成物：
    Figure 2010174019
     式中、
    塩基はプリン塩基またはピリミジン塩基であり；
    R１はOH、H 、OR３ 、N３、CN、ハロゲン、例えば、F 、またはCF３ 、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ( 低級) アルキルアミノ、またはアルコキシであり；
    R２はH 、ホスフェート、例えば、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、または安定化ホスフェートのプロドラッグ；アシル、または他の薬学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されたとき、R２がH またはホスフェートである化合物を提供することができる）；スルホネートエステル、例えば、アルキルまたはアリールアルキルスルホニル、例えば、メタンスルホニル、ベンジル（ここでフェニル基は前述のアリールの定義において記載されたような1
    またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、脂質、アミノ酸、ペプチド、またはコレステロールであり；そして
    R３はアシル、アルキル、ホスフェート、または他の薬学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されるとき、親化合物に切断されることができる）である。
  43. 塩基がグアニン、アデニン、ハイポキサンチン、2,6-ジアミノプリンおよび6-クロロプリンから成る群より選択されるプリン塩基、またはその薬学上許容される塩である、請求項43に記載の組成物。
  44. 塩基がチミジン、シトシン、5-メチルシトシン、ウラシル、および5-フルオロウラシルから成る群より選択されるピリミジン塩基であるか、あるいはその薬学上許容される塩である、請求項42に記載の組成物。
  45. B 型肝炎感染の治療において有用な薬剤の製造における、薬学上許容される担体と組合わせた、下記式を有する2'- フルオロ- ヌクレオシド、またはその薬学上許容される塩の使用：
    Figure 2010174019
     式中、
    塩基はプリン塩基またはピリミジン塩基であり；
    R１はOH、H 、OR３ 、N３、CN、ハロゲン、例えば、F 、またはCF３ 、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ( 低級) アルキルアミノ、またはアルコキシであり；
    R２はH 、ホスフェート、例えば、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、または安定化ホスフェートのプロドラッグ；アシル、または他の薬学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されたとき、R２がH またはホスフェートである化合物を提供することができる）；スルホネートエステル、例えば、アルキルまたはアリールアルキルスルホニル、例えば、メタンスルホニル、ベンジル（ここでフェニル基は前述のアリールの定義において記載されたような1
    またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、脂質、アミノ酸、ペプチド、またはコレステロールであり；そして
    R３はアシル、アルキル、ホスフェート、または他の薬学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されるとき、親化合物に切断されることができる）である。
  46. C 型肝炎感染の治療において有用な薬剤の製造における、薬学上許容される担体と組合わせた、下記式を有する2'- フルオロ- ヌクレオシド、またはその薬学上許容される塩の使用：
    Figure 2010174019
     式中、
    塩基はプリン塩基またはピリミジン塩基であり；
    R１はOH、H 、OR３ 、N３、CN、ハロゲン、例えば、F 、またはCF３ 、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ( 低級) アルキルアミノ、またはアルコキシであり；
    R２はH 、ホスフェート、例えば、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、または安定化ホスフェートのプロドラッグ；アシル、または他の薬学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されたとき、R２がH またはホスフェートである化合物を提供することができる）；スルホネートエステル、例えば、アルキルまたはアリールアルキルスルホニル、例えば、メタンスルホニル、ベンジル（ここでフェニル基は前述のアリールの定義において記載されたような1
    またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、脂質、アミノ酸、ペプチド、またはコレステロールであり；そして
    R３はアシル、アルキル、ホスフェート、または他の薬学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されるとき、親化合物に切断されることができる）である。
  47. HIV の阻害において有用な薬剤の製造における、薬学上許容される担体と組合わせた、下記式を有する2'- フルオロ- ヌクレオシド、またはその薬学上許容される塩の使用：
    Figure 2010174019
     式中、
    塩基はプリン塩基またはピリミジン塩基であり；
    R１はOH、H 、OR３ 、N３、CN、ハロゲン、例えば、F 、またはCF３ 、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ( 低級) アルキルアミノ、またはアルコキシであり；
    R２はH 、ホスフェート、例えば、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、または安定化ホスフェートのプロドラッグ；アシル、または他の薬学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されたとき、R２がH またはホスフェートである化合物を提供することができる）；スルホネートエステル、例えば、アルキルまたはアリールアルキルスルホニル、例えば、メタンスルホニル、ベンジル（ここでフェニル基は前述のアリールの定義において記載されたような1
    またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、脂質、アミノ酸、ペプチド、またはコレステロールであり；そして
    R３はアシル、アルキル、ホスフェート、または他の薬学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されるとき、親化合物に切断されることができる）である。
  48. ヒトにおける異常な細胞増殖の治療において有用な薬剤の製造における、薬学上許容される担体と組合わせた、下記式を有する2'- フルオロ- ヌクレオシド、またはその薬学上許容される塩の使用：
    Figure 2010174019
     式中、
    塩基はプリン塩基またはピリミジン塩基であり；
    R１はOH、H 、OR３ 、N３、CN、ハロゲン、例えば、F 、またはCF３ 、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ( 低級) アルキルアミノ、またはアルコキシであり；
    R２はH 、ホスフェート、例えば、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、または安定化ホスフェートのプロドラッグ；アシル、または他の薬学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されたとき、R２がH またはホスフェートである化合物を提供することができる）；スルホネートエステル、例えば、アルキルまたはアリールアルキルスルホニル、例えば、メタンスルホニル、ベンジル（ここでフェニル基は前述のアリールの定義において記載されたような1
    またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、脂質、アミノ酸、ペプチド、またはコレステロールであり；そして
    R３はアシル、アルキル、ホスフェート、または他の薬学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されるとき、親化合物に切断されることができる）である。
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