JPH03118384A - シクロペンタン誘導体 - Google Patents

Abstract

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め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はウィルス特にヘルペトビリタエ（Ｈｅｒｐｅｔ
ｏｖｉｒｉｄａｅ）に対して活性を有する新規の炭素環
式ヌクレオシド誘導体、その製造方法、それを含有する
医薬組成物および医薬におけるその使用に関する。

ウィルス感染症の現存する治療法にはヌクレオシド類似
体である化合物例えば２′−デオキシ５−ヨードウリジ
ン、９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グアニンお
よび９−β−Ｄアラビノ７ラノメタアデニンの投与があ
る。本発明者等による英国特許第２１７９３４９Ａ号明
細書にはヌクレオシド塩基が置換プリン塩基であるヌク
レオシドの抗ウイルス性フルオロ置換炭素環式類似体が
記載されている。該化合物はヘルペスンンプレックスウ
ィルス■型および■型の菌株に対して活性を有する。し
かし、細胞毒性のレベルがより低くかつ優れた抗ウィル
ス活性のある化合物が必要とされている。

本発明によれば、後記式（１）を有するヌクレオンドの
新規フルオロ置換炭素環式類似体がウィルス、特にヘル
ペスシンプレックスウィルスＩ　型（Ｈ５Ｖ−１）　、
ヘルペスシンプレックスウィルス■型（Ｈ３Ｖ−２）お
よびバリセラーゾスタ（ｖａｒ　１ｃｅｌ　Ｉａ−ｚｏ
ｓｔｅｒ）ウィルス（ＶＺＶ）の各株を含むヘルペトビ
リダエに対して良好な活性を有し、かつ細胞毒性のレベ
ルも低いということが見出された。

すなわち、一つの特徴によれば本発明は式の化合物並び
にその塩、溶媒和物および薬学的に許容しうる誘導体を
提供する。

前記塩は医薬用としては生理学的に許容しうる塩である
が、しかしその他の塩は例えば式（Ｉ）の化合物および
その生理学的に許容しうる塩の製造に有用であることが
認められる。

式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容しうる適当な塩とし
ては有機酸または無機酸で形成される酸付加塩（例えば
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、りん酸塩、安息香酸塩
、ナフトエ酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、スルファミン酸
塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、サリチル酸塩、コハ
ク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、グルタコン酸塩、酢酸
塩、トリカルバリル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩およ
びマレイン酸塩）があげられるが、特には無機塩基例え
ばアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩）があげられる
。

［薬学的に許容しうる誘導体Ｊは式（１）の化合物また
は哺乳動物に投与すると式（Ｉ）の化合物またはそれの
抗ウイルス活性代謝物もしくは残留物に（直接または間
接的に）変換されうるいずれものその他の化合物のいず
れもの薬学的に許容しうるエステル、エーテルまたは該
エステルもしくはエーテルの塩を意味する。

式（１）の化合物の好ましいエステルとしては、該エス
テル基のカルボニル部分に結合した原子または基が水素
、直鎖状または分枝鎖状アルキル（例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、ｔブグ−ル、ｎ−ブグール）、アル
コキシアルキル（例えばメトギンメグ−ル）、アラルキ
ル（例人ばベンジル）、アリールオキシアルキル（例え
ばフェノキシメチル）、アリール（例えば場合によりハ
ロゲン、ＣＩ〜、アルキルもしくはＣ３〜、アルコキシ
によって置換されたフェニル）から選択さレルカルポン
酸エステル：スルホン酸エステル例えばアルキル−もし
くはアラルキルスルホニル（例えばメタンスルホニル）
ニアミノ酸エステル（例えばＬ−バリルもしくはＬ−イ
ンロインル）および七ノー　ジーまたはトリーりん酸エ
ステルがあげられる。

式（Ｉ）の化合物の好ましいエーテルとしては、直鎖状
または分枝鎖状の低級０１〜．アルキルエーテル例えば
イングロビルエーテルがあげられる。

１１１■記エステルに関して存在するいずれものアルキ
ル部分は、有利には１〜８個、特に１〜４個の炭素原子
を有する。このようなエステル中に存在するいずれもの
アリール部分は有利にはフェニル基からなる。

以下、本発明化合物について述べることは式（１）の化
合物並びにその塩、溶媒和物および薬学的に許容しうる
誘導体の全てに適用される。

式（１）の化合物は互変異性形態例えば下記形態 で存在しうるが、式（Ｉ）の化合物の互変異性形態の全
てが本発明の範囲内に包含されることは理解されよう。

本発明は、記載されている正確な構造が単に１種の対掌
体にしか関連していなくても、式（Ｔ）の化合物の個々
の対字体およびその互変異性体並びにこのような対字体
の全体的または部分的ラセミ混合物を包含することが理
解されよう。

本発明で特に好ましいのは（＋）−５−アミノ−３，６
−シヒドロー３−　（（ＩＲ，２Ｒ，３Ｒ，４１？）　
−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメ
チル）シクロペンチル）−７１１−１，２，３−１−リ
アゾロ（４，５−ａ）ピリミジン−７−オン並びにその
生理学的に許容しうる塩（例えばナトリウム塩）および
溶媒和物および薬学的に許容しうる誘導体である。

本発明によれば、本発明化合物はＨ５Ｖ−１゜ＩＩ　Ｓ
　Ｖ　−２およびｖＺｖの菌株に対してインビトロおよ
びインビボで非常に強力であり、しかも細胞毒性も低い
ということが見出された。インビトロ試験は標準のプラ
ーク減少試験を用いて実施され、一方インビポ試験はＥ
ｒ１ｃｓｏｎ　　ｅｔ　　ａｌ。

（１９８５）　Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ａｇｅｎ
ｔｓ−Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ２７、　７５３−７５
９に記載の手法によりマウスについて実施された。

本発明化合物が化学的および生物学的の両方の分解のた
めの部位を形成するグリコンド結合を欠くということは
注目すべきである。勿論、グリコシド分解に対する安定
性はインビボ用の化合物では価値のある特徴である。

抗ウィルス活性のために、本発明化合物はウィルスによ
り惹起される多種の疾患特にヒトＪりよび動物の場合の
ヘルペトビリダエにより惹起される第一次および再発性
の感染症例えば胃炎、皮１打発疹、水痘、帯状庖疹、胸
炎、眼お７１−びｌ’１器のヘルペス感染症、網膜炎お
よび肺炎の治療用に勧められる。

以下に前記の抗ウイルス試験および細胞毒性検定につい
て詳記する。

１、抗ウイルス試験法 プラーク減少検定 ベロ細胞（アフリカ産ミドリザルの腎細胞）またはヒト
の２倍性胎内線維芽細胞（ＭＲＣ−５）の各全面単層を
２４ウエルのプラスチンク製皿中に調製した。ベロ細胞
の各単層をＨ５Ｖ−１またはＨ５Ｖ−２のいずれかの５
０グラ一ク形成単位（ｐｆｕ）の等量で感染させそして
ヒトの２倍性胎内線維芽細胞の各単層をｖＺｖの５０プ
ラ一ク形成単位の等量で感染させた。１時間以上インキ
ュベーションした後にウィルスを取り出し、次に０，７
５％カルボキンメチルセルロースによる、細胞生長培地
中での３倍希釈の供試化合物を各ウェルに加えた。化合
物は１００７１ｇ／　ｍＱ−０，０１μｇ　／　ｒｎ　
Ｑのレベルで重複してウェル中において試験された。

次に細胞培養を５％Ｃ０２／空気の雰囲気中３７’Ｏｆ
、ｌｌ５Ｖ−１またはＨ５Ｖ−２の場合には２日間そし
てｖＺｖの場合には５日間インキュベートしついで固定
し、染色した。化合物を含まない（ウィルス対照）かま
たはウィルス感染されていない（細胞対照）場合につい
ても同様の細胞培養を各検定中に包含させた。Ｃｐｅを
示すウィルス感染された細胞の病巣（プラーク）を化合
物処置並びにウィルス対照処置の全培養において計数し
た。化合物の活性はプラーク数をウィルス対照のそれの
５０％に減少さぜる量ずなわちμｇ／γｎＱで表示され
る５０％プラーク減少投与ｆｆ１（ｐｏ、。）で表した
。

結果 前記のプラーク減少（ＰＤＳ。）検定を用いた反復試験
の結果、各実施例の生成物はＨ５Ｖ川のＫＯ５菌株に対
して０　、００４−０．２５７’　ｇ／　ｍ　Ｑのｌ）
　Ｉ）　、　、値、ＨＳ　Ｖ　−２のＴｙｐｅ　　１８
６菌株に対して０．１９−０．２２＋ｚｇ／ｍＱのＰＤ
ｓａ値およびＶＺＶ　”Ｅｌｅｅｎ”菌株に対して０．
００６〜００５のｐｏＳｏ値を示した。

２、細胞毒性検定（マイクロタイクー）３倍希釈の供試
化合物をマイクロタイターフレートでの細胞培地中にお
いて調製した。化合物の最終濃度は１ＯＯ１１９／ウエ
ル中において３００　Ｉｆ　！Ｊ／　ｍ　Ｑ　−０、Ｉ
　ｕ　９　／　ｍ　（ｌであった。１ｍＱ当たり約１×
１０６個の細胞を含有するペロ細胞１００μａを、供試
化合物を含有する各マイクロタイターウェル中に接種し
ついで培地だけを含有する（細胞対照）さらに別のウェ
ル中に接種した。

次に細胞培養を５％Ｃ０２／空気雰囲気中で３７００に
おいて２日間インキュベートシた。次に生体染色のニュ
ートラルレッドを各ウェルに加え、再び細胞培養をさら
に１時間インキュベートした。各ウェル中、細胞が吸収
するニュートラルレッドの量をマイクロクイター光度計
を用いて測定した。化合物の細胞毒性は未処置細胞対照
に比較して細胞の染料吸収を５０％までに減少させる化
合物量すなわちμｇ／ｍＱで表示されるＣＴ、。

レベルとして表示された。

結果 実施例１の生成物はＩ　００１１　ｇ／　ｍ　Ｑより大
きいＣＴｓｏレベルを有した。

すなわち、本発明はさらにヒトまたは動物のウィルス感
染症特にヘルペトビリダエ（例えはヘルペスシンプレッ
クスまたはＶＺＶ）感染症の治療または予防用の処置に
使用される式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容
しうる塩もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容しうる
誘導体をも包含する。

本発明のさらに別の特徴によれば、ヒトまたは動物のウ
ィルス感染症特にヘルベ１へビリダコ−（例えばヘルペ
スシンプレックスまたはＶＺＶ）感染症の治療または予
防用医薬の製造における式（１）の化合物またはその生
理学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物もしくは薬学的
に許容しうる誘導体の使用が提供される。

本発明の別の特徴によれば、ウィルス感染症特にヘルペ
トビリダエ（例えばヘルベスンンフレノクスまたはＶＺ
Ｖ）感染症を抑制するだめのヒトまたは動物体の治療法
が提供される。その方法は式（Ｉ）の化合物またはその
生理学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物もしくは薬学
的に許容しうる誘導体の治療上有効な量を前記の身体に
投与することからなる。

本発明化合物はいずれか都合のよい手法で投与用に処方
されうる。従って、本発明はその範囲内に、式（Ｉ）の
化合物またはその生理学的に許容しうる塩もしくは溶媒
和物もしくは薬学的に許容しうる誘導体の少なくとも１
種を所望により、生理学的に許容しうる担体または賦形
剤の１種以上とともに含有する、ヒトまたは動物のウィ
ルス感染症の治療または予防用の医薬組成物をも包含す
る。

本発明化合物は例えは経口、頬腔、非経口、局所または
直腸投与用に処方されうる。

経Ｉコ用の錠剤およびカプセル剤は慣用の賦形剤例えは
結合剤、例えばＶロノブ、アカンア、ゼラチン、ソルビ
トール、トラガカント、デンフン粘質物もしくはポリビ
ニルピロリドン：充填剤例えばラクトース、砂糖、トウ
モロコンデンプン、りん酸カルシウムもしくはソルビ１
−ル：潤滑剤例えばステアリン酸カルシウム、タルク、
ポリエチレングリコールもしくはシリカ：崩壊剤例えば
馬鈴薯デンプンもしくはデンプングリコール酸すトリウ
ム：または湿潤剤例えばラウリル硫酸す［・リウムを含
有することができる。該錠剤は当業者によく知られた手
法に従ってコーティングされうる。経口液体製剤は例え
ば水性または油性の懸濁液、溶液、乳液、シロップまた
はエリキシルの形態であることができるかまたは使用前
に水もしくはその他の適当なビヒクルで調製される乾燥
製剤として提供されうる。該液体製剤は慣用の添加剤（
例えＩＪ懸濁剤）例えはソルヒト−ル／ＩＪツゾ、メグ
ールセルロース、グルコース／砂糖／ロソフ、セラチア
、ヒドロキシメチルセルロース、カルホキジメチルセル
ロース、ステアリン酸アルミニウムゲルもしくは水添食
用脂肪；乳化剤例えばレシチン、ソルビタンモノオレエ
ートもしくはアカシア；非水性ビヒクル（これは食用油
を包含しうる）例えばアーモンド油、分別されたココナ
ツ油、油状エステル、プロピレングリコールもしくはエ
チルアルコール：または保存剤例えばメチルもしくはプ
ロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸を
含有することができる。また該化合物は例えばコツアバ
ターもしくはその他のグリセリドのような慣用の生薬基
剤を含有する生薬としても処方されうる。頬腔内投与用
として該化合物は慣用手法で処方される錠剤または糖衣
錠の形態をとることができる。

また、本発明化合物は注射用に処方され、そして保存剤
を添加された状態で例えばアンプル、バイアル、少容量
浸剤もしくはあらがしめ充填されたシリンジのような単
位剤形でまたは多数回投与用容器中に提供されうる。該
組成物は水性または非水性ビヒクル中の溶液、懸濁液ま
たは乳液のような形態をとることができそして処方剤例
えば抗酸化剤、緩衝剤、抗微生物剤および（または）張
度調整剤を含有しうる。あるいはまた、活性成分は使用
する前に適当なビヒクル例えば滅菌性で発熱物質不含の
水で調製される粉末形態であることができる。乾燥固形
製剤は滅菌粉末を無菌状態で個々の滅菌容器中に充填す
ることによりまたは滅菌溶液を無菌状態で各容器中に充
填し次に凍結乾燥することにより調製されうる。

局所用の場合、本発明化合物は軟膏、クリｌｈ、ローン
コン、粉末、ヘッザリー　スプレーエーロゾルまたは滴
剤（例えば点眼剤または点鼻剤）として処方されうる。

軟岩・およびクリームは例えば、適当な粘稠化剤および
（または）ゲル化剤を加えて水性または油性基剤で処方
されうる。このような基剤には例えば水および（または
）油状物例えば液体パラフィンまたは植物性油例えば落
花生油もしくはひまし油がある。使用できる粘稠化剤と
しては軟質パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セ
トステアリルアルコール、ポリエチレングリコール類、
微結晶性ワックスまたはミツロウがある。

ローションは水性または油性基剤で処方されることがで
き、一般には乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤または
粘稠化剤の１種以上を含有することもできる。

外用の粉剤はいずれか適当な粉剤基剤例えばタルク、ラ
クトースまたはデンプンを用いて処方されうる。滴剤は
また分散剤、溶解剤もしくは懸濁剤の１種以上をも含有
する水性または非水性基剤で処方されうる。

エーロゾルスプレーは適当な噴射剤例えばジクロロジフ
ルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテ
トラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適当な
ガスを用いて加圧バックから放出されるのが好都合であ
る。

本発明の医薬組成物はまたその他の活性成分例えば抗微
生物剤または保存剤を含有することができる。

該組成物は活性物質０．１％〜９９％を含有することか
できる。局所用の場合、例えば該組成物は一般に前記物
質００１％〜２０％、好ましくは０．５％〜５％を含イ
Ｊ−する。

局所用では成人の治療に用いられる１０当たりの投与量
はＱ　、　］　ｍｇ−１０００ｍｇ、好ましくは０．５
ｍｇ〜ｌｏｍｇである。しかしながら、拡張性の皮膚感
染症でＩ−１より多くの投与量の使用を必要とすること
は分かるであろう。

全身系投与では成人の治療に用いられる１１−１当たり
の投与量は５１１１１１１〜５０００ｍｇ、好ましくは
５０ｍｇ〜２０００ｍｇであり、これは例えば投与経路
および患者の状態によるが１日に１〜５回に分けて投与
されうる。該組成物が投与量単位からなる場合、各単位
は活性成分２ｍｇ〜２０００＋ｉｇ例えば５０ｍｇ〜５
００ｍｇを含有するのが好ましい。重度の感染症の場合
、該化合物は活性成分例えば０．０１〜１０ｍｇ／　ｈ
ｇ／時間を用いて静脈注入により投与されうる。

本発明化合物はさらに別の治療剤例えば本発明とは相異
なる抗ウィルス剤の１種以上と組合せて投与されうる。

すなわち、さらに別の特徴として本発明は式（Ｉ）の化
合物またはその生理学的に許容しうる塩もしくは溶媒和
物もしくは薬学的に許容しうる誘導体を別の治療活性剤
特に抗ウィルス剤とともに含有する組合せを提供する。

ｎｎ記組合せは製剤の形態で使用できるように提供され
るのが好都合である。すなわち、該製剤は前記組合せを
その薬学的に許容しうる担体と一緒に含有することから
なり、これもまた本発明の一特徴を構成する。

このような組合せの個々の成分は、別個のまたは合一さ
れた製剤で逐次または同時にのいずれかで投与してもよ
い。

本発明化合物が同一ウィルスに対する第２の治療活性剤
との組合せで使用される場合、各化合物の投与量はその
化合物が単独で使用される場合とは相異なることができ
る。適当な投与量は当業者ならば容易に分かるであろう
。

本発明の別の特徴によれば、式（Ｉ）の化合物またはそ
の塩、溶媒和物もしくは薬学的に許容しうる誘導体の製
造方法が提供される。すなわち式（１）の化合物または
その塩、溶媒和物もしくは薬学的に許容しうる誘漕５体
を製造するための一つの方法（ａ）は一般式（Ｉ） （式中Ｘはヒドロキシ基に変換されうる原子または基を
示し　Ｒ１およびＲ２は同一であるがまたは相異なるこ
とができて各々は水素原子または保護基を示す）の化合
物またはその塩における原子もしくは基Ｘをヒドロキシ
基に変換し、次に必要により、最終生成物中に必要とさ
れないいずれもの保護基を除去することによる工程がら
なりそして場合によりその後の工程で塩を形成させつい
で式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる誘導体に変換
することからなる。

前記の原子または基Ｘは例えば加水分解によりヒドロキ
シル基に変換されうる原子または基例えばハロゲン原子
（例えば塩素）、ＮＨ２、アルコキシアミノ（例えばＣ
Ｈ３０ＮＨ−）　、ペンジルオギシアミノまたはアルコ
キン（例えばメトキン）であることができる。

Ｘがヒドロキシル基である得られた化合物は単に式（Ｉ
）の化合物の互変異性形態であることが理解されよう。

前記の加水分解反応は水性溶解例えｌＪ水、または水お
よび水混和性溶媒例えばアルコール（例えばメタノール
もしくはエタノール）、エーテル（例えばジオキサンも
しくはテトラヒドロフラン）、ケトン（例えばアセトン
）、アミド（例えばジメチルホルムアミド）またはスル
ホキシド（例えばジメチルスルボキンド）のＭ合物中に
おいて好都合には酸または塩基の存在下で実施されうる
。

前記の本発明方法で使用できる適当な酸としては、有機
酸例えばｐ−トルエンスルポン酸並びに無機酸例えば塩
酸、硝酸および硫酸があげられる。ある場合には（例え
ば塩酸が使用される場合には）核酸はまた反応溶媒であ
ってもよい。

前記の本発明方法で使用できる適当な塩基としては、無
機塩基例えばアルカリ金属の水酸化物または炭酸塩例え
ば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムまたは炭酸
ナトリウムもしくは炭酸カリウムがあげられる。

該方法は一１００°〜＋１５０°Ｃ１例えば５０６〜１
２０°Ｃで行うのが好都合である。

式（ｆｆ）の基Ｘはまた酸素媒介の加水分解によりヒド
ロキシル基に変換されうる。すなわち、加水分解は式（
ＩＩ）の化合物をりん酸塩緩衝液（例えばりん酸水素ナ
トリウム）の存在下において酵素例えばアデノシンデア
ミナーゼで処理することによって有利に実施されうる。

反応は高められた温度（例えば約４０°Ｃ）で有利に実
施されうる。この酵素媒介による加水分解は、式（Ｕ）
のラセミ混合物がら式（１）の光学活性化合物を製造す
る常ｆ【手法である。

Ｒ１および（または）　Ｒ２が保護基を示す場合、それ
は例えば’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ
　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓＬｒｙ’、　Ｅｄ、　Ｊ
、　Ｆ−Ｗ、　ＭｃＣｌｍｉｅ　（ＰｌｅｎｕｍＰｒｅ
ｓｓ、　１９７３）または’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇ
ｒｏｕｐｓ　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ
’　ｂｙ　Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊ
ｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ、　１９８１）
に記載のいずれか慣用のヒドロキシル保護基であるのが
よい。

適当な保護基の例としてはアルキル基例えばメトキシメ
チル；アラルキル基例えばベンジルジフェニルメチルも
しくはトリフェニルメチル；複素環式基例えばテｉ・ラ
ヒドロピラニル、アシル基例えばアセブール；およびシ
リル基例えばトリアルギル／リル基例えばトリメグール
／リル基がある。Ｒ１おＪ：びＲ２はまた単一の保護ノ
１（例えばデトラアルギルジ／リルオギ／、！Ｉ！、例
えば１．１．３．３−テトライソプ１．Ｊビルジ／リル
刃、１シもしくはベンジリデン基を形成してもよい。

保護基を慣用の技法で除去すると式（Ｉ）の化合物を得
ることができる。すなわち、アルキル、アリール、シリ
ルまたは複素環式の各基は例えばソルボリシス例えば酸
性または塩基性条件下での加水分解によって除去されう
る。アラルキル基はメチレンクロライドのような溶媒中
で三ハロゲン化ホウ素例えば三塩化ホウ素を用いて低温
で分解されうる。Ｒ′およびＲ２が一緒になってテトラ
アルキルジンリルオキン基を示す場合には、これはテト
ラアルキルアンモニウムハライド例えばテトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウムフルオライドでの処理によって除去さ
れうる。

式（］）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは薬学
的に許容しうる誘導体を製造する別の方法（ｂ）は、式
（ｆｆ＋） Ｒ’０ （式中Ｒ１およびＲ２は前述の定義を有しそしてＸはヒ
ドロキシル基を示すかまたは前述の定義を有する原子も
しくは基Ｘを示す）の化合物またはその塩を亜硝酸と反
応させ、次に必要により×１をヒドロキシル基に変換し
そして最終生成物中に必要とされないいずれもの保護基
を除去することからなりそして場合によりその後の工程
で塩を形成させついで式（Ｉ）の化合物の薬学的にＲ１
容しうる誘導体に変換ｊることからなる。。

亜硝酸との反応は酸例えば酢酸の存在下で式（ＩＩＩ）
の化合物の水溶液に亜硝酸塩例えば亜硝酸す］・リウム
の溶液を低温例えば０°Ｃで加えることによって有利に
実施されうる。あるいはまた、Ｓ）１ 触媒量の酢酸とともにクロロホルム中での亜硝酸イソア
ミルを使用することができる。ＸＩのヒドロキシル基へ
の変換は前記方法（ａ）に記載の条件下で実施されそし
て存在するいずれもの保護基の除去は前述のようにして
実施されうる。

式（ＩＩ）の中間体化合物は式（■）（式中Ｒ１および
Ｒ２は前述の定義を有しそして×１は前述の定義を有す
る原子もしくは基Ｘを示す）の化合物またはその塩を前
記方法（ｂ）に従って亜硝酸と反応させることにより製
造されうる。また式（Ｕ）の化合物は式（■）（式中Ｘ
はヒドロキシル基に変換されうる相異なる原子もしくは
基を示す）のその他の化合物から慣用の陰イオン交換手
段によって製造されうる。

式（Ｉ）の化合物の（＋）対掌体（すなわち化合物（＋
）−５−アミノ−３，６−シヒドロー３−（（ＩＲ，２
Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキノ−４
−（ヒドロキノメチル）シクロペンデル〕７Ｈ−１，２
，３−１リアゾロ（Ｃ５−ｄ）ピリミジン７−オン）並
びにその生理学的に許容しうる塩、溶媒和物および薬学
的に許容しうる誘導体を製造するだめの好ましい方法は
、前記方法（ａ）に記載の条件下で式（！Ｉ）（式中Ｘ
はアルコギンアミノ、さらに詳しくはペンジルオキンア
ミノを示し、Ｒ１およびＲ２は水素原子を示す）の適当
な対掌体からである。式（ｎ）のこの化合物は下記の反
応式に従って製造されうる。

＋１０ （Ｗ） （Ｖ） Ｏ （ＴＩ） （１ｖ） （式中Ｒ３はアルキルまたはベンノルを示す）工程（１
）は溶媒例えばエーテル水溶液（例えば１．４−ジオキ
ヅン溶液）中で過酸例えばｍクロロ過安息香酸を用いて
の酸化によって実施されうる。工程（Ｉ」）は式（Ｖ）
の化合物を溶媒例えばアルコール（例えばメタノール）
またはアミド（例えばジメチルホルムアミド）中におい
−て臭化シアンと低下させた温度例えば−５°〜０°Ｃ
で反応させ、次にアルコールＩ？３０＋１（ここでＲ３
は前述の定義を有する）またはアルギルハライドＩ？”
ＨａＱ　（ここでｌ１ａ１２はハロゲン原子例えば臭素
である）および適当な塩基例えば第三アミン（例えばト
リエチルアミン）で処理することからなる。工程（ｉｉ
ｉ）は式（ＩＶ）の化合物を適当な溶媒例えばアルコー
ル（例えばエタノール）中で適当な塩基（例えば１，８
−ジアザビンクロＣ５，４，０）ウンデク−７−エン）
の存在下において加熱（例えば還流下で）することによ
り実施されうる。

式（Ｖｌ）の化合物は下記反応式（ａ）または（１））
のいずれかに従ってアリステロマイシンから製造されう
る。

コ（５ Ｏ ０Ｈ アリステロマイシン Ｒ’０ （■） Ｒ’０ （■） Ｒ’０ （ＩＸ） ≧４ Ｈ （ＸＩ） （Ｘ） （■） （■） ＮＨＲ’ Ｒ’０ （■） 前記反応式（ａ）および（ｂ）において、Ｒ４−Ｒ７は
例えば’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　　ｉｎ
　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ’、　Ｅｄ、　Ｊ
、　Ｆ、　Ｗ、　ＭｃＯｍｉｅ　（ＰｌｅｎｕｍＰｒｅ
ｓｓ、　１９７３）または’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇ
ｒｏｕｐｓ　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ
’　ｂｙ　Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊ
ｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ、　１９８７）
に記載の適当なヒドロキシルおよびアミン保護基を示す
。適当な保護基の例としてはアシル基例えばベンゾイル
基がある。

工程（１）は慣用手法で実施されうる。すなわち、例え
ばＲ′〜Ｒ７の各々がベンゾイル基を示す場合には保護
基はアリステロマイシンをピリジンの存在下においてベ
ンゾイルクロライドと反応させることによって導入され
うる。

工程（２）は式（Ｘｌｌ）の化合物をエーテル溶媒（例
えばテトラヒドロフラン）中において強塩基例えばカリ
ウムＥ−ブトキシドで低温（例えば約−４０°Ｃ）処理
することにより実施されうる。

工程（３）は式（ＸＩ）の化合物をフッ素化剤で処理す
ることにより実施されうる。適当なフッ素化剤としては
三フッ化ジエチルアミン硫黄またはジエチル−（２−ク
ロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）アミンがあげ
られる。反応は不活性溶媒例えばハロゲン化炭化水素（
例えばジクロロメタンもしくはクロロホルム）またはエ
ーテル（例えばテトラヒドロフラン）中で例えば−７０
°〜０°０の温度において実施するのが好都合である。

工程（４）は式（Ｘ）の化合物をエーテル溶媒例えばテ
トラヒドロフラン中、場合により水の存在下でジベンジ
ルピロカルポネ−１・と有利には周囲温度で反応させる
ことからなる。

工程（５）は溶媒例えば酢酸エチル中、適当な触媒例え
ば炭素上のパラジウムの存在下において水素を用いて式
（［）の化合物を水素化分解しついで脱カルボキシル化
することによって実施されうる。

工程（６）は前記の一般的方法（ｂ）に概説した操作に
従って実施されうる。

工程（７）は標準的な脱保護手段によって実施されうる
。すなわち、例えばＲ５−Ｒ７が各々ベンゾイル基を示
す場合には保護基は式（■）の化合物を有利には周囲温
度でアルコール溶媒（例えばメタノール）中において塩
基例えばアルカリ金属アルコキシド（例えばナトリウム
メトキシド）で処理することによって好都合に除去され
うる。

工程（８）、（９）、（１０）、（１１）および（１２
）は前記工程（４）、（５）、（６）、（２）および（
３）のそれぞれに記載した一般的条件の下で実施されう
る。

式（ＩＩ＋）の化合物は英国特許第２１７９３４９Ａ号
明細書に記載の知られた化合物であるか、または慣用の
手法によって式（Ｉ［＋）の知られた化合物から製造さ
れうる。

式（ｎ）、（ＴＶ）、（Ｖ）、（Ｖｌ）、（■）、（■
）、（ｆｆ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）お
よび（ＸＶＩ）の各化合物は新規中間体であり、本発明
のさらに別の特徴を形成する。式（Ｖｌ）の化合物は（
＋）５−アミノ−３，６−シヒドロー３−　（（ＩＲ，
２Ｒ，３Ｒ４Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４
−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）　−７８−１
，２，３−トリアゾロ（４，５−ｄ）ピリミジン−７−
オンの合成における重要な中間体を示Ｊ０ 式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を製造したい場合には、前
記操作のいずれかの生成物が、その得られた遊離塩基を
慣用手法によって適当な酸で処理することにより塩に変
換されうる。

式（１）の化合物の生理学的に許容しうる酸伺加塩は、
遊離塩基形態の式（１）の化合物を場合により適当な溶
媒例えばエステル（例えば酢酸エチル）またはアルコー
ル（例えはメタノール、エタノールもしくはインプロパ
ツール）の存在下において適当な酸と反応させることに
よって製造されうる。

無機塩基性塩は式（Ｉ）の化合物の遊離塩基を場合によ
り溶媒（例えばアルコール、例えばメタノール）の存在
下で適当な塩基例えばアルコキシド（例えばナトリウム
メトキシド）と反応させることによって製造されうる。

また生理学的に許容しうる塩は式（Ｉ）の化合物のその
他の塩例えばその他の生理学的に許容しうる塩から慣用
の手法で製造されうる。

式（Ｉ）の化合物は慣用の手法によってその薬学的に許
容しうる誘導体に変換されうる。すなわち、例えば薬学
的に許容しうるホスフェートまたは他のエステルは式（
Ｉ）の化合物をホスホリル化剤例えばＰＯＣＱ　３また
は適当なエステル化剤例えば所望により酸ハライドもし
くは酸無水物と反応させることによって製造されうる。

式（Ｉ）の化合物の溶媒和物（例えば水和物）は前記操
作工程の１種の後処理操作中に形成されうる。

以下に本発明を製造例および実施例によって説明するが
、それらは本発明を限定するものではない。温度はずべ
て°Ｃである。

中間体　１ （±）（１α、２β、３α、４β）−４〜（（２，５−
ジアミノ−４−クロロ−６−ピリミジニル）アミノ〕−
３−７ルオロー２−ヒドロギンシクロベンクンメタノー
ル 標記化合物は英国特許明細書第２１７９３４９Ａ号に記
載の中間体６である。

中間体　２ （±）（１σ、２β、３σ、４σ）−４−（５−アミノ
−７−りｒ７Ｄ−３１１−１，２，３−１−！Ｊ７ゾｒ
７〔４，５−ｄ）−ピリミジン−３−イル）−３−フル
オロ−２−ヒドロキシシクロベンクンメタノール水（５
ｔｎ（１）および氷酢酸（１，６７ｍ１２）中に溶解し
た中間体１　（５３０＋ｌ１ｌＦ）の溶液を撹拌し、冷
却（０°）し、それに水（３ｍＱ）中における亜硝酸ナ
トリウム（１４５ｍｇ）の溶液を流加した。０°でさら
に３０分経過後に沈殿を集め、氷−水で洗浄しついで真
空乾燥して標記化合物を白色固形物（４７３ｍｇ）とし
て得た。ｍ、ｐ、　（融点）　１０３−１０６゜（Ｋｏ
ｆｌｅｒ）　、λｍａｘ　（エタノール）　２２６ｎｍ
（Ｅｉ７８０）　、３１５ｎｍ　（Ｅｊ７８０）　、３
１５ｎｍ　（Ｅｉ２２５）。

中間体　３ （ＩＩ？、２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）Ｎ　−（９−Ｃ３−（ベ
ンゾイルオキシ）−４−（（ベンジルオキシ）メチル）
−２−フルオロシクロペンチル）−９Ｈ−；’リン−６
イル）ベンズアミド（Ｋ、　ＢｉＢｇａｄｉｋｅ　ｅｔ
　ａｌ、　Ｊ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍｕｎ、　
　１９８８＋　８９９参照）。

中間体　４ （ＩＲ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）２−　Ｃ２−（（３−ベン
ゾイルオキシ）−４−［（ベンジルオキシ）メチルクー
２−フルオロンクロペンチル イルアミノ）ピリミジン−３−イル〕カルバミン酸フェ
ニルメチルエステル テトラヒドロフラン（１．５Ｑ）および水（３７５ｒｎ
Ｑ）中に入れたジベンジルピロカルボネ−１・（３０．
７ｇ）および中間体３　（　２８．４５ｇ）を周囲温度
で６０時間撹拌した。りん酸水素すトリウム緩衝液（ｐ
Ｈ７．０，　０．５Ｍ，　１．７ｆｆ）を加え、生成物
を酢酸エチル（　３　Ｘ　５００ｍＯ）中に抽出した。

合一した抽出物を乾燥しくＭｇＳＯ＋）ついで蒸発させ
て茶色油状物を得た。この油状物をシリカＣＪｈｙ。

Ｍｅｒｃｋ　９３８５）でのクロマトグラフィにイ；１
し、シンロヘキサン／酢酸エチル／酢酸（３０：　３０
：　ｌ　）混合物で溶離して標記化合物（２４．５ｈ）
を無色泡状物として得た。

（ａ〕Ｈ−ｔｏ．ｏｏ　（　Ｃ　　Ｃ４８，ＣｔｌＣＬ
）＋　νｍａｘ（ＣＩＩＢｒ））３３００−３２００．
　１７２０．　１６７５，　１６００．　１５８２ｃｍ
−’中間体　５ （ｏ；’、２Ｒ，：３Ｒ，４Ｒ）Ｎ　−［：　６−　（
（３−（ベンゾイルオキシ）−１−（（ベンゾイルオキ
シ）メチルクー２−フルオロンクロペンチル〕アミン）
−５−アミノピリミジン−６−イル〕ベンズアミド酢酸
エグ−ル（２５ｒＡ１２）およびエタノール（４８０ｍ
Ｑ）中に溶解した中間体４　（８，８５９）の溶液に１
０％Ｐｄ／炭素の触媒（２，９９ｇ）を加えた。この混
合物に水素を周囲温度で２８時間通して泡立たせた。

さらに触媒（０，７５ｇ）を加え、反応を１９時間続け
た。混合物を珪藻上に通して濾過しついで蒸発させて標
記化合物（６，５０ｇ）を得た。

〔σ：＋＝−２９．２ｓ°（ｃ　　０１８７．ＣＨＣｌ
２３）　、λ＋ｎａｘ（ＥＬＯＨ）　２２９．４Ｈｍ　
（Ｅｊ　７２０）　、　３０７．Ｏｎｍ　（Ｅｊ　１５
１）１１ｍ；　νｍａｘ　（ヌジョール）３３９４，１
７］８，１６７６゜１６００、１５８１ｃｍ 中間体　６ （ＩＲ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）Ｎ　−（３−（３−（ベン
ゾイルオキシ）−４−（（ベンゾイルオキシ）メチル〕
−２フルオロシクロベンチル）−３Ｈ−１，２，３−１
−Ｕ　７ゾロ（４，５−ｄ）ピリミジン−７−イル〕ベ
ンズアミド （ｉ）　　中間体５　（４，４５ｇ）の水溶液に水（２
０，７ｍ１）中に溶解した亜硝酸すｌ・リウム（０，６
３ｇ）を加えた。この溶液に酢酸（７，１ｍＱ）を０°
で０．１８時間かけて流加し、次にその混合物を０°〜
２２゜で４時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水
との間に分配し、有機相を分離しついで炭酸水素ナトリ
ウム水溶液およびブラインで洗浄した。これを蒸発させ
て茶色泡状物を得、それをシリカ（Ｍｅｒｃｋ　７７３
４）でのクロマトグラフィに付し、酢酸エチル／シクロ
ヘキサン（３：　ｌ）混合物で溶離して標記化合物（２
，］９９ｇを無色泡状物として得た。

〔α：ｌｒ　−２３、９１°（ｃ　　Ｉ　、０２．　Ｃ
ＩＩＣＱｓ）　、λｍａｘ（ＥｔＯＨ）　２２ｍ６ｎｍ
　（Ｅｊ　５８７）　、２８ｍ２ｎｍ　（Ｅｊ　３６２
）ｎｍ、　　νｍａｘ　（ヌジョール）３３００，１７
２０．１５９９（ｕ）クロロホルム（２００ｍ１２）中
における中間体５　（１０，２６９）　、亜硝酸イソア
ミル（２，５３ｇ）および酢酸（６８ｍｇ）の混合物を
還流下で１．４２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留
物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム溶液との間に分配
した。

有機相を蒸発させて灰色泡状物（１０，２５９）を得た
。この物質をクロマトグラフィ　（Ｍｅｒｃｋ　７７３
４　。

１２０ｇ）に付し、酢酸エチル／シクロヘキサン（３：
　ｌ）混合物で溶離して標記化合物を淡茶色泡状物（５
，５３ｇ）として得た。この物質の分光データ（’Ｈｎ
ｍｒおよびＩＲ）は前記手法（ｉ）により製造した化合
物のデータと一致した。

中間体　７ （ＩＲ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）４　　−　　　（７−ア　
ミ　　）　　−　３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ（４，
５−ｄ）ピリミジン−３−イル〕３−フルオロー２−ヒ
ドロキンンクロペンクンメタノール テトラヒドロフラン（１０ｍＱ）およびメタツル（３０
ｍＱ）中に溶解した中間体（ｉ　（３，］ｈ）の溶液に
メタノール中におけるすトリウムメトキンドの溶液（１
％、　７８．ｌ＋＋＋１２）を加えた。反応混合物を周
囲温度で２４時間撹拌した。ＤＯＷＥＸ　　５０Ｗ−Ｘ
Ｓ樹脂（約２５ｍＱ）を加えて、撹拌を０．２５時間続
けた。濾過後その液を蒸発させて生成物を得、それをメ
タノール（３ｍＱ）から結晶化して標記化合物（０，２
５ｇ）を得た。ｍ、ｐ、２１４−２１６°　（、）Ｈａ
＋　９４．６９°（ｃ　　Ｏ，９７，ジメチルスルホキ
ンド）。

中間体　８ （ＩＲ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）４　　−　　　（７−ア　
ミ　　）　　−　３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ（４，
５−ａ）ピリミジン−３−イル〕３−フルオロー２−ヒ
ドロキシンクロペンクンメタノール　６−オキシド １．４−ジオキサン（６ｍ１２）および水（６ｍＱ）中
に溶解した中間体７　（３２４Ｔｎｇ）および８０〜９
０％ｍ−クロロペルオキン安息香酸（３９６ｍｇ）の溶
液を周囲温度で７２時間撹拌した。これを蒸発させて残
留物を得、それをエーテル次にメタノールとともに煮沸
しついで濾過により集めて標記化合物（２２２１１１１
？）を無色固形物として得た。

ｍ　、　ｐ　−２６０−２６４°（分解）、〔α〕Ｈ＋
９７．ｓ６°（ＣＯ，９９，ジメチルスルホキシド）。

中間体　９ （３−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４（ヒドロキ
シメチル）シクロペンチル）−６−（（フェニルメチル
）オキシ）−１，２，３−トリアゾロ（４，５−ｄ）ピ
リミジン−７−イル〕シアナミドジメヂルホルムアミド
（２ｍＱ’）中に懸濁した中間体８　（２２５＋＋＋９
）の０°での懸濁液に、ジメチルホルムアミド（０，６
＋＋Ｉ２）中に溶解した臭化シアン（９８ｍｇ）の溶液
を加えた。０°で１時間次に２２°で２時間撹拌した後
に再び混合物を０°に冷却した。臭化ベンジル（２８０
μＱ）次にトリエチルアミン（０，３３ｍ１２）を加え
た。混合物を２．６時間撹拌しついで溶媒を蒸発させた
。残留物をシリカ（４０ｇ、　Ｍｅｒｃｋ　７７３／Ｉ
）でのクロマトグラフィに伺し、ジクロロメタン／メタ
ノール混合物で溶離して標記化合物（３０７ｍｐ）を茶
色のガム状物として得た。

Ｈｎ、ｍ、ｒ、　（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ９．１７（ＩＩ
Ｉ）、　７．７（５１１）５．７０（ＩＨ）、　５．５
１（２Ｈ）、　５．５０（ＩＨ）、　５．１９（ＩＨ）
４．９８（ＩＨ）、　４．２２（ＩＨ）、　３．７５（
２８）、　２．５５（２Ｈ）。

２．２０（ＩＨ）。

中間体　１０ （ｌＲ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）４　　−　　（５−ア　ミ
　　）　　−　　７　−　〔（〕　エルメトキシ）アミ
ノ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ（４，５−ｄ：ｌ
ピリミジン−３−イル〕−３−フルオロー２−ヒドロキ
シシクロペンタンメタツル エタノール（４，９ｍＱ）中の中間体９（２９４＋＋１
ｇ）１８−ジアザヒンクロ（５，４，０：ｌウンデク−
７−ｊ−ン（５６＋＋Ｉｇ）および水（４９μＱ）から
なる懸濁液を還流下で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ
、残留物をクロロホルムで摩砕して標記化合物（１６４
ｍｇ）を得た。

Ｉｆ　ｎ、ｍ、ｒ、（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ１０．０７（
ＩＨ）、　７．４（５Ｈ）。

７．０５（２Ｈ）、　５．４０（ＩＨ）、　５．０９（
２Ｈ）、　４．９２（Ｉｎ）。

４．８６（ＩＨ）、　４．２４（ＩＨ）、　４．０２（
ＩＨ）、　３．４９（２Ｈ）。

２．３６（ＩＨ）、　１．９４（ＩＨ）、　１．６２（
ＩＨ）。

中間体　１１ （ＩＲ，２Ｓ、３１？、４Ｒ）−２−（２−（（２，３
−ビス〔（ベンゾイルオキシ））−４−（’（ベンゾイ
ルオキシ）メチル〕シンロペンチル〕アミノ）−４−（
ベンゾイルアミノ）ピリミジン−３−イル〕カルバミン
酸フェニルメチルエステル テトラヒドロ７ラン（４４ｍ１２）および水（ｌｌ＋＋
＋Ｑ）中に溶解した（ＩＩ？、２５，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ
　−（９−（２，３−ヒス〔（ベンジルオキシ））−４
−（ベンジルオキシ）メチルコシクロペンデル）−９Ｈ
−プリン−６−イル〕ベンズアミド（１，０ｇ、　Ｊ、
　　Ｃｈｅｍ、　　Ｓｏｃ。

Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍｕｎ、、　１９８８．８９８−９
００）およびジベンジルピ口力ルポ不一ト（０，８４２
ｇ）の溶液を周囲温度で２４時間撹拌した。りん酸水素
ナトリウム緩衝液（ｐＨ７，００，０，５Ｍ　、　２０
ｍ（＋）を加え、生成物全酢酸エチルで抽出した。抽出
物を乾燥しくＭｇ５Ｏ＋）ついで蒸発させて無色シロノ
ブ（１，８り！；ｌ）を得た。これをシリカ（Ｍｅｒｃ
ｋ　７７３４．１００ｇ）でのクロマトグラフィに付し
、酢酸エチル／ジエチルエーテル（］：２）で溶離して
ガム状物（１，６２ｇ）を得た。この物質をイソプロピ
ルエーテルで摩砕して標記化合物を無色固形物（０，９
８ｇ）を得た。ｍ、ｐ、９４〜９９°（６０°から軟化
）Ｃａ　）ｒ　　９０．３１’（ｃ　　１０１．　ＣＩ
＋（１２ｘ）Ｈｎ、ｍ、ｒ、（ＤＭＳＯ−δ６）δ　１
０．６３（ＩＨ）、　８．２９（ＩＨ）８．００−７．
１（２７８）、５．６４（２Ｈ）、　５．０５（３Ｎ）
、　４．５０（２＋１）。

２．９０（ＩＨ）、　２．５０（Ｉｌｌ）、　１．７１
（Ｉｌｌ）。

中間体　１２ （ＩＰ、２Ｓ、３Ｒ，４Ｒ）Ｎ　−（６−（（２，３−
ビス〔（ペンゾイルオキシ））−４−［（ベンゾイルオ
キシ）メチル〕シンロペンチル〕アミノ〕−５−アミノ
ピリミジン−６−イル〕ベンズアミド エタノール（４００ＴＲ（２）中に溶解した中間体１１
（４，２５ｇ）　（１’）溶液を１０％Ｐｄ／炭素の触
媒（４，０９）で周囲温度において１８時間水素化した
。触媒を珪藻土でのが過により分離した。炉液を蒸発さ
せて標記化合物（３，３７ｇ）を黄色／緑色の泡状物と
して得た。ｍ、ｐ、　（泡状物）　＋００−１０８゜ｒ
、　σ〕ｇ　−１１５，２７°（ｃ　　］　、０１．　
ＣＨＣＱｓ）　；　’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ）　δ１
０．／Ｉ（Ｉｌｌ）、　７．８７（Ｉｌｌ）、　８．１
−７．３（２０＋１）。

７．１０（ＩＨ）、　５．６６（ＩＨ）、　５．５７（
ＩＨ）、　４．９０（ＩＨ）。

４．５９（２Ｈ）、　４．５２（２Ｈ）、　２．９２（
ＩＨ）、　２．６９（ＩＩ）。

１．６５（ＩＨ）。

中間体　１３ （ＩＲ，２Ｓ、３Ｒ，４Ｒ）Ｎ−（３−（２，３−ビス
〔（ペンゾイルオキン））−４−（（ベンゾイルオキシ
）メチルコンクロペンチル）−３１１−１，２，３−）
リアゾロ（４，５−ｄ）ピリミジン−７−イル〕ベンズ
アミド０°でのテトラヒドロフラン（３７，５ｍ（１）
　中に溶解した中間体１２（３，３７９）の溶液に撹拌
下、水（１４ｍＱ）中における亜硝酸ナトリウム（４０
３ｍｇ）次に酢酸（４，６ｍ１２．５回に分けて２０分
かけて）を加えた。反応混合物を周囲温度で１．７５時
間撹拌した。混合物を酢酸エチルと炭酸水素すトリウム
水溶液との間に分配した。有機抽出物を蒸発させて茶色
泡状物（３，］９９ｇを得た。この物質をシリカ（Ｍｅ
ｒｃｋ　７７３４．１５０ｇ）でのクロマトグラフィに
付し、酢酸エチル／／クロヘキザン（ｌ・１）で溶離し
て標記化合物を黄色泡状物（１，８３ｇ）として得た。

ｍ、ｐ、　（泡状物）　９８−１０３゜〔σ〕Ｗ−１１
４，９°（ｃ　　１．０６．　ＣＨＣｌ２５）’Ｉｔ　
ｎ、ｍ、ｒ、（ＤＭＳＯ−δ６）δ１２．００（ＩＨ）
、　８．８５（ＩＩＩ）。

８．１５−７．３（２０＋−１）、　６．１４（Ｉｌｌ
）、　５．９０（２＋１）、　４．６５（２Ｈ）、　３
．１９（ＩＨ）、２．９０（ＩＨ）、　２．６０（ＩＩ
Ｉ）。

中間体　１４ （ＩＲ，２Ｓ、３Ｒ，４Ｒ）Ｎ　−（３−（３−（ベン
ゾイルオキシ）−４−（（ベンゾイルオキシ）メチル）
−２−ヒドロキンシクロペンチル）−３Ｈ−１，２，３
−トリアゾロ（４，５−ｄ）ピリミジン−７−イル〕ベ
ンズアミド テトラヒドロフラン（２４ｍＱ）中に溶解した中間体１
３　（７，６ｈ）の−５０°に維持された溶液にテトラ
ヒドロフラン（９０ｍｆｆ）中のカリウムｔ−ブトキシ
ド（４，３８ｇ）を０，５時間かけて加えた。添加後、
明るい青色溶液を一４０°〜−３０°で２時間撹拌した
。−５０°に再冷却後ジクロロメタンおよびりん酸水素
ナトリウム緩衝液（０，５Ｍ、ｐＨ７，００）の混合物
を加えた。有機抽出物を蒸発させて茶色泡状物（５，８
１ｇ）を得た。この物質をシリカ（Ｍｅｒｃｋ　７７３
４．４００ｇ）でのクロマトグラフィに付し、酢酸エチ
ル／シクロヘキサンで溶離して標記化合物（４，７７１
？）を淡黄色泡状物として得た。ｍ、ｐ、（泡状物）１
０８−１１８゜Ｃａ　）：　−７８，０６°（ｃ　　１
．０６．ｃＨｃＱ、）’Ｈｎ、ｍ、ｒ、（ＤＭＳＯ−ｄ
＝）δ１２．００（ＩＨ）、８．８５（Ｉｌｌ）。

８．１５−７．４５（１５Ｈ）、５．７５（ＩＨ）、５
．５０（ＩＨ）、５．／ｌ４（ＩＨ）、４．９５（ＩＨ
）、４．５５（２Ｈ）、２．９２（１１（）、２．７０
（ＩＨ）、２．３３（ＩＨ）。

中間体　１５ （ＩＲ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）Ｎ　−Ｃ３−Ｃ３−（ベン
ゾイルオキシ）−４−（（ペンゾイルオキン）メチル−
２−フルオロシクロペンチル）−３Ｈ−１，２，３−ト
リアゾロ［４，５−ｄ）ピリミジン−７−イル〕ベンズ
アミド ジクロロメタン（８５＋ＩＩＱ）およびピリミジン（３
，９５ｍＱ）中に溶解した三フッ化ジエチルアミノ硫黄
（２，２７ｍＱ）の溶液にジクロロメタン（１８８ｍＱ
）中における中間体１４（４，６８ｉ＋）を周囲温度で
１時間かけて加えた。反応混合物をさらに９　（ｉ　Ｉ
Ｖｊ間撹拌しついで冷飽和炭酸水素すトリウｌ、溶液（
約１’００ｍｆｆ）を加えた。０．５肋間後、有機相を
分離して茶色ガム状物（５，６８ｇ）を得た。このガム
状物をシリカ（Ｍｅｒｃｋ　７７３４．３００９）での
クロマ］・グラフィに付し、酢酸エチル／シクロヘキサ
ン（３：ｌ）で溶離して標記化合物（２，１６ｇ）を淡
黄色泡状物として得た。〔σ〕ぴ−２５，７７°（ｃ　
１．０９゜ＣＨＣｌ２３　）。この生成物の分光データ
（ＵＶおよびＩＲ）は前記中間体６の方法で製造された
物質に一致した。

実施例　１ （±）−５−アミノ−３，６−シヒドロー３−（（Ｉａ
、２ａ、３β、４α）−２−フルオロ−３−ヒドロキン
−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）−７Ｈ−
１，２，３−トリアゾロ（４，５−ｄ）ピリミジン−７
−オン 中間体２　（２２０ｍｙ）を０．５Ｎ塩酸（８ｍＱ）中
に懸濁し、混合物を還流下で７５分間加熱しついで水中
に冷却した。沈殿した生成物を集め、氷−水で洗＃Ｌつ
いで真空乾燥して標記化合物を白Ｂ 色結晶として得た。ｍ、ｐ、２５４〜２５６゜λｍａｘ
　（）＋２０）　２５３．５Ｂｍ　（Ｅ　４３３）’Ｈ
ｎ、ｍ、ｒ、（ＤＭＳＯ−δ６）δ１０．９４（１Ｂ）
、　６．９０（２＋１）。

５．３９（ＩＩ（）、　５．０３（ＩＨ）、　４．９５
（］ＩＩ）、　４．７０（Ｉｌ＋）。

４．０７（ＩＨ）、３．４４−３．６５（２Ｈ）、２．
４３（２１Ｄ＃メよび２．０３（ＩＨ）。

実施例　２ （±）−５−アミノ−３，６−シヒドロー３−（（ｌ　
ａ　、２　ａ、３β、４．）−２−フルオロ−３〜ヒド
ロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）　
−７Ｈ−１，２，３−トリアゾロ（４，５−ｄ）ピリミ
ジン−７−オン、ナトリウム塩 水（３ｍＱ＞中に懸濁した実施例１の生成物（１７５＋
＋＋ｇ）の撹拌懸濁液にＩＮ水酸化すトリウム溶液（０
，６１ｍρ）を加えた。得られた溶液を凍結乾燥して標
記化合物を白色の無定形固形物（１９３ｍｇ）としてｆ
Ｕだ。

ＩＩ　ｎ、ｍ、ｒ、（ＤＭＳＯ−ｒｌＧ）δ５．５４（
２１１）、　５．３８（ｌ）Ｉ）４．７−５．０（３Ｈ
）、４．０４（ｉＨ）、３．４−３．６５（２Ｈ）、２
．３４（２Ｈ）および１．９７（ＩＩ（）。

元素分析値（ＣＩ　ｏＨ＋　ＪＮａＮａＪとして）０％
　　Ｎ％　Ｎ％ 実測値：　３６．４５　４．３９　２５．２４理論値、
　３６，２４　４．５０　２５．３６実施例　３ （±）−５−アミノ−３，６−シヒドロー３−（（ＩＲ
，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ
−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル〕−７８−
１，２，３−トリアゾロ　（４，５−ｄ）ピリミジン−
７−オン りん酸水素ナトリウム緩衝液（０，１Ｍ　、　ｐＨ７。

５４０ｍＱ）に中間体２　（４，２６ｇ）を加え、超音
波をあてついで５０°に加温して固形物を溶解した。

混合物を濾過して少量の不溶性物質を分離した。

炉液を４０”に冷却し、アデノシンデアミナーゼ（酵素
約０　、０９ｇを含有する水性懸濁液９．００７１１１
２）を加えた。この混合物を撹拌し、４０°に２９時間
維持した。反応混合物を濾過し、炉液を酢酸エチル（４
Ｘ　１２５ｍＱ）で抽出した。合一した水性相を凍結乾
燥して無色固形物を得た。水から多数回結晶化して標記
化合物をバッチ２個で得た。第１バツチ（０，５６９）
は無色固形物として得られた。ｍ、ｐ、２５１〜２５５
°（分解）、〔σ）ｒ＋９７．０７゜（ｃ　　（Ｌ９５
８．　Ｈ２Ｏ）。

元素分析値（ＣＩ　ＯＨＩ　、ＦＮ６０３　：　ＮａＨ
２ＰＯ，：　１１２０（７：Ｉ：２）として） ０％　　Ｎ％　Ｎ％ 実測値：　３８．８６　４．５１　２８．０４理論値：
　３９．＋８　４．５６　２７．４２実施例　４ （±）−５−アミノ−３，６−シヒドロー３−Ｃ（ＩＲ
，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキ９
−４−（ヒドロキシメチル）／クロペンチル〕−７１１
−１．２．３−　トリアゾロ（４，５−ｄ）ピリミジン
−７−オンナトリウム塩 実施例３の生成物（０，５４ｇ）を蒸留水（３０ｍ１２
）中に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム（１，７８ｍＱ）
を加えた。透明な淡黄色溶液を凍結乾燥して標記化合物
（０，５９ｇ）を非常に淡い黄色固形物として得た。〔
σ〕＝　＋　ｓｏ、ｏｏｏ（ｃ　　１．　Ｈ２Ｏ）。

元素分析値（Ｃ＋　ｏＨ＋　ＪＮ６ＮａＯ１：　ＮａＨ
２ＰＯｔ　＋　８２０（６：Ｉ：ｌ）として） ０％　　Ｆ％　Ｎ％　　Ｆ％ 実測値：　３４．３９　４．０８　２４．１２　５．８
理論値：　３４．５９　４．２６　２４．２０　５．４
７実施例　５ （±）−５−アミノ−３，６−シヒドロー３（（ＩＲ，
２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−
４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル〕７Ｈ−１，
２，３−トリアゾロ（４，５−ｄ）ピリミジン７−オン ２Ｍ塩酸（５ｍＱ）中に懸濁した中間体１０　（０，３
１ｇ）の懸濁液を１２５°で２，５時間加熱した。冷却
と同時に、混合物を炭酸水素ナトリウムで中和しついで
水火にエタノール／水１０．８８アン七ニア（１０：１
０：ｌ）混合物で溶離する木炭カラム（３ｇ）に通して
濾過することにより標記化合物を淡茶色固形物（７２ｍ
ｇ）として得た。

’１１　ｎ、ｍ、ｒ、（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７０（
ＩＩＩ）、　７．０５（２＋１）５．４１（ＩＨ）、　
５．００（ＩＨ）、　４．９０（１，８）、　４．７１
（ＩＨ）。

４゜０３（ＩＨ）、　３．５５（２Ｈ）、　２．４０（
２Ｈ）、　１．９９（ＩＨ）。

実施例　６ 医薬組成物 （１）局所用クリーム 活性成分 ブチレングリコール グリセロール セトステアリルアルコール 自己乳化性モノステアリン ポリオキシエチレン（２）オレリルエーテル％ｗ／ｖ Ｏ９２５ １５，０ ２，５ ｇ）　ミツロウ ３．０ ｈ）クロロフレソール ０．１ 蒸留水 １００．０になるまで 水を７０°に加熱し、クロロフレソール（ｈ）を溶解す
る。（ｄ）、（ｅ）、（「）および（ｇ）を−緒に融解
し、７０°に加熱する。この融解物を撹拌下で水に加え
る。（ｂ）および（ｃ）の混合物中に（ａ）を分散し、
その分散液（５５°に加温された）を先の全混合物に加
える。撹拌下で３５°に冷却する。

（２）眼軟膏剤 ％ｗ／ｖ 活性成分　　　　　　　　　　　　　３．０液体パラフ
ィン　　　　　　　　　２５．００白色ワセリン　　　
　　　　　　　１００．０になるまで白色ワセリンを７
０°に加熱することにより融解する。活性成分を液体パ
ラフィン中に分散し、分散液を５５°に加献しついでそ
れを撹拌下に先の融解された白色ワセリンに加える。撹
拌下３５°に冷却する。

（３）点眼剤 活性成分 ベンズアルコニウムクロライド 塩化ナトリウム クエン酸ナトリウム クエン酸 注射用蒸留水 ％ｗ／ｖ ０．５ ０、Ｏｌ ０．８５ ０．０５ ９５（ｐＨ５，０になるまで） １００．０になるまで 水９０％中にベンズアルコニウムクロライドおよびクエ
ン酸ナトリウムを溶解しついでその溶液中に活性成分を
分散する。水５％中にクエン酸を溶解し、それを先の活
性成分の懸濁液に加える。活性成分が溶解するまで撹１
！ｌ゛する。塩化ナトリウムを加えて溶解し、その溶液
を水で定容量にする。溶液を濾過し、炉液を無菌で集め
次に適当な滅菌点眼剤容器中に充填（無菌で）する。

（４ａ） 経口錠剤 ｍｇ／錠剤 活性成分　　　　　　　　　　　　　１００ラク］・−
ス　　　　　　　　　　　　１００トウモロコシデンプ
ン　　　　　　　　５０ポリビニルピロリドン　　　　
　　　　　２デンプングリコール酸すトリウム　　　７
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　２照シ１ ３８．３ ３８．３ １９．２ ０．７５ ２．７ ０．７５ 活性成分およびトウモロコシデンプンヲ４０メツシュス
クリーンを通して篩分けする。適当なブレングー中でト
ウモロコンデンプンを活性成分とともにブレンドする。

５〜ｌＯ％ｗ／ｖ溶液のポリビニルピロリドン水溶液を
調製する。この溶液を先の混合粉末に加え次に顆粒化さ
れるまで混合する。適当な装置を用いて顆粒を１２メツ
／ニスクリーンに通ず。顆粒をオーブン中または流動床
乾燥缶中で乾燥する。乾燥顆粒を１６メツシコスクリー
ンＩこかけ、それをあらかしめ６０メソシュスクリーン
で篩分けしたデンプングリコール酸ナトリウムおよびス
テアリン酸マグネシウム中でブレンドする。自動錠剤機
で適当なパンチ上で圧縮する。錠剤は、通常のフイルノ
、コーティング技法によって適用される薄いポリマーコ
ートで被覆されうる。顔料はフィルム−１ト中に包含さ
れうる。

（４ｂ）経口錠剤 活性成分 微結晶性セルロース デンプングリコール酸ナトリウム ステアリン酸マダイ・ンウム ｍｇ／錠剤　％ｗ／ｗ １００　　　　３３．３ １９２　　　６４．０ ６　　　２．０ ２　　　０．７ 活性成分および微結晶性セルロースを４０メ／シユスク
リーンに通して篩分けする。デンプングリコール酸すＩ
・リウムおよびステアリン酸マグネシウムを６０メソン
ユスクリーンに通して篩分けする。これらの粉末を一緒
にして適当なブレンダ−中で均一になるまでブレンドす
る。自動錠剤機の適当なパンチ上で圧縮する。錠剤は、
通常のフィルムコーティング技法によって適用される薄
いポリマーコートで被覆されうる。顔料はフィルムコー
ト中に包含されうる。

（５）経口カプセル 活性成分 無水ラクトース ステアリン酸マグネシウム デンプングリコール酸ナトリウム ｍｇ／カプセル　％ｗ／ｗ １００　　　　４０．０ １３５　　　　５４．０ ２０．８ １３　　　　５．２ 適当なブレングー中で全成分を篩分けし、混合する。自
動カプセル充填機を用いて適当な大きさのハードゼラチ
ンカプセル中に充填する。

（６）経ロンロソプ ％Ｗｈ 活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　１．０まで
スクロース　　　　　　　　　　　　　　６０．０クエ
ン酸塩緩衝液 メチルヒドロキシベンゾエート グロピルヒドロキシベンゾエート 着色剤（随意） 顔料（随意） 蒸留水 ｐＨ４，０になるまで ０．１５ ０．０２ 必要に応じて 必要に応じて １００．０になるまで スクロースおよびヒドロギ／ベンゾニー１・を水中に加
熱により溶解する。冷却し、次に緩衝液、活性成分およ
びその他の成分を溶解する。

ｐＨをチエツクし、必要により調整しついで一定の容量
にする。この溶液を適当なシロップ容器中に充填する。

（７）経口懸濁液 活性成分 ソルビタンモノオレアート スクロース カルボ４−ンメブルセルｌノース メチルヒドロキンベンジェ ％ｗ／ｗ ５．０；Ｉ−て １．０ ３．０ １・０．１５ ブロビルヒドロキシベンゾエ クエン酸塩緩衝液 着色剤（任意） 香料（任意） 蒸留水 ト ０．０２ ｐＨ７，０になるまで 必要に応じて 必要に応じて １００．０になるまで 大部分の水中にスクロースおよびヒドロキシベンゾエー
トを加熱により溶解する。冷却し次に一部の水中にカル
ボキシメチルセルロースを撹拌下に分散する。このシロ
ップおよびカルボキシメチルセルロースゲルを混合する
。この分散液中にソルビタンモノオレアートおよび緩衝
液を撹拌しながら溶解する。得られた混合物中に微粉化
活性成分を分散する。着色剤および香料を必要に応じて
加える。ｐＨをチエツクし、必要により調整する。混合
物を一定容量しにつｌ、％で適当な懸濁液容器中に充填
する。

（８）粉剤（外用） ％Ｗ／Ｗ 活性成分　　　　　　　　　３．０ 二酸化珪素　　　　　　　　２．０ トウモロコシデンプン　　１００になるまで篩分けした
活性成分、二酸化珪素およびトウモロコシデンプンを適
当な機械ブレングー中でブレンドする。得られた粉末ブ
レンドを適当な粉剤容器中に充填する。

前記各製剤例において活性成分は（＋）−５アミノ−３
，６−シヒドロー３−　（（ＩＲ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）
−２−フルオロ−３−ヒトａキシ−４−（ヒドロキシメ
チル）シクロペンチル）　−７１１−１，２，３トリア
ゾロ（４，５−ｄ）ピリミジン−７−オンである。その
他の本発明化合物も同様に処方されることができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） の化合物並びにその塩、溶媒和物および薬学的に許容し
   うる誘導体。 ２）（＋）−５−アミノ−３，６−ジヒドロ−３−〔（
   １Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロ
   キシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル〕−７
   Ｈ−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン
   −７−オン並びにその生理学的に許容しうる塩および溶
   媒和物および薬学的に許容しうる誘導体。 ３）治療用の請求項１または２記載の化合物並びにその
   生理学的に許容しうる塩および溶媒和物および薬学的に
   許容しうる誘導体。 ４）ヒトまたは動物のウィルス感染症の治療または予防
   用に使用するための請求項１または２記載の化合物並び
   にその生理学的に許容しうる塩および溶媒和物および薬
   学的に許容しうる誘導体。 ５）ヒトまたは動物のヘルペトビリダエ感染症の治療ま
   たは予防用医薬の製造における請求項１または２記載の
   化合物並びにその生理学的に許容しうる塩および溶媒和
   物および薬学的に許容しうる誘導体。 ６）請求項１記載の化合物またはその生理学的に許容し
   うる塩もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容しうる誘
   導体の少なくとも１種を製薬上の担体または賦形剤の１
   種以上とともに含有する、ヒトまたは動物のウィルス感
   染症の治療または予防に使用する薬学的組成物。 ７）ヒトまたは動物のヘルペトビリダエ感染症の治療ま
   たは予防用の請求項６記載の薬学的組成物。 ８）経口、頬腔、非経口、局所または直腸投与用に処方
   された請求項６または７記載の薬学的組成物。 ９）投与量単位形態における請求項６〜８のいずれか１
   項に記載の薬学的組成物。 １０）（ａ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｘはヒドロキシル基に変換されうる原子または基
   を示し、Ｒ＾１およびＲ＾２は同一であってもまたは相
   異なっていてもよくて、それぞれ水素原子または保護基
   を示す）の化合物またはその塩における原子もしくは基
   Ｘをヒドロキシル基に変換し、次に必要により最終生成
   物中に必要とされないいずれもの保護基を除去するか、
   または （ｂ）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＾１およびＲ＾２は前述の定義を有しそしてＸ
   ＾１はヒドロキシル基を示すかまたは前述の定義を有す
   る原子もしくは基のＸを示す）の化合物またはその塩を
   亜硝酸と反応させ、次に必要によりＸ＾１をヒドロキシ
   ル基に変換しそして（または）最終生成物中に必要とさ
   れないいずれもの保護基を除去し、さらに 前記操作（ａ）または（ｂ）の後の任意工程として塩を
   形成させそして式（ I ）の化合物の薬学的に許容しう
   る誘導体に変換することからなる請求項１記載の化合物
   の製造方法。 １１）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＸは請求項１０記載の定義
   を有する）の化合物およびその塩。 １２）式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） の化合物。 １３）式（IV）、（Ｖ）、（VII）、（VIII）、（IX）
   、（ＸIII）、（ＸIV）、（ＸＶ）および（ＸVI）の化
   合物。