HU205134B - Process for producing 2'-halogen methylidene citidine and uridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents
Process for producing 2'-halogen methylidene citidine and uridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HU205134B HU205134B HU895900A HU590089A HU205134B HU 205134 B HU205134 B HU 205134B HU 895900 A HU895900 A HU 895900A HU 590089 A HU590089 A HU 590089A HU 205134 B HU205134 B HU 205134B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- preparation
- halomethylidene
- halogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új 2’-halogén-metilidén-citidin és -uridin-származékok, valamint gyógyászatilag alkalmazható sóik és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek vírusellenes és daganatellenes szerként alkalmazhatók.
Közelebbről, a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új 2’-haIogén-metilidén-származékok ahol
Xi és X2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy halogénatom, azzal a feltétellel, hogy Xi és X2 legalább egyike halogénatom kell legyen;
B jelentése (b) vagy (c) képletű csoport, és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására.
A találmány oltalmi körébe eső © általános képletű vegyületek terápiásán hatásos mennyiségben jól alkalmazhatók daganatos betegségben vagy vírusfertőzésben szenvedő betegek kezelésében.
A leírásban használt „halogén” vagy „haló” kifejezés fluor-, klór-, brőm- vagy jódatomot jelent.
Az © általános képletű 2’-halogén-metilidén-származékokat valamely, az irodalomból jól ismert eljárással állíthatjuk elő.
Az olyan © általános képletű vegyületek egy általános szintézisútját ismerteti a B) reakcióvázlat, ahol Xi vagy X2 egyikének jelentése hidrogénatom.
B) reakcióvázlat
LP=C(Xhal)(SO2At) (©-;-- (V) -► (VI)
a) reakciólépés b) reakciólépés
-- (V©
c) reakciólépés
Az a) reakciólépésben a (© általános képletű ketonszármazékot, például 4-etoxi-l-[(3 J-O-tetraizopropildisziloxán-I,3-diil)-3-D-eritro-pentofúrán-2-keto-ozil]2(lH)-pirimidont egy Witting-reakcióban foszforiliddel reagáltatjuk, az A) reakcióvázlatban leírt módon. Ha olyan © általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol Xt és X2 egyikének jelentése hidrogénatom, a (© vegyületet valamilyen aril-szulfonil-halo-metilidén-foszfor-iliddel reagáltatjuk, az (V) általános képletű megfelelő 2-arilszulfonil-halo-metilidén-származék, így 2-fenil-szulfonil-halo-metilidén-származék keletkezése közben.
A megfelelő aril-szulfonil-halo-metilidén-foszforilidet az irodalomban ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Például, ha olyan © általános képletű vegyületek előállítása a cél, ahol Xi és X2 egyikének jelentése hidrogénatom, a megfelelő (© ketont valamilyen arilszulfonil-halo-metilidén- foszfor-iliddel reagáltatjuk, amelyet egy halo-foszfát (így dietil-klór-foszfát) és egy-egy halo-metil-aril-szulfon valamilyen bázis (így lítium-diizopropil-amid) jelenlétében való reagáltatásával állítunk elő.
Közelebbről, ha olyan © általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol Xi és X2 egyikének jelentése fluoratom, a másik jelentése pedig hidrogénatom, a megfelelő (© képletű ketont valamilyen aril-szulfonilfluor-metilidén-foszfor-iliddel reagáltathatjuk, amelyet úgy állítunk elő, hogy egy halo-foszfátot (így dietilklór-foszfátot) fluor-metil-aril-szulfonnal reagáltatunk bázis (így lítium-diizopropil-amid) jelenlétében.
A b) reakciőlépésben az (V) általános képletű vegyület tetralzopropil-disziloxán védőcsoportját az A) reakciővázlat b) reakciőlépésében ismertetettek szerint eltávolítjuk, a megfelelő (VI) általános képletű blokkolatlan 2-aril-szulfonil-halo-metilidén-szubsztituált származék keletkezése közben.
Ac) reakciőlépésben a (VI) általános képletű vegyület aril-szulfonil-csoportját eltávolítjuk és hidrogénatommal helyettesítjük a megfelelő (V© általános képletű 2-halo-metilidén-származék keletkezése közben. Ezt ismert módon hajthatjuk végre, így a (VI) vegyületet egy alumínium/higany amalgámmal vagy egy nátrium/higany amalgámmal, vagy tributil-őn-hidrid/azo-bisz-izobutiro-nitrillel (AIBN) reagáltatjuk, benzolban forralva visszafolyatő hűtő alatt, majd ezt követően savas kezelést végzünk. A (VI) általános képletű 2-aril-szulfonil-halo-metilidén- szubsztituált származék új vegyűlet, amely intermedier az olyan © általános képletű vegyületek szintézisében, aholXi vagy X2 egyikének jelentése hidrogénatom. A (VI) általános képletű vegyületekben az „Ar jelölés 6-12 szénatomos arilcsoportot jelent Előnyös (VI) általános képletű vegyületek, ahol Ar fenilcsoportot jelent.
Amikor 4-alkoxi-szubsztituált pirimidont, így 4-etoxi-szubsztituált pirimidont alkalmazunk (© általános képletű kiindulási anyagként az a) reakciólépésben, a pirimidonbázis 4-alkoxi-csoportját a c) reakcíólépésben átalakíthatjuk 4-keto-csoporttá a (V© általános képletű megfelelő uridin- vagy timidinszármazék keletkezése közben, vagy átalakíthatjuk 4-amino-csoporttá, a (V© általános képletű megfelelő citidinszármazék keletkezése közepette. A reakciókat ismert módon hajthatjuk végre, az A) reakcióvázlatban ismertetett módon.
Nyilvánvaló a szakember számára, hogy a B) reakcióvázlatban szereplő (V© általános képletű 2’-halometilidén-származékok két geometriai izomer (Z) és (E) izomer formában léteznek. Ezeket az izomereket az irodalomban jól ismert módszerekkel szétválaszthatjuk. Például, a geometriai izomereket oszlopkromatográfíával rezolválhatjuk, Dowex 1-X2 (OH' forma) gyanta alkalmazásával.
Az alább következő példák a B) reakcióvázlat szintézisét illusztrálják anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.
I. példa (Z)- és (E)-2’-dezoxi-2’-fluor-metilidén-citidin
a) reakciólépés: 4-etoxi-I-[(3,5-O-tetraizopropil-disziloxán-l,3-diil)-^>-D-eritro-pentofiirán-2-(2fluor-2-fenil-szulfonil-metilldén)ozil]-2(IH)-pirimidon.
Dietil-fluor-metil-fenil-szulfonil-foszfonátot állítunk elő a következő módon: 500 mg (2,87 mmól) fluor-metil-fenil-szulfon 30 ml száraz tetrahidrofurán2
HU 205 134 Β bán készült oldatához, amelyet körülbelül 60 °C-ra hűtünk, egy háromnyakú 100 ml-es, keverővei, argonbevezető szeleppel, hőmérővel és gumidugóval ellátott lombikban 500 mg (0,42 ml, 2,87 mmól) dietil-klórfoszfátot adunk fecskendőn keresztül. Ehhez az elegyhez 3,48 ml (5,74 mmól) 1,65 mólos ciklohexános lítium-diizopropil-amid-oldatot adunk fecskendőn keresztül és a dietil-fluor-metil-fenil-szulfonil-foszfonát képződést gáz-folyadék kromatográfiával (GLC) követjük.
A fenti dietil-fluor-metil-fenil-szulfonil-foszfonátoldathoz 732 mg (2 mmól) 4-etoxi-l-[(3,5-O-tetraizopropil-disziloxán-l,3-diil)-2-keto-P-D-eritro-pentofur anozil]-2(lH)-pirimidon körülbelül 5 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk és egy éjszakán át hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni, argonatmoszférában. A reakcióelegyet egy telített, jéghideg ammónium-klorid-oldatba öntjük és az elegyet háromszor 75 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk, eluensként 1:1 térfogatarányú etil-acetát:hexán elegyét alkalmazva.
b) reakciólépés: 4-etoxi-l-[fi-D-eritro-pentofurán-2-(2-fluor-2 -fenil-szulfonil-metilidén)ozil]-2 (M)-pirimidon
2,2 ml (2,2 ml) 1,0 M tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldathoz 668 mg (1 mmól) 4-etoxi-l[(3,5-O-tetraizopropil-disziloxán-1,3-diil)-p-D-eritropentoforán-2-(2-fluor-2-fenil-szulfonil-metilidén)ozil]2(lH)-pirimidont adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet ecetsavval semlegesítjük, kromatográfiás szilikagélt adunk hozzá és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk szilikagélen, eluensként 20/1 térfogatarányú kloroform/etanol elegyet alkalmazva.
c) reakciólépés: (Z)- és (E)-2’-dezoxi-2’-fluor·
-metilidén-citidin
854 mg (2 mmól) 4-etoxi-l-[p-D-eritro-pentofurán2-(2-fluor-2-fenil-szulfonil-metilidén)ozil]-2(lH)-pirimidon 100 ml 10%-os vizes tetrahidrofuránban készült oldatához nitrogénatmoszférában alumínium-amalgámot adunk, amelyet 0,04 g alumíniumból 2%-os vizes higany-kloridban (HgCb) állítjuk elő. Az elegyet keverjük, miközben visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat forraljuk. Ezt követően az elegyet szűrjük és a tetrahidrofurán legnagyobb részét vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 3-szor 25 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az anyagot vákuumban bepároljuk, a maradékot szilikagéloszlopon gyors folyadékkromatográfiával kezeljük, eluensként 9/1 térfogatarányú kloroform/etanol elegyet alkalmazva, ilyen módon (Z)és (E)-4-etoxi-l-[P-D-eritro-pentofurán-2-(2-fluor-metilidén)ozil]-2(lH)-pirimidont kapunk, a geometriai izomerek keverékeként.
858 mg (3 mmól) (Z)- és (E)-4-etoxi-l-[p-D-eritropentofurán-2-(2-fluor-metilidén)ozil]-2(lH)-pirimidon 10 ml, 0 ’C-on telített metanolos ammóniában készült oldatát egy lezárt edényben 100 ’C-on tartjuk 2 napon át. Az oldatot szárazra pároljuk és kromatográfiásan szétválasztjuk a (Z) és (E) izomereket, Dowex 1-X2 (OH' forma) gyantával töltött oszlopon, metanollal eluálva.
(Z)-2‘ -dezoxi-2’ -fluor-metilidén-citidin
Ή-NMR (DMSO-dá): δ 3,48-3,58 (m, 1); 3,60-3,70 (m, 2); 4,63-4,72 (m, 1); 4,87 (t, 1); 5,67 (d, 1); 5,72 (d, 1); 6,74 (m, 1); 6,88 (dt, 1); 7,22 (hr d, 2); 7,43 (d, 1).
19F-NMR (DMSO-dö): δ -130,54 (d, J=81 Hz).
MS (NEC CI/CH») m/z (M).
(E)-2'-dezoxi-2'-fluor-metilidén-citidin
Op.: 166—168 ’C (hab, megsárgult).
Ή-NMR (DMSO-dfi): δ 3,48-3,62 (m, 2); 3,733,78 (m, 1); 4,73-4,78 (m, 1); 4,95 (t, 1, J=5,6 Hz); 5,65 (d, 1, J=6,9 Hz); 5,73 (d, 1, J=7,6 Hz); 6,65-6,68 (m, 1); 6,77 (dt, 1, J-81,3, 2,0 Hz); 7,25 (br/s, 1); 7,54 (d, 1, J=7,3 Hz).
13C-NMR (CDCb): δ 60,89,68,04,82,25 (J=10,2 Hz), 86,14,94,94,125,39 (J-8,8 Hz), 141,72,145,75,149,21, 155,08,165,58.
19F-NMR (CDCb): δ -130,05 (d, J-80,9 Hz).
MS (NEG CI/CH4) 257 (M').
A fenti módon eljárva (E)- és (Z)-2’-dezoxi-2’-klórmetilidén-citidin is előállítható:
(E)-2’ -dezoxi-2’ -klór-metilidén-citidin
Op.: 110-112 ’C.
Ή-NMR (DMSO-de): δ 3,20-3,65 (m, 2); 3,663,74 (m, 1); 4,35 (t, 1); 4,58-4,67 (m, 1); 4,84 (t, 1); 5,70 (d, 1); 5,82 (d, 1); 6,43 (s, 1); 6,52 (m, 1); 7,22 (hr d, 2); 7,38 (d, 1).
2. példa (Z)- és (E)-2’-dezoxi-2’-fluor-metilidén-uridin
a) reakciólépés: 4-etoxi-l-[(3,5-O-tetraizopropil-disziloxán-lfl-diil)-^-D-eritro-pentofurán-2-(2-fluor-2-fenil-szulfonil-metilidén)ozil]-2(2H)pirimidon
A cím szerinti vegyületet az 1. példa a) reakciólépésében leírtak szerint állítjuk elő.
b) reakciólépés: 4-etoxi-l-[$-D-eritro-pertofurán-2-(2-fluor-2-fenil-szulfonil-metilidén)ozil]-2(lH)-pirimidon
A cím szerinti vegyületet az 1. példa b) reakciólépésében leírtak szerint állítjuk elő.
c) reakciólépés: (Z)- és (E)-2’-dezoxi-2’-fluor-metilidén-uridin
4-etoxi-l-[P-D-eritro-pentofurán-2-(2-fluor-metilid én)ozil]-2(lH)-pirimidont állítunk elő az 1. példa c) reakciólépésében ismertetettek szerint.
572 mg (2 mmól) 4-etoxi-l-[3-D-eritro-pentofurán2-(2-fluor-metilidén)ozil]-2(lH)-primidon 15 ml tetrahidrofuránban készült oldatához keverés közben 5 ml 1
HU 205134 Β
N nátrium-hidroxid-oldatot adunk szobahőmérsékleten, a keverést ezen a hőmérsékleten 23 óra hosszat folytatjuk, majd az elegyet 60 °C-on még további 2 óra hosszat keveq'ük. Ezt követően a reakcióelegyet Amberlite IRC-50 (H+ forma) gyantával semlegesítjük, majd a gyantát kiszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, s. megkapjuk a cím szerinti vegyületet A (Z) és (E) izomereket kromatográfíával választjuk el, Dowex 1-X2 (OH' forma) gyantával töltött oszlopon, eluensként 0,1 M ammónium-hidrogén-karbonát-oldatot alkalmazunk.
A fenti példákban szereplő (Π) kiindulási vegyület előállításához 4-etoxi-pirimidont alkalmazunk. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a 4-etoxi-csoport kívánt esetben akár egy ketocsoporttá (uridinszármazék keletkezése közben), vagy akár aminocsoporttá alakítható (citidinszármazék keletkezése közben). Alternatív módon, ha uridin- vagy citidinszármazék előállítása a cél, olyan (Π) kiindulási vegyületet alkalmazhatunk, ahol a bázisos csoport citozin, vagy uracil.
AB) reakciővázlatban ismertetett általános szintézisutak kiindulási anyagai az irodalomban jól ismert módszerekkel és eljárásokkal a szakember számára közismert módon állíthatók elő. Például, az (O általános képletű vegyületek legtöbbjének előállításában kiindulási anyagként alkalmazható a 4-etoxi-l-[(3,5-Otetraizopropil-disziloxán-l,3-diil)-2-keto-p-D-eritropentofuranozil]-2(lH)-pirimidon, és uridinből állítható elő Matsuda és társai (Chem. Pharm. Bull. 1988, 36 945) módszerével. Egyéb 2-keto kiindulási anyagokat a fenti módszerekkel analóg módon, valamint más közönséges módszerekkel, így például Hasske és Robins (Tetrahedron Lett. 1983, 24, 1589) módszerével állíthatjuk elő.
A találmány szerinti eljárásokkal előállított új vegyületek jól alkalmazhatók daganatos betegségben szenvedő páciensek kezelésére, a találmány oltalmi körébe eső (I) általános képletű vegyületek daganatellenes hatás szempontjából hatékony mennyiségének beadásával. A „daganatos betegségi állapot” kifejezés olyan, a normálistól eltérő állapotot jelent, amelyet gyors sejtburjánzás vagy daganatnövekedés jellemez. Daganatos betegségi állapotok, amelyek kezelésében az (I) vegyületek hatékonyak: leukémiák, így például akut limfoblasztikus, krónikus limfocitikus, akut myoblasztikus és krónikus mylocitikus leukémiák; karcinómák, így például a méhnyak, gyomor, vékonybél, vastagbél és tüdő karcinómái; szarkómák, így például österóma, östeoszarkóma, Iepóma, liposzarkóma, hemangiőma és hemangioszarkóma; melanomák, így amelanotikus és melanotikus melanomák; és vegyes típusú meoplasiák, így például karcinoszarkőma, limfoid bőr típusú szarkőma, follikuláris retikulum, sejtszarkóma és Hodgkins-betegség.
A daganatos betegségekben különösen hatásos (I) vegyületek az alábbiak:
2’-dezoxi-2’-difluor-metilidén-citidin
2’-dezoxi-2’-difIuor-metilidén-uridin (Z)- és (E)-2’-dezoxi-2’-fluor-metilidén-citidin és (Z)- és (E)-2’-dezoxi-2’-fluor-metilidén-uridin.
Az itt használt „páciens” kifejezés olyan melegvérű állatokra, és az emberre is, vonatkozik, amelyek az előbb felsorolt daganatos vagy vírusfertőzési állapotban vannak.
Az (I) általános képletű vegyületek daganatellenes terápiásán hatásos mennyisége olyan mennyiséget jelent, amely egyszeri vagy többszöri dózisban beadva a betegnek befolyásolja a daganat növekedését vagy meghosszabbítja a páciens túlélési idejét az ilyen kezelés nélkül elvárható időn túl. A „növekedés befolyásolása” kifejezés daganat esetében azt jelent, hogy lassítja, megszakítja, vagy megállítja a daganat és az áttételek növekedését, de nem jelenti, azt, hogy a daganat teljesen eltűnik.
A találmány oltalmi körébe eső (I) vegyületek alkalmasak terápiás mennyiségben beadva vírusfertőzésben szenvedő betegek gyógykezelésére. Az itt használt „vírusfertőzés” kifejezés olyan normálistól eltérő állapotra vonatkozik, amelyet sejtek vírus okozta transzformációja, vírusreplikáció és burjánzás jellemez. Vírusfertőzések, amelyek esetében az (I) vegyületek hatásosak: retrovírusok, így HTLV-I, HTLV-H, emberi ímmunrendszeri rendellenességet okozó vírusok, HTLVIH (AIDS-vírus) és hasonló vírusok; RNA-vírusok, így például A, B és C típusú influenzavírusok, mumpsz, thinovfrus, kanyaróvírus, tőpusi náthaláz, rubeola, veszettségvírusok, hepatitisz A vírus, encephalitis vírus stb.; DNA-vírusok, így például herpesz, himlő, papilloma vírusok, hepatitisz B vírus stb.
Az alábbi módon vizsgáltuk például két, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületnek HeLa sejtek növekedésére gyakorolt gátló hatását.
A gátló hatást in vitro határoztuk meg Sunka és munkatársai [J. Natl. Cancer Instit 70,505-509 (1983)1 által leírt módon. Exponenciálisan növekvő HeLa sejteket inkubáltunk különböző koncentrációjú tesztvegyületek jelenlétében. és anélkül (kontroll) 96 órán át Kiszámoltuk az IC50 értékeket, melyek azt a vegyületkoncentrációt reprezentálják, amelynek alkalmazásával a sejtek növekedésének gátlása eléri az 50%-ot. Az eredményeket az alábbi táblázat tartalmazza.
| Vegyület | Növekedés gátlása |
| IC», | mg/ml |
| A | 10-15 |
| B | 1000-5000 |
Avegyület«(E)-2’-dezoxi-2’-fIuor-metilidén-citidin
B vegyület-(Z)-2’-dezoxi-2’-fluor-metilidén-citidin
A „terápiásán hatásos antivírusos mennyiség” kifejezés a szóban forgó vegyületek esetében olyan menynyiséget jelent, amelyet egyszeri vagy többszörös dózisban beadva a betegnek, befolyásolja a vírus szaporodását vagy megnöveli a páciens túlélési idejét az ilyen kezelés nélkül elvárható időn túl. Az itt használt „vírus szaporodás befolyásolása” kifejezés a vírus szaporodásának, replikációjának vagy buq'ánzásának lelassulá4
HU 205 134 Β sát, megszakítását vagy leállítását jelenti, de nem jelenti a vírus teljes eltűnését.
Az itt használt „terápiásán hatásos mennyiség” kifejezés az (I) általános képletű vegyületek daganatellenes vagy vírusellenes terápiában hatásos mennyiségét jelenti. Ezt a mennyiséget a beteget kezelő orvos határozza meg. A terápiásán hatásos mennyiséget vagy dózist számtalan faktor, így a kezelendő beteg emlős fajtája, méreté, kora, általános egészségi állapota; a konkrét betegség; a betegség komolysága, súlyossága; a konkrét páciens szervezetének válasza a kezelésre; a konkrét beadott vegyület; a beadás módja; az alkalmazott gyógyszerkészítmény biológiai hasznosíthatósági jellemzői; a kiválasztott dózistartomány; más, egyidejűleg adagolt gyógyszerek stb. figyelembevételével határozza meg a gyógykezelést végző szakember.
Az (I) általános képletű vegyületek terápiásán hatásos mennyisége várhatóan körülbelül 0,1 mg/testsúlykg/nap (mg/kg/nap) és körülbelül 100 mg/kg/nap között van. Előnyös mennyiségek várhatóan: körülbelül 0,5 - körülbelül 10 mg/kg/nap.
Az (I) általános képletű vegyületeket orális vagy parenterális úton egyaránt beadhatjuk. Például, az (I) általános képletű vegyületek beadhatók orális, szubkután, intramuszkuláris, intravénás, íranszdermális, intranazális, rektális stb. úton. Általában előnyös az orális beadási mód. A megfelelő és legelőnyösebben alkalmazható gyógyszerkiszerelési formákat a szakember a konkrét vegyület jellemzőitől, a kezelendő betegségtől, a betegség súlyosságától és egyéb körülményektől függően választja meg.
A vegyületeket a gyógyszeriparban szokásos hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítmények formájában alkalmazzuk. A találmány oltalmi körébe eső vegyületek gyógyszerkészítményekké alakíthatók savaddíciós sóik formájában is, ha stabilitási, kristályosítási, oldékonysági stb. szempontok így kívánják.
A találmány oltalmi körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületeket egy vagy több inért hordozóval összekeverve tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is. Ezek a kompozíciók használhatók például ömlesztett formában való szállításra alkalmas mintastandardok, vagy gyógyszerkészítmények formájában. Az (I) általános képletű vegyületek mintázásra alkalmas mennyisége olyan mennyiség, amely ismert standard mintamérési eljárásokkal könnyen mérhető. Ez a mennyiség általában körülbelül 0,001 s% - körülbelül 75 s% a kompozíció súlyára vonatkoztatva. Inért hordozóként bármely anyag alkalmazható, amely nem bontja le az (I), (la) vagy (lb) vegyületeket, vagy nem lép velük reakcióba. Ilyen inért .hordozók lehetnek például: víz; vizes pufferek, amilyeneket a HPLC-analízisben használnak; szerves oldószerek, így acetonitril, etil-acetát, hexán stb; és gyógyászatilag alkalmazható hordozók vagy segédanyagok.
A találmány oltalmi körébe eső hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítményeket ismert eljárásokkal állítjuk elő. A hordozó- vagy segédanyag olyan szilárd, félszilárd vagy folyékony anyag lehet, amely a hatóanyagnak horozóanyagul vagy közegül szolgálhat. Ezek a hordozó- vagy segédanyagok az irodalomból jól ismertek. A gyógyszerkészítmények orális vagy parenterális célra alkalmas kikészítésűek lehetnek, és a betegeknek tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, szuszpenziók stb. formájában adhatók be.
A találmány szerinti vegyületek beadhatók orálisan, például valamilyen inért hordozóval vagy hígítóval. A vegyületek zselatinkapszulákba zárhatók vagy tablettákká sajtolhatok. Orális beadás céljára készült készítmények lehetnek még pirulák, elixírek, szuszpenziók, szirupok, ostyák, rágógumik stb. A készítmények legalább 4% találmány szerinti hatóanyagot kell tartalmazzanak, de ez a hatóanyag-mennyiség a kiszerelési formától függően 4% és körülbelül 70% között változhat, az egységdózis súlyára vonatkoztatva. Előnyös gyógyszerkészítmények azok, amelyek egy egységdózisban 5,0-300 mg találmány szerinti vegyületet tartalmaznak.
A tabletták, pirulák, kapszulák stb. egy vagy több adalékanyagot tartalmazhatnak, melyek az alábbiak lehetnek: kötőanyagok, így mikrokristályos cellulóz, tragantmézga vagy zselatin; segédanyagok, így keményítő vagy laktóz; szétesét elősegítő anyagok, így alginsav, Primogel, kukoricakeményítő stb.; lubrikánsok, így magnézium-sztearát vagy Sterotex; csúsztatóanyagok, így kolloid szilícium-dioxid; édesítőszerek, így szacharóz vagy szacharin; ízesítőszerek, így borsmenta, metil-szalicilát vagy narancsíz. Ha az egységdózisforma egy kapszula, ez az előbb felsorolt anyagokon kívül tartalmazhat még valamilyen folyékony hordozóanyagot, így polietilén-glikolt vagy zsírsavolajat. Egyéb egységdózis-formák egyéb anyagokat tartalmazhatnak, olyanokat például, amelyek módosítják az egységdózis fizikai formáját: ilyenek például a bevonatok. így, a tablettákat vagy pirulákat cukorral, shellakkal vagy egyéb enterális bevonőanyaggal vonhatjuk be. Egy szirup az előbbi anyagokon kívül tartalmazhat édesítőszerként szacharózt, és bizonyos konzerválószereket, festékeket, színezőanyagokat és izesítőanyagokat. A készítményekben alkalmazott anyagok gyógyászati szempontból tiszták és az alkalmazott mennyiségben nem toxikusak kell legyenek.
Parenterális beadás céljára a találmány szerinti vegyietekből oldat vagy szuszpenzió alakjában készíthetünk gyógyszerkészítményeket. Ezek a készítmények legalább 0,1% találmány szerinti hatóanyagot kell tartalmazzanak, de ez a hatóanyag-mennyiség 0,1 és 50% között változhat, a készítmény súlyára vonatkoztatva. Előnyös esetben így parenterális gyógyszerkészítmény 5,0-100 mg találmány szerinti hatóanyagot tartalmaz.
Az oldaltok vagy szuszpenziók ezeken kívül egy vagy több adjuvánst tartalmazhatnak az alábbiak közül: steril hígítóanyagok, így injekciós víz, sóoldat, telített olajok, polietilénglikolok, glicerin, propilénglikol vagy egyéb szintetikus oldószerek; antibakteriális szerek, így benzil-alkohol, vagy metil-paraben; antioxidánsok, így aszkorbinsav vagy nátrium-hidrogénszulfát; kelátképző szerek, így etilén-diamin-tetraecet5
HU 205 134 Β sav; pufferek, így acetátok, cifrátok vagy foszfátok, tonicitást beállító szerek, így nátrium-klorid vagy dextróz. A parenterális készítmények ampullákba, adagolásra alkalmas fecskendőkbe vagy üveg, illetve műanyag többszörös dózísű fiolákba tölthetők.
Amint az szokásos a strukturálisan hasonló és lényegében azonos felhasználhatóságú vegyületek esetében, az (I) általános képletű vegyületek bizonyos csoportjai és konfigurációi is előnyösebben alkalmazhatók gyógyászati célokra a többinél.
Az Xt és X2 szubsztituensek tekintetében az (I) vegyületek közül az Xi=fluoratom és X2=hidrogénatom, valamint az Xi=hidrogénatom és X2=fluoratom jelentésű vegyületek előnyösek általában.
Claims (5)
1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - ahol Xi és X2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, azzal a feltétellel, hogy Xi és X2 legalább egyike halogénatom kell legyen,
B jelentése (b) vagy (c) képletű csoport és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél Xt és X2 egyikének jelentése hidrogénatom, a másik jelentése halogénatom,
- valamilyen 3,5-0-tetraizopropil-disziloxán-l,3-diil2-keto-nukIeozid-származékot egy aril-szulfonilhalo-metilidén-foszfor-iliddel reagáltatunk,
- a kapott 3,5-O-teteaizopropil-dÍsziloxán-l,3-diil-2aril-szulfoiiil-halo-metilidén-nukleozid-származékot egy fluorid-anionnal vagy savval reagáltatjuk,
- a kapott megfelelő 2-aril-szulfonil-halo-metilidénnukleozid-származékot egy alumínium/higany amalgámmal, nátrium/higany amalgámmal, vagy tributil-ónhidrid/azo-bisz-izobutil-nitrittel regáltatjuk, majd vizes savas kezelést végzünk, és
- kívánt esetben a 2-aril-szulfonil-halo-metilidén-nukleozid-származékot bázissal kezeljük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol Xi jelentése fluoratom, X2 jelentésehidrogénatom, azzaljellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Xi jelentése hidrogénatom és X2 jelentése fluoratom, azzaljellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás (Z)- vagy (E)-2’dezoxi-2’-fluor-metilidén-citidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
5. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű hatóanyagot - ahol Xb X2 és B jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszeriparban szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27147988A | 1988-11-15 | 1988-11-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU895900D0 HU895900D0 (en) | 1990-02-28 |
| HUT51642A HUT51642A (en) | 1990-05-28 |
| HU205134B true HU205134B (en) | 1992-03-30 |
Family
ID=23035764
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU895900A HU205134B (en) | 1988-11-15 | 1989-11-14 | Process for producing 2'-halogen methylidene citidine and uridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
| HU94P/P00045P HU210343A9 (en) | 1988-11-15 | 1994-11-14 | Novel 2'-halomethylidene, 2'-ethenylidene and 2'-ethynyl cytidine-, uridine and guanosine derivatives |
| HU94P/P00045P HU00045A9 (en) | 1988-11-15 | 1994-11-14 | Novel 2'-halomethylidene, 2'-ethenylidene and 2'-ethynyl cytidine-, uridine and guanosine derivatives |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU94P/P00045P HU210343A9 (en) | 1988-11-15 | 1994-11-14 | Novel 2'-halomethylidene, 2'-ethenylidene and 2'-ethynyl cytidine-, uridine and guanosine derivatives |
| HU94P/P00045P HU00045A9 (en) | 1988-11-15 | 1994-11-14 | Novel 2'-halomethylidene, 2'-ethenylidene and 2'-ethynyl cytidine-, uridine and guanosine derivatives |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0372268B1 (hu) |
| JP (1) | JP2802947B2 (hu) |
| KR (1) | KR0144865B1 (hu) |
| CN (1) | CN1022248C (hu) |
| AR (1) | AR247891A1 (hu) |
| AT (1) | ATE105297T1 (hu) |
| AU (1) | AU621160B2 (hu) |
| CA (1) | CA2002648C (hu) |
| DE (1) | DE68915128T2 (hu) |
| DK (1) | DK171844B1 (hu) |
| ES (1) | ES2056180T3 (hu) |
| FI (1) | FI92588C (hu) |
| HU (3) | HU205134B (hu) |
| IE (1) | IE63563B1 (hu) |
| IL (1) | IL92293A (hu) |
| NO (1) | NO172240C (hu) |
| NZ (1) | NZ231365A (hu) |
| PT (1) | PT92309B (hu) |
| ZA (1) | ZA898567B (hu) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6458772B1 (en) | 1909-10-07 | 2002-10-01 | Medivir Ab | Prodrugs |
| ATE124702T1 (de) * | 1987-03-19 | 1995-07-15 | Yamasa Shoyu Kk | 2'-alkyliden-pyrimidin-nukleosid-derivate, verfahren zur herstellung und verwendung. |
| IE902574A1 (en) * | 1989-07-17 | 1991-02-27 | Univ Birmingham | Antiviral pyrimidine nucleosides |
| US5521163A (en) * | 1990-07-13 | 1996-05-28 | University Of Birmingham | Antiviral pyrimidine nucleosides and methods for using same |
| FR2668153B1 (fr) * | 1990-10-22 | 1995-03-31 | Pasteur Merieux Serums Vacc | Nouveaux composes ribonucleosides, leur procede de preparation et les medicaments les contenant. |
| WO1993022327A1 (en) * | 1992-04-23 | 1993-11-11 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | 2'-methylidenenucleoside compound and pharmaceutical use thereof |
| US5589587A (en) * | 1992-05-12 | 1996-12-31 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Process for the preparation of ribonucleotide reductase inhibitors |
| EP0640092B1 (en) * | 1992-05-12 | 1996-12-11 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | A process for the preparation of ribonucleotide reductase inhibitors |
| DK0671918T3 (da) * | 1992-12-03 | 1997-06-16 | Merrell Pharma Inc | Præparater indeholdende acyclovir-lignende forbindelser og 2-vinylsubstituerede nucleosidanaloge til behandling af virusinfektioner |
| DE69421721T2 (de) * | 1994-01-07 | 2000-04-27 | Merrell Pharma Inc | (e)-2'-deoxy-2'-(fluormethylen)cytidin-monohydrat |
| US5627053A (en) * | 1994-03-29 | 1997-05-06 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | 2'deoxy-2'-alkylnucleotide containing nucleic acid |
| AU2768295A (en) * | 1994-07-11 | 1996-02-09 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of treating a neoplastic disease state by conjunctive therapy with 2'-fluoromethylidene derivatives and radiation or chemotherapy |
| WO1996001834A1 (fr) * | 1994-07-12 | 1996-01-25 | Yamasa Corporation | 2'-desoxy-2'-(methylidene substitue ou non substitue)-4'-thionucleoside |
| WO2003026675A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-04-03 | Idenix (Cayman) Limited | Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses using 4'-modified nucleoside |
| US20040002476A1 (en) * | 2002-02-14 | 2004-01-01 | Stuyver Lieven J. | Modified fluorinated nucleoside analogues |
| KR20040036417A (ko) * | 2002-10-25 | 2004-04-30 | 정낙신 | 항암 활성을 갖는 티오뉴클레오시드 유도체 및 이를함유하는 약학적 조성물 |
| CN100389119C (zh) * | 2004-10-27 | 2008-05-21 | 北京东华康明生物科技有限公司 | （反式）-2-脱氧-2-（氟亚甲基）-4-r酰胞苷化合物及其制备方法 |
| DK2794627T3 (en) | 2011-12-22 | 2019-01-14 | Alios Biopharma Inc | SUBSTITUTED NUCLEOSIDES, NUCLEOTIDES AND ANALOGUES THEREOF |
| US9441007B2 (en) | 2012-03-21 | 2016-09-13 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| USRE48171E1 (en) | 2012-03-21 | 2020-08-25 | Janssen Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| JP2016501200A (ja) * | 2012-11-19 | 2016-01-18 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． | ウイルス性疾患を処置するための２−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体 |
| WO2018092107A1 (en) * | 2016-11-21 | 2018-05-24 | Munisekhar Medasani | Novel anti-viral and anti-cancer molecule |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE124702T1 (de) * | 1987-03-19 | 1995-07-15 | Yamasa Shoyu Kk | 2'-alkyliden-pyrimidin-nukleosid-derivate, verfahren zur herstellung und verwendung. |
-
1989
- 1989-11-09 CA CA002002648A patent/CA2002648C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-09 ZA ZA898567A patent/ZA898567B/xx unknown
- 1989-11-10 AU AU44611/89A patent/AU621160B2/en not_active Ceased
- 1989-11-10 AR AR89315416A patent/AR247891A1/es active
- 1989-11-13 NZ NZ231365A patent/NZ231365A/en unknown
- 1989-11-13 IL IL9229389A patent/IL92293A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-14 IE IE365189A patent/IE63563B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-14 NO NO894539A patent/NO172240C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-11-14 PT PT92309A patent/PT92309B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-11-14 DK DK570089A patent/DK171844B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-11-14 HU HU895900A patent/HU205134B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-11-14 KR KR1019890016636A patent/KR0144865B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-11-14 FI FI895417A patent/FI92588C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-11-15 AT AT8989121139T patent/ATE105297T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-11-15 JP JP1297225A patent/JP2802947B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-15 CN CN89108557A patent/CN1022248C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-15 EP EP89121139A patent/EP0372268B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-15 ES ES89121139T patent/ES2056180T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-15 DE DE68915128T patent/DE68915128T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-11-14 HU HU94P/P00045P patent/HU210343A9/hu unknown
- 1994-11-14 HU HU94P/P00045P patent/HU00045A9/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU205134B (en) | Process for producing 2'-halogen methylidene citidine and uridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| US5792841A (en) | 2'-halomethylidene, 2'-ethenylidene and 2'-ethynl cytidine, uridine and guanosine derivatives | |
| HU203363B (en) | Process for producing 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| PT90080B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados acetilenicos, ciano e alenicos de aristeromicina/adenosina | |
| AU613660B2 (en) | Novel aristeromycin/adenosine derivatives | |
| US5378693A (en) | 2'-halomethylidene cytidine, uridine and guanosine compounds and their pharmaceutical compositions | |
| JP2968002B2 (ja) | 新規な２′―ハロメチリデン、２′―エテニリデン及び２′―エチニルアデノシン誘導体類 | |
| FI91156C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten neplanosiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JPH06228186A (ja) | ２’−デオキシ−（２’ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体 | |
| HU204841B (en) | Process for producing medicinal nucleosides and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US11453695B2 (en) | Nucleoside analogues and methods of use thereof | |
| US5607925A (en) | Treatment of carcinoma by administration of 2'-halomethylidenyl-2'-deoxynucleosides | |
| HU199865B (en) | Process for production of healing nucleosides and medical compositions containing them | |
| US4997925A (en) | 5'-deoxy-5',5'-dihalo adenosines and purine analogues | |
| CN111484541A (zh) | 双核苷酸前体药物及其制备方法 | |
| WO2003068796A1 (en) | 4’-c-cyano-2’-deoxypurine nucleosides | |
| JP5070550B2 (ja) | 抗ヘルペスウイルス活性を有するヌクレオシド誘導体 | |
| EP0072137A1 (en) | Antiviral deoxyuridine compounds | |
| JPH08269083A (ja) | Ｎ６−置換アデノシン誘導体 | |
| NZ217587A (en) | 3'-azido nucleosides and derivatives and pharmaceutical composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |