JPH02178272A - 新規な２’―ハロメチリデン、２’―エテニリデン及び２’―エチニルシチジン、ウリジン及びグアノシン誘導体類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は抗ウィルス及び抗新生物剤として有用な新規な
２′−ハロメチリデン、２′−エテニリデン及び２′−
エチニルシチジン、ウリジン及びグアノシン誘導体類に
間する。

（！！’ｄを解決する手段〕 本発明は式（１） ［式中■はオキシ、メチレン又はチオであり、Ｘ、及び
Ｘ２はそれぞれ独立に水素又はハロゲンであるが、ただ
し、Ｘ、及びＸ２の少なくとも１つはハロゲンであり、 Ｂは式 更に本発明は文武（１ａ） （式中Ｙ、は窒素、Ｃ）Ｉ基、ＣＣＩ基、ＣＢｒ基叉は
ＣＮＨ２基てあり、 Ｙ２及びＹ３はそれぞれ独ヴに窒素叉はＣＮ基であり、 Ｙ４は水素、Ｃ、−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキ
シ又はハロゲンであり、 Ｙ５はアミノ又はＣＩ−Ｃ４アルコキシであり、Ｚは水
素、ハロゲン又はＮＨ２である。）の基である。コの新
規な２′−ハロメチリデン誘導体または製薬上受入れら
れるその塩を製造する。

［Ｒは水素又はＣ、−Ｃ、アルキルであり、■及びＢは
前に定義した通である。］ の新規な２″−エテニリデン誘導体又は製薬上受入れら
れるその塩を提供する。

さらに本発明は式（Ｉｂ） ［式中Ａ、及びＡ２はそれぞけ独立に水素又は−〇＝Ｃ
Ｒ基であり、ただし、Ａ、が水素であるときはＡ２は−
Ｃ＝ＣＲであり、Ａ、が−ＣミＣＲであるときはＡ２は
水素であり、Ｖ、Ｒ及びＢは前に定義した通りである。

］のＦＴ硯な２′−エチニル誘導体又は製薬上受入れら
れるその塩を提供する。

本発明はまた新規な（６） ［式中ＡｒはＣ５−Ｃ＋２７リール基であり、Ｘ　ＭＡ
Ｌはハロゲンであり、■及びＢは前に定義した通りであ
る。］の新規な２′−７リ一ルスルホニルメチリデン誘
導体も提供する。式（６）の化合物はｘｌ及びＸ２の１
つが水素である（１）の化合物を合成する化学中閏体と
して有用である。

本発明の別の具体例は式（＋）　　（ｌａ　）又は（１
ｂ）の化合物の治療上有効な抗新生物投与量を投与する
ことからなる、新生物病にかかっている患者の新生物の
病気の状態にかかっている患者を治療するか又は新生物
にかかっている患者の新生物の増殖を抑制する方法であ
る。

本発明のさらに別の具体例は、式（＋）　　（ｌａ　）
又は（１ｂ）の化合物の治療上有効な抗ウィルス量を投
与することから成るウィルス感染病にかかっている患者
を処置する方法又は、ウィルス感染病にかかっている患
者のウィルス感染を抑制する方を去である。

本明細書で使用するハロゲン又はハロという用語はフッ
素、塩素、臭素又はヨウ素原子をさし、窒素という用語
は２つの基に結合した三価の窒素原子を差す。Ｃ１−Ｃ
４アルキルという用語は１〜４個の炭素原子の飽和、直
鎖又は分枝鎖ヒドロカルビル基を差し、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
第三級ブチル等が含まれる。

Ｃｅ−ｃ　１２アリール基という用語は約６〜約１２個
の炭素原子の芳香族炭化水素、例えばフェニル、ナフチ
ル又はフェニル（Ｃ、−Ｃ４）アルキル基であフて任意
不可的にＣ、−Ｃ４アルキル、ハロ置換Ｃ、−Ｃ４アル
キル、ハロゲン又はＣ、−Ｃ４アルコキシからなる分か
ら選ばれるＬ　２又は３個の置換基で置換されることも
あり得る基を差す。フェニル（ｃ　１−Ｃ４）アルキル
という用語はＣ、−Ｃ４アルキル基で置換されたフェニ
ル基を差し、フェニルメチル及びフェネチル基を含んで
いる。八口置換Ｃ１−Ｃ４アルキルという用語はフッ素
、塩素を含むハロゲン原子１〜３個で置換されたＣ　、
−Ｃ４アルキル基を差す、Ｃ１−Ｃ４アルコキシという
用語はオキシ基を有しているＣ　、−Ｃ、アルキルを差
し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等を含
んでいる。

式（＋）　　（＋ａ）又は（Ｉｂ）の２′−八口メチリ
デン、２′−エテニリデン及Ｕ２”−エチニル誘導体は
良く知られた手順及び技術及び当業者に認められた手順
及び技術を用いて製造する事が出来る。

ｘｌ及びｘ２がハロゲンである式（１）の化合物を製造
する一般的な合成手順は反応経路Ａに示される０次の反
応経路に於いて全ての置換基は他に記載しない限り、前
に定義した通りである。さらにφはフェニル基を差し、
Ｘ　１−ＩＡＬという用語はハロゲン原子を差し、ＬＰ
＝という用語は燐イリド部１分を差す。〔例えばジフル
オロメチリデンホスホネートイリドは（φ）２ｐ　（ｏ
　）＝　ｃ　（Ｆ　）２を有しており、これは従ってＬ
Ｐ＝Ｃ（Ｆ）２と省略して記載できる。〕 反応経″ｔａＡ ＜Σ 段階・↓Ｌ　Ｐ　＝　Ｃ（Ｘ　ＨｏＬ）（Ｘ　ＭＡＬ）
段階ｂ１ 段階ａに於いて、ケトン誘導体（２）例えば４−エトキ
シ−１−［（３、ｓ　−１１−テトライソプロピルジシ
ロキサン−１，３−ジイル）−β−Ｄ−エリスローベン
トフランー２−ケトオシル］−２（Ｉｌ＋）−ピリミド
ンはウィツティッヒ型の反応に於いて、ジハロメチリデ
ン燐イリドと反応されて対応する２−ジハロメチリデン
置換誘導体（３）例えば４−エトキシ−１−（（３，５
−０−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイ
ル）−β−Ｄ−エリスａ−ベントフランー２−ジフルオ
ロメチリデンーオシル］−２（Ｉｌ＋）−ピリミドンを
生成する。

燐イリドはｊ、Ｍａｒｃｈによって「アドバンスト　オ
ーガニック　ケミストリー：反応、機構及び構造」マグ
ロ−ヒル　ブックカンパニー７０２−１０（＋９０８）
中に記載されたような化学分野に於いてよく知られ、認
められた手順に従って製造できる。例えば燐イリドは適
当なホスホラン又はホスホネート誘導体を適当な塩基で
処理することによって製造できる。

広範囲の塩基が使用出来、アルコキシド及び有機金属類
、例えばアルキルリチウム又はリチウムジアルキルアミ
ドがこれに含まれる。式（１）の化合物がＸ、及びｘ２
がハロゲンであるものが望まれるときはジハロメチリデ
ン燐イリドが段階ａで用いられる。

適当なホスホネート叉はホスホランはホスフィン又はホ
スフィンオキサイド例えばトリアルキルホスフィン、ト
リアリールホスフィン（トリフェニルホスフィンを含む
）及びジアリールホスフィンオキシト（ジフェニルホス
フィンオキシトを含む）を適当なジ又はトリハロメタン
誘導体に添加することによって製造できる。適当なホス
ホラン又はホスホネートは対応する燐イリドにホスホラ
ン又はホスホネートを塩基で処理することによって転換
される。これは適当な塩基の存在下でホスホラン又はホ
スホネートの製造を実施することによって達成できる。

ｘ、及びｘ２の両方ともハロゲンである式（１）の化合
物が望まれる時は適当なケトン（２）をホスフィン又は
ホスフィンオキシトをトリハロメタンと塩基の存在下で
反応させることによって作ったジハロメチリデン燐イリ
ドと反応させることが出来る。

より詳しくは、Ｘ、及びＸ２の両方がフッ素である式（
１）の化合物が望まれるときは適当なケトン（２）をホ
スフィン又はホスフィンオキシト（例えばジフェニルホ
スフィンオキシト）をジフルオロハロメタン（例えばジ
フルオロクロロメタン）と塩基（例えばブチルリチウム
）の存在下で反応させることによって作ったジフルオロ
メチリデン燐イリドと反応させる。

段階すに於いて、（３）のテトライソプロビルジトロキ
サン封鎖基はこの技術でよく知られ認められた慣用の手
順及び技術に従って除去され、脱封鎖ジハロメチリデン
誘導体（４）を生じる。テトライソプロピルジシロキサ
ン封鎖基は（３）をフルオライドインイオン又は酸と反
応させ、所望性生物の分解無しに封鎖基を効果的に除去
することによって除くことが出来る。例えばテトラブチ
ルアンモニウムフルオライド、希酢酸または希塩酸を使
用することが出来る。

４−アルコキシ置換ピリミドン例えば４−エトギシ置換
ピリミドンが段階ａの出発物質（２）として使用される
場合は、ピリミドン塩基の４−フルコキシ部分は段階す
に於いで４−ケト部分に転換され、対応するウリジン又
はチミジン誘導体（４）を生じるか又は４−アミノ部分
に転換され、対応するシチジン誘導体（４）を生しる。

これらの反応は化学分野でよく知られ認められた手順に
従って実施できる。

例えばウリジン又はチミジン誘導体が望まれるときは（
４）の４−エトキシジハロメチリデン誘導体は水酸化ナ
トリウム等の塩基で処理され、観核置換／エノール化反
応に於いて４−エトキシ部分を４−ケト部分に転換する
。シチジン誘導体が望まれる場合は（４）の４−エトキ
シジハロメチリデン誘導体はメタノール性アンモニアと
反応されて、４−エトキシ部分がＮＨ２基に置換される
。

次の実施例は反応経路Ａに記載された典型的な合成を表
している。この実施例は単に説明する為のものであり、
いかなることがあっても本発明の範囲を限定する意図の
ものではないことが理解されるへきである。

〔実施例〕

実施例１ ２′−２’−デオキシ−２’−ジフルオロメチリデンシ
チジン 段階ａ：４−エトキシ−１−［（３，５−０−テトライ
ソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−β−Ｄ−
エリスロ・ベントフラン−２−（ジフルオロメチリデン
）オシル］−２（Ｉ）Ｉ）−ピリミドン 以下のようにジフェニルジフルオロメチルホスフィンオ
キシドを製造する。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８
００ｍｌ）中のジフェニルホスフィンオキシト（２５ｇ
、　１２４ミリモル）の溶液であって、−５０℃に冷却
しておいたものに７０１のヘキサン中の！、８Ｍｎ−ブ
チルリチウムの溶液を加え、−５０℃で２０分間放置す
る。

ゆっくりと過剰のジフルオロクロロメタンを添加し、−
５０℃で３時間撹拌する。混合物を室温にし溶液を真空
で蒸発させる。残留物をクロロホルム／水（１／　Ｉ　
、　ｖ／ｖ２００ｎ　Ｉ　）中に再溶解する。有機層を
分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固する
。シリカゲル上でトルエン／酢酸エチル（１／Ｉ、ｖ／
Ｖ）で溶離して、フラッシュクロマトグラフィーによっ
て生成する。ヘキサン／ジクロロメタンから再結晶する
と精製された、ジフェニルジフルオロメチルホスフィン
オキシドを生成する。（融点９３Ｎ９４℃） クロロホルム／ドライアイス浴中でＴＨＦ（２４ａ＋１
）中のジイソプロピルアミン（１，７ａ＋Ｉ、１２ミリ
Ｕ）を−２０℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウム（８，
８８ａ＋Ｉ、ヘキサン中の１．３５Ｍ溶液）を滴下によ
り加え、混合物を２０分間攪拌する。混合物を７０℃に
アセトン／ドライアイス浴中で冷却する。ＴＨＦ（１２
ｓｌ）中のジフェニルジフルオロメチルホスフィンオキ
シド（３，０２ｇ、１２　ミ＋＋　ｔル）を滴下により
、混合物の温度が一６０℃以上に上がらない速度で加え
る。混合物を３０分間攪拌し、次ＣｍＴＨＦ（２０ｓｌ
）中ｃ７）　４−工）　キシ−１−［（３，５−０−テ
トライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−２
−ケト−β−ローエリスローペントフラノシル］　−２
（ＩＨ）−ピリミドン（５，１２ｇ、１２ミリモル）を
滴下により加える。

混合物を１時間−７０°（；で撹拌し、徐々に混合物を
室温に温め、次に０．５時間還流する。混合物を室温に
冷却し、酢酸エチル（５００ｍｌ）を加え、有４１１混
合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗
浄する。有機相を分離し、麺水硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空蒸発乾固する。残留物をシリカゲルフラッシュ
カラム上で酢酸エチル／ヘキサン（１／ｌ。

Ｖ／Ｖ）で溶離して、クロマトグラフィーにかけ、表題
化合物を生成する。

段階ｂ：２′−デオキシー２′−ジフルオロメチリデン
シチジン ＴＨＦ（２，２ｍｌ　、２．２ミ’１ｔｌｌ）中（７）
１．ＯＭ；　）　ラフチルアンモニウムフルオライドの
溶液に４−エトキシート［（３゜５・０−テトライソプ
ロピルジシロキサン−１，３−ジイル）・β−０−エリ
スローベントフラン−２（ジフルオロメチリデン）−オ
シル］−２（ＩＨ）−ピリミドン（５４６讃ｇ。

Ｉ　ミＱ　ｔ　Ｉｔ　）を加え、混合物を室温で２時間
攪拌する。

混合物を酢酸で中和し、フラッシュシリカゲルを混合物
に添加し、真空で蒸発乾固する。残留物をフラッシュシ
リカゲルカラムにかけてクロロホルム／エタノール（９
／１．ｖ／ｖ）で溶離して、４−エトキシート［β−り
一エリスローベントフラン−２−（ジフルオロメチリデ
ン）オシル］−２（ＩＨ）−ピリミドンを生成する。

１００℃で２日間密封管中でメタノール性アンモニア（
１０ｓｌ、０℃で飽和）中ノ４・エトキシ−１−［β−
Ｄ−ｃリスローベントフランー２−（ジフルオロメチリ
デン）オシル］−２（ＩＨ）−ピリミドン（９０９ｍｇ
、３ミリモｎ＞の溶液を加熱する。溶液を蒸発乾固し、
表題化合物を得る。

上の実施例に記載されたと類似の手順で次の化合物が作
られた。

２′−２’−デオキシ−２’−ジフルオロメチリデン−
５−メチルシチジン、 ２′−２’−デオキシ−２’−ジフルオロメチリデン−
５−ヒドロキシメチルシチジン、 ２′−２’−デオキシ−２’−ジクロロメチリデンウリ
ジン、２′−デオキシ−２１−ジフルオロメチリデン−
４′−チオシチジン、 （±）−（ｌβ、３α、４β）−１−（４−アミノ−２
−ヒドロキシピリミジン−６−イル）−２−ジフルオロ
メチリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシ
クロペンタン 実施例２ ２′−２’−デオキシ−２’−ジフルオロメチリデンウ
リジン 段階ａ：４−エトキシ−１４（３，５−ｏ−テトライソ
１０ピルヂシロキサン−１，３−ジイル）−β−り一エ
リスローベントフラン−２−（ジフルオロメチリデン）
オシル］−２（ＩＨ）−ピリミドン 表題化合物を実施例１段階ａに記載した様に製造する。

段階ｂ：２’−デオキシー２′−ジフルオロメチリデン
ウリジン 実施例１段階すに記載した様に４−エトキシ−１−［β
−〇−エリスローベントフランー２−（ジフルオロメチ
リデン）オシル］−２（ＩＨ）−ピリミドンを製造する
。

ＴＩＩＦ（１５ｍｌ）中の４−エトキシ−１−［β−〇
−エリスローベントフランー２−（ジフルオロメチリデ
ン）オシル］−２（Ｉｌｌ）−ピリミドン（ｆｉ０８ｍ
）（，２ミリＥｎ）のｉＷ　ｍ及びＩＮ−水酸化ナトリ
ウム（５ｍｌ）の溶液を室温で２３時間攪拌し、次に、
６０℃で２時間攪拌する。反応溶液をアンパライトＩＲ
Ｃ−５０（）（”−型）で中和し、樹脂を濾去する。１
ｌｌｌ液を蒸発乾固し、表題化合物を得る。

上の実施例２に記載したと類似の手順で次の化合物が作
られる。

２′−２’−デオキシ−２’−ジフルオロメチリデンチ
ミジン、 ２′−デオキシ−２゛−ジフルオロメチリデン−訃ヒド
ロキシメチルウリジン、 ２′−２’−デオキシ−２’−ジクロロメチリデンウリ
ジン、２”−２’−デオキシ−２’−ジフルオロメチリ
デン−４′−チオウリジン、 （±）−（１β、３α、４β）−１−（２，４−ジヒド
ロキシピリミジン−６−イル）−２−ジフルオロメチリ
デン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロペ
ンタン実施例３ ２′−２’−デオキシ−２’−ジフルオロメチリデング
アノシン 段ＰＪａ　：　ｌ−［：（３，５−０−テトライ”）フ
０ヒルジシロキサンー１．３−ジイル）−β−Ｄ−エリ
スローベントフランー２−（ジフルオロメチリデン）オ
シル］グアニン実施例１段階ａに記載した様に１−［（
３，５−０−テトライソプロピルジシロキサン−１，３
−ジイル）−２−ケト−β−ローエリスローペントフラ
ノシルコグアニン（５゜１６ｇ、１０５９モル）から表
題化合物を製造する。

段階ｂ：２’−デオキシー２′−ジフルオロメチリデン
グアノシン ９−（：（３，５−０−テトライソプロピルジシロキサ
ン−１゜３−ジイル）−β−Ｄ−エリスローベントフラ
ンー２−（ジフルオロメチリデン）オシル］グアニン（
０，５５ｇ、１ミリモル）から実施例１段階すに記載し
た様に表題化合物を製造する。

上の実施例３に記載したと類似の手順で次の化合物が作
られる。

２′−デオキシ−２２−ジクロロメチリデングアノシン
、 ２′−２’−デオキシ−２’−ジフルオロメチリデン−
４′−チオグアノシン Ｘ、及びＸ２が水素である式（１）の化合物を製造する
一般合成手順を反応経路Ｂに記載する。

反応経路Ｂ ＜Ｘ ＜Σ 段階ｂ ↓ 段階Ｃ ↓ 段階ａに於いて、ケトン誘導体（２）例えば４−エトキ
シ−１−［（３，５−ｎ−テトライソプロピルジシロキ
サン−１，３−ジイル）−β−０−エリスローベントフ
ラン−２−ケトーオシル］−２（ｌ）ｌ）−ピリミドン
はウィッティッヒ型の反応に於いて、反応経路Ａに一般
的に記載されるように燐イリドと反応される。ｘ、及び
ｘ２の一方が水素である式（１）の化合物が望まれると
きは、（２）はアリールスルホニルハロメチリデン燐イ
リドと反応され、対応する２−アリールスルホニルハロ
メチリデン誘導体（５）例えば２−フェニルスルホニル
ハロメチリデン誘導体を生成する。

適当なアリールスルホニルハロメチリデン燐イリドは化
学分野でよく知られ、認められた手順に従って製造でき
る０例えばＸ、及びｘ２の一方が水素である式（＋）の
化合物が望まれるときは、適当なケトン（２）はハロホ
スフェート（例えばジエチルクロロホスフェート）を塩
基（リチウムジイソプロピルアミド）の存在下でハロメ
チルアリールスルホンと反応させることによって製造し
たアリールスルホニルハロメチリデン燐イリドと反応さ
せることが出来る。

より詳しくはＸ、及びｘ２の一方がフッ素であり、他方
が水素である式（１）の化合物が望まれるときは適当な
ケトン（２）をハロホスフェート（例えばジエチルクロ
ロホスフェート）を塩基（例えばリチウムジイソプロピ
ルアミド）の存在下でフルオロメチルアリールスルホン
と反応させることによって製造したアリールスルホニル
フルオロメチリデン燐イリドと反応させることが出来る
。

段階すに於いて、（５）のテトライソプロピルジシロキ
サン封鎖基は反応経路Ａ（段階ｂ）について記載したよ
うに除去され、対応する脱封鎖２−アリールスルホニル
ハロメチリデン置換誘導体（６）を生成する。例えばフ
ルオライド塩例えばテトラブチルアンモニウムフルオラ
イドはテトライソプロピルジシロキサン封鎖基を除去す
るのに使用することが出来る。

段ＰＩｃに於いて、（Ｃ５）の７リ一ルスルホニル部分
は除去されて水素原子と置き換えられ、対応する２−ハ
ロメチリデン誘導体（７）を与える。これは（６）を還
流ベンゼン中でアルミニウム／水銀アマルガム又はナト
リウム／水銀アマルガム又はトリブチル錫ハイドライド
／アゾビスイソブチルニトリル（ＡＩＢＮ）と反応させ
、続いて酸水溶液で処理する等、化学分野でよく知られ
、認められている手１１ａに従って達成することが出来
る。

２−アリールスルホニルハロメチリデン置換誘導体（６
）はＸ、又はｘ２の一方が水素である式（１）の化合物
の合成に於ける化学中間体として有用な新規な化合物で
ある０式（６）の化合物に於けるＡｒという命名は上に
定義したように、ｃｏ−ｃｔ２アリール基を指す０式（
６）の好ましい化合物はＡ「がフェニルであるものであ
る。

４−フルコキシ置換ピリミドン例えば４−エトキシ置換
ピリミドンが段階ａの出発物質（２）として用いられる
ときはピリミドン塩基の４−アルコキシ部分は段Ｆｌｃ
に於いて４−ケト部分に転換出来、対応するウリジン又
はチミジン誘導体（７）を生成するか、又はこれは４−
７ミノ部分に転換され、対応するシチジン誘導体く７）
を生成する。これらの反応は反応経路Ａに記載したよう
に、化学分野に於いてよく知られ、認められている手順
に従って実施することが出来る。

当業者に容易に認められるように、反応経路Ｂに於いて
化合物（７）によって表させる２′−ハロメチリデン誘
導体は（Ｚ）及び（Ｅ）異性体と呼ぶことの出来る２つ
の幾何異性体として存在する。これらの異性体はこの技
術でよく知られ、認められている慣用の分離技術を用い
て分離できる。例えば幾何異性体はダウエックス１−Ｘ
２　（ＯＨ−型）樹脂を用いてカラムクロマトグラフィ
ーによって分割することが出来る。

次の実施例は反応経路Ｂに記載される典型的な合成を表
している。この実施例は単に説明の為であって、いかな
ることがあっても本発明の範囲を限定する意図のもので
はない。

実施例４ （Ｚ）−及び（Ｅ）−２’−２’−デオキシ−２’−フ
ルオロメチリデンシチジン 段階ａ：４−エトキシ−１−［（３，５−０−テトライ
ソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−β−Ｄ−
エリスローベントフランー２−（２−フルオロ−２−フ
ェニルスルホニルメチリデン）オシル］−２（ＩＨ）−
ピリミドン以下のようにジエチルフルオロメチルフェニ
ルスルホニルホスホネートを製造する。乾燥ＴＨＦ（３
００ｍｌ）中のフルオロメチルフェニルスルホン（５０
０ｍ３゜２　、８７　ミＩＩ　ｔル）の溶液であって、
撹拌棒、アルゴン人口弁、温度計及びゴム隔壁を供えた
乾燥１００ｍ１三首フラスコ中で約６０℃に冷却してお
いたものに、注射器からジエチルクロロホスフェ−）　
（５００ｍｇ。

０．４２ｍ１．２．８７ＥＩＨＩｌ）を加える。この混
合物に注射器からシクロヘキサン中の（３，４８ｍ１．
５．７４ミリモル）１．６５Ｍリチウムジイソプロピル
アミドの溶１αを加え、気液クロマトグラフィー（ＧＬ
Ｃ）によってジエチルフルオロメチルフェニルスルホニ
ルホスフェートの生成を追跡する。

上のジエチルフルオロメチルフェニルスルホニルホスフ
ェート溶＋夜に乾ＦｅＴＨＦ（約５ｍ１）中の４−エト
キシ−１−［（３，５−０−テトライソプロピルジシロ
キサン−１，３−ジイル）−２−ケト−β−【）−エリ
スローベントフラノジルコ−２（ＩＨ）−ピリミドン（
７３２Ｂ、２ミリ【ル）の溶液を加え、反応混合物をア
ルゴン雰囲気下で一夜室温に温める。混合物を飽和水冷
塩化アンモニウム溶液に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽
出する（３回、各回７５１）。有機層を一緒にし、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固する。シリカゲル
フラッシュカラムＪ二で酢酸エチル／ヘキサン（１／ｌ
。

Ｖ／Ｖ）で溶離して、残留物をクロマトグラフィーにか
け、表題化合物を１辱る。

段階ｂ：４−エトキシ−１−［β−Ｄ−エリスローベン
トフランー２−（２−フルオロ−２−フェニルスルホニ
ルメチリデン）オシル］−２（ＩＨ）−ピリミドンＴＨ
Ｆ（２，２ｍｌ　、２．２ミリモル）中の１．０Ｍテト
ラブチルアンモニウムフルオライドのｉＷ　Ｍに４−エ
トキシ−１−［（３゜５−０−テトライソプロピルジシ
ロキサン−１，３−ジイル）−β−旧エリスローベント
フランー２−（２−フルオロ−２−フェニルスルホニル
メチリデン）オシル］　−２（ＩＨ）−ピリミドン（６
６８１１ｇ、１ミリ【ル）を加え、混合物を室温で２時
間撹拌する。混合物を酢酸で中和し、フラッシュシリカ
ゲルを混合物に加え、真空で蒸発乾固する。５％留物を
フラッシュシリカゲルカラムにかけ、クロロホルム／エ
タノール（２０／　ｌ　、　ｖ／ｖ）で溶離して、表題
化合物を得る。

段１１ｃ：（Ｚ）−及び（Ｅ）−２’−２’−デオキシ
−２’−フルオロメチリデンシチジン １０％水性ＴＨＦ（１００ｍ１　）中の４−エトキシ−
１−［β−Ｄ−エリスローベントフランー２−（２−フ
ルオロ−２−フェニルスルフォニルメチリデン）オシル
］　−２（Ｉｌｌ）−ピリミドン（８５４ｍｇ、２ミ’
Ｈル）の窒素雰囲克下の溶液にアルミニウムアマルガム
を加える（２％水性ＨｇＣｌ２中の０．０４ｇアルミニ
ウムから製造）。２時間還流しながら混合物を撹拌し、
排出する。混合物を濾過し、はとんどのＴＨＦを真空で
蒸発させる。残留物を酢酸エチルで抽出しく３回、各々
２５１）、有機相を一緒にし無水Ｎａ２Ｓ１１．で乾燥
する。真空で蒸発乾固し、残留物をフラ・ソシュシリカ
ゲル力ラムにかけ、クロロホルム／エタノール（９／　
Ｉ　＋　ｖ　／　ｖ　）で溶離し、幾何異性体の混合物
として（Ｚ）及び（Ｅ）４−エトキシ−１［β−０−エ
リスローベントフラン−２−（２−フルオロメチリデン
）オシル］−２（ＩＮ）−ピリミドンを得た。

密封管中で１００℃で２日間メタノール性アンモニア（
ＩＯｓｌ、０℃で飽和）中の（Ｚ）及び（Ｅ）４−エト
キシ−１［β−Ｄ−エリスローベントフランー２−（２
−フルオロメチリデン）オシル］−２（ＩＮ）−ピリミ
ドン（８５８ｍｇ。

３ミリモル）の溶液を加熱した。？ｊｉ　湾を蒸発乾固
し、（Ｚ）及び（Ｅ）異性体を残質物をダウエックス１
−Ｘ２（ＯＨ−型）を充填したカラムにかけ、メタノー
ルで溶離することによってクロマトグラフィーにかける
ことで表題化合物の（Ｚ）及び（Ｅ）異性体を分離した
。

次の化合物が上の実施例４に記載したのと類似の手順に
よって作ることが出来る。

（Ｅ）及び（Ｚ）−２’−２’−デオキシ−２’−フル
オロメチリデン−５−メチルシチジン、 （Ｅ）及び（Ｚ）−２’−デオキシ−２″−フルオロメ
チリデン−５−ヒドロキシメチルシチジン、 （Ｅ）及び（Ｚ）−２’−２’−デオキシ−２’−クロ
ロメチリデンジ子ジン、 （Ｅ）及び（Ｚ）−２’−２’−デオキシ−２’−フル
オロメチリデン・４′−チオシチジン、 （±）−（ｌβ、３α、４β）−１−（４−アミノ−２
−ヒドロキシピリミジン−６−イル）　−２（Ｅ及びＺ
）−フルオロメチリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロ
キシメチルシクロペンタン 実施例５ （Ｚ）−及び（Ｅ）−２’−２’−デオキシ−２’−フ
ルオロメチリデンウリジン 段ＰＪａ：４−エトキシ−１−［（３，５−０−テトラ
イソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−β−Ｄ
−エリストーベントフランー２−（２−フルオロ−２−
フェニルスノＣホニル）メチリデン）オシル］−２（Ｉ
Ｈ）−とリミドン 表題化合物を実施例４段階ａに記載したように製造する
。

段＃ｂ：４−エトキシ一ト［β−トエリスローベントフ
ラン・２−（２−フルオロ・２−フェニルスルホニルメ
チリデン）オシル］−２（Ｉｌｌ）−ピリミドン表題化
合物を実施例４段階すに記載したように製造する。

段階ｃ：（Ｚ）−及び（Ｅ）・２′−２’−デオキシ−
２’−フルオロメチリデンウリジン ４−エトキシ・１−［β−ローエリスローベントフラン
−２−（２−フルオロメチリデン）オシル］　−２（Ｉ
Ｈ）−ピリミドンを実施例４段階Ｃに記載したように製
造する。

ＴＨＦ（１５ａ＋Ｉ）中の４−エトキシ−ｔ−Ｃβ−］
）−］エリスローベントフランー２−２−フルオロメチ
リデン）オシル］−２（ＩＨ）−ピリミドン（５７２ｓ
＋ｇ、２ミリモル）の溶液及びＩＮ−水酸化ナトリウム
（５ｍｌ）を室温で２３時間攪拌し、次に６０℃で２時
間攪拌する０反応？ａ液をアンバーライ）　ＩＲＣ−５
０（ＩＩ”型）で中和し、樹脂を濾去する。

濾液を蒸発乾固し、表題化合物を得る。ダウエックスｌ
−Ｘ２（１）ＩＩ−型）を充填したカラムに残留物をか
け、０．１Ｍ！炭酸アンモニウムで溶離することによっ
てクロマトグラフィーで表題化合物の（Ｚ）及び（Ｅ）
異性体を分離する。

五の実施例に記載したのと類似の手順によって次の化合
物が作られる。。

（Ｅ）及び（Ｚ）−２’−チオキン−２′−フルオロメ
チリデン−５−ヒドロキシメチルウリジン、 （Ｅ）及び（Ｚ）−２’−２’−デオキシ−２’−フル
オロメチリデンチミジン、 （Ｅ）及び（Ｚ）−２’−２’−デオキシ−２’−クロ
ロメチリデンウリジン、 （Ｅ）績び（Ｚ）−２°−２’−デオキシ−２’−フル
オロメチリデン−４”−チオウリジン 実施例６ （Ｚ）−及び（Ｅ）−２’−２’−デオキシ−２’−フ
ルオロメチリデングアノシン 段ＰＩ　ａ　：　９−［（３，５−０−テトライソプロ
ピルジシロキサン−１，３−ジイル）−β−ローエリス
ローベントフラン−２−（２−フルオロ−２・フェニル
スルホニルメチリデン）オシル］グアニン 実施例４段階ａに記載したように９−［（３，５−０・
テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）・
２−ケドーβ−０−エリスローペントフラノシルコグア
ニン（５，１６ｇ、ＩＯ＝＋７＋ル）から表題化合物を
製造する。

段階ｂ：９−［β−〇−エリスローベントフランー２−
　（２−フルオロ−２−〕Ｉニルスルホニルメチリデン
）オシル］グアニン 実施例４段ＰＩｂに記載したように９−［（３，５−０
−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）
−β−り一エリスローベントフラン−２−（２−フルオ
ロ−２−フェニルスルホニルメチリデン）オシル］グア
ニンから表題化合物を製造する。

段ＰＪｃ：（Ｚ）−及ヒ（Ｅ）−２’−チオキシ−２″
−フルオロメチイリデングアノシン 実ｌｉＩ！例へ段Ｐｌｃに記載したように９−［β−Ｏ
−エリスローベントフランー２−（２−フルオロ−２−
フェニルスルホニルメチリデン）オシル］グアニンから
表題化合物を製造する。

上の実施例１Ｓに記載したのと類似の手１１１６から次
の化合物が作られる。

（Ｚ）及び（Ｅ）−２’−２’−デオキシ−２’−クロ
ロメチリデングアノシン、 （Ｚ）及び（Ｅ）−２’−２’−デオキシ−２’−フル
オロメチリデン−４°−チオグアノシン、 （±）−（ｌβ、３α、４β）−１−（２−アミノ−６
−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２（Ｅ及び
Ｚ）−フルオロメチリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒド
ロキシメチルシクロペンタン 式（１ａ）の化合物の製造の為の一般的な合成手順を反
応経路Ｃに記載する。この反応経路はＲが水素である式
（１ａ）の化合物に対し、特に有用である。

反応経路Ｃ ＜Σ ５カ８Ｉ ＜Ｘ 段＋ｉ＊ｂＪ ＜Σ ＩＱ　１ｍ。（ 段階ａに於いて、ケトン誘導体（２）例えば４・エトキ
シ−１［（３，５−ｏ−テトライソプロピルジシロキサ
ン−１，３−ジイル）−β−０−エリスローベントフラ
ン−２−ケトーオシル］−２（ＩＨ）−ピリミドンは一
般式ＲＣミＣＭｇＢｒによって表されるようなアセチレ
ングリニヤール試薬と反応させて対応する２−エチニル
アルコール（８）を生しる。別の方法としてアルコール
（８）は式ＲＣミＣＬｉによって表されるような反応性
の金属から作られた他の有機金属化合物から製造できる
。

適当なグリニヤル試薬又は他の有機金属試薬をＪ、Ｍａ
ｒｃｈ　ｒアドバンスト　オーガニック　ケミストリー
：反応機構及び構造」マグロ−ヒルブックカンパニー６
８４−８８及び６９７−９８（＋９６８）に記載される
ような化学分野でよく知られ、認められている方法及び
手１１１偶に従って製造することが出来る。例えばアセ
チレン又はアルキル置換アセチレンのグリニヤール試薬
はアセチレン叉はアルキル置換アセチレンを無水条件下
でメチルマグネシウムブロマイドで処理することによっ
て作ることが出来る。

２・エチニルアルコール（８）は２つのジアステレオマ
異性体即ちエチニル基が３−ヒドロキシ基としてフラノ
シル環の同し側にあるもの及びエチニル基がプリン又は
ピリミジン基としてフラノシル環の同し側にあるものの
うちの１つとして存在できろことが当業者にもちろん認
められる。４−エトキシ−１−［（３，５−０−テトラ
イソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−β−ト
エリスローベントフランー２−ケトーオシルゴ−２（Ｉ
Ｎ）−ピリミドンが出発物ｗ（２）として用いられると
きはこれらのジアステレオマ異性体は４−エトキシ−１
−［（３，５−０−テトライソプロピルジシロキサン−
１，３−ジイル）−β−０−リボ−ペントフラン−２（
１−エチニル）オシル］−２（０１）−ピリミドン及び
４−エトキシ−１−［（３，５−０−テトライソブロビ
ルジシロキサン−１，３−ジイル）−β−０−ラアビノ
ーベントフラン−２（１−エチニル）オシル］　−２（
ＩＩ＋）−ピリミドンと命名される。

段ｍｂに於いて、２−エチニルアルコール（８）は還元
されて２−エテニリデン誘導体（９）を生じる。

この手順は２−エチニルアルコール（８）を水素化リチ
ウムアルミニウム及び塩化アルミニウムで処理する等、
化学分野でよく知られ、認められた方法及び手順に従っ
て実施できる。

段階Ｃに於いて、（９）のテトライソプロピルジシロキ
サン封鎖基は反応経路Ａ段階すに記載されるように除去
され、対応する脱封鎖２−エテニリデン誘導体（１ａ）
を生しる。

段階ａの出発物質（２）として４−アルコキシ置換ピリ
ミドン例えば４−エトキシ置換ピリミドンが用いられる
ときは、ピリミドン塩基の４−フルコキシ部分は４−ケ
ト部分に転換されて、対応するウリジン又はチミジン誘
導体（１ａ）を生じるか、又はこれは４−７ミノ部分に
転換されて対応するシチジン誘導体（１ａ）を生しる。

これらの反応は反応経路Ａに記載されたように化学分野
でよく知られ、認められた手順に従って実施できる。

次の実施例は反応経路Ｃに記載された典型的な合成を表
している。この実施例は説明のみの目的であり、いかな
ることがあっても本発明の範囲を限定する意図のもので
はない。

実施例７ ２′−２’−デオキシ−２’−エテニリデンシチジン段
階ａ：４−エトキシ−１−［（３，５−０−テトライソ
プロピルジシロキサン−１，３・ジイル）−β−ロー（
リボ−又はアラビノ−）ベントフラン−２−（エチニル
）オシル］−２（ＩＨ）−ピリミドン０℃でＴＨＦ（７
５０ｍｌ）をアセチレンで飽和させ、１．９５Ｎメチル
マグネシウムブロマイド（５１ａ＋１，０．１４１１）
を滴下するが、この間アセチレンは溶液に通じたままに
しておく。アセチレン流をメチルマグネシウムブロマイ
ドの添加後、２０分間で市め、２０分間アルゴンをパー
ジする。この溶液にＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４−エトキ
シ−１−［（３，５−０−テトライソプロピルジシロキ
サン−１，３−ジイル）−β−Ｏ−エリスローベントフ
ランー２−ケトーオシル］−２（ＩＨ）−ピリミドン（
２，７３ｇ、５ミ＋１１ル）のＩＷ液を加え、反応混合
物を室温に温め、１６時間攪拌する。酢酸エチル＋６０
０ｓ＋ｌを加え、混合物を飽和Ｎ　Ｈ４ＣＩ水溶１夜（
２００ｍｌ）で洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、真空で蒸発乾固する。残留物をシリカゲル
フラッシュカラム上でクロマトグラフにかけ、酢酸エチ
ル／ヘキサン（１／１．ｖ／ｖ）で溶離して表題化合物
を与える。

段階ｂ：４−エトキシ−１−［（３，５−０−テトライ
ソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）・β−０−
エリスローベントフラン−２−（エテニリデン）オシル
］−２−（１■）−ピリミドン 無水ジエチルエーテル（４１）であって、０℃に冷却し
ていたものの中の水素化リチウムアルミニウム（７６Ｂ
、２ミリ【ル）及び塩化アルミニウム（１３２ｍｇ、１
ｍ１）の攪拌溶液に無水ジエチルエーテル（２１）中の
４−エトキシ−１−［（３，５−０・テトライソプロピ
ルジシロキサン−１，３−ジイル）−β−Ｄ−（リボ又
はアラビノ）−ペントフラン−２−（エチニル）オシル
］　−２−（ＩＨ）−ピリミドン（５３１ｍｇ、１ミリ
ｔ３）の溶液を滴下して加える。反応混合物を１時間攪
拌し、次に反応物を１０％硫酸水素カリウム（１０ａ＋
Ｉ）を加えることによって停止させる。水溶液を酢酸エ
チルで洗浄する（３回。

各々２０１）。有機相を一緒にし、集水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、真空で溶１αを濃縮する。残留物をシリカ
ゲルフラッシュカラム上でクロマトグラフィーにかけ、
酢酸エチル／ヘキサン（＋／１．ｖ／ｖ）で溶離して、
表題化合物を得る。

段階Ｃ：２′−デオキシ−２１−エテニリデンシチジン ＴＨＦ（２，２ｓ＋１，２．２ミリモ１１）中の１．０
ＭテトラブチルアンモニウムフルオライドのｆｆＪ液に
４−エトキシ−１−［（３゜５−０−テトライソプロピ
ルジシロキサン−１，３−ジイル）−β−ローエリスロ
・ベントフラン−２−（エテニリデン〉オシル］−２−
（ＩＨ）−ピリミドン（５１３１１１ｇ、１ミリ【ル）
を加え、混合物を室温で２時間攪拌する。混合物を酢酸
で中和し、フラッシュシリカゲルを混合物に加え、真空
で蒸発乾固する。残留物をフラッシュシリカゲルカラム
にかけ、クロロケホルム／エタノール（２０／Ｉ、　ｖ
／ｖ）で溶離して、４−エトキシ−１−［β−Ｄ−エリ
スローベントフランー２−（エテニリデン）オシル］−
２−（Ｉ）Ｉ）−とリミドンを与える。

密封管中で１００℃で２日間メタノール性アンモニア（
１０ｍ１．０℃で飽和）中の４−エトキシ−１［β−り
一エリスローベントフラン−２−（エテニリデン）オシ
ル］２−（ＩＨ）−ピリミドン（８４０ｍｇ、３劃Ｌル
）の溶液を加熱する。溶液を蒸発乾固して、表題化合物
を得る。

次の化合物が上の実施例３に記載されたと類似の手１１
１ａ、て作られる。

２′−２’−デオキシ−２’−エテニリデンー５−メチ
ルシチジン、 ２′−２’−デオキシ−２’−エテニリデンー５−ヒド
ロキシメチルシチジン、 ２′−２’−デオキシ−２’−エテニリデンー４′−チ
オシチジン、 （±）−（１β、３α、４β）−１−（４−アミノ−２
−ヒドロキシピリミジン−６−イル）−２−エテニリデ
ンー３−ヒドロキシー４代ドロキシメチルシクロペンタ
ン実施例８ ２′−２’−デオキシ−２’−エテニリデンウリジン・
段ＰＪａ：４−エトキシ−１−［（３，５−０−テトラ
イソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−β−ロ
ー（リボ−又はアラビノ−）ベントフラン−２−（エチ
ニル）オシル］−２（ＩＨ）−ピリミドン実施例７段階
ａに記載されるように表題化合物を製造する。

段階ｂ＝４−エトキシ−１−（（３，５−０−テトライ
ソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−β−Ｄ−
エリスローベントフランー２−（エテニリデン）オシル
］−２（ＩＨ）−ピリミドン 実施例７段階すに記載したように表題化合物を製造する
。

段階ｃ：２′−デオキシー２′−エテニリデンウリジン 実施例７段階Ｃに記載したように４−エトキシ−１−［
β−０−エリスローベントフラン−２−（エテニリデン
）オシル］−２−（ｌｌ＋）−ピリミドンを製造する。

７１１Ｆ（１５Ｒ１１）及びＩＮ水酸化ナトリウム（５
１）中の４−エトキシ−１［β−０−エリスローベント
フラン−２−（エテニリデン）オシルコ−２−（ＩＨ）
−ピリミドン（５６０ｍｇ、２ミリモル）の溶液を室温
で２３時間攪拌し、次に６０℃で２時間攪拌する０反応
溶液をアンバーライトＲＣ−５０（Ｈ“型）で中和し、
樹脂を濾去する。濾液を蒸発乾固し、表題化合物を得る
。

次の化合物が上の実施例８に記載したのと類似の方法で
作られる。

２１−２’−デオキシ−２’−エテニリデンー５−ヒド
ロキシメチルウリジン ２′−２’−デオキシ−２’−エテニリデンチミシン２
゛−デオキシ−２１−エテニリデンー４１−チオウリジ
ン 実施例９ ２′−２’−デオキシ−２’−エテニリデングアノシン
段階ａ　：　９−［（３，５−０−テトライソプロピル
ジシロキサン−１，３−ジイル）−β−０−（リポ−叉
はアラアビノー）ベントフラン−２−（エチニル）オシ
ル］グアニン 実施例７段ＰＪａに記載したように９−［（３，５−ｏ
−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）
−２−ケトーβ−Ｄ−エリスローペントフラノシル］グ
アニン（２，５８ｇ、５ミ＋＋ｔル）から表題化合物を
製造する。

段階ｂ　：　９−［（３，５−０−テトライソプロピル
ジシロキサン−１，３−ジイル〉−β−Ｄ−エリスロー
ベントフランー２−（エテニリデン）オシル］グアニン
実施例７段階すに記載したように９−［（３，５−０−
テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−
β−０−（リボ叉はラアビノ）−ベントフラン−２（エ
チニル〉オシル］グアニンから表題化合物を製造する。

段階ｃ：２′−デオキシー２１−エテニリデングアノシ
ン 実施例７段階Ｃに記載したように９−［／３．５−０−
テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−
β−０−エリスローベントフラン−２−（エテニリデン
）オシル］グアニンから表題化合物を製造する。

次の化合物が上の実施例９に記載したのと類似の手順に
よって作られる。

２′−デオキシ−２″−エテニリデンー４′−チオグア
ノシン 式（１ｂ）の化合物を製造する一般合成手順を反応経路
りに記載する。

反応経路Ｄ ＨＯ 段階ａに於いて、ケトン誘導体（２）例えば、４−ニト
キシー１−［（３，５−０−テトライソプロピルジシロ
キサン−１，３−ジイル）−β−〇・エリスローベント
フラン：２−ケトーオシル］−２（ＩＨ）−ピリミドン
は反応経路Ｃ（段階ａ）に記載したように反応して対応
する２−エチニルアルコール（８）を生成する０反応経
路Ｃに記載したように２−エチニルアルコール（８）！
、１２つのジアステレオマ異性体例えば４−エトキシ−
１−［（３，５−０−テトライソプロピルジシロキサン
−１，３−ジイル）−β−Ｄ−リボ・ベントフラン−２
−（エチニル）オシル］−２（ＩＨ）−ピリミドン及び
４−エトキシ−１−［（３，５−０−テトライソプロピ
ルジシロキサン−１，３−ジイル）−β−〇−アラビノ
ーベントフランー２−（エチニル）オシル］−２（ＩＨ
）−ピリミドンとして存在し得る。

段ＰＩｂに於いて、２−エチニルアルコール（８）は還
元され、テトライソプロピルジシロキサン封鎖基は除去
されて、２−エチニル誘導体（１１）を生成する。この
還元は２−エチニルアルコール（８）を還元剤例えばト
リエチルシランで＃例えばトリフルオロ酢酸の存在下で
処理することによって、化学分野で知られ、認められた
方法及び手順に従って実施できる。

４−フルコキシ置換とリミドン例えば４−エトキシ置換
ピリミドンが出発物質（２）として段階ａで使用される
ときはピリミドン塩基の４−アルコキシ部分は４−ケト
部分に転換されて対応するウリジン又はチミジン誘導体
く口）を生成するか又はこれは４−アミノ部分に転換さ
れて、対応するシチジン誘導体（１１）を生成する。こ
れらの反応は反応経路Ａに記載されるように化学分野で
よく知られ、認められている手順に従って実施出来る。

この場合も２′−エチニル誘導体（１１）は２つのジア
ステレオマ異性体即ちエチニル基が３−ヒドロキシ基と
してフラノシル環の同じ側にあるもの、及びエチニル基
がプリン又はピリミジン基としてフラノシル環の同じ側
にあるもののうちの１つとして存在できる。例えばシチ
ジン誘導体が望まれるときはこれらのジアステレオマ異
性体は２′−デオキシ−２’（Ｒ）エチニルシチジン（
又は４−ケ）　−１−［β−０−エリスローベントフラ
ン−２−（Ｒ）−（エチニル）オシル］−２（ＩＨ）−
ピリミドン）及び２′−デオキシ２’（Ｒ）エチニルシ
チジン（又は４−ケト−１−［β−トエリスローベント
フランー２−（Ｓ　）−（エチニル）オシル］−２（Ｉ
）ｌ）−ピリミドン）とそれぞれ命名できる。

当業者に容易に分るように、２１−エチニル誘導体（１
１）の（Ｒ）及び（Ｓ）ジアステレオマ異性体は慣用の
分離方法を用いて分離できる０例えばジアステレオマ異
性体は知られた方法及び技術を用いるカラムクロマトグ
ラフィーによって分割できる。

次の実施例は反応経路りに記載される典型的な合成を表
す。この実施例は例示のみの為であって、いかなること
があっても本発明の範囲を限定する意図のものではない
ことが理解されるべきである。

実施例１０ ２′−２’−デオキシ−２’（Ｒ又はＳ）−エチニルシ
チジン段階ミニ４−エトキシ−１−［（３，５−０−テ
トライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−β
・ロー（リボ−又はアラビノ−）ベントフラン・２−（
エチニル）オシル］−２（ＩＨ）−ビリミドン実施例７
段階ａに記載したように表題化合物を製造する。

段階ｂ：２′−２’−デオキシ−２’（Ｒ又はＳ）−エ
チニルシチジン ジクロロメタン（３１）中に窒素雰囲ス下で４−エトキ
シ刊・［（３，５−０−テトライソプロピルジシロキサ
ン−１，３−ジイル）−β−Ｄ−（リボ−又はアラビノ
−）ベントフラン−２−（エチニル）オシル］　−２（
ＩＨ）−ビＪミトン（４９０ｍｇ、０．４）４ミリモル
）を溶解し、溶液を水浴（０℃）中で冷却する。トリフ
ルオロ酢酸（０，５４ｍ１，７゜０８ミｌＪｔル）を加
え、続いてトリエチルシラン（０，２？ｎ＋Ｉ。

１．７ＬミｌＪｔル）を加え、溶液を室温で一夜撹拌す
る。

反応混合物を酢酸エチル（ＩＯｍｌ）で希釈し、水冷Ｉ
Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄する（２回、各々５１）
。

有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固して
４−エトキシ−１［β−０−エリスローベントフラン−
２−（Ｒ及び５）−（エチニル）オシル］　−２（１８
）−ピノミドンを生じる。

メタノール性アンモニア（ｌｏａ！、０℃で飽和）中の
４−エトキシ−１［β−０−エリスローベントフラン−
２−（Ｒ及び５）−（エチニル）オシル３−２（ＩＨ）
−ピリミドｙ　（８８５ｍ　ｇ　＋　３　ミリＥ　ｎ　
）の溶液を密封管中で１００℃で２日間加熱する。溶液
を蒸発乾固し、（Ｒ及びＳ）異性体をダウエックス１−
Ｘ２（ＯＨ−型）クロマトグラフカラム上で分離して、
表題化合物を得る。

次の化合物が玉の実施例１０に記載されたと類似の手順
で造られる。

２′−２’−デオキシ−２’（Ｒ又はＳ）−エチニル−
５−メチルシチジン、 ２′−２’−デオキシ−２’（Ｒ又はＳ〉−エチニル−
５−ヒドロキシメチルシチジン、 ２″−デオキシ−２’（Ｒ又はＳ）−エチニル−４′−
チオシチジン、 （±）−（１β、３α、４β）−１−（４−アミノ−２
−ヒドロキシピリミジン−６−イル）−２−（α及びβ
）−エチニル−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル
シクロベンクン 実施例１１ ２′−デオキシ−２’（Ｒ５ｉｍはＳ）−エチニルウリ
ジン段階ａ：４−エトキシ−１−［（３，５−０−テト
ライソプロピルジシロキサン−１，３・ジイル）−β−
０−（リボ−又はアラビノ−）ベントフラン−２−（エ
チニル）オシル］−２（ＩＨ）−ピリミドン 実施例７段階ａに記載したように表題化合物を製造する
。

段階ｂ：２′−デオキシ−２’（Ｒ又はＳ）−エチニル
ウリジン 実施例１０段ｍｂに記載したように４−エトキシ−１−
［β−０−エリスローベントフラン−２−（Ｒ及び５）
−（エチニル）オシル］−２（Ｉｌ＋）−ピリミドンを
製造する。

ＴＨＦ（１５ｎ＋Ｉ）中の４−エトキシ−１−［β−Ｏ
−エリスローベントフランー２−（Ｒ及び５）−（エチ
ニル）オシル］−２（ＩＨ）−ピリミドン（５９０ｍｇ
、２ミリｔｌＩ）の溶液及びＩＮ水酸化ナトリウム（５
１）を室温で２３時間撹拌し、次に６０℃で２時間攪拌
する。反応溶液をアンバーライトＩＲｃ−５０（Ｈ“型
）で中和し、樹脂を濾去する。濾液を蒸発乾固し、ダウ
エックス１−Ｘ２（Ｏ１＋−型）クロマトグラフカラム
上で（Ｒ及びＳ）異性体に分離し、表題化合物を得る。

次の化合物が実施例１］に記載と類似の手順によって作
られる。

２１−２’−デオキシ−２’（Ｒ叉はＳ）−エチニル−
５−ヒドロキシメチルウリジン、 ２′−２’−デオキシ−２’（Ｒ叉はＳ）−エチニルチ
ミジン、２′−デオキシ−２’（Ｒ又はＳ）−エチニル
−４′−チオウリジン、 実施例１２ ２′−デオキシ−２’（Ｒ又はＳ）−エチニルグアノシ
ン段階ａ　：　９−［（３，５−０−テトライソプロピ
ルジシロキサン−１，３−ジイル）−β−ロー（リボ−
又はアラビノ−）ベントフラン−２−（エチニル）オシ
ルコグアニン実施例７段ＰＩａに記載したように９−［
：（３，５−０−テトライソプロピルジシロキサン−１
，３−ジイル）−２−ケト−β−０−エリスローペント
フラノシルコグアニン（２，５８ｇ、５ミリモル）から
表題化合物を製造する。

段階ｂ：２′−２’−デオキシ−２’（Ｒ叉はＳ）−エ
チニルグアノシン 実施例１Ｏ段階すに記載したように９−［（３，５−０
−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）
−β−Ｄ−（リボ又はアラビノ）−ベントフラン−２−
（エチニル）オシル］グアニンから表題化合物を製造す
る。

上の実施例９に記載したのと類似の手順によって次の化
合物が作られる。

２′−２’−デオキシ−２’（Ｒ叉はＳ）−エチニル−
４′−チオグアノシン、 ２′−２’−デオキシ−２’（Ｒ叉はＳ〉−８−７ザグ
アノシン、２′−デオキシ−２’（Ｒｇは５）−Ｎ３−
メチルグアノシン、２′−２’−デオキシ−２’（Ｒ又
は５）−８−クロログアノシン上の実施例の多くに於い
て４−エトキシービリミトン誘導体は出発物質（２）と
して使用される。当業者には４−エトキシ部分が所望に
より、転喚されてケト基（ウリジン−チミジン誘導体を
形成）又はアミノ基（シナジン誘導体を形成）のいずれ
かにされうろことが認められる。別の方法としてウリジ
ン、チミジン又はシチジン誘導体が望まれるときは、２
−ケト出発物質（２）は塩基部分がシトシン、ウラシル
又はチミンであるものが使用できる。

反応経路Ａ−Ｂに概要を示した一般合成手順で使用する
出発物質は当業者によくしられ、認められた合成方法及
び手１１１６を用いることによって容易に人手できる。

例えば４−エトキシ−１−（（３，５−０−テトライソ
プロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−２−ケトー
β−トエリスローベントフラノシル］　−２（ＩＨ）−
ピリミドンは式（１）（Ｉａ　）及び（ｌｂ）の化合物
の多くについて出発物質として使用でき、マツダ等［Ｃ
ｈｅｍ、Ｐｈａｒｌ、Ｂｕｌ　Ｉ　、１９８８，３６，
９４５］に記載された手順に従ってウリジンから製造で
きる。　９−［（３，５−０−テトライソプロピルジシ
ロキサン−１，３−ジイル）−２−ケトーβ−Ｄ−エリ
スローペントフラノシル］グアニンは［テトラヒドロン
＋９８４．４０，１２５］に記載されたのと類似の手順
によってグアノシンから製造出来る。他の２−ケト出発
物質はハン七ヶ及びロビンス［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
　Ｌｅｔｔ、＋９８３．２４．１５８９１によって記載
されるようなこの分野で知られ、認められた他の慣用方
法並びに上に記載された方法と類似の方法を使用して製
造できる。

更に別の具体例に於いて、本発明は治療上有効抗新生物
量の式（１）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物を投与
することからなる、新生物病気状態にかかった患者の処
置法を提供する。新生物病気状態という用語は、本明細
書では、容易に増殖する細胞成育又は新生物によって特
徴付けられる異常な状態又は症状をさす０式（夏）、（
Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物での処理が特に有用な新
生物病気状態病気の状態には、白血病、例えば限定され
るものでないが、急性リンパ芽球、慢性リンパ球、急性
筋原細胞及び慢性筋細胞の白血病：ガン、例えば限定さ
れるものでないが、頚部、食道、胃、小腸、結腸、及び
肺のガン；肉腫、例えば限定されるものでないが骨腫、
骨肉腫、脂肪腫、脂肪肉藷、血管腫、及び血管肉腫：舞
黒色素性及び黒色素性を含めた黒腫；及び混合型の新生
物、例えば限定されるものでないが癌肉睡、リンパ組織
型、小胞細網、細胞肉腫及びホジキン病が含まれる。式
（１）、（１ａ）及び口」）の化合物での処置が特に好
ましい病気に対するものとして、以下が含まれる。

２′−２’−デオキシ−２’・ジフルオロメチリデンシ
チジン、 ２′−２’−デオキシ−２’−ジフルオロメチリデンウ
リジン、 ２ξデオキシ−２ξジフルオロメチリデングアノシン、 ＜２＞及び（Ｅ）−２’−２’−デオキシ−２’−フル
オロメチリデンシチジン、 （Ｚ）及び（Ｅ）−２’・２’−デオキシ−２’−フル
オロメチリデンウリジン、 （Ｚ）及び（Ｅ）−２’−２’−デオキシ−２’−フル
オロメチリデングアノシン、 ２′−デオキシ−２１−エテニリデンシチジン、２′−
２’−デオキシ−２’−エテニリデンウリジン、２′−
２’−デオキシ−２’−エテニリデングアノシン、２′
−２’−デオキシ−２’（Ｒ及びＳ）・エチニルシチジ
ン、２′−２’−デオキシ−２’（Ｒ及びＳ）−エチニ
ルウリジン、２′−デオキシ−２”（Ｒ及びＳ）−エチ
ニルグアノシン、本明細書で使用する患者という用語は
、特定の新生物又はウィルスの病気状態にかかっている
温血動物、例えば人をさす。

式（１）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物の治療上有
効抗新生物量とは、患者に単一又は複数投与したときに
、新生物の増殖を抑制するか又はそのような処置なしで
期待されるものを越える患者の生存の長期化に於いて有
効な量をさす。本明細書で使用する、新生物の増殖を抑
制するということは、増殖及び転移を遅らせ、阻１１：
、シ、抑制し又は停止させる事を意味し、必ずしも新生
物の完全な除去を意味しない。

更に本発明は式（１）、（Ｉａ）、又は（Ｉ　ｂ）の化
合物の治療上有用抗ウィルス量を投与することからなる
ウィルス感染病にかかった患者の処置をする方法を提供
する。ウィルス感染病と言う用語は、本明細書では、ウ
ィルスによる細胞の形質転換、ウィルスの複製、及び増
殖によって特徴付けられる異常な状態又は症状をさす。

式（１）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物での処置が
特に有用であるウィルス感染病には、レトロウィルス、
例えば限定されるものでないがＨＴＬＶ−１、ＨＴＬＶ
−ｆｆ、人免疫不全ウィルス、ＨＴＬＶ−ＩＩＩ（エイ
ズウィルス）等、ＲＮＡウィルス、例えば限定されるも
のでないが、Ａ、Ｂ及びＣ型のインフルエンザ、おたふ
くかぜ、麻疹、ライノウィルス、デング熱、風疹、狂犬
病、肝炎ウィルスＡ、脳炎ウィルス等、ＤＮＡウィルス
、例えば限定されるものでないが、庖疹、種痘ウィルス
、乳頭腫ウィルス（いぼ）、肝炎ウィルスＢ等が含まれ
る。

式（１）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物の治療上有
効量ウィルス量は、患者へ単一又は複数投与したときに
、ウィルスの増殖を抑制するか又はそのような治療の存
在しない場合を越えて患者の生存を長引かせるのに有効
な量をさす。本明細書で用いるウィルス増殖の抑制は、
細胞のウィルス形質転換又は復製又はウィルスの増殖を
遅らせ、抑制し、停止させ又は止めることをさし、ウィ
ルスの完全な除去を必ずしも意味しない。

本明細書で使用する治療上有効な量は、式（１）（Ｉａ
）、又は（Ｉｂ）の化合物の治療上有効な抗新生物又は
抗ウィルス量である。治療上有効な量は当業者としての
面倒をみている診断者によって、慣用の技術の使用及び
類似の状況下で得られた結果の観察によって容易に決定
出来る。治療上有効量を決定するにあたり、面倒をみて
いる診断者により幾つかの要因、例えば限定されるもの
でないが、哺乳類の種、その大きさ、年齢、一般健康状
態、特定の関与する病気、病気の関与の程度又はひどさ
、患者の応答、投与される特定化合物、投与方法、投与
させる製剤の生物利用特性、選ばれる投与レギメン、同
時に投与される薬物の使用、及び他の関連する状況を含
めた幾つかの要因が考【ｔされる。

式（１）、（Ｉａ）、又は（【ｂ）の化合物の治療上有
効は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約　１００ｍｇ／ｋｇ／
日で変化すると予測される。好ましい量は、約０．５〜
約１０ｍｇ／Ｊ／日であると予測される上記の病気状態
にかかった患者の処置を行なうにあたって式（１）、（
Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物は経口及び非経口経路を
含めた有効量で化合物を生物に利用可能にするような任
意の形態又は方法で投与できる。例えば式（１）、（Ｉ
ａ）、又は（Ｉｂ）の化合物は、経口的、皮下的、筋肉
内、静脈内、経皮、鼻内、直腸内などで投与できる。経
口投与が一般的に好ましい。処方物を造る技術を当業者
は選ばれる化合物の特定の性質、処置される病気の状態
、病気の段階、及び他の関連する状況に依存して投与の
適当な形態を容易に選択できる。

化合物は単独又は製薬上受入れられる担体又は賦形剤と
組合せて製剤の形で投与出来、比率及び性質が選ばれる
化合物の溶解度及び化学的性質、選ばれる投与経路、及
び標準の製薬方法によって決定される。本発明の化合物
はそれ自体有効であるが、安定性、結晶化の便宜、溶解
度の増加等の目的で製薬上受入れられる酸付加塩の形態
で処方及び投与され得る。

別の具体例で本発明は式（！〉、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ
）の化合物の治療上有効量を、ｌ又はそれ以上の製薬上
受入れられる担体又は賦形剤と混合又は他の方法で組合
せたものからなる製剤を提供する。これらの組成物は、
例えば検定標準として、送ったりする場合の嵩を与える
手段として、又は製造組成物として有用である。式（１
）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物の検定可能な量は
、当業者によって良く知られ認められている標準の検定
手順及び技術で容易に測定できる量である。式（１）、
（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物の検定可能な量は一般
に選歌で組成物の約０．０ＯＩＸ〜約７５ｚである。不
活性押体は式（１）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物
を劣化させず、またこれらと共有結合でそれ以外に反応
しない任意の物質であり得る。適当な不活性担体の例は
水、水性緩衝液、例えば、高性能液体クロマトグラフィ
（ＨＰＬＯで一般に有用なもの等、有’ａｍ媒、例えば
アセトニトリル、酢酸エチル、ヘキサンなと、及び製薬
上受入れられる担体又は賦形剤である。

更に詳しくは本発明は式（１）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ
）の化合物の治療１有効量を、１又はそれ以上の製薬上
受入れられる担体又は賦形剤と混合又は他の方法で組合
せたものからなる製剤を提供する。

製剤組成物は、製薬技術でよく知られた方法で製造され
る。担体又は賦形薬は固体、半固体又は液体物質であり
、活性成分のビヒクル又は媒体として役立つ。適当な担
体又は賦形薬はこの技術で良く知られている。製剤組成
物は経口又は非経口用途の為に適合され、錠剤、カプセ
ル、座薬、溶液、懸濁液等の形で患者に投与され得る。

本発明の化合物は経口的、例えば不活性希釈剤、又は食
べることの出来る担体とともに投与できる。

これらはゼラチンカプセル中に包まれるか、又は錠剤に
圧縮される。経口治療投与の目的の為には化合物は賦形
薬入れられ、錠剤、トローチ、カプセル、エルキシル、
懸濁液、シロップ、ウェハーチューインガム等の形態で
使用される。これらの製剤は少なくとも４Ｘの本発明の
化合物を含有すべきであるが、特定の形態に依存して変
化し、投与単位物の４〜約７０重量％が都合が良い。組
成物中に存在する化合物の量は、適当な投与が得られる
ような量である。好ましい組成物及び本発明に従う製剤
は、経口投与単１ｑ形が本発明の化合物を５．０〜３０
０ｍｇの間で含有する。

錠剤、丸薬、カプセル、トローチ等は、１又はそれ以上
の次の助剤を含有できる。結合剤、例えば微結晶セルロ
ース、トラガカントガム又はゼラチン、賦形剤、例えば
澱粉又は乳糖、崩壊剤、例えばアルギン酸、ブライモゲ
ル、トウモロコシ澱粉なと、潤滑剤、例えばステアリン
酸マグネシウム又はステロテックス、滑剤、例えばコロ
イド状二酸化珪素、及び甘味剤、例えば蔗糖又はサッカ
リンが加えられる。また香味剤例えばペパーミント、サ
リチル酸メチル、又はオレンジフレーバが加えられる。

投与単位形がカプセルであるときは、これは上の種類の
物質に加えて液体担体、例えばポリエチレングリコール
又は脂肪油を含有し得る。

他の投与単位形は、投与単位の物理的形態を変更する他
の種々の物質、例えば被膜を含有できる。

従って錠剤又は丸薬は、糖シェラツク又は他の腸溶皮被
覆剤で被覆され得る。シロップは本発明の化合物に加え
て甘味剤としての蔗糖及び防腐剤、染料及び着色剤及び
香料を含有できる。これらの種々の組成物を製造するの
にしようする物質は、製薬学的に純粋なもので、使用さ
れる量で無毒であるべきである。

非経口治療投与の目的の為には、本発明の化合物は溶液
又は懸濁液に入れることが出来る。これらの製剤は少な
くともＯ，ｔＸＯ本発明の化合物を含有すべきであるが
、０．１〜約５０重量％の間で変化できる。そのような
組成物中に存在する本発明の化合物の量は適当な投与量
が得られる量である。

好ましい組成物及び本発明に従う製剤は非経口投与単位
が５．０〜１００Ｂの本発明の化合物を含有する。

溶液又は懸濁液はまた、１又はそれ以上の次の助剤を含
有出来る。滅菌希釈剤、例えば注射用水、塩水溶液、不
揮発油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピ
レングリコール又は他の合成溶媒、抗細菌剤、例えばベ
ンジルアルコール又はメチルパラベン、抗酸化剤、例え
ばアスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウム、キレート化
剤、例えばエチレンジアミン四酢酸、ａｔ衝液、例えば
酢酸塩、クエン酸塩、又は燐酸塩、及び等張性を調節す
る為の試薬、例えば塩化ナトリウム及びデキストロース
、非経口製剤は、アンプル、使い捨て可能な注射器、又
はガラス又はプラスチック類の複数投与小瓶のなかに封
入できる。

特定のセネリックな有用性を有する構造的に関連した化
合物の任意の群がそうであるように、ある種の基及び立
体配置は式（１）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物に
対して好ましい。

置換基Ｘ、及びｘ２に関して、Ｘ、がフルオロでｘ２が
水素である式■の化合物及びＸ、が水素でＸ２がフルオ
ロであるものが一般に好ましい。

置換基Ｒに関して、Ｒが水素である式（Ｉａ）、又は（
Ｉｂ）の化合物が一般に好ましい。

次のものは式（１）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物
に対する追加的な好ましい具体例である。

：Ｖがオキシである化合物、Ｙ、がＣＨ基である化合物
、Ｙ２が窒素である１ヒ合物、Ｙ３が窒素である化合物
、及びＺが水素である化合物は一般に好ましい。

次のリストは本発明の特に好ましい具体例である式（Ｉ
）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物である。

２′−２’−デオキシ−２’−ジフルオロメチリデン−
シチジン、 ２′−２’−デオキシ−２’−ジフルオロメチリデン−
ウリジン、 ２′−２’−デオキシ−２’−ジフルオロメチリデン−
グアノシン、 （ｚ）及び（Ｅ）２’−２’−デオキシ−２’−フルオ
ロメチリデン−シチジン、 （Ｚ）及び（Ｅ）２’−デオキシ・２′−フルオロメチ
リデン−ウリジン、 （ｚ）及び（Ｅ）２’−２’−デオキシ−２’−フルオ
ロメチリデン−グアノシン、 ２１−２’−デオキシ−２’−エテニリデンシチジン、
２′−デオキシ−２゛−エテニリデンウリジン、２′−
デオキシ−２Ｉ−エテニリデング７ノシン、２′−デオ
キシ−２’（Ｒ）及び（Ｓ）−エチニル−シチジン、２
′−デオキシ−２’（Ｒ）及び（Ｓ）−エチニル・ウリ
ジン、２′−デオキシ−２’（Ｒ）及び（Ｓ）−エチニ
ル−グアノシン。

上記は本発明の特に好ましい具体例の単なる例示であり
、このリストがいかなることがあっても本発明の範囲を
限定しないことを理解すべきである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｖはオキシ、メチレン又はチオであり、Ｘ＿１及
   びＸ＿２はそれぞれ独立に水素又はハロゲンであるが、
   ただし、Ｘ＿１及びＸ＿２の少なくとも一つはハロゲン
   であり、 Ｂは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼　▲数式、化学式、
   表等があります▼ ｛式中Ｙ＿１は窒素、ＣＨ基、ＣＣＩ基、ＣＢｒ基又は
   ＣＮＨ＿２基であり、 Ｙ＿１及びＹ＿２はそれぞれ独立に窒素又はＣＨ基であ
   り、 Ｙ＿４は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４アルコキシ又はハロゲンであり、 Ｙ＿５はアミノ又はＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシであり、
   Ｚは水素、ハロゲン又はＮＨ＿２である。｝の基である
   。］の化合物又は製薬上受入れられるその塩。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｖはオキシ、メチレン又はチオであり、Ｒは水素
   又はＣ＿１−Ｃ＿４アルキルであり、Ｂは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼　▲数式、化学式、
   表等があります▼ ｛式中Ｙ＿１は窒素、ＣＨ基、ＣＣＩ基、ＣＢｒ基又は
   ＣＮＨ＿２基であり、 Ｙ＿２及びＹ＿３はそれぞれ独立に窒素又はＣＨ基であ
   り、 Ｙ＿４は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４アルコキシ又はハロゲンであり、 Ｙ＿５はアミノ又はＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシであり、
   Ｚは水素、ハロゲン又はＮＨ＿２である。｝の基である
   。］の化合物又は製薬上受入れられるその塩。 ３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｖはオキシ、メチレン又はチオであり、Ａ＿１と
   Ａ＿２はそれぞれ独立に水素又は−Ｃ≡ＣＲ基であり、
   ここでＲは水素又はＣ＿１−Ｃ＿４アルキルであるが、
   ただし、Ａ＿１が水素であるときはＡ＿２は−Ｃ≡ＣＲ
   基であり、Ａ＿１が−Ｃ≡ＣＲ基であるときはＡ＿２は
   水素であることを条件とし、 Ｂは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼　▲数式、化学式、
   表等があります▼ ｛式中Ｙ＿１は窒素、ＣＨ基、ＣＣＩ基、ＣＢｒ基又は
   ＣＮＨ＿２基であり、 Ｙ＿２及びＹ＿３はそれぞれ独立に窒素又はＣＨ基であ
   り、 Ｙ＿４は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４アルコキシ又はハロゲンであり、 Ｙ＿５はアミノ又はＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシであり、
   Ｚは水素、ハロゲン又はＮＨ＿２である。｝の基である
   。］の化合物又は製薬上受入れられるその塩。 ４、Ｘ＿１がフルオロであり、Ｘ＿２が水素である特許
   請求の範囲１項に記載の化合物。 ５、Ｘ＿４が水素で、Ｘ＿２がフルオロである特許請求
   の範囲第１項に記載の化合物。 ６、Ｒが水素である特許請求の範囲第２又は３項に記載
   の化合物。 ７、Ｖがオキシである特許請求の範囲第１、２又は３項
   に記載の化合物。 ８、Ｚが水素である特許請求の範囲第１、２又は３項に
   記載の化合物。 ９、Ｙ＿１がＣＨ基である特許請求の範囲１、２又は３
   項に記載の化合物。 １０、Ｙ＿２が窒素である特許請求の範囲第１、２又は
   ３項に記載の化合物。 １１、Ｙ＿３が窒素である特許請求の範囲第１、２又は
   ３項に記載の化合物。 １２、Ｚが水素である特許請求の範囲１、２又は３項に
   記載の化合物。 １３、Ｙ＿２がＣＨ基である特許請求の範囲第１、２又
   は３項に記載の化合物。 １４、特許請求の範囲第１、２又は３項に記載の化合物
   の治療上有効抗新生物量を含んでいる新生物療法にかか
   った患者を処置する為の薬剤。 １５、特許請求の範囲１、２又は３項に記載の化合物の
   治療上有効抗ウィルス量を含んでいるウィルス感染の病
   気にかかった患者を処置する薬剤。 １６、特許請求の範囲第１、２又は３項に記載の化合物
   の治療上抗新生物量を含んでいる新生物病にかかった患
   者の新生物の増殖を抑制する薬剤。 １７、特許請求の範囲第１、２又は３項に記載の化合物
   の治療上有効量ウィルス量を含んでいるウィルス感染に
   よる病気にかかった患者のウィルス感染を抑制する為の
   薬剤。 １８、製薬上受入れられる担体又は賦形剤の１又はそれ
   以上と混合又はそれ以外の方法で組合させた特許請求の
   範囲１、２又は３項に記載の化合物の治療上有効量を含
   んでいる製剤組成物。 １９、化合物が２’−デオキシ−２’−ジフルオロメチ
   リデン−シチジンである特許請求の範囲第１項に記載の
   化合物。 ２０、化合物が２’−デオキシ−２’−ジフルオロメチ
   リデン−ウリジンである特許請求の範囲第１項に記載の
   化合物。 ２１、化合物が２’−デオキシ−２’−ジフルオロメチ
   リデン−グアノシンである特許請求の範囲第１項に記載
   の化合物。 ２２、化合物が（Ｚ）又は（Ｅ）−２’−デオキシ−２
   ’−フルオロメチリデン−シチジンである特許請求の範
   囲第１項に記載の化合物。 ２３、化合物が（Ｚ）又は（Ｅ）−２’−デオキシ−２
   ’−フルオロメチリデン−ウリジンである特許請求の範
   囲第１項に記載の化合物。 ２４、化合物が（Ｚ）又は（Ｅ）−２’−デオキシ−２
   ’−フルオロメチリデン−グアノシンである特許請求の
   範囲第１項に記載の化合物。 ２５、化合物が２’−デオキシ−２’−エテニリデン・
   シチジンである特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 ２６、化合物が２’−デオキシ−２’−エテニリデン−
   ウリジンである特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 ２７、化合物が２’−デオキシ−２’−エテニリデン−
   グアノシンである特許請求の範囲第２項に記載の化合物
   。 ２８、化合物が２’−デオキシ−２’（Ｒ又はＳ）−エ
   チニル−シチジンである特許請求の範囲第３項に記載の
   化合物。 ２９、化合物が２’−デオキシ−２’（Ｒ又はＳ）−エ
   チニル・ウリジンである特許請求の範囲第３項に記載の
   化合物。 ３０、化合物が２’−デオキシ−２’（Ｒ又はＳ）−エ
   チニル−グアノシンである特許請求の範囲第３項に記載
   の化合物。 ３１、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｖはオキシ、メチレン又はチオであり、Ｘ＿Ｈ＿
   Ａ＿Ｌはハロゲンであり、 ＡｒはＣ＿６−Ｃ＿１＿２アリール基であり、Ｂは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼　▲数式、化学式、
   表等があります▼ ｛式中Ｙ＿１は窒素、ＣＨ基、ＣＣＩ基、ＣＢｒ基又は
   ＣＮＨ＿２基であり、 Ｙ＿２及びＹ＿３はそれぞれ独立に窒素又はＣＨ基であ
   り、 Ｙ＿４は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４アルコキシ又はハロゲンであり、 Ｙ＿５はアミノ又はＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシであり、
   Ｚは水素、ハロゲン又はＮＨ＿２である。｝の基である
   。］の化合物。 ３２、Ａｒがフェニルである特許請求の範囲第３１項に
   記載の化合物。 ３３、Ｘ＿Ｈ＿Ａ＿Ｌがフッ素である特許請求の範囲第
   ３２項に記載の化合物。 ３４、不活性担体と混合又はその他の方法で組合させた
   特許請求の範囲第１、２、３又は３１項に記載の化合物
   を含んでいる組成物。 ３５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｖはオキシ、メチレン又はチオであり、Ｘ＿１及
   びＸ＿２はそれぞれハロゲンであり、Ｂは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼　▲数式、化学式、
   表等があります▼ ｛式中Ｙ＿１は窒素、ＣＨ基、ＣＣＩ基、ＣＢｒ基又は
   ＣＮＨ＿２基であり、 Ｙ＿２及びＹ＿３はそれぞれ独立に窒素又はＣＨ基であ
   り、 Ｙ＿４は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４アルコキシ又はハロゲンであり、 Ｙ＿５はアミノ又はＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシであり、
   Ｚは水素、ハロゲン又はＮＨ＿２である。｝の基である
   。］の化合物または製薬上受入れられるその塩を製造す
   る方法に於いて、 ａ）３，５−０−テトライソプロピルジシロキサン−１
   ，３−ジイル−２−ケト−ヌクレオシド誘導体をジハロ
   メチリデン燐イリドと反応させて３，５−０−テトライ
   ソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル−２−ジハロ
   メチリデン・ヌクレオシド誘導体を生成し、 ｂ）任意不可的に３，５−０−テトライソプロピルジシ
   ロキサン−１，３−ジイル−２−ジハロメチリデン−ヌ
   クレオシド誘導体を塩基と反応させてもよく、そして、 ｃ）３，５−０−テトライソプロピルジシロキサン−１
   ，３−ジイル−２−ジハロメチリデン−ヌクレオシド誘
   導体をフルオライド陰イオン又は酸と反応させる段階か
   ら成る方法。 ３６、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｖはオキシ、メチレン又はチオであり、Ｘ＿１及
   びＸ＿２の一つはハロゲンであり、他方は水素であり、 Ｂは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼　▲数式、化学式、
   表等があります▼ ｛式中Ｙ＿１は窒素、ＣＨ基、ＣＣＩ基、ＣＢｒ基又は
   ＣＮＨ＿２基であり、 Ｙ＿２及びＹ＿３はそれぞれ独立に窒素又はＣＨ基であ
   り、 Ｙ＿４は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４アルコキシ又はハロゲンであり、 Ｙ＿５はアミノ又はＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシであり、
   Ｚは水素、ハロゲン又はＮＨ＿２である。｝の基である
   。］の化合物または製薬上受入れられるその塩を製造す
   る方法に於いて、 ａ）３，５−０−テトライソプロピルジシロキサン−１
   ，３−ジイル−２−ケト−ヌクレオシド誘導体をアリー
   ルスルホニルハロメチリデン燐イリドと反応させて３，
   ５−０−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジ
   イ−ル−２−アリールスルホニルハロメチリデン−ヌク
   レオシド誘導体を生成し、 ｂ）３，５−０−テトライソプロピルジシロキサン−１
   ，３−ジイル−２−アリールスルホニルハロメチリデン
   −ヌクレオシド誘導体をフルオライド陰イオン又は酸と
   反応させて対応する２−アリールスルホニルハロメチリ
   デン−ヌクレオシド誘導体を生成し、ｃ）２−アリール
   スルホニルハロメチリデン−ヌクレオシド誘導体をアル
   ミニウム／水銀アマルガム、ナトリウム／水銀アマルガ
   ム又はトリブチル錫ハイドライド／アゾビスイソブチル
   ニトリルと反応させ、続いて酸水溶液で処理し、そして
   、 ｄ）任意不可的に２−アリールスルホニルハロメチリデ
   ン−ヌクレオシド誘導体を塩基と反応させてもよいこと
   から成る方法。 ３７、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｖはオキシ、メチレン又はチオであり、Ｒは水素
   又はＣ＿１−Ｃ＿４アルキルであり、Ｂは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼　▲数式、化学式、
   表等があります▼ ｛式中Ｙ＿１は窒素、ＣＨ基、ＣＣＩ基、ＣＢｒ基又は
   ＣＮＨ＿２基であり、 Ｙ＿２及びＹ＿３はそれぞれ独立に窒素又はＣＨ基であ
   り、 Ｙ＿４は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４アルコキシ又はハロゲンであり、 Ｙ＿５はアミノ又はＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシであり、
   Ｚは水素、ハロゲン又はＮＨ＿２である。｝の基である
   。］の化合物または製薬上受入れられるその塩を製造す
   る方法に於いて、 ａ）３，５−０−テトライソプロピルジシロキサン−１
   ，３−ジイル−２−ケト−ヌクレオシド誘導体をアセチ
   レングリニアール試薬と反応させて３，５−０−テトラ
   イソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル−２−エチ
   ニル−２−ヒドロキシ−ヌクレオシド誘導体を生成し、
   ｂ）３，５−０−テトライソプロピルジシロキサン−１
   ，３−ジイル−２−エチニル−２−ヒドロキシ−ヌクレ
   オシド誘導体を水素化リチウムアルミニウム及び塩化ア
   ルミニウム等の還元剤と反応させて対応する３，５−０
   −テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル−
   ２−エテニリデン−ヌクレオシド誘導体を生成し、ｃ）
   任意不可的に３，５−０−テトライソプロピルジシロキ
   サン−１，３−ジイル−２−エテニリデン−ヌクレオシ
   ド誘導体を塩基と反応させてもよく、そして、ｄ）３，
   ５−０−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジ
   イル−２−エテニリデン−ヌクレオシド誘導体をフルオ
   ライド陰イオン又は酸と反応させることからなる製造方
   法。 ３８、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｖはオキシ、メチレン又はチオであり、Ａ＿１及
   びＡ＿２はそれぞれ独立に水素又は−Ｃ≡ＣＲ基であり
   、ここでＲは水素又はＣ＿１−Ｃ＿４アルキルであるが
   、ただし、Ａ＿１が水素のときはＡ＿２は−Ｃ≡ＣＲ基
   であり、Ａ＿１が−Ｃ≡ＣＲであるときはＡ＿２は水素
   であることを条件とし、 Ｂは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼　▲数式、化学式、
   表等があります▼ ｛式中Ｙ＿１は窒素、ＣＨ基、ＣＣＩ基、ＣＢｒ基又は
   ＣＮＨ２＿基であり、 Ｙ＿２及びＹ＿３はそれぞれ独立に窒素又はＣＨ基であ
   り、 Ｙ＿４は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４アルコキシ又はハロゲンであり、 Ｙ＿５はアミノ又はＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシであり、
   Ｚは水素、ハロゲン又はＮＨ＿２である。｝の基である
   。］の化合物または製薬上受入れられるその塩を製造す
   る方法に於いて、 ａ）３，５−０−テトライソプロピルジシロキサン−１
   ，３−ジイル−２−ケト−ヌクレオシド誘導体をアセチ
   レングリニアール試薬と反応させて３，５−０−テトラ
   イソプロピルジシロキサン−１、３−ジイル−２−エチ
   ニル−２−ヒドロキシ−ヌクレオシド誘導体を生成し、
   ｂ）３，５−０−テトライソプロピルジシロキサン−１
   ，３−ジイル−２−エチニル−２−ヒドロキシ−ヌクレ
   オシド誘導体をトリエチルシラン等の還元剤と反応させ
   て対応する３，５−０−テトライソプロピルジシロキサ
   ン−１，３−ジイル−２−エチニル−ヌクレオシド誘導
   体を生成し、 ｃ）任意不可的に３，５−０−テトライソプロピルジシ
   ロキサン−１，３−ジイル−２−エチニル−ヌクレオシ
   ド誘導体を塩基と反応させてもよく、そして、ｄ）３，
   ５−０−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジ
   イル−２−エチニル−ヌクレオシド誘導体をフルオライ
   ド陰イオン又は酸と反応させることからなる製造方法。 ３９、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｖはオキシ、メチレン又はチオであり、Ｘ＿Ｈ＿
   Ａ＿Ｌはハロゲンであり、 ＡｒはＣ＿６−Ｃ＿１＿２アリール基であり、Ｂは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼　▲数式、化学式、
   表等があります▼ ｛式中Ｙ＿１は窒素、ＣＨ基、ＣＣＩ基、ＣＢｒ基又は
   ＣＮＨ＿２基であり、 Ｙ＿２及びＹ＿３はそれぞれ独立に窒素又はＣＨ基であ
   り、 Ｙ＿４は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４アルコキシ又はハロゲンであり、 Ｙ＿５はアミノ又はＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシであり、
   Ｚは水素、ハロゲン又はＮＨ＿２である。｝の基である
   。］の化合物または製薬上受入れられるその塩を製造す
   る方法に於いて、 ａ）３，５−０−テトライソプロピルジシロキサン−１
   ，３−ジイル−２−ケト−ヌクレオシド誘導体をアリー
   ルスルホニルハロメチリデン燐イリドと反応させて３，
   ５−０−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジ
   イル−２−アリールスルホニルハロメチリデン−ヌクレ
   オシド誘導体を生成し、 ｂ）３，５−０−テトライソプロピルジシロキサン−１
   ，３−ジイル−２−アリールスルホニルハロメチリデン
   −ヌクレオシド誘導体をフルオライドインイオン又は酸
   と反応させて対応する２−アリールスルホニルハロメチ
   リデン−ヌクレオシド誘導体を生成し、そして、 ｃ）任意不可的に２−アリールスルホニルハロメチリデ
   ン−ヌクレオシド誘導体を塩基と反応させてもよいこと
   からなる製造方法。