NO172240B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nye 2'-halometylidenderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nye 2'-halometylidenderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO172240B NO172240B NO894539A NO894539A NO172240B NO 172240 B NO172240 B NO 172240B NO 894539 A NO894539 A NO 894539A NO 894539 A NO894539 A NO 894539A NO 172240 B NO172240 B NO 172240B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- arylsulfonylhalomethylidene
- compound
- reacted
- derivative
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 claims description 6
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims description 6
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims description 3
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- -1 4-ethoxy-substituted pyrimidone Chemical class 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HMYLOZKRIDEWHK-UHFFFAOYSA-N [3,4-diethyl-2-(fluoromethyl)phenyl]sulfonylphosphonic acid Chemical compound CCC1=CC=C(S(=O)(=O)P(O)(O)=O)C(CF)=C1CC HMYLOZKRIDEWHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical class O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GFFXZLZWLOBBLO-ASKVSEFXSA-N tezacitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(=C/F)/[C@H](O)[C@@H](CO)O1 GFFXZLZWLOBBLO-ASKVSEFXSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- CKFXPGFKKLFZFY-ASKVSEFXSA-N 4-amino-1-[(2r,3e,4s,5r)-3-(chloromethylidene)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(=C/Cl)/[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CKFXPGFKKLFZFY-ASKVSEFXSA-N 0.000 description 1
- GFFXZLZWLOBBLO-HSSIHTFZSA-N 4-amino-1-[(2r,3z,4s,5r)-3-(fluoromethylidene)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical group O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(=C\F)/[C@H](O)[C@@H](CO)O1 GFFXZLZWLOBBLO-HSSIHTFZSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000761 Aluminium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000274 Carcinosarcoma Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical class O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 150000004673 fluoride salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- DENHPZASLKBBHA-UHFFFAOYSA-N fluoromethylsulfonylbenzene Chemical compound FCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 DENHPZASLKBBHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000684 melanotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008318 pyrimidones Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 210000003660 reticulum Anatomy 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye 2'-halometylidenderivater som er anvendbare som antivirale og antineoplastiske midler.
Foreliggende oppfinnelse angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen
hvori
X± er halogen,
eller farmasøytisk akseptable salter derav.
Som anvendt her, angir uttrykket "halogen" eller "halo-" et fluor-, klor-, brom- eller jodatom.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
a) et 3,5-0-tetraisopropyldisiloksan-l,3-diyl-2-ketonukleosidderivat av formel
omsettes med et arylsulfonylhalometylidenfosforylid av formel under dannelse av et 3,5-0-tetraisopropyldisiloksan-l,3-diyl-2-arylsulfonylhalometyliden-nukleosidderivat av formel b) 3,5-0-tetraisopropyldisiloksan-l,3-diyl-2-arylsulfonylhalometyliden-nukleosidderivatet av formel omsettes med et fluoridanion eller syre under dannelse av det tilsvarende 2-arylsulfonylhalometyliden-nukleosidderivat av formel c) 2-arylsulfonylhalometyliden-nukleosidderivatet av formel omsettes med et aluminium/kvikksølvamalgam, et natrium/kvikk-sølvamalgam, eller tributyltinnhydrid/azobisisobutylnitril, etterfulgt av vandig syrebehandling, og d) 2-arylsulfonylhalometyliden-nukleosidderivatet omsettes eventuelt med base.
En generell synteseprosedyre for fremstilling av forbindelser av formel (1), hvori X1 er hydrogen, er vist i reaksj onsskj emaet
I trinn a omsettes ketonderivatet (2), f.eks. 4-etoksy-1-[(3,5-0-tetraisopropyldisiloksan-l,3-diyl)-B-D-erytro-pentofuran-2-keto-osyl]-2(lH)-pyrimidon, i en Wittig-reaksjon med et fosforylid som generelt beskrevet for reaksjonsskjerna A. Når en forbindelse av formel (1) ønskes, hvori en av X1 og X2 er hydrogen, kan (2) omsettes med et arylsulfonylhalometylidenfosforylid, under dannelse av det tilsvarende 2-arylsulfonylhalometylidenderivat (5), slik som 2-fenylsul-fonylhalometylidenderivatet.
Det egnede arylsulfonylhalometylidenfosforylid kan fremstilles i henhold til prosedyrer som er velkjente innen faget. Hvor f.eks. en forbindelse av formel (1) er ønsket hvori en av Xx og X2 er hydrogen, kan det egnede keton (2) omsettes med et arylsulfonylhalometylidenfosforylid fremstilt ved omsetning av et halofosfat (slik som dietylklorfosfat) med et halometylarylsulfon i nærvær av en base (slik som litiumdiisopropylamid).
Når en forbindelse av formel (1) ønskes, hvori en av Xx og X2 er fluor og den andre er hydrogen, kan nærmere bestemt det egnede keton (2) omsettes med et arylsulfonylfluormetyl-idenfosforylid, fremstilt ved omsetning av et halofosfat (slik som dietylklorfosfat) med fluormetylarylsulfon i nærvær av en base (slik som litiumdiisopropylamid).
I trinn b fjernes den tetraisopropyldisiloksanbeskyt-tende gruppe av (5), som beskrevet for reaksjonsskjerna A (trinn b), under dannelse av det tilsvarende avblokkerte 2-arylsulfonylhalometyliden-substituerte derivat (6). Eksempelvis kan et fluoridsalt, slik som tetrabutylammoniumfluprid, anvendes for å fjerne den tetraisopropyldisiloksan-blokkerende gruppe.
I trinn c fjernes arylsulfonylgruppen av (6) og erstattes med et hydrogenatom for å tilveiebringe det tilsvarende 2-halometylidenderivat (7). Dette kan utføres i henhold til prosedyrer velkjente innen faget, slik som omsetning av (6) med et aluminium/kvikksølvamalgam eller en natrium/kvikk-sølvamalgam eller tributyltinnhydrid/azobisisobutylnitril (AIBN) i tilbakeløpskokende benzen, etterfulgt av vandig syrebehandling.
Det 2-arylsulfonylhalometyliden-substituerte derivat (6) er en ny forbindelse som er anvendbar som et kjemisk mel-lomprodukt ved syntese av forbindelser av formel (1), hvori en av Xx eller X2 er hydrogen. Betegnelsen "Ar" i forbindelsene av formel (6) angir en C6-C12-arylgruppe, som tidligere definert. De foretrukne forbindelser av formel (6) er de hvori Ar er fenyl.
Hvor et 4-alkoksy-substituert pyrimidon, slik som 4-etoksy-substituert pyrimidon, anvendes som utgangsmaterialet (2) i trinn a, kan 4-alkoksygruppen av pyrimidonbasen omdannes i trinn c til 4-ketogruppen under dannelse av det tilsvarende uridin- eller tymidinderivat (7), eller kan omdannes til 4-aminogruppen under dannelse av det tilsvarende cytidinderivat (7) . Disse reaksjoner kan utføres i henhold til prosedyrer velkjente innen faget.
Som det klart fremgår for fagmannen, eksisterer 2'-halometylidenderivatet, representert ved forbindelsen (7) i reaksjonsskjemaet, som to geometriske isomerer som kan angis som (Z)- og (E)-isomerene. Disse isomerer kan separeres under anvendelse av konvensjonelle separasjonsteknikker velkjente innen faget. Eksempelvis kan de geometriske isomerer oppløses ved kolonnekromatografi under anvendelse av en Dowex 1-X2 (0H~~ <f>orm)-harpiks.
Det etterfølgende eksempel representerer en typisk syntese som beskrevet ved reaksjonsskjemaet.
Eksempel
( Z)- og ( E)- 2'- deoksy- 2'- fluormetylidencvtidin
Trinn a: 4- etoksv- l- f( 3, 5- 0- tetraisopropyldisiloksan- l, 3-divl)- B- D- erytro- pentofuran- 2-( 2- fluor- 2- fenylsulfonylmetylid-en) osyl1- 2( 1H)- pyrimidon
Fremstill dietylfluormetylfenylsulfonylfosfonat som følger: Tilsett til en løsning av 500 mg (2,87 mmol) fluor-metylfenylsulfon i 30 ml tørr THF, som er blitt avkjølt til ca. -60°C i en tørr 3-hals kolbe på 100 ml utstyrt med røres-tav, argon innløpsventil, termometer og gummiforsegling, 500 mg (0,42 ml, 2,87 mmol) dietylklorfosfat via en sprøyte. Tilsett til denne blanding en løsning av 3,48 ml (5,74 mmol) 1,65 M litiumdiisopropylamid i cykloheksan via sprøyte, og følg dannelsen av dietylfluormetylfenylsulfonylfosfonat ved gass-væskekromatografi (GLC).
Tilsett til den ovenfor angitte dietylfluormetyl-fenylsulfonylfosfonatløsning en løsning av 732 mg (2 mmol) 4-etoksy-1-[(3,5-0-tetraisopropyldisiloksan-l,3-diyl)-2-keto-B-D-erytro-pentofuranosyl]-2(1H)-pyrimidon i 5 ml tørr THF og la reaksjonsblandingen få oppvarmes til romtemperatur over natten under en argonatmosfære. Hell blandingen over i en mettet, iskald løsning av ammoniumklorid og ekstraher blandingen 3 ganger med 75 ml etylacetat hver gang. Kombiner de organiske lag, tørk med vannfritt magnesiumsulfat og fordamp til tørr-het. Kromatografer residuet på en silikagelflashkolonne og eluer med etylacetat/heksan (1/1, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen.
Trinn b: 4- etoksy- l- rB- D- erytro- pentofuran- 2-( 2- fluor- 2- fenyl-sulf onvlmetyliden) osvl1- 2( 1H)- pyrimidon
Tilsett til en løsning av 2,2 ml (2,2 mmol) 1,0 M tetrabutylammoniumfluorid i THF 668 mg (1 mmol) 4-etoksy-l-[(3,5-0-tetraisopropyldisiloksan-l,3-diyl)-B-D-erytro-pentofuran-2-(2-fluor-2-fenylsulfonylmetyliden)osyl]-2(1H)-pyrimidon og omrør blandingen ved romtemperatur i 2 timer. Nøytrali-ser blandingen med eddiksyre, tilsett flashsilikagel til blandingen og fordamp til tørrhet i vakuum. Anbring residuet på en flashsilikagelkolonne og eluer med kloroform/etanol (20/1, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen.
Trinn c: ( Z)- og ( E)- 2'- deoksy- 2'- fluormetvlidencytidin
Tilsett til en løsning av 854 mg (2 mmol) 4-etoksy-l-[B-D-erytro-pentofuran-2-(2-fluor-2-fenylsulfonyImetyliden) - osyl]-2(1H)-pyrimidon i 100 ml 10 % vandig THF under en nitro-genatmosfære, aluminiumamalgam (fremstilt fra 0,04 g aluminium i 2 % vandig HgCl2). Omrør og ventiler blandingen mens den kokes under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Filtrer blandingen og fordamp mesteparten av THF i vakuum. Ekstraher residuet 3 ganger med 25 ml etylacetat hver gang, kombiner de organiske lag og tørk med vannfritt Na2S04. Fordamp til tørrhet i vakuum og anbring residuet på en flashsilikagelkolonne og eluer med kloroform/etanol (9/1, v/v) under dannelse av (Z)- og (E)-4-etoksy-1-[B-D-erytro-pentofuran-2-(2-fluormetyliden)osyl]-2(1H)-pyrimidon, som en blanding av geometriske isomerer.
Oppvarm en løsning av 858 mg (3 mmol) (Z)- og (E)-4-etoksy-1-[B-D-erytro-pentofuran-2-(2-fluormety1iden)osyl]-2(1H)-pyrimidon i metanolisk ammoniakk (10 ml, mettet ved 0°C) i et forseglet rør til 100°C i 2 dager. Fordamp løsningen til tørrhet og separer (Z)- og (Ef-isomerene av tittelforbindelsen ved kromatografi ved å anbringe residuet på en kolonne pakket med Dowex 1-X2 (0H"-form) og eluering med metanol.
( Z)- 2'- deoksy- 2' fluormetvlidencytidin
<J>H NMR (DMS0-d6): 6 3,48-3,58 (m,l; 3,60-3,70 (m,2); 4,63-4,72 (m,l); 4,87 (t,l); 5,67 (d,l); 5,72 (d,l); 6,74 (m,l); 6,88 (dt,l); 7,22 (hr d,2); 7,43 (d,l).
<19>F NMR (DMS0-d6): 6 -130,54 (d,j=81Hz).
MS (NEG CI/CH4) m/z 257 (M" ).
HRMS beregnet: 258,0890; Funnet: 258,0898.
( E)- 2'- deoksy- 2'- fluormetvlidencytidin
MP 166-168 °C (skummet og ble gul).
<X>H NMR (DMS0-d6): 6 3,48-3,62 (m,2); 3,73-3,78 (m,l); 4,73-4,78 (m,l); 4,95 (t,1,J=5,6Hz); 5,65 (d,1,J=6,9Hz); 5,73 (d,l,J=7,6HZ); 6,65-6,68 (m,l); 6,77 (dt,1,J=81,3, 2.0Hz); 7,25 (br/s,l); 7,54 (d,1,J=7,3Hz).
<13>C NMR (CDCL3): 6 60,89, 68,04, 82,25 (J=10,2Hz), 86,14, 94,94, 125,39 (J=-8,9Hz), 141,72, 145,75, 149,21, 155,08, 165,58.
<19>F NMR (CDC13): 6 -130,05 (d, j =80, 9Hz).
MS (NEG CI/CH4) 257 (M" ).
Beregnet for C10H12FN304: C, 46,70; H, 4,70; N, 16,34
Funnet: C, 46,62; H, 4,75; N, 16,23.
( E)- 2'- deoksy- 2'- klormetylidencytidin Smeltepunkt 110-112 °C.
<*>H NMR (DMS0-d6): 6 3,20-3,65 (m,2); 3,66-3,74 (m,l); 4,35 (t,l); 4,58-4,67 (m,l); 4,84 (t,l); 5,70 (d,l); 5,82 (d,l); 6,43 (s,l); 6,52 (m,l); 7,22 (hr d,2); 7,38 (d,l).
MS (CI/CH4) m/z 257 (M<+>), 256 (MH<+->H20).
HRMS beregnet: 274,0595; Funnet: 274,0580.
Utgangsmaterialer for anvendelse ved den generelle synteseprosedyre vist i reaksjonsskjemaet, er lett tilgjenge-elige ved anvendelse av syntesemetoder og prosedyrer som er velkjente innen faget.
En metode for behandling av en pasient angrepet av en neoplastisk sykdomstilstand omfatter administrering dertil av en terapeutisk effektiv antineoplastisk mengde av en forbindelse av formel (1). Uttrykket "neoplastisk sykdomstilstand" som anvendt her, angir en unormal tilstand eller en tilstand karakterisert ved en hurtig formerende cellevekst eller neo-plasma. Neoplastiske sykdomstilstander, for hvilke behandling med en forbindelse av formel (1), (la) eller (lb) vil være særlig anvendbar, innbefatter: Leukemier, slik som akutt lym-foblastisk, kronisk lymfocytisk, akutt myloblastisk og kronisk mylocytisk; Karsinomer, slik som de i cervix, oesophagus, mage, tynntarm, tykktarm og lunger; Sarkomer, slik som oester-oma, osteosarcoma, lepoma, liposarcoma, hemangioma og heman-giosarcoma; Malanomer, innbefattende amelanotisk og melanot-isk; og blandetyper av neoplasiaer, slik som karsinosarkom, lymfoid vevstype, follikulær retikulum, cellesarkom og Hodgkins sykdom.
Inhiberende effekt av forbindelser på HeLa- celleproliferering
Den inhiberende effekt av forskjellige forbindelser av formel (1) på HeLa celleproliferering in vitro ble bestemt i henhold til metoden beskrevet av Sunkara, et al. [J. Nati. Cancer Insit. 70, 505-509 (1983)]. Eksponensielt voksende HeLa celler ble inkubert i nærvær av forskjellige konsentrasjoner av testforbindelsene i 96 timer. IC50 verdier ble beregnet som representerer konsentrasjonen av testforbindelsen ved 50 % inhibering av celleveksten. Resultatene av denne studie er angitt i tabell 1.
Forbindelse A = (E)-2'-deoksy-2'-fluormetylidencytidin. Forbindelse B = (Z)-2'-deoksy-2'-fluormetylidencytidin.
En terapeutisk effektiv antineoplastisk mengde av en forbindelse av formel (1) angir en mengde som er effektiv ved
enkel eller multippel dose-administrering til pasienten, til å regulere veksten av neoplasmen eller til å forlenge overlevel-sesevnen for pasienten utover den som er forventet i fravær av slik behandling. Som anvendt her angir "regulering av veksten" av neoplasmen en nedsettelse, avbrytelse eller stopping av
dens vekst og metastaser, og indikerer ikke nødvendigvis en total eliminering av neoplasmen.
Som anvendt her, angir uttrykket "terapeutisk effektiv mengde" en terapeutisk effektiv antineoplastisk av en forbindelse av formel (1). En terapeutisk effektiv mengde kan lett bestemmes av legen som fagmann ved anvendelse av kjente teknikker og ved observering av resultater erholdt under analoge omstendigheter. Ved bestemmelse av den terapeutisk effektive mengde eller dose, tas et utall av faktorer i betraktning av legen, innbefattende arten av pattedyr, dets størrelse, alder og generell helse; den spesifikke sykdom som er involvert, graden av, eller innbefattelsen eller streng-heten av, sykdommen; responsen hos den individuelle pasient; den bestemte forbindelse som administreres; administreringsmåte; biotilgjengelighetskarakteristikkene for det admini-strerte apparat; det valgte dosesystem; anvendelse av led-sagende medikamentering, og andre relevante omstendigheter.
En terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse av formel (1), forventes å variere fra 0,1 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag (mg/kg/dag) til 100 mg/kg/dag. Foretrukne mengder forventes å variere fra 0,5 til 10 mg/kg/dag.
Ved utøvelse av behandlingen av en pasient angrepet med en sykdomstilstand som beskrevet ovenfor, kan en forbindelse av formel (1), administreres i en hvilke som helst form eller på en hvilke som helst måte som gjør forbindelsen bio-tilgjengelig i effektive mengder, innbefattende oral og parenteral administrering. Eksempelvis kan forbindelsene av formel (1), administreres oralt, subkutant, intramuskulært, intravenøst, transdermalt, intranasalt, rektalt og lignende. Oral administrering er generelt foretrukket. Fagmannen vedrør-ende fremstilling av formulering, kan lett velge den riktige form og administreringsmåte, avhengig av de bestemte karakter-istika for den valgte forbindelse, den sykdomstilstand som skal behandles, graden av sykdom og andre relevante omstendigheter .
Forbindelsene kan administreres alene eller i form av et farmasøytisk preparat, eller i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser, hvor mengden og arten av disse bestemmes av løseligheten og de kjemiske egenskaper av den valgte forbindelse, den valgte administreringsmåte og sta-ndard farmasøytisk praksis. Selv om forbindelsen ifølge oppfinnelsen i seg selv er effektive, kan de formuleres og administreres i form av deres farmasøytisk akseptable syreaddis-jonssalter pga. av stabilitet, hensiktsmessig krystallisering, øket løselighet og lignende.
De farmasøytiske preparater fremstilles på kjent måte innen det farmasøytiske fag. Bæreren eller eksipiensen kan være et fast, halvfast eller væskeformig materiale som kan tjene som en bærer eller medium for den aktive bestanddel. Egnede bærere eller eksipienser er velkjente innen faget. Det farmasøytiske preparat kan være tilpasset for oral eller parenteral bruk, og kan administreres til pasienten i form av tabletter, kapsler, stikkpiller, løsninger, suspensjoner eller lignende.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt, eksempelvis med et inert fortynnings-middel eller med en spiselig bærer. De kan være innelukket i y gelatinkapsler eller presset til tabletter. For oral terapeutisk administrering, kan forbindelsene være inkorporert med eksipienser og anvendes i form av tabletter, pastiller, kapsler, eliksirer, suspensjoner, siruper, kjeks, tyggegummi og lignende. Disse preparater skal inneholde minst 4 % av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, den aktive bestanddel, men kan varieres avhengig av den bestemte form og kan hensiktsmessig være mellom 4 % til 70 vekt-% av enheten. Mengden av forbindelsen tilstedeværende i preparatene, er slik at en egnet dose vil bli erholdt. Foretrukne preparater ifølge oppfinnelsen fremstilles slik at en oral doseringsenhetsform inneholder mellom 5,0-300 mg av en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Tablettene, pillene, kapslene, pastillene og lignende, kan også inneholde en eller flere av følgende adjuvanser: bindemidler, slik som mikrokrystallinsk cellulose, gummitragant eller gelatin; eksipienser, slik som stivelse eller laktose, oppbrytende midler, slik som algininsyre, Primogel, maisstivelse og lignende; smøremidler, slik som mag-nesiumstearat eller Sterotex; glidemidler, slik som kolloidal silisiumdioksyd; og søtningsmidler, slik som sukrose eller
sakkarin kan tilsettes, eller et smaksgivende middel, slik som peppermynte, metylsalisylat eller appelsinsmak. Når doserings-enhetsformen er en kapsel, kan den i tillegg til materialer av den ovenfor angitte type, inneholde en væskeformig bærer, slik som polyetylenglykol eller en fettolje. Andre doseringsenhets-former kan inneholde forskjellige andre materialer som modifi-serer den fysikalske form av doseringsenheten, f.eks. som be-legg. Således kan tabletter eller piller, være belagt med sukker, skjellakk eller andre enteriske beleggingsmidler. En sirup kan, i tillegg til de nye forbindelser, inneholde sukrose som et søtningsmiddel og visse konserveringsmidler, fargestoffer og smaksgivende midler. Materialer anvendt ved fremstilling av disse forskjellige preparater skal være farmasøytisk rene og ikke-toksiske i de anvendte mengder.
For parenteral terapeutisk administrering, kan forbindelsene inkorporeres i en løsning eller suspensjon. Disse preparater skal inneholde minst 0,1 % av en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen, men kan varieres til å være mellom 0,1 og 50 vekt% derav. Mengden av forbindelsen tilstedeværende i slike preparater er slik at en egnet dose vil bli erholdt. Foretrukne preparater fremstilles slik at en parenteral doser-ingsenhet inneholder mellom 5,0 og 100 mg av forbindelsen.
Løsningene eller suspensjonene kan også innbefatte en eller flere av følgende adjuvanser: sterile fortynningsmidler, slik som vann for injeksjon, saltvannsløsning, herdede oljer, polyetylenglykoler, glyserol, propylenglykol eller andre syn-tetiske løsningsmidler; antibakterielle midler, slik som ben-zylalkohol eller metylparaben; antioksydanter, slik som askor-binsyre eller natriumbisulfitt; gelatinerende midler, slik som etylendiamintetraeddiksyre; buffere, slik som acetater, citra-ter eller fosfater, og midler for justering av tonisiteten, slik som natriumklorid eller dekstrose. Det parenterale preparat kan være innelukket i ampuller, engangssprøyter eller multiple doseampuller fremstilt av glass eller plast.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelenhvori Xx er halogen,eller farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at a) et 3,5-0-tetraisopropyldisiloksan-l,3-diyl-2-ketonukleosidderivat av formelomsettes med et arylsulfonylhalometylidenfosforylid av formelunder dannelse av et 3,5-0-tetraisopropyldisiloksan-l,3-diyl-2-arylsulfonylhalometyliden-nukleosidderivat av formel b) 3,5-0-tetraisopropyldisiloksan-l,3-diyl-2-arylsulfonylhalometyliden-nukleosidderivatet av formelomsettes med et fluoridanion eller syre under dannelse av det tilsvarende 2-arylsulfonylhalometyliden-nukleosidderivat av formel c) 2-arylsulfonylhalometyliden-nukleosidderivatet avformelomsettes med et aluminium/kvikksølvamalgam, et natrium/kvikk-sølvamalgam, eller tributyltinnhydrid/azobisisobutylnitril, etterfulgt av vandig syrebehandling, og d) 2-arylsulfonylhalometyliden-nukleosidderivatet omsettes eventuelt med base.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27147988A | 1988-11-15 | 1988-11-15 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO894539D0 NO894539D0 (no) | 1989-11-14 |
| NO894539L NO894539L (no) | 1990-05-16 |
| NO172240B true NO172240B (no) | 1993-03-15 |
| NO172240C NO172240C (no) | 1993-06-23 |
Family
ID=23035764
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO894539A NO172240C (no) | 1988-11-15 | 1989-11-14 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nye 2'-halometylidenderivater |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0372268B1 (no) |
| JP (1) | JP2802947B2 (no) |
| KR (1) | KR0144865B1 (no) |
| CN (1) | CN1022248C (no) |
| AR (1) | AR247891A1 (no) |
| AT (1) | ATE105297T1 (no) |
| AU (1) | AU621160B2 (no) |
| CA (1) | CA2002648C (no) |
| DE (1) | DE68915128T2 (no) |
| DK (1) | DK171844B1 (no) |
| ES (1) | ES2056180T3 (no) |
| FI (1) | FI92588C (no) |
| HU (3) | HU205134B (no) |
| IE (1) | IE63563B1 (no) |
| IL (1) | IL92293A (no) |
| NO (1) | NO172240C (no) |
| NZ (1) | NZ231365A (no) |
| PT (1) | PT92309B (no) |
| ZA (1) | ZA898567B (no) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6458772B1 (en) | 1909-10-07 | 2002-10-01 | Medivir Ab | Prodrugs |
| ATE124702T1 (de) * | 1987-03-19 | 1995-07-15 | Yamasa Shoyu Kk | 2'-alkyliden-pyrimidin-nukleosid-derivate, verfahren zur herstellung und verwendung. |
| IE902574A1 (en) * | 1989-07-17 | 1991-02-27 | Univ Birmingham | Antiviral pyrimidine nucleosides |
| US5521163A (en) * | 1990-07-13 | 1996-05-28 | University Of Birmingham | Antiviral pyrimidine nucleosides and methods for using same |
| FR2668153B1 (fr) * | 1990-10-22 | 1995-03-31 | Pasteur Merieux Serums Vacc | Nouveaux composes ribonucleosides, leur procede de preparation et les medicaments les contenant. |
| WO1993022327A1 (en) * | 1992-04-23 | 1993-11-11 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | 2'-methylidenenucleoside compound and pharmaceutical use thereof |
| US5589587A (en) * | 1992-05-12 | 1996-12-31 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Process for the preparation of ribonucleotide reductase inhibitors |
| ATE146183T1 (de) * | 1992-05-12 | 1996-12-15 | Merrell Pharma Inc | Verfahren zur herstellung von ribonukleotid- reduktasehemmern |
| EP0671918B1 (en) * | 1992-12-03 | 1997-05-28 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Compositions containing acyclovir-like compounds and 2'-vinyl substituted nucleoside analogs for the treatment of viral infections |
| HU217849B (hu) * | 1994-01-07 | 2000-04-28 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | (E)-2'-dezoxi-2'-(fluor-metilén)-citidin monohidrát |
| US5627053A (en) * | 1994-03-29 | 1997-05-06 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | 2'deoxy-2'-alkylnucleotide containing nucleic acid |
| AU2768295A (en) * | 1994-07-11 | 1996-02-09 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of treating a neoplastic disease state by conjunctive therapy with 2'-fluoromethylidene derivatives and radiation or chemotherapy |
| WO1996001834A1 (fr) * | 1994-07-12 | 1996-01-25 | Yamasa Corporation | 2'-desoxy-2'-(methylidene substitue ou non substitue)-4'-thionucleoside |
| WO2003026675A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-04-03 | Idenix (Cayman) Limited | Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses using 4'-modified nucleoside |
| MXPA04007876A (es) * | 2002-02-14 | 2005-06-20 | Pharmasset Ltd | Analogos de nucleosido fluorado modificados. |
| KR20040036417A (ko) * | 2002-10-25 | 2004-04-30 | 정낙신 | 항암 활성을 갖는 티오뉴클레오시드 유도체 및 이를함유하는 약학적 조성물 |
| CN100389119C (zh) * | 2004-10-27 | 2008-05-21 | 北京东华康明生物科技有限公司 | （反式）-2-脱氧-2-（氟亚甲基）-4-r酰胞苷化合物及其制备方法 |
| CN104114568B (zh) | 2011-12-22 | 2017-09-01 | 艾丽奥斯生物制药有限公司 | 取代的核苷、核苷酸及其类似物 |
| USRE48171E1 (en) | 2012-03-21 | 2020-08-25 | Janssen Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| US9441007B2 (en) | 2012-03-21 | 2016-09-13 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| CA2891125A1 (en) * | 2012-11-19 | 2014-05-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2 -alkynyl substituted nucleoside derivatives for treating viral diseases |
| WO2018092107A1 (en) * | 2016-11-21 | 2018-05-24 | Munisekhar Medasani | Novel anti-viral and anti-cancer molecule |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE124702T1 (de) * | 1987-03-19 | 1995-07-15 | Yamasa Shoyu Kk | 2'-alkyliden-pyrimidin-nukleosid-derivate, verfahren zur herstellung und verwendung. |
-
1989
- 1989-11-09 ZA ZA898567A patent/ZA898567B/xx unknown
- 1989-11-09 CA CA002002648A patent/CA2002648C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-10 AU AU44611/89A patent/AU621160B2/en not_active Ceased
- 1989-11-10 AR AR89315416A patent/AR247891A1/es active
- 1989-11-13 NZ NZ231365A patent/NZ231365A/en unknown
- 1989-11-13 IL IL9229389A patent/IL92293A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-14 IE IE365189A patent/IE63563B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-14 FI FI895417A patent/FI92588C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-11-14 DK DK570089A patent/DK171844B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-11-14 HU HU895900A patent/HU205134B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-11-14 KR KR1019890016636A patent/KR0144865B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-11-14 NO NO894539A patent/NO172240C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-11-14 PT PT92309A patent/PT92309B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-11-15 CN CN89108557A patent/CN1022248C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-15 JP JP1297225A patent/JP2802947B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-15 AT AT8989121139T patent/ATE105297T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-11-15 ES ES89121139T patent/ES2056180T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-15 DE DE68915128T patent/DE68915128T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-15 EP EP89121139A patent/EP0372268B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-11-14 HU HU94P/P00045P patent/HU00045A9/hu unknown
- 1994-11-14 HU HU94P/P00045P patent/HU210343A9/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO172240B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nye 2'-halometylidenderivater | |
| TWI498117B (zh) | 核苷氨基磷酸酯 | |
| RU2641648C1 (ru) | Полициклические соединения и способы их применения | |
| US5792841A (en) | 2'-halomethylidene, 2'-ethenylidene and 2'-ethynl cytidine, uridine and guanosine derivatives | |
| NO340404B1 (no) | Fremgangsmåte for rensing av staurosporin | |
| AU606792B2 (en) | Novel acetylenic, cyano and allenic aristeromycin/adenosine derivatives | |
| DK171237B1 (da) | Adenosinderivater, deres fremstilling, farmaceutiske midler med indhold deraf og anvendelse deraf til fremstilling af farmaceutiske midler | |
| US5378693A (en) | 2'-halomethylidene cytidine, uridine and guanosine compounds and their pharmaceutical compositions | |
| DK166355B (da) | Adenosin-derivater samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne derivater | |
| HU211961A9 (en) | 4-desoxy-4-epipodophyllotoxin derivatives and pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| JP2967998B2 (ja) | 新規なネプラノシン誘導体類 | |
| US5607925A (en) | Treatment of carcinoma by administration of 2'-halomethylidenyl-2'-deoxynucleosides | |
| TW201102397A (en) | Compositions and methods for treating cancer | |
| JP7266676B2 (ja) | チエノピリドン誘導体のカリウム塩一水和物及びその調製方法 | |
| KR100869017B1 (ko) | 페닐에탄올아민의 결정질 형태, 이의 제조 방법 및 이를포함하는 제약 조성물 | |
| KR20180124428A (ko) | 결정형 사쿠비트릴 헤미나트륨염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 | |
| JP7125714B2 (ja) | 抗ウイルス活性を有する２’－デオキシ－７－デアザプリンヌクレオシド誘導体 | |
| EP0422638B1 (en) | Novel inosine/guanosine derivatives | |
| IE903631A1 (en) | Inosine/guanosine derivatives as antineoplastic agents | |
| CA2019106A1 (en) | Thioformamide derivatives | |
| WO2023237730A1 (en) | Rsv inhibiting triazolo and spiro bearing derivatives | |
| AU2008312435B2 (en) | 2 ' -fluoro-2 ' -deoxytetrahydrouridines as cytidine deaminase inhibitors | |
| JP5070550B2 (ja) | 抗ヘルペスウイルス活性を有するヌクレオシド誘導体 | |
| NO854692L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av imidazopyridazinderivater. | |
| NO955254L (no) | Karbo-asykliske nucleosidderivater som antivirale og antineoplastiske midler |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |