NO854692L - Fremgangsmaate ved fremstilling av imidazopyridazinderivater. - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av imidazopyridazinderivater.

Info

Publication number
NO854692L
NO854692L NO854692A NO854692A NO854692L NO 854692 L NO854692 L NO 854692L NO 854692 A NO854692 A NO 854692A NO 854692 A NO854692 A NO 854692A NO 854692 L NO854692 L NO 854692L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
pyridazine
ribofuranosylmethyl
methyl
formula
Prior art date
Application number
NO854692A
Other languages
English (en)
Inventor
David John Knight
David Ian Carter Scopes
Richard Storer
Stuart Holman
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of NO854692L publication Critical patent/NO854692L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Denne oppfinnelse vedrører nye imidazopyridazinderivater
som har antiviral aktivitet.
Selvom faget til den antibakterielle kjemiterapi er kommet langt, finnes det ingen korresponderende gruppe med forbindelser som er aktive og effektive mot virale infeksjoner. Selv mot influensa, en infeksjon som har betraktelig økonomisk viktighet, finnes det kun få forbindelser som utviser nyttig aktivitet. Amantadin og noen beslektede forbindelser har vært anvendt i behandlinge av influensa, men deres aktivitet er begrenset til influensa A-viruset.
Andre forbindelser som man mener har aktivitet mot RNA-viruser omfatter ribavirin (1--D-ribo-furanosyl-1,2,4-triazol-3-karboksamid), DHP-Ade ((S)-9-(2,3-dihydroksyprop-yl)adenin) og interferon, men ingen av disse har oppnådd viktighet i behandlingen av influensa. Det er slik et be-hov for nye forbindelser som utviser aktivitet mot RNA-viruser, særlig mot myxoviridae så som influensa-viruser.
I søkers britiske patent nr. 1583911 beskrives imidazo(1,5-b)pyridaziner som inter alia bærer en usubstituert alkylgruppe i 3-stilling (korresponderende til 7-stillingen i foreliggende forbindelser) hvilke forbindelser utviser cAMP fosfodiesterase hemmende aktivitet og slik er nyttige ved behandlingen av lunge- og periferale vaskulære sykdommer.
En ribofuranosylmetylforbindelse, homoshowdomycin, beskrives i den japanske patentsøknad nr. J57140715 som utvisende antitumoraktivitet.
Vi har nå funnet at en gruppe med nye ribofuranosylmetyl-imidazo-(1,5-b)pyridazinderivater som har lav fosfordiest-erasehemmende aktivitet utviser interessant antiviral aktivitet og særlig aktivitet mot RNA-viruser som omfatter myxoviridae foreksempel influensa-viruser.
I henhold til et av trekkene ved foreliggende oppfinnelse frembringer forbindelser med den generelle formel (I) hvori R^, R^ og R^hver uavhengig representerer et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe, foreksempel gruppen RCO hvori R representerer en hydrokarbylgruppe som har opp til 30 karbonatomer;
R2representerer et halogenatom eller en gruppe med
formel -NR R, (hvor R og R, , hvilke kan være like
ab a ^ b'
eller ulike, hver representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe); eller Rg og R^kan være sammenbundet for å danne sammen med det nitrogenatom til hvilke de er festet en heterocyklisk ring som eventuelt inneholder ytterligere heteroatomer;
og deres fysiologisk ekvivalente samt salter derav med syrer.
I formel I ovenfor er metylengruppen som bærer basen i Sb - konfigurasjon relativt til sukker-ringen. Det vil være klart at anvendelsen av uttrukket ^-konfigurasjon ikke er strenkt tatt korrekt her fordi det ikke refererer til kon-figurasjonen på det lavest nummererte karbonatom. Symbolet bibeholdes dog heri for klarhets skyld og vedrører plasser-ingen av gruppene over anhydro-bindingen til ribosylringen, dvs. at Jb er ekvivalent til cis.
Forbindelsene med formel (I) kan eksistere som optiske iso-mere og oppfinnelsen omfatter de separate enantiomere samt alle blandinger som omfatter racemiske blandinger derav.
De fysiologiske ekvivalenter av forbindelser med formel (I) er forbindelser som omdannes in vivo til grunnforbindelsen med formel (I). Slike forbindelser kan omfatte foreksempel metabolisk labile estere foreksempel acetater og metoksy-acetater.
Forbindelsene med formel (I) og deres fysiologiske ekvivalenter danner salter med syrer. Det vil være klart at for farmasøytisk anvendelse vil disse salter være fysiologisk akseptable, men andre salter kan anvendes, foreksempel ved fremstillingen av forbindelsene med'formel (I) og deres fysiologiske ekvivalenter samt de fysiologisk akseptable salter derav. Fysiologisk akseptable salter av forbindelsene med formel (I) med syrer omfatter foreksempel salter dannet med saltsyre, hydrobromsyre, salpetersyre, svovel-syre, fosforsyre, eddiksyre, maursyre, maleinsyre, fumar-syre, succininsyre, tartarsyre, sitronsyre, glyoksylsyre og asparaginsyre, arylsulfonsyre så som benzensulfonsyre og p-toluensulfonsyre og arylkarboksylsyrer, foreksempel benzen-syre.
Når en av R^ , R^og R^er en beskyttelsesgruppe, kan
det være en enhver egnet beskyttelsesgruppe foreksempel som beskrevet nedenfor. Slik kan foreksempel en av R^ , R^
pg R^være en acylgruppe så som en hydrokarbyl karbonyl-gruppe RCO.
Hydrokarbylgruppen R kan omfatte alifatiske hydrokarbyler så som rettkjedete eller forgrenede alkyl, alkenyl, alkynyl eller cykloalkylgrupper; aromatisk hydrokarbyl; eller araalkylgrupper for eksempel benzyl.
Når hydrokarbylgruppen R i forbindelsene med formel (I) representerer en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe kan den foreksempel være en C1_15alkylgruppe så som metyl, etyl, propyl, prop-2-yl, butyl, but-2-yl, pentyl eller pent-3-yl. Gruppene av spesiell interesse omfatter n-heksyl, n-heptyl og n-oktyl, spesielt n-heptyl.
En alkenyl eller alkynylgruppe representert av gruppen R kan foreksempel være en rettkjedet eller forgrenet C, ,-alkenyl eller alkynylgruppe.
En cykloalkylgruppe representert av gruppen R kan være en monocyklisk eller polycyklisk cykloalkylgruppe, foreksempel en - j monocyklisk cykloalkylgruppe så som cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl eller en Cg 22 pdycyklisk cykloalkylgruppe så som adamantyl, av hvilke alle eventuelt kan være substituert av en eller flere alkylgrupper med en eller to karbonatomer.
En aromatisk hydrokarbylgruppe representert ved gruppen R kan foreksempel være en C, , „ a<ry>lgruppe så som fenyl
b-14
eller naftyl. Den aromatiske kjerne til hydrokarbylgruppen kan eventuelt substitueres med eller flere alkylgrupper med en til to karbonatomer.
En aralkylgruppe representert ved gruppen R kan være en C7-10aral'<yl(3ruPPe • særlig en fenyl-C^ ^ alkylgruppe
så som benzyl.
Når R^ representerer gruppen RCO, inneholder gruppen R fortrinnsvis 3 eller flere karbonatomer, særlig 5 eller flere karbonatomer, foreksempel 5 til 10 karbonatomer.
Gruppen R2kan være halogen, foreksempel fluor, klor,
brom eller jod, fortrinnsvis klor, eller gruppen -NR 3 R,JD
hvor R og R, uavhengig er hydrogen eller alkylgrupper
cl JD
som inneholder foreksempel 1 til 10 karbonatomer, foreksempel 1 til 6 karbonatomer så som metyl, etyl eller propyl. Når R^og R^ er bundet sammen for å danne en heterocyklisk gruppe som eventuelt omfatter andre heteroatomer, er slike grupper eventuelt mettet og kan inneholde foreksempel 5, 6 eller 7 ringmedlemmer og hvis ønsket også inneholde et ytterligere nitrogen eller oksygen heteroatom. Ringen kan foreksempel være pyrrolidino, piperidino, pipe-razino eller morfolino. Den heterocykliske ring kan være
en eller flere ^ alkylsubstituenter, foreksempel metyl.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er nyttige som mellomprodukter for fremstilling av aktive antivirale forbindelser .
Mange forbindelser i henhold til oppfinnelsen har antiviral aktivitet, særlig mot RNA viruser så som foreksempel influensa-virus. Forbindelser av særlig interesse omfatter de som har formel (Ia):
a a a hvori minst av R^, R^ og R^ representerer en acylgruppe med formel RaCO hvor Ra representerer en C^_2Q hydrokarbylgruppe bortsett fra når R ? representerer gruppen NR^R^, R^, kan R^og R^i tillegg alle representere hydrogenatomer;
og deres fysiologiske ekvivalenter samt deres fysiologisk akseptable salter.
Gruppen Ra kan foreksempel ha de foretrukkede verdier nevnt ovenfor for R i formel (I). En foretrukket klasse med aktive forbindelser er de hvori Ra representerer en C,-_^q alkyl, - j cykloalkyl, fenyl naftyl, adamantyl eller fenyl-C^ ^ alkylgruppe.
En ytterligere foretrukket klasse med forbindelser er de hvori R_ representerer et klor- eller bromatom eller en gruppe med formel NRaRtø (hvori Rg representerer en g alkylgruppe og R, representerer et hydrogenatom eller en ^ alkylgruppe eller hvor NR^R^represen-
terer en piperidinogruppe).
En særlig foretrukket klasse med forbindelser i henhold til oppfinnelsen er den hvori R^er R<a>CO hvor Ra representerer en propyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl, cykloheksyl, adamantyl, fenyl, naftyl eller benzylgruppe og R2representerer et klor- eller bromatom eller en (C^_g alkyl)amino eller dimetylaminogruppe eller NR^R^representerer en piperidinogruppe, og fysiologiske ekvivalenter og fysiologisk akseptable salter derav.
Foretrukkede forbindelser omfatter:
7- ( 5 ' -O-benzoyl- J2> -D-ribuf uranosylmetyl )-5-metyl-2-(metylamino)imidazo(l,5-b)pyridazin;
2-kloro-5-metyl-7-(5'-0-fenylacetyl)-J5-D-ribofuranosylmetyl)imidazo(l,5-b)pyridazin;
2-kloro- 7- ( 5 ' -O-heksanoyl- J3> -D-ribof ur anosyl me tyl )-5-metyl-imidazo(l,5-b)pyridazin;
7- ( 5 ' -O-butanoyl-J2> -D-ribo fur anosyl me tyl) -2-kloro-5-metyl-imidazo(l,5-b)pyridazin;
2-kloro-7-(5'-0-(cykloheksankarbonyl)->6-D-ribofuranosylmetyl)-5-metylimidazol(l,5-b)pyridazin;
7-(5'-0-(1-adamantankarbonyl)- 6-D-ribofuranosylmetyl)-2-kloro-5-metylimidazo(l,5-b)pyridazin;
2-kloro-7-(5'-0-(2-naftoyl-/3-D-ribofuranosylmetyl)-5-met-ylimidazo(l,5-b)pyridazin;
7-(5'-O-benzoyl-& -D-ribofuranosylmetyl)-2-(dimetylamino)-5-metylimidazo(l,5-b)pyridazin;
7-(5<1->O-benzbyl-&-D-ribofuranosylmetyl)-5-metyl-2-(N-pent-ylamino)imidazo(l,5-b)pyridazin;
7-(5'-O-benzoyl- @ -D-ribofuranosylmetyl)-2-bromo-5-metyl-imidazo(l,5-b)pyridazin;
2-kloro-7-(5'-O-oktanoyl-& -D-ribofuranosylmetyl)-5-metyl-
imidazo(l,5-b)pyridazin;
2-(dimetylamino)-5-metyl-7-( ( 3 -D-ribofuranosylmetyl)-imidazo(l,5-b)pyridazin;
7-(5'-O-benzoyl-/S -D-ribofuranosylmetyl)-5-metyl-2-piperi-dinoimidazotl,5-b)pyridazin,
7-(2'-O-benzoyl-/^ -D-ribofuranosylmetyl)-2-kloro-5-metyl-imidazo(l,5-b)pyridazin;
7- ( 3 ' - O-benzoyl - P> - D-ribof ur anosyl me tyl) -2-kloro-5-metyl-imidazo(1,5-b)pyridazin;
7-(5'-O-benzoyl-& -D-ribofuranosylmetyl)-2-kloro-5-mety1-imidazo(1,5-b)pyridazin;
2-kloro-5-metyl-7-(2' -O-oktanoyl- & > - D-ribof ur anosyl me tyl) - imidazo(l,5-b)pyridazin;
2-kloro-5-metyl-7-(3'-0-oktanyl-/S -D-ribofuranosylmetyl)-imidazo(l,5-b)pyridazin;
7-(2'-O-benzoyl - (3-D-ribofuranosylmetyl)-5-metyl-2-pipe-ridinoimidazo(l,5-b)pyridazin;
7- ( 3 1 -O-benzoyl - /^D-ribo fur anosyl me tyl)- 5-metyl-2-pipe-ridinoimidazod, 5-b) pyr idazin ;
og deres fysiologiske ekvivalenter og fysiologiske akseptable salter.
Aktive forbindelser i henhold til oppfinnelsen har god aktivitet mot influensa av virus in vitro (plague reduk-sjonsforsøk). Videre har mange av forbindelsene som har vært testet, som inkluderer de foretrukkede substanser opp-ført ovenfor, ikke utvist åpenbar cytotoksisi tet ved anti-viralt effektivt nivå.
En særlig foretrukket forbindelse er 7-(5<1->O-benzoyl-/^-D-ribofuranosylmetyl)-2-kloro-5-metyl-imidazo(l,5-b)pyridazin og dets fysiologiske ekvivalenter og fysiologisk akseptable salter. Denne forbindelse har vært funnet å være aktiv in vivo mot influensa A og B viruser i mus, og ble tolerert bra ved den anti-viralt effektive dose.
Oppfinnelsen frembringer som et ytterligere trekk aktive forbindelser med formel (I) og deres fysiologiske ekviva lenter og fysiologisk akseptable salter derav med syrer for anvendelse i terapien og forebyggelse av RNA-virale infeksjoner, som foreksempel influensa, i mennesker og dyr.
De aktive forbindelser i henhold til oppfinnelsen kan formuleres for administrering på enhver egnet måte, og oppfinnelsen omfatter derfor også farmasøytiske blandinger bestående av minst en aktiv forbindelse med formel (I) eller en fysiologisk ekvivalent eller et fysiologisk akseptabelt salt derav, sammen med en farmasøytisk bærer eller eksipi-ens tilpasset for anvendelsen i human eller veterinær medi- ' sin. Slike blandinger kan tilberedes for bruk på konvensjonell måte i blanding med en eller flere fysiologisk akseptable bærere eller eksipienser. Blandingene kan eventuelt videre inneholde en eller flere andre terapeutiske midler som hvis ønsket kan være et annet antiviralt middel.
Slik kan den aktive forbindelse i henhold til oppfinnelsen formuleres for oral, bukal, parenteral, topisk eller rektal administrering.
Tabletter og kapsler for oral administrering kan inneholde konvensjonelle eksipienser så som bindemidler, foreksempel sirup, acacia, gelatin, sorbitol, tragant, gummi av stivelse eller polyvinyl pyrrolidon; fyllstoffer, foreksempel laktose, sukker, mais-stivelse, kalsiumfosfat eller sorbitol; smøremidler, foreksempel magnesiumstearat, talk, poly-etylen, glykol elelr silica; oppløsningsmidler, foreksempel potetstivelse eller natriumstivelse glykolat; eller fukte-midler så som natriumlaurylsulfat. Tablettene kan belegges i henhold til i faget velkjente metoder. Orale væskeform-ige tilberedelser kan være i form foreksempel av vandige eller oljeaktige suspensjoner, oppløsninger, emulsjoner, siruper eller eliksirer, eller kan tilberedes som et tørr-produkt for sammensetning med vann eller annen egnet bærer før anvendelse. Slike væsketilberedelser kan inneholde konvensjonelle tilsetningsstoffer så som suspenderings-midler, foreksempel sorbitol, sirup, metylcellulose, glukose/sukker sirup, gelatin, hydroksymetylcellulose, karboksymetylcellulose, aluminiumstearat gel eller hydro-genert matfett; emulsjonsmidler, foreksempel lecitin, sorbitan mono-oleat eller acacia; ikke vandige preserveringsmidler (som kan inkludere matolje), foreksempel mandel-olje, fraksjonert kokonøttolje, olje-estere, propylen glykol eller etyl-alkohol; og beskyttelsesmidler, foreksempel metyl eller propyl P-hydroksybenzoater eller sor-bitolsyre. De aktive forbindelser kan også formuleres som suppositorier, foreksempel på basis av konvensjonelle suppositorie-substanser som kokossmør "og andre glycerider.
For bukal administrering kan blandingene foreligge i form av tabletter formulert på konvensjonell måte.
De aktive forbindelser i henhold til oppfinnelsen kan også formuleres for injeksjon og kan foreligge i enhetsdoseform i ampuller eller i multidosebeholdere tilsatt preserveringsmidler. Blandingene kan også foreligge i form av suspensjoner, oppløsninger eller emulsjoner i oljeaktige eller vandige bærere, og kan inneholde formuleringsmidler så som suspenderings-, stabiliserings-, og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive ingrediens være i pulverform for sammensetning med en egnet bærer, foreksempel sterilt, pyrogenfritt vann, før anvendelse.
For topisk administrering kan den aktive forbindelse i henhold til oppfinnelsen formuleres som pulver, pessarer, spray, aerosoler eller dråper (foreksempel nesedråper). Dråper kan formuleres på et vandig eller ikke-vandig grunn-lag som også inneholder en eller flere dispergeringsmidler, oppløsende midler eller suspenderende midler.
For administrering ved inhalering, leveres de aktive forbindelser hensiktsmessig fra en insufflator, forstøver eller en trykkbeholder eller annet egnet utstyr for påfør-ing av en aerosol-spray. Trykkbeholdere kan inneholde et egnet drivstoff så som diklordifluormetan, triklorfluormet- an, diklortetrafluoretan, karbondioksid eller andre egnede gasser. I tilfelle av en aerosol under trykk kan doser-ingsenheten bestemmes ved å anordne en ventil for å levere en bestemt mengde.
Alternativt kan forbindelsen i henhold til oppfinnelsen ved administrering ved innhalering eller innånding foreligge i form av en tørr pulverblanding, foreksempel en pulverblanding av forbindelsen og en egnet pulverbase så som laktose eller stivelse. Pulverblåndingen kan foreligge i enhetsdoseform, i foreksempel kapsler eller patroner av foreksempel gelatin eller forpakninger fra hvilke pulvere kan administreres ved hjelp av en innhalerer eller en insufflator. Kontinuerlige inhalasjonsmetoder kan også være egnet foreksempel ved alvorlige respirasjons-system-infeksjoner.
De farmasøytiske blandinger i henhold til oppfinnelsen kan også inneholde andre aktive ingredienser så som antimikro-biske midler, eller preserveringsmidler.
Blandingene kan inneholde fra 0,1 til 99% av det aktive materialet.
For administrering ved innhalering vil den daglige dose som anvendes ved behandling av en voksen på ca. 70 kg variere fra 1 mg til 1000 mg, fortrinnsvis fra 5 mg til 500 mg, hvilket kan administreres i enkle eller multiple doser 1 til 6 ganger om dagen eller ved kontinuerlig innhalering foreksempel 20 timer om dagen.
For systemisk administrering vil den daglige dose som anvendes ved behandlingen av en voksen på omtrent 70 kg variere fra 1 mg til 2 g, foreksempel fra 5 mg til 500 mg, hvilket kan administreres i 1 til 4 doser, foreksempel av-hengig av administreringsmåten og pasientens forfatning.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles på en rekke måter hvilke utgjør et ytterligere trekk ved opp-
finnelsen.
I henhold til en generell fremgangsmåte (A), kan forbindelsene med den generelle formel (I) fremstilles ved å behandle forbindelser med den generelle formel (II)
(hvori , R^og R^er som definert ovenfor; og X representerer et subsituerbart atom eller gruppe annet enn den ønskede gruppe R^, foreksempel halogen, acyloksy eller hydroksy) med et reagens som muliggjør innførsel av den ønskede gruppe påfulgt når nødvendig av fjerning av beskyttelsesgrupper som ikke er påkrevet i det endelige produkt som beskrevet i det følgende.
Når X representerer et substituerbart atom eller gruppe så som et halogenatom, foreksempel klor, brom eller iod eller en acyloksygruppe så som hydrokarbylsulfonyloksygruppe, foreksempel et p-toluensulfonoksy eller en metansulfonyl-oksygruppe, kan gruppen X substitueres av en nukleofil slik at den ønskede gruppe R^innføres. Nukleofilen kan foreksempel være et anion av den generelle formel R 2^
eller et molekyl med den generelle formel R_H. Anioner av den generelle formel R^ kan hensiktmessig fremstilles ved å oppløse forbindelser med den generelle formel MR^(hvor M representerer et kation så som foreksmepel et alkalimetallion, foreksempel natrium eller kaliumion) i et egnet løsningsmiddel. Egnede løsningsmidler omfatter foreksempel vann, alkoholer foreksempel etanol, etere foreksempel dioksan og tetrahydrofuran, dimetylsulfoksyd og
substituerte amider. Omsetningen med nukleofile forbindelser med den generelle formel R^H kan utføres eventuelt i et løsningsmiddel så som en alkohol, foreksempel etanol eller en eter, foreksempel tetrahydrofuran. Slike nukleofile forbindelser omfatter foreksempel forbindelser med formel R^R^NH så som ammoniakk, alkylaminer og dialkyl-aminer, foreksempel etylamin og dietylamin. Denne omsetning utføres hensiktmessig under forhøyet trykk.
Når den substituerbare gruppe eller atom representert av X er en hydroksygruppe, vil det være klart at en forbindelse med formel (II) kan foreligge i enol- eller keto-formen.
En hydroksygruppe X kan erstattes av gruppen R^ under anvendelse av konvensjonelle reagenser. Særlig et halogeneringsmiddel så som foreksempel et fosforhalid, foreksempel fosforoksyklorid, fosfortriklorid, fosforpentaklorid eller fosfortribromid kan anvendes. Egnede løsningsmidler for omsetninger omfatter hydrokarboner, foreksempel toluen og halogenerte hydrokarboner foreksempel kloroform 1,2-dikloretan.
Reaksjonene i henhold til den generelle fremgangsmåte (A) utføres hensiktsmessig ved temperaturer på fra -20^ til 150°C, fortrinnsvis fra 0 til 100°C.
Det vil være klart at en rekke forbindelser med den generelle formel (II), foreksempel de hvori X er halogen, også er forbindelser i henhold til oppfinnelsen og at slike forbindelser kan fremstilles ved enhver av de generelle fremgangsmåter (A) til (E). Forbindelsene med den generelle formel (II) hvori X representerer en acyloksygruppe kan fremstilles ved acylering av den tilsvarende hydroksyfor-bindelse, hvilken igjen kan fremstilles ved egnede modifi-kasjoner av fremgangsmåtene (B) eller (C). Foreksempel kan forbindelser hvori X representerer en p-toluensulfonyloksygruppe fremstilles under anvendelse av p-toluensulfonyl-klorid.
Når en av gruppene R^ , R^ og R^representerer en beskyttelsesgruppe, kan beskyttelsesgruppen være enhver konvensjonell beskyttelsesgruppe foreksempel som beskrevet i ('Protective Groups in Organic Chemistry' Ed. J.F.W. McOmie (Plenum Press 1973) eller ('Protective Groups in Organic Synthesis' av Theodora W. Greene (John Wiley and Sons 1981')). Eksempler på egnede beskyttelsesgrupper omfatter alkylgrupper så som metyl, t-butyl og metoksymetylgrupper; aralkylgrupper så som benzyl, difenylmetyl, trifenylmetyl og p-metoksyfenyl-difenylmetyl, trifenylmetyl og p-metoksyfenyl-difenylmetylgrupper; acylgrupper; foreksempel hydro-karbonylgrupper med formel RCO som omtalt før heri, foreksempel benzoyl, pivaloyl, oktanoyl og acetylgrupper; og silylgrupper så som trialkylsilylgrupper, foreksempel en t-butyldimetylsilylgruppe. I tillegg kan R^og R^eller R^ og R^sammen representere en beskyttelsesgruppe.
Slik kan foreksempel R^og R^sammen representere en alkylidengruppe, foreksempel en isopropylidengruppe eller R^ og R^kan sammen representere en disiloksangruppe foreksempel 1,1,3,3-tetraisopropyldisiloks-l,3-diyl.
I henhold til en annen generelle fremgangsmåte (B), kan forbindelser med den generelle formel (I) fremstilles ved å cyklisere forbindelser med den generelle formel (III)
(hvori R^, R^ og R^ er beskyttelsesgrupper og R2aer som definert for R2ovenfor eller representerer en
hydroksygruppe) påfulgt når nødvendig ved fjerning av enhver beskyttelsesgruppe som ikke er nødvendig i det endelige produkt som beskrevet i det følgende. Omsetningen ut-føres hensiktsmessig i nærvær av et dehydratiseringsmiddel og eventuelt et løsningsmiddel. Egnede dehydratiserings-midler omfatter fosforhalider så som fosforoksyklorid, fosfortriklorid, fosforpentaklorid og fosfortribromid. Egnede oppløsningsmidler omfatter hydrokarboner, foreksempel toluen og halogenerte hydrokarboner, foreksempel kloroform og 1,2-dikloretan. Cykliseringen utføres hensiktsmessig ved temperaturer på fra -20°C til 150°C, fortrinnsvis fra 0° til 100°C.
Det vil være klart at i den generelle fremgangsmåte (B) ovenfor når gruppen representert av R2ai formel (III) er noe annet enn R_ som kreves i det endelige produkt, kan et egnet valg av et reagens gjøres for å utføre en simultan omdannelse av R2atil R^. Når foreksempel et fosforhalid så som fosforoksyklorid anvendes som dehydratiseringsmiddel, vil en hydroksygruppe representert av R2ai forbindelsen med den generelle formel (III) erstattes av et halogenatom R2i det endelige produkt. Ved valg av et egnet dehydratiseringsmiddel vil en fagmann ikke ha vanske-ligheter med å oppnå det ønskede produkt med formel (I).
I henhold til en annen generell fremgangsmåte (C), kan forbindelser med den generelle formel (I) fremstilles ved å omsette forbindelser med den generelle formel (IV)
(hvori Z representerer en hydroksylgruppe; "et lett utskiftbart atom eller gruppe, eller en gruppe CH2Z^ hvori Z^representerer en lett utskiftbar gruppe eller atom som definert for Z, og R3<r4og Ri er som definert tid-
ligere) med en forbindelse med formel (V)
(hvori R ? er som definert tidligere og gruppen Y representerer et karbanion som kan være negativt ladd eller en gruppe med formel -CH-Y^(hvori Y representerer et hydrogenatom eller en gruppe som er i stand til å stabilisere karbanionet, foreksempel en arylsulfonylgruppe hvilket deretter kan fjernes) eller et ylid, foreksempel et fosforylid så som foreksempel en gruppe med formel -CH=P(R,_)-.
(hvori Rg representerer en arylgruppe, foreksempel en fenylgruppe) påfulgt når nødvendig av fjerning av enhver beskyttelsesgruppe som ikke er nødvendig i det endelige produkt.
De lett utskiftbare atomer eller grupper representert av Z eller Z^kan foreksempel være et halogenatom så som et klor-, brom- eller iodatom, eller en acyloksygruppe så som hydrokarbylsulfonoksy, (foreksempel p-toluensulfonyloksy eller metansulfonyloksy).
Den generelle fremgangsmåte (C) i henhold til oppfinnelsen karakteriseres ved at imidazopyridazinringen bindes sammen til sukkergruppen gjennom den mellomliggende metylengruppe. Det vil derfor være klart at den bryggedannende metylengruppe kan være utledet enten fra forbindelsen med formel (IV) eller forbindelsen med formel (V). Hvis det i fremgangsmåten (C) er ønsket å anvende en forbindelse med formel (IV) hvori Z representerer gruppen CH^ Z^, vil det anvendes en forbindelse med formel (V) hvor Y representerer en negativ ladning. Hvis det er ønsket å anvende en forbindelse med formel (IV) hvori Z representerer en hydroksylgruppe, da vil det anvendes en forbindelse med formel (V) hvori Y representerer et karbion med formel -CHY^(hvori Y^representerer en gruppe som er i stand til å stabilisere karbanionet som deretter kan fjernes) eller et ylid. Hvis det er ønsket å anvende en forbindelse med formel (IV) hvori Z representerer et lett substituerbart atom eller gruppe da vil det anvendes en forbindelse med formel (V) hvori Y representerer et karbanion med formel -CH,,.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i oppløsning ved en temperatur på fra -lOO^C til lOO^C, fortrinnsvis i en inert atmosfære, foreksempel under argon. Egnede løsnings-midler omfatter organiske løsningsmidler så som hydrokarboner, foreksempel benzen og toluen, etere, foreksempel tetrahydrofuran og dioksan, acetonitril, N,N-disubstituert amider, foreksempel dimetylformamid og halogenerte hydrokarboner, foreksempel karbon tetraklorid.
En omsetning som inkluderer en forbindelse med formel (V) hvori Y representerer en negativ ladning eller et karbanion med formel -CH2utføres hensiktsmessig ved en temperatur på fra -100°C til +100°C, foreksempel -50°C til +50°C.
Omsetningen som inkluderer en forbindelse med formel (IV) hvori Z representerer en hydroksylgruppe utføres hensiktsmessig ved en temperatur på fra 0^ til lOO^C, fortrinnsvis 20° til 80°C.
Forbindelser med formel (V) kan hensiktsmessig fremstilles i oppløsning før reaksjonen med forbindelsen med formel (IV), foreksempel fra forbindelser med den generelle formel
(VI)
(hvori R_ er som definert tidligere og Q representerer et hydrogenatom eller gruppen CH^ X^ hvor representer-
er et lett substituerbart atom eller gruppe så som et halogenatom, foreksempel et klor-, brom- eller iodatom, eller en hydrokarbylsulfonyloksygruppe, foreksempel en metansulfonyloksy- eller p-toluensulfonyloksygruppe. Slik kan foreksempel forbindelser med formel (V) hvori Y representerer et fosforylid fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (VI) hvori Q representerer gruppen Cr^X^med et fosfin så som triarylfosfin, foreksempel trifenylfosfin, påfulgt av tilsetning av en sterk base så som foreksempel butyl-litium. Omsetninger av denne type er velkjente og er beskrevet i foreksempel (Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 1, Ed. J.F. Stoddart, kapittel 2.2, G.H. Whittam og referanser deri; og N. Katagari et al., J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I, 1983, 201-209). Forbindelser med formel (V) hvori Y representerer en negativ ladning kan fremstilles ved omsetning av en korresponderende forbindelse med formel (VI) hvori Q representerer et hydrogenatom med en sterk base som et alkylmetall, foreksempel butyl-litium. Forbindelser med formel (V) hvori Y representerer et karbanion med formel - CH^ kan fremstilles ved en omsetning av den korresponderende forbindelse med formel (VI) hvori Q representerer gruppen CH^X^med et metaller-ingsmiddel foreksempel et alkalimetall så som litium eller et jordalkalimetall så som magnesium.
I henhold til en annen generell fremgangsmåte (D) kan forbindelser med den generelle formel (I) fremstilles ved acylering av en forbindelse med den generelle formel (VII). (hvori R^, R^, R^°9R^er som definert ovenfor og minst av en R^ , R^og R^ er hydrogen) med et egnet acyleringsmiddel foreksempel med en syre med den generelle formel (VIII)
(hvori R er som definert tidligere) eller et salt derav, eller et acyleringsmiddel som korresponderer hertil påfulgt når nødvendig av fjerning av enhver beskyttelsesgruppe som ikke er nødvendig i det endelige produkt.
Det vil være klart at når en eller to av R^, R^ og R^
er hydrogen i det ønskede produkt, må de korresponderende beskyttelsesgrupper velges for å muliggjøre selektiv fjerning i det siste trinn. Foreksempel kan R^og R^be-skyttes som en alkylidenrest, og R^og R^som en di-siloksanylgruppe så som 1,1,3,3-tetraisopropyldisiloks-l,3-diyl.
Acyleringsmidler som korresponderer til den generelle formel (VIII) kan omfatte syrehalider (foreksempel klorid, bromid eller iodid) og blandede eller symmetriske anhydrid-er (foreksempel eddiksyreanhydrid) eller sulfonater (foreksempel et hydrokarbylsulfonat så som p-toluensulfonat eller metansulfonat).
Når det anvendes en syre med den generelle formel (VIII) kan reaksjonen utføres i et vandig eller ikke-vandig reak-sjonsmedium, eventuelt i nærvær av en katalysator. Reaksjonen utføres hensiktsmessig ved en temperatur på fra -50° til +100°C, foreksempel 0° til 50°C. Egnede løsningsmidler omfatter hydrokarboner (foreksempel benzen eller toluen), halogenerte hydrokarboner (foreksempel diklormetan), etere (foreksempel tetrahydrofuran eller dioksan), amider (foreksempel dimetylformamid), nitriler (foreksempel acetonitril), vann og blandinger derav.
Når det anvendes saltet av en syre med den generelle formel (VIII), vil det være klart at en syre, foreksempel en mine-ralsyre bør tilsettes.
Acyleringsreaksjonen som anvender en syre utføres hensiktsmessig i nærvær av et koblingsmiddel så som N-etoksykarbo-nyl-2-etoksy-l,2-dihydroquinolin eller et karbodiimid, foreksempel N,N^-dicykloheksylkarboimid. Omsetningen kan påskyndes ved en katalysator så som metylaminopyridin eller dimetylaminopyridin. Egnede løsningsmidler omfatter hydrokarboner, (foreksempel benzen eller toluen), halogenerte hydrokarboner, (foreksempel diklormetan), etere, (foreksempel dioksan eller tetrahydrofuran), amider (foreksempel dimetylformamid), estere (foreksempel etylacetat) og nitriler, (foreksempel acetonitril). Omsetningen utføres hensiktsmessig ved en temperatur på mellom -50^ og +100°C, foreksempel 0-50°C. -• Når et syrehalid- acyleringsmiddel anvendes utføres reaksjonen hensiktsmessig i nærvær av en base så som en organ-isk base (foreksempel et tertiær amin så som trietylamin eller pyridin) og hensiktsmessig ved en temperatur på -50 til +150°C, foreksempel 0 til 50°C. Egnede løsnings-midler omfatter hydrokarboner (foreksempel benzen eller toluen), halogenerte hydrokarboner (foreksempel diklorometan), etere, (foreksempel tetrahydrofuran eller dioksan), amider (foreksempel dimetylformamid), nitriler (foreksempel acetonitril) og estere (foreksempel etylacetat). I noen tilfeller kan basen tjene som reaksjonsløsningsmiddelet.
Når et anhydrid acyleringsmiddel anvendes kan reaksjonen hensiktsmessig utføres ved en temperatur på fra -50 til +100°C, foreksempel 0-50°C. Egnede løsningsmidler omfatter hydrokarboner (foreksempel benzen eller toluen), halogenerte hydrokarboner .(foreksempel diklormetan), terti-ære aminer (foreksempel trietylamin eller pyridin) etere
(foreksempel tetrahydrofuran eller dioksan), amider (foreksempel dimetylformamid), nitriler (foreksempel aceton-
itril) og estere (foreksempel etylacetat).
Forbindelser med den generelle formel (VII) kan fremstilles i henhold til fremgangsmåtene beskrevet heri.
I henhold til en ytterligere generell fremgangsmåte (E) kan forbindelsene med den generelle formel (I) fremstilles ved avspalting av beskyttelsesgruppene på forbindelser med den generelle formel (IX)
(hvori R^, R^, R_ og R^er som definert tidligere,
minst en av R^, R^og R^representerer en annen beskyttelsesgruppe enn den som er påkrevet i det endelige produkt).
Det vil være klart at forbindelsene ovenfor med den generelle formel (IX) kan dannes ved de generelle fremgangsmåter (A)-(D) beskrevet ovenfor og at avspalting av be-sky ttel sesgrupper er nødvendig for å gi forbindelser med den generelle formel (I). Det vil dog være klart at foreksempel ikke-toksisk metabolisk labile estere kan ha vært valgt som beskyttelsesgrupper OR^og/eller OR^i løpet av fremstillingen av forbindelser med formel (IX) i hvilket tilfelle avspaltning av beskyttelsesgruppene ikke er nød-vendig for å oppnå forbindelser i henhold til oppfinnelsen.
Avspaltning av beskyttelsesgrupper kan oppnås under anvend else av konvensjonelle teknikker så som de beskrevet i ('Protective Groups in Organic Chemistry' Ed. J.F.W. McOmie ( loe eit) pg 'Protective Groups in Organic Synthesis' ( loe eit)). Slik kan foreksempel en alkyl, acyl eller silyl-gruppe fjernes ved solvolyse, foreksempel hydrolyse under sure eller basiske betingelser. Når foreksempel og R^sammen representerer en isopropylidengruppe, kan denne gruppe fjernes ved behandling med vandig etanolisk hydrogen klorid. En benzoylgruppe kan fjernes ved behandling med metanolisk ammoniakk. En aralkylgruppe kan spaltes ved hydrogenolyse i nærvær av en edelmetall katalysator, foreksempel palladium på kull. Silylgrupper foreksempel som nevnt tidligere kan hensiktsmessig fjernes under anvendelse av en kilde med fluoridioner så som foreksempel tetra-n-butyl-ammoniumfluorid.
Det vil være klart at når en eller to av R^, R^ og R^
i det ønskede endelige produkt er acylgrupper, bør beskyttelsesgruppene som skal fjernes velges for å muliggjøre selektiv avspalting av beskyttelsesgruppene som beskrevet ovenfor.
I henhold til fremgangsmåte (F) kan forbindelser med den generelle formel (IX) hvori R^representerer en amino-eller alkylaminogruppe hvis ønsket hensiktsmessig alkyleres på konvensjonell måte under anvendelse av et alkylerings-middel så som en alkylhalid, foreksempel metyliodid for å danne forbindelser med formel (I) hvor R2representerer en alkylamino eller dialkylaminogruppe.
Som det vil være klart kan de ovenfor beskrevede fremgangsmåter føre til en blanding av 0<- og /3-anomere hvilke kan hvis ønsket adskilles på ethvert egnet trinn ved konvensjonelle teknikker så som kromatografi.
Forbindelsene med den generelle formel (I) kan hvis ønskes omdannes til deres fysiologiske ekvivalenter samt til syre-addisjonssalter i henhold til konvensjonelle metoder. Slik kan saltene dannet ved- omsetning med en egnet syre', hvis ønsket i nærvær av et løsningsmiddel, foreksempel med hydrogenklorid i etanol. Ikke-toksisk metabolisk labile estere kan dannes ved forestring under anvendelse av konvensjonelle teknikker. Fremgangsmåtene antydet ovenfor for fremstilling av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan anvendes som det siste hovedtrinn i den preparative sekvens. Dog kan de samme generelle fremgangsmåter anvendes for innførsel av deønskede grupper på et mellomliggende trinn i den trinnvise dannelse av den ønskede forbindelse og det vil være klart at dissé generelle fremgangsmåter kan kombineres på forskjellige måter i slike multitrinn-fremgangsmåter. Sekvensen av reaksjonene i multitrinn-fremgangsmåter bør selvfølgelig velges slik at reaksjonsbetingelsene som anvendes ikke påvirker gruppene i molekylet som er ønsket i det endelige produkt.
Forbindelsene med den generelle formel (III) kan fremstilles ved acylering av forbindelser med den generelle formel
(X)
(hvori R- er som definert tidligere) med en syre med formel (XI) (hvori R^, R^ og R^ er som definert tidligere) eller med et acylerende middel korresponderende dertil så som foreksempel et lakton med formel (XII)
(hvori R^ og R^ er som definert tidligere). Når en syre med formel (XI) omsettes med et amin med formel (X) utføres reaksjonen hensiktsmessig i nærvær av et koblingsmiddel så som N-etoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydroquinolin eller et karbodiimid, foreksempel N,N'-dicykloheksylkarbodiimid.
Forbindelser med den generelle formel (X) hvori R2aer
som definert for R_ kan fremstilles fra forbindelser med den generelle formel (XIII)
(hvori R,, representerer et hydrogenatom eller en beskyttelsesgruppe, så som en acylgruppe, foreksempel en acetyl eller benzoylgruppe) ved fremgangsmåter som er analoge til de som anvendes i den generelle metode (A) for fremstillingen av forbindelser med den generelle formel (I) fra forbindelser med den generelle formel (II) hvor X representerer en hydroksygruppe, og påfulgt når nødvendig ved fjerning av en beskyttelsesgruppe R,, som skal beskrives i det
følgende.
Forbindelser med den generelle formel (XIII) kan fremstilles ved fremgangsmåtene beskrevet i det britiske patent nr. 1.583.911.
Forbindelser med den generelle formel (XI) kan fremstilles ved omsetning av forbindelser med den generelle formel
( XIV)
(hvori R^ , R^ og R^ er som definert tidligere) med et fosforylid med formel (XV) (hvori gruppen Y2=CH- representerer en fosforylidgruppe foreksempel som eksemplifisert tidligere og R^ representerer en karboksylblokkerende gruppe foreksempel en benzylgruppe) påfulgt av fjerning av den karboksylblokkerende gruppe representert ved R^. Alternativt kan et fosforylid med formel (XVI)
(hvori Y2=CHer som definert tidligere) anvendes, påfulgt av hydrolyse av ni trilgruppen. For eksempler som illustrerer reaksjoner av denne type se (H. Ohrui et al, J. Org. Chem, 1977, 4_2, 1951-57 og J. Am. Chem. Soc, 1975, 97, 4602-3613). Det vil være klart at det i visse tilfeller ikke er nødvendig å fjerne den karboksylblokkerende gruppe R., før omsetning med forbindelsen med formel (X). Slik kan det beskyttede mellomprodukt være et acyleringsmiddel som korresponderer til forbindelsen med formel (XI) og kan anvendes direkte for å fremstille forbindelser med
den generelle formel (III).
Forbindelser med den generelle formel (VI) kan fremstilles ved å omsette forbindelser med den generelle formel (X) med forbindelser med den generelle formel (XVII)
(hvori Q er som definert tidligere) under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet for fremstillingen av forbindelser med den generelle formel (III), påfulgt av cyklisering av mellomproduktamidet under anvendelse av fremgangsmåter beskrevet i den generelle fremgangsmåte (B).
Forbindelser med den generelle formel (IV) og (XIV) kan fremstilles ved konvensjonelle fremgangsmåter fra ribose.
Man tror mange av mellomproduktene definert ovenfor er nye per se og at disse utgjør ytterligere trekk ved oppfinnelsen, foreksempel forbindelsene med formel (II) hvori Y er hydroksy eller acyloksy, og forbindelser med formel (III).
De følgende ikke-begrensende eksempler skal illustrere foreliggende oppfinnelse:
Mellomprodukt 1
Benzyl 3, 6- anhydro- 3- deoksy- 4, 5- 0- isopropyliden- D- allo-heptonat
Benzyloksykarbonylmetylentrifenylfosforan (18g) (Chopard, P.A., Heiv. Chim. Acta., 1967, Vol. 50, pl016) og 2,3-0-isopropyliden-D-ribose (6,28g) oppløses i acetonitril (100 ml) og oppløsningen oppvarmes til koking ved tilbakeløp i 3 timer. Oppløsningsmiddelet fjernet i våkum og den resterende olje ble renset ved kolonnekromatografi på silica gel. Eluering med dietyl eter/cykloheksan (4:1) ga tittelforbindelsen (8,2g).
Mmax (CHBr^); 3590, 3480 og 1730 cm"<1->
Mellomprodukt 2
Benzyl 3, 6- anhydro- 7, 0- benzoyl- 2- deoksy- 4, 5- 0- isopropyliden- D- alloheptonat
Mellomprodukt 1 (7,Og) ble oppløst i diklormetan (70 ml) og tilsatt til en oppløsning av benzoisyre (2,8g), dicykloheksylkarbodiimid (4,92g) og 4-dimetylaminopyridin (260mg) i diklormetan. Røringen ble opprettholdt i 18 timer ved romtemperatur i en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblåndingen ble filtrert og løsningsmiddelet ble fjernet i våkum. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silica gel; eluering med petrol/etylacetat (4:1) ga tittelforbindelsen (9,lg).
vmax (CHBr3); 1720, 1370, 1270 og 1070cm~<1>.
Mellomprodukt 3
3, 6- anhydro- 7- 0- benzoyl- 2- deoksy- 4, 5- 0- isopropyliden- D-alloheptonsyre
Mellomprodukt 2 (8,7g) ble oppløst i etylacetat (200 ml) og tilsatt til en for-redusert suspensjon av 10% PdO på karbon
(600mg) i etylacetat (100 ml). Oppløsningen ble hydrogen-ert i 22 timer ved atmosfærisk trykk, filtrert gjennom "Hyflo" og filtratet ble inndampet i våkum til en gummi som ble oppløst i dietyleter (300 ml). Oppløsningen ble base-ekstrahert med mettet natriumbikarbonatoppløsning (3 x 200 ml) påfulgt av nøytralisering av de kombinerte basiske ekstrakter til pH 3 med 5n saltsyre. Ytterligere ekstraksjon med etylacetat (3 x 250 ml), tørking (MgSO^) og av-farging (kull) ga en oppløsning av syren som ble inndampet i våkum til en fast gummi (6,8g).
Mmax (CHBr^); 3490, 1745, 1710 og 1730cm<_1>.
Mellomprodukt 4
3, 6- anhydro- 7- 0- benzoyl- 2- deoksy- 4, 5- 0- isopropyliden- D-alloheptonsyre, N- l-( l- 6- dihydro- 6- okso- pyridazin- 3- yl)-etylamid
Mellomprodukt 3 (9,4g) ble oppløst i diklormetan (200 ml) og tilsatt til én oppløsning av 1-(2,3-dihydro-3-okso-pyridazin-6-yl)etylamin (4,9g ) (fremstilt som beskrevet i britisk patentspesifikasjon nr. 1.583.911) i diklormetan (100 ml). Blandingen røres i 30 min. før tilsetning av dicykloheksylkarbodiimid (5,95g) og røringen opprettholdes i 60 timer. Reaksjonblåndingen ble filtrert og inndampet i våkum for å gi en rest som ble renset ved kolonnekromatografi på silica gel. Eluering med etylacetat/etanol (20:1) ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (9,5g).
vmax (CHBr3); 3370, 1715, 1675, 1650, 1512 og 1378cm<_1>.
Eksempel 1
7- ( 5 ' - 0- benzoyl- 2 ' , 3 1 - 0- isopropyliden- f> - D- ribof ur anosylmetyl)- 2- kloro- 5- metylimidazo( l, 5- b) pyridazin
Mellomprodukt 4 (9,lg) ble oppløst i 1,2-dikloretan (300 ml) og fosforylklorid (8,5 ml) ble tilsatt under røring. Oppløsningen ble kokt under tilbakeløp i 3,3 timer, avkjølt og inndampet i våkum. Den resulterende rest ble behandlet med mettet natriumbikarbonatoppløsning (400 ml) og ekstrahert med etylacetat (4 x 200 ml) under kraftig røring. De kombinerte ekstrakter ble tørket (MgSO^) og inndampet i våkum, resten (6,2g) ble renset ved kolonnekromatografi på silica gel. Eluering med etylacetat/cykloheksan (7:3) ga tittelforbindelsen (4,63g) som gult skum.
T(250MHz, CDC13) 1,93 - 2,6 (6H,m,Ar-H og H-4), 3,63 (1H, d,H-3), 5,21 (lH,dd,H-2'), 5,29 (1H,dd,H-3'), 5,39 (lH,dt, H-l'), 5,56 QH,dd,H-5'), 5,56 (2H,m,H-4' og H-5' ),
6,5 - 6,7 ( 2H, ABX, rib-CH2) , 7,54 ( 3H , s", 5-CH3 ) , 8,46 (3H,s,isopropyliden CH-J , 8,64 ( 3H , s , isopropyliden-CH..--1
CH3);\fmax ( CHBr 3 ) 1715cm .
Eksempel 2
7-( 5'- O- benzoyl- B - D- ribofuranosylmetyl)- 2- kloro- 5- metyl-imidazod , 5- b) pyridazin
Produktet i eksempel 1 (3,5g) ble oppløst i etanol (140 ml) og 0,6N saltsyreoppløsning (100 ml) ble tilsatt. Den gule oppløsning ble varmet til 80^C i 1 time, gjort basisk
(til pH 9) med natriumkarbonatoppløsning og konsentrert i våkum (for å fjerne etanol). Den resulterende vandige suspensjon ble ekstrahert med etylacetat (3 x 200 ml) og de kombinerte ekstrakter ble tørket (MgSO^). Inndamping i våkum ga tittelforbindelsen som et faststoff (3,20g), smp. 155-157°C.
s/max (CHBr 3) ; 3580, 3500 og 1710cm<_1>.
Eksempel 3
2- kloro- 5- metyl- 7-( fi> - D- ribofuranosylmetyl) imidazo ( 1, 5- b) pyridazin
Produktet i eksempel 2 (4,5g) ble tilsatt til metanol (1000 ml) som hadde blitt for-mettet med ammoniakk. Blandingen ble rørt i 15 min. og sto så i to dager ved romtemperatur. Oppløsningsmiddelet ble inndampet under redusert trykk og resten ble renset ved rekrystallisering fra etylacetat for å gi tittelforbindelsen (3,lg) som et faststoff, smp. 171-174°C, r (100 MHz,DMSO-dD,)l,77 (lH,d,H-4), 3,29 (1H, d,H-3), 4,9 - 5,4 (3H,m,OH),5,55 - 6,95 (8H,m,H-l',H-2', H-3', H-4', 2H-5', homo-CH2),7,56 (3H,s,Ar-CH3),
Eksempel 4
7-( 2'- 3'- 0- isopropyliden- / 3 D- ribofuranosylmetyl)- 5- metyl- 2-( metylamino)- imidazo( l, 5- b) pyridazini
Produktet i eksempel 1 (1,3g) ble oppløst i 33% etanolisk metylamin (120ml), og oppløsningen ble plassert i et trykk-kar med en kapasitet på 250ml. Karet ble plassert på et dampbad i 7,5 timer og tillatt å avkjøles til romtemperatur. Oppløsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silica gel. Eluering med diklormetan : metanol (9:1) ga tittelforbindelsen (900mg) som et skum. f (200 MHz, CDC13) 2,7(lH,d, H-4), 4,17(lH,d,H-3), 5,19(1H,m,H-3'), 5,39(1H,m,H-2<1>), 5,43-5,6(2H,m,NH + H-l<1>),5,82(lH,m,H-4'),6,16,6,36(2H,dd,2H-5'), 6,67(2H,m, homo-CH2),7,ll(3H,d,N-CH3),7,67(3H,s,Ar-CH3), 8,4 9(3H,s,isopropyliden-CH3),
8 , 70 ( 3H , s , isopropyldien-CH3 ) . \ j max .
(CHBr3)3465, 3160, 1636, 1073cm<_1>.
Eksempel 5
5- metyl- 2- metylamino- 7- ( / 6 - D- ribof ur anosylmetyl ) imidazo-( l, 5- b) pyridazin
Metode (i)
Produktet i eksempel 3 (520mg) ble oppløst i 33% etanolisk metylamin (100 ml) og oppløsningen ble plassert i et trykk-kar med en kapasitet på 250 ml. Karet ble varmet på et dampbad i 8 timer og tillatt å avkjøles til romtemperatur. Oppløsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silica gel ved å bruke diklormetan : metanol 84:1) for eluering. Ytterligere rensing ved krystallisering fra metanol ga tittelforbindelsen (270mg) som krystaller, smp. 238-242^0. T (200 MHz,DMSO-dg) 2,39(1H,d,H-4),3,20(1H,m,N-H),3,91(1H, d,H-3),4,80-5,39 (3H,m,OH),5,85(lH,m,H-l'),6,01-6,20(2H,m, H-2' + H-3')(6,32(1H,m,H-41),6,47-6,61 (2H,m,2H-5<1>),6,92 (2H,m,homo-CH2), 7,20 (3H,d,N-CH3), 7,72 (3H,s,Ar-
CH3).
Metode ( ii)
Produktet i eksempel 4 (100 mg) ble oppløst i etanol (3ml) og 0,6N-HC1 (l,5ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved 70*"* i 1 time og avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble gjort basisk ved tilsetning av natriumkarbonat og opp-løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble destillert med toluen og produktet ble så ekstrahert til varm metanol (20 ml). Ved avkjøling av den metanoliske oppløsning, ble det oppnådd krystaller av tittelforbindelsen (62mg) som hadde lignende spektrale karakteristika som de beskrevet ovenfor.
Eksempel 6a
7-( 5'- 0- benzoyl- 2' , 3'- 0- isopropyldien- J3 _ D- ribofuranosylmetyl )- 5- metyl- 2-( metylamino) imidazo( 1, 5- b) pyridazin
Produktet i eksempel 4 (500mg) i diklormetan (lOml) ble tilsatt til en suspensjon av benzosyre (180mg), dicykloheksylkarbodiimid (310mg) og 4-dimetylaminopyridin (22mg) i diklormetan (6ml). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 20 timer, filtrert og filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk. Rensing av resten ved kolonnekromatografi på silica gel ved å bruke diklormetan : metanol (20:1) for eluering ga tittelforbindelsen (520 mg) som et skum. V max (CHBr3>
3465, 1720, 1633, 1273, 1072cm_<1>.
Ved samme metode ble de følgende forbindelser fremstilt.
b) 2- kloro- 7- ( 2 1 , 3 ' - 0- isopropyliden- 5 1 - 6- fenylacetat- J3> - D-ribofuranosylmetyl)- 5- metylimidazo( l, 5- b) pyridazin
^max (CHBr3) 1735, 1615cm<-1>.
c ) 2- kloro- 7- ( 5 1 - 0- heksanoyl- 2 1 , 3 ' - O- isopropyliden- JS - D-ribofuranosylmetyi)- 5- metylimidazo( l, 5- b) pyridazin ^max (CHBr3) 1730, 1641cm<_1>.
d) 7( 5'- 0- butanoyl- 2', 3'- O- isopropyliden- ft D- ribofuranosylmetyl ) - 2- kloro- 5- metylimidazo( 1, 5- b) pyridazin
^max (CHBr3) 1730, 1615, 1075cm<_1>.
e) 2- kloro-( 51- 0-( 2, 2- dimetylpropanoyl)- 2', 3',- O- isopropyliden- £> - D- ribofuranosylmetyl)- 5- metylimidazo( l, 5- b) -
pyridazin
^max (CHBr3) 1720, 1611, 1072cm<_1>.
f) 2- kloro- 7-( 51- 0-( cykloheksankarbonyl)- 2' 3'- 0- isopropyliden- J3- D- ribofuranosylmetyl)- 5- metylimidazo-( l, 5- b) pyrida-sin
"*max (CHBr 3) 1730, 1615, 1535cm<_1>.
g) 7- ( 5 ' - 0- ( 1- adamantankarbonyl) - 2 ' , 3 ' - 0- isopropyliden - J3 - D- ribofuranosylmetyl)- 2- kloro- 5- metylimidazo( l, 5- b) pyridazin
<max (CHBr3>) 1720, 1611, 1070cm<_1>.
h) 2- kloro- 7- ( 2 ' , 3 ' - 0- isopropyliden- 5 ' - 0- ( 2- naf toyl ) - 1 $ - D-ribofuranosylmetyl)- 5- metylimidazo( l, 5- b)- pyridazin
^max (CHBr 3) 1713, 1615cm<-1>
i) 7-( 5'- 0- benzoyl- 2', 3'- 0- isopropyliden-- D- ribofuranosylmetyl )- 2-( dimetylamino)- 5- metylimidazo( l, 5- b) pyridazin T(60MHz,CDC13) 7,07(s,6H;N(CH3)2), 7,67(s,3H;Ar-
CH3, 8,50 og 8,71(s,3H;C(CH3)2) j) 7-( 5'- O- benzoyl- 2', 3'- O- isopropyliden-$ - D- ribofuranosylmetyl)- 5- metyl- 2-( N- pentylamino) jmidazo-( l, 5- b) pyrida-
zin
r(6 0MHz;CDC13)1,75-2,72(m,5H;PhCO),7,63(s,3H;Ar-CH3),
8,46 og 8,67 (s,3H;C(CH3)2„
k) 7-( 5'- O- benzoyl- 2'- 3'- 0- isopropyliden- 3 - D- ribofurano-syl metyl)- 5- metyl- 2- piperidinoimidazo( 1, 5- b) pyridazin
T(250MHz;CDCl3)2,56(d,lH;H-4) 3,70(d,1H;H-3) 7,54(s, 3H;ArCH3) 8,42 og 8,62 (s,3H;C(CH3)2;
1) 2- kloro- 7- ( 2 1 , 3 1 - 0- isopropyliden- 5 ' - 0- oktanoyl- fS - D-ribofuranosylmetyl)- 5- metylimidazo( 1, 5- b) pyridazin ^max 1732, 1615cm<_1>, T(250MHz;CDC13) 7,56(s,4H;Ar-
CH3) 8,53 og 8,72(s,3H;C(CH3)2.
m) 2- kloro- 7-( 5'- 0- dekanoyl- 2', 3'- 0- isopropyliden- j3- D-ribofuranosylmetyl)- 5- metylimidazo( l, 5- b) pyridazin Vmax (CHBr3) 1730, 1613, 1073cm<_1>; T (250MHz;CDC13)
7,54 (s,3H;Ar-CH3) 8,50 og 8,69 (s,3H;C(CH3)2 ) .
Den følgende tabell 1 er en oppsummering av reaksjonsbetingelsene brukt til å fremstille produktene i eksemplene
(6b) til (6h). I tabellen er følgende forkortelser brukt:
DCC - dicykloheksylkarbodiimid
DMAP - 4-dimetylaminopyridin
Gruppen R 2 i alkohol utgangsmaterialet er definert ved referanse til følgende formel nedenfor.
<*>Ytterligere 150mg av 2,2-dimetylpropansyre and 320mg av dicykloheksylkarbodiimid ble tilsatt etter 3 dager.
Eksempel 7a
7-( 5'- O- benzoyl- jS - D- ribofuranosylmetyl)- 5- metyl- 2-( metylamino) imidazo ( 1, 5- b) pyridazin
En oppløsning av produktet i eksempel 6(a) (500mg) i etanol (15ml) ble behandlet med 0,6N-HC1 (7,5 ml) og blandingen ble rørt ved 75° i 45 min. og avkjølt 'til romtemperatur. Blandingen ble gjort basisk ved tilsetning av fast natriumkarbonat og etanolet fjernet under redusert trykk. Resten ble fortynnet med vann og produktet isolert ved gjentatt ekstraksjon til etylacetat. Krystallering fra etylacetat ga tittelproduktet (360mg) som et faststoff, smp. 163-165°C. V/ max (nujol) 3360, 3200-2500, 1713, 1632, 12 76cm-^.
Ved samme metode ble de følgende forbindelser fremstilt.
b) 2- kloro- 5- metyl- 7-( 5'- 0- fenylacetyl- >P - D- ribo fur anosylmetyl) imidazo( l, 5- b) pyridazin
smp. 112°, ^max (nujol) 3505, 3110, 1725, 1613cm<_1>.
c) 2- kloro- 7-( 5'- 0- heksanoyl- j3- D- ribofuranosylmetyl)- 5-metylimidazod, 5- b) pyridazin
smp. 99-100°, sfmax (nujol) 3482, 3150, 1720, 1615cm<_1>.
d) 7-( 5'- 0- butanoyl- JS- D- ribofuranosylmetyl)- 2- kloro- 5-metylimidazo( 1, 5- b) pyridazin
smp. 83-84°, ^max (nujol) 3480, 3150, 1720, 1615cm<_1>.
e) 2- kloro- 7-( 5'- 0-( 2, 2- dimetylpropanoyl)- J3- D- ribofurano-syl metyl)- 5- metylimidazo( l, 5- b) pyridazin
smp. 126-1276°C, ^max (nujol)
3550, 3400-2500, 1720, 1618cm<_1>.
f) 2- kloro- 7- ( 5 ' - 0- ( cykloheksankarbonyl) - 0> - D- ribof ur anosyl metyl)- 5- metylimidazo( l, 5- b) pyridazin
smp. 106-108°, ^max (nujol) 1733, 1717, 1615, 1532cm<_1>.
g) 7-( 5'- 0-( 1- adamahtankarbonyl)- { 3 - D- ribofuranosylmetyl)-2- kloro- 5- metylimidazo( l, 5- b) pyridazin
smp. 159-160°C, ^max (nujol)
3600-2500, 1722, 1618cm<_1>.
h) 2- kloro- 7-( 5'- 0-( 2- naftoyl)- fc> - D- ribofuranosylmetyl)-5- metylimidazo( l, 5- b) pyridazin
smp. 144-145°C, ^max (nujol) 1722, 1620cm<_1>.
i) 7-( 5'- 0- benzoyl- £> - D- ribofuranosylmetyl)- 2-( dimetylamino)- 5- metylimidazo( l, 5- b) pyridazin
smp. 165-166°C, ^max (nujol) 3502, 3160, 1708, 1638, 1578cm<_1>.
j) 7-( 51- 0- benzoyl-/^- D- ribofuranosylmetyl)- 5- metyl- 2-( N-pentylamino) imidazo( l, 5- b) pyridazin
smp. 111-112°C T(200 MHz;DMSO-d6)2,42(d,1H;H-4) 3,90(d, lH;H-3)7,73(s,3H;Ar-CH3)<V>max (nujol) 1722cm~<16->
k ) 7- ( 5 ' - 0- acetyl-#- D- ribo furanosylmetyl )- 2- kloro- 5-metylimidazo( l, 5- b) pyridazin
smp. 134-135°C,^max (nujol)
3525, 3300-2500, 1719, 1615cm<_1>.
1) 7-( 5'- 0- benzoyl- P - D- ribofuranosylmetyl)- 2- bromo- 5-metylimidazo( l, 5- b) pyridazin
smp. 162-164°C<v>max (nujol) 3510-2470, 1695cm<_1>.
m) 2- kloro7-( 5'- 0- oktanoyl- t f- D- ribofuranosylmetyl)- 5-metylimidazod, 5- b) pyr idazin
smp. 95°C; Snax (nujol) 1721, 1615, 1532cm~<1>; T (200MHz;DMSO-dg)1,87 (d,lH;H-4), 3,38 (d,lH,H-3), 7,58 (s,3H; Ar-CH3) 7,71(t,2H; -CH2C02-)
n) 2- kloro- 7-( 5'- 0- dekanoyl-^- D- ribofuranosylmetyl)- 5-metyl- imidazo( l, 5- b) pyridazin, hydroklorid smp. 122-123°; ^max, 7,71 (nujol) 1742, 1650, 1572cm<_1>; r (250MHz(s,3H;Ar-CH3), 7,71(t,2H;-CH2C02).
Den følgende tabell II er en oppsummering av reaksjonsbetingelsene brukt for å fremstille produktene i eksemplene 7(b) til 7(n). Gruppene R, og R2i utgangsmaterialene er definert ved referanse til formelen nedenfor.
<*>Forbindelsen ble renset ved kromatografi på silica gel eluert med diklormetan: metanol (9:1) før krystallisering.<**>Produktet ble tatt opp i diklormetan og behandlet med etanolisk HC1 påfulgt av dietyleter.
Eksempel 8
2- kloro- 7-( 2' , 3 '- 0- isopropyliden- ( l - D- ribof ur anosylmetyl)-5- metylimidazo( l, 5- b) pyridazin
Produktet i eksempel 1 (8g) ble tilsatt til metanol (1200 ml) som hadde blitt forbehandlet med ammoniakk. Blandingen ble ristet og sto i 48 timer ved romtemperatur i en lukket kolbe. Oppløsningsmiddelet ble inndampet under redusert trykk og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silica gel ved å bruke etylacetat som eluering for å gi tittelproduktet (5,6g) som et skum.
^max (CHBr3) 3235, 1619, 1073cm<_1>
Eksempel 9
7-( 5'- 0- acetyl- 2' , 3'- 0- isopropyliden - <3 - D- ribofuranosylmetyl)- 2- kloro- 5- metylimidazol( l, 5- b) pyridazin
Produktet i eksempel 8 (520mg) ble tilsatt til en blanding av vannfri eddiksyre (5 ml) og pyridin (5 ml). Den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 2,5 timer og inndampet under redusert trykk. Resten ble igjen inndampet med metanol og så tatt opp i etylacetat. Oppløsningen ble vasket med saltoppløsning, tørket og oppløsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk for å tittelforbindelsen (570 mg) som en sirup,
^max (CHBr ^) 1736, 1615cm<_1>.
Eksempel 10
7- ( 5 ' - O- benzoyl- 2 ' , 3 1 - 0- isopropyliden- I3> - D- ribofuranosylmetyl) - 2- bromo- 5- metylimidazo( 1, 5- b) pyridazin
En oppløsning av mellomprodukt 4 (502 mg) og fosforylbromid (1,61 g) i 1,2-dikloretan (20 ml) ble rørt under tilbakeløp i 2 timer og oppløsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i etylacetat og oppløsningen ble vasket med vandig natriumbikarbonat. Oppløsningsmidd-elet ble fjernet under redusert trykk bg resten ble renset ved kolonnekromatografi på silica gel. Eluering med etylacetat ga tittelforbindelsen (131 mg) som en tykk olje ^max (CHBr3) 1715, 1610, 1270cm<-1>.
Eksempel 11
2- ( dimetylamino- 5- metyl- 7- (/ 3 - D- ribofuranosylmetyl) imidazo-( 1, 5- b) pyridazin
Produktet i eksempel 3 (520 mg) ble behandlet med en 33% oppløsning av dimetylamin i etanol (100 ml) og den resulterende oppløsning ble lagret i et lukket kar i 4 dager ved romtemperatur. Blandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk og resten ble igjen behandlet med etanolisk dimetylamin (100 ml) i 7 dager ved romtemperatur. Blandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk og resten ble renset ved kromatografi på silica gel. Eluering med diklormetan : metanol (4:1) og etterfølgende rekrystallisering av produktet fra metanol ga tittelforbindelsen (320 mg) som nåler smp. 231-232°C
^max (nujol) 3470, 3140, 1640, 1631, 1578cm<_1>.
Eksempel 12
2-( dimetylamino)- 7-( 2' , 3' - 0- isopropyliden-/ 3- D- ribof ur anosyl metyl)- 5- metylimidazo( l, 5- b) pyridazin
Produktet i eksempel 11 (164 mg) i aceton (8 ml) og 2,2-dimetoksypropan (4 ml) ble behandlet med toluen-4-sulfon-syre (20 mg) og blandingen ble rørt i 46 timer ved romtemperatur. 0,6N-HC1 (10 ml) ble tilsatt, blandingen ble rørt i 1 min. og gjort basisk ved tilsetning av natriumbikarbonat. Produktet ble ekstrahert til etylacetat og fjerning av oppløsningsmiddelet ga tittelforbindelsen (180 mg) som et skum t(60 MHz, CLC13)7,0 (s,6H;N(CH3)2)
7,65 (s,3H;Ar-CH3) 8,48 og 8,70 (s,3H;C(CH3) ).
Eksempel 13
5- metyl- 2-( N- oksylamino)- 7-( Q> - D- ribofuranosylmetyl) im id azo ( 1, 5- b) pyridazin
Produktet i eksempel 2 (617 mg) ble oppløst i 1-oktylamin (14 ml). Oppløsningen ble rørt ved 110°C i 5 timer og porsjonert mellom etylacetat og saltoppløsning. Den organiske fase ble separert, tørket og oppløsningsmiddelet fjernet under redusert trykk for å gi en tykk olje som ble renset ved kromatografi på silica gel ved å bruke diklormetan : metanol (9:1) som eluering. Den resulterende gummi ble ytterligere renset ved krystallisering fra eter for å gi tittelforbindelsen (151 mg) som krystaller smp. 105-106°C T(250MHz,CDC13) 2,65(d,1H;H-4) 4,12(d,1H;H-3) 6,69(dt,2H;-CH2-NH) 7,66 (s,3H; Ar-CH3).
Eksempel 14
5- metyl- 2 - ( N- metyl- N- oktylamino ) - 7- ( P> - D- ribof ur anosylmetyl) imidazo ( 1, 5- b) pyr idazin og 7- ( 5 '- 0- benzoyl- <3- D- ribofuranosylmetyl )- 5- metyl- 2-( N- metyl- N- oktylamino) imidazo-( 1, 5- b) pyridazin
Produktet i eksempel 2 (532 mg) ble oppløst i N-metyloktyl-amin (10 ml) og oppløsningen ble rørt ved 110°C i 60 timer. Blandingen ble tatt opp i etylacetat og oppløsning-en ble vasket med saltoppløsning og tørket. Fjerning av oppløsningsmiddelet under redusert trykk ga en tykk olje som ble underlagt kromatografi på silica gel ved å bruke diklormetan : metanol (19:1) som eluering. Slik behandling ga to produkter som ble hver ytterligere renset ved behandling med lett petroleum. Det mer polare produkt, den førstnevnte tittelforbindelse (151 mg) ble oppnådd som et faststoff smp. 66-67°C T(250MHz, DMSO-dg) 2,21(d,lH;
H-4) 3,46(d,lH; H-3) 6,95(s,3H; N-CH3) 7,66(s,3H; Ar-CH,). Det mindre polare produkt, den andre tittelforbindelse ble oppnåo dd som et faststoff smp. 71-72 0C T(250MHz, DMSO-dg) 2,25(d, 1H; H-4)' 3,J52(d,lH; H-3) 7,01 (s,3H; N-CH3) 7,68(s,3H; Ar-CH3)
Viax (nujol) 1708cm<-1>.
Eksempel 15
5- metyl- 2-( N- pentylamino)- 7-( £- D- ribofuranosylmetyl) imidazo( 1, 5- b) pyridazin
Produktet i eksempel 2 (633 mg) ble oppløst i 1-pentylamin (10 ml) og oppløsningen ble rørt under tilbakeløp i 24 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk til en gummi som ble renset ved kromatografi på silica gel ved å bruke diklormetan : metanol (9:1) som eluering. Etter-følgende rekrystallisering av produktet fra diklormetan ga tittelforbindelsen (207 mg) som et faststoff smp. 133°
(spaltn.) T(200MHz, DMSO-dg) 2,39(d,lH; H-4) 3,87(d,lH; H-3) 6,78(m,2H; -CH2 NH-) 7,73(s,3H; Ar-CH3) .
Eksempel 16
7-( 2', 3'- 0- isopropyliden- Q - D- ribofuranosylmetyl)- 5- metyl-2-( N- pentylamino) imidazo( l, 5- b) pyridazin
Produktet i eksempel 15 (280 mg) og toluen-4-svovelsyre (158 mg) ble oppløst i en blanding av aceton (12 ml) og 2,2-dimetoksypropan (6 ml) og den resulterende oppløsning ble rørt ved romtemperatur i 20 timer. 1M-HC1 (20 ml) ble tilsatt, oppløsningen ble rørt i 30 sek. og dannet alkalin ved tilsetning av natriumbikarbonatoppløsning. Produktet ble ekstrahert til etylacetat og ekstraktene ble tørket. Fjerning av oppløsningsmiddelet under redusert trykk ga tittelforbindelsen (300 mg) som et skum t(60MHz, CDCl^) 7,70(s, 3H; Ar-CH3) 8,48 og 8,68(s, 3H; C(CH3)2).
Eksempel 17
7-( 2', 3'- 0- isopropyliden- $- D- ribofuranosylmetyl)- 5- metyl-2- piperidinoimidazo( 1, 5- b) pyridazin
En oppløsning av produktet i eksempel 8 (980 mg) i piperidin (20 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp under røring i 3 timer. Overflødig reagens ble fjernet under redusert trykk og resten ble porsjonert mellom vann og etylacetat. Den organiske fase ble vasket med saltoppløsning, tørket og oppløsningsmiddelet fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (1,08 g) som et skum. <r(250MHz;CDC13) 2,57(d, 1H; H-4) 3,70(d, 1H; H-3) 7,62(s, 3H; Ar-CH3)
8, 48 og 8, 68 (s, 3H; C.(GH3)2).
Eksempel 18
5- metyl- 2- piperidino- 7-( / 3- D- ribofuranosylmetyl) imidazo-( 1, 5- b) pyridazin hydroklorid
En oppløsning av produktet i eksempel 17 (302 mg) i etanol (16 ml) og 0,6N-HC1 (8 ml) ble rørt ved 80°C i 1 time og tillatt å avkjøles til romtemperatur. Blandingen ble gjort basisk ved tilsetning av natriumbikarbonat og porsjonert mellom vann og etylacetat. Den organiske fase ble vasket med saltoppløsning,-tørket og oppløsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk for å gi en olje. Oljen ble oppløst i etylacetat (3 ml) og oppløsningen ble behandlet med etanolisk hydrogenklorid. Den tykke gummi som ble
- separert ble krystallisert fra diklormetan/etylacetat for å tittelforbindelsen (163 mg) som et faststoff smp. 176-
I78°C (spaltn.) t(250MHz, DMSO-dg) l,90(d, 1H; H-4) 2,80(d, 1H; H-3) 7,46 (s, 3H; Ar-CH3).
Eksempel 19
7-( 5'- O- benzoyl- j3> - D- ribo f ur anosyl me tyl) - 5- metyl- 2- pipe ri-dinoimidazod, 5- b) pyridazin, hydroklorid
En oppløsning av produktet i eksempel 6k) (370 mg) i etanol (16 ml) og 0,6N-HC1 (8 ml) ble rørt ved 70°C i 1 time, gjort basisk ved tilsetning av natriumbikarbonat og fortynnet med etylacetat. Den organiske fase ble separert, tørket og oppløsningsmiddelet fjernet under redusert trykk for å gi en tykk olje. Produktet ble tatt opp i diklormetan og oppløsningen ble behandlet med overskudds etanolisk hydrogenklorid og fortynnet med etylacetat for å gi tittelforbindelsen (234 mg) som krystaller smp. 136-137°C T(250 MHz; DSMO-d ) 2,00(d, 1H; H-4) 2,88(d, 1H; H-3) 7,54(s, 3H; Ar-CH3) ^max (nujol) 1725cm— 1
Eksempel 20
2- kloro- 5- metyl- 7-( 3'- 5'- 0-( l, l, 3, 3- tetraisopropyldisiloks-1, 3- diyl) - ( 3 - D- ribofuranosylmetyl) imidazo( l, 5- b) pyridazin
En oppløsning av produktet i eksempel 3 (341 mg) og 1,3-di-kloro-1,1, 3,3-tetraisopropyldisiloksan (350 ul) i tørr pyridin (10 ml) ble rørt ved romtemperatur i 4 timer og oppløsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble porsjonert mellom vann og etylacetat, den organiske fase ble separert, vasket med saltoppløsning og tørket. Oppløsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk og resten renset ved kromatografi på silica gel ved å bruke diklormetan : metanol (19:1) som eluering for å gi tittelforbindelsen (510 mg) som et faststoff smp. 107-108°C ^max (CHBr3) 3520, 1615, 1532, 1032cm<_1>
t(250MHz; DMSO-d,D) l,81(d, 1H; H-4) 3,32(d, 1H; H-3) 7,58 (s, 3H; Ar-CH3.
Eksempel 21
7-( 2'- O- benzoyl- 3'- 5'- 0-( l, l, 3, 3- tetraisopropyldisiloks-1, 3- diyl)-^ - D- ribofuranosylmetyl)- 2- klorQ- 5- metylimidazo-( 1, 5- b) pyridazin
Dicykloheksylkarbodiimid (221 mg) ble tilsatt til en opp-løsning av benzosyre (126 mg) og 4-dimetylaminopyridin (16 mg) i diklormetan (3 ml). Den resulterende suspensjon ble behandlet med en oppløsning av produktet i eksempel 20 (410 mg) i diklormetan (7 ml). Den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 2 dager. Ytterligere tilsetninger av benzosyre (250 mg) og dicykloheksylkarbodiimid ble gjort og reaksjonen tillates å fortsette i ytterligere 7 dager. Blandingen ble filtrert og filtratet konsentrert under redusert trykk til en sirup som ble renset ved kromatografi på silica gel ved å bruke diklormetan : metanol (19:1) som eluering for å gi tittelforbindelsen (419 mg) som en tykk olje. ^max (CHBr 3) 1720, 1272, 1615, 1605, 1025cm<_1>
<1>1(200 MHz; CDC13) 2,45(d, 1H; H-4) 3,66(d, 1H; H-3) 7,58 (s, 3H; Ar-CH3).
Eksempel 22
7 - ( 2 ' - 0- benzoyl - ( Z> - D- ribo f ur anosylmetyl )- 2- kl or o- 5- metyl-imidazo( l, 5- b) pyridazin
En oppløsning av produktet i eksempel 21 (364 mg) i tetra-hydrof uran (2 ml) ble behandlet med en 1,0M oppløsning av tetra-n-butylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (2,3 ml) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 min. Oppløsn-ingsmiddelet ble fjernet under redusert trykk og den resterende gummi viste ved tynn-lags kromatografi å bestå av en blanding av to forbindelser som ble separert og renset ved kromatografi på silica gel ved å bruke etylacetat som eluering. Hvert produkt ble etterfølgende ytterligere renset ved krystallisering fra eter. Det mer polare produkt, den førstnevnte tittelforbindelse, (23 mg) ble oppnådd som et faststoff smp. 138-140°C T(250 MHz; DSMO-dg) l,98(d, 1H; H-4) 3,44(d, 1H; H-3) 7,71(s, 3H; Ar-CH3)<v>max (nujol) 3570,2500, 1730, 1612, 1602cm_1. Det mindre polare produkt, den andre tittelforbindelse (19 mg) ble oppnådd som et gult faststoff smp. 167-168°CT(250 MHZ;
DMSO-dg) l,79(d, 1H; H-4) 3,31 (d, 1H; H-3) 7,56(s, 3H;
Ar-CH3) ^max (nujol) 3420, 1712, 1612, 1278cm<-1>.
Eksempel 23
7- ( 5 ' - 0- benzoyl- G> - D- ribof ur anosyl metyl) - 2- kloro- 5- metyl-imidazo( l, 5- b) pyridazin
Produktet i eksempel 1 (560 mg) i etanol (20 ml) ble behandlet med 0,6N-HC1 (10 ml). Den resulterende oppløsning ble rørt ved 80°C i 1 time, gjort basisk ved tilsetning av natriumkarbonat og etanolet ble fjernet under redusert trykk. Den resterende vandige blanding ble ekstrahert med etylacetat og ekstraktene ble tørket. Oppløsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk og resten rekrystallisert fra etylacetat for å gi tittelforbindelsen (420 mg) som
krystaller smp. 158-161°C T(200 MHz; DMSO-dg) l,91(d,
1H; H-4) 1,98-2,10 og 2,26-2,54(m, 5H; PhCO) 3,41(d, 1H;
H-3) 4,95-5,10 (bred, 2H; OH) 5,54-6,14(m, 6H; H-l<1>, H-2', H-3', H-4' og -C02CH2-) 6,75-6,86(m, 2H; homoCH2-) 7,61/s, 3H; Ar-CH3).
Hydroklorsaltet, fremstilt ved behandling av en etanolisk oppløsning av forbindelsen ovenfor med hydrogenklorid, ble oppnådd som et faststoff smp. 152-153°CT(250 MHz; 1H; H-3) 5,52-6,14)m, 6H; H-l', H-2', H-3', H-4<1>og -C02CH26,52-6,63)m, 2H; homo-CH2-) 7,49(s, 3H; Ar-CH3).
Eksempel 24
2- kloro- 5- metyl- 7-( 2'- 0- oktanoyl- 3', 5'- 0-) l, l, 3, 3- tetraisopropyldisiloks- 1, 3- diyl)- ( 3 - D- ribo f ur anosyl me tyl) imidazo-( 1, 5- b) pyridazin
Dicykloheksylkarbodiimid (650 mg) ble tilsatt til en opp-løsning av 1- oktansyre (0,5 ml) og 4-dimetylaminopyridin (18 mg) i diklormetan (3 ml). En oppløsning av produktet i eksempel 20 (570 mg) i diklormetan (6 ml) ble tilsatt og den resulterende blanding ble rør ved romtemperatur i 20 timer og filtrert. Filtratet ble vasket med vandig natrium bikarbonat og saltoppløsning, tørket og oppløsningsmiddelet fjernet under redusert trykk for å gi en sirup som ble renset ved kromatografi på silica gel ved å bruke diklormetan : metanol (24:1) som eluering for å gi titteforbind-elsen (580 g) som en tykk olje.
^max (CHBr3) 1732, 1615, 1035cm<_1>r(250 MHz; CDC13)
2,39(d, 1H; H-4) 3,63(d, 1H; H-3) 7,55(s, 3H; Ar-CH3).
Eksempel 25
2- kloro- 5- metyl- 7-( 2' oktanoyl- <3 - D- ribofuranosylmetyl-metyl) imidazo( 1, 5- b) pyridazin og 2- kloro- 5- metyl- 7-( 3'- 0-oktanoyl- d> - D- ribo f ur anosylmetyl ) imidazo( l, 5- b) pyridazin
En oppløsning av produktet i eksempel 24 (490 mg) i tetra-hydrof uran (3 ml) ble behandlet med en 1,0M oppløsning av tetra-n-butylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (1,9 ml) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 min. Oppløsn-ingsmiddelet ble fjernet under redusert trykk for å gi en gummi som. ble renset ved kromatografi på silica gel ved å bruke etylacetat : dietyleter (3:2) som eluering påfulgt av behandling med dietyleter for å gi en 7:3 blanding respekt-ivt av tittelforbindelsene (97 mg) som et faststoff smp. 97-102°.
For den førstnevnte tittelforbindelse:
T(250 MHz; DMSO-dg) l,80(d; H-4) 3,32(d; H-3) 4,87(d, 3'-OH) 5,20(m; H-3' og 5'-OH) 5,67(q; H-3') 5,94(m; H-l') 6,30 (q; H-4') 6,50-6,90(m, homo-CH2- og 2H-5') 7,58 (s; Ar-CH3) 7,88(m; CH2C02) 8,30-8,90(m;-(CH2)5) 9,13(t; alkyl-CH3).
For den andre tittelforbindelsen:
T(250 MHz; DMSO-dg) l,80(d; H-4) 3,32(d; H-3) 4,69(d; 3'-OH) 4,97(t; H-3) 5,06(t; 5'-OH) 5,82(q; H-l') 5,94(m; H-2') 6,18(q; H-4') 6,50-6,90(m; homoCH2- og 2H-5') 7,56 (s; Ar-CH3) 7,65(t; -(CH2C02) 8,30-8,90(m;
-(CH2)5) 9,13(t; alkyl-CH3).
Eksempel 26
5- metyl- 2- piperidino- 7-( 3', 5'- 0-( l, l, 3, 3- tetraisopropyldisiloks- 1, 3- diyl)- d - D- ribofuranosylmetyl) imidazo( 1, 5- b)-pyridazin
En oppløsning av produktet i eksempel 20 (498 mg) i piperidin (10 ml) ble rørt under tilbakeløp i 3 timer og inndampet under redusert trykk til en sirup. Sirupen ble renset ved kromatografi på silica gel for å gi tittelforbindelsen (356 mg) som en tykk olje. ^max (CHBr3) 3530, 1622, 1036cm<_1>T(250 MHz; CDC13) 2,58(d, 1H; H-4) 3,72
(d, 1H; H-3) 7,62(s, 3H; Ar-CH3).
Eksempel 27
7-( 2'- 0- benzoyl- 31, 5'- 0-( l, l, 3, 3- tetraisopropyldisiloks- 1, 3
- diyl)- ^- D- ribofuranosylmetyl)- 5- metyl- 2- piperidinoimida-zo( 1, 5- b) pyridazin
Dicykloheksylkarbodiimid (315 mg) ble tilsatt til en opp-løsning av benzosyre (186 mg) og 4-dimetylaminopyridin (16 mg) i diklormetan (2 ml). Den resulterende suspensjon ble behandlet med en oppløsning av produktet i eksempel 26 (308 mg) i diklormetan (6 ml og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 dager. Ytterligere porsjoner av benzosyre (120 mg) og dicykloheksylkarbodiimid (210 mg) ble tilsatt og reaksjonen ble rørt i ytterligere 24 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet fortynnet med diklormetan (50 ml) Oppløsningen ble vasket med vandig natriumbikarbonatoppløs-ning og saltoppløsning, tørket og konsentrert under redu sert trykk til en sirup som ble renset ved kromatografi på silica gel. Eluering med diklorometan : metanol (19:1) ga tittelforbindelsen (346 mg) som en tykk olje. ^max (CHBr^) 1720, 1621, 1270, 1030cm"<1>T(250 MHz CDC13). 2,62(d, 1H; H-4) 3,75(d, 1H; H-3) 7,62(s, 3H; Ar-CH3).
Eksempel 28
7-( 2 '- 0- benzoyl- ( 3 - D - ri bofur anosyl me tyl) - 5- met yl - 2- pi peri-dinoimidazo-( 1, 5- b) pyridazin og 7- ( 3 '- 0- benzoyl- ( i - D- ribofuranosylmetyl - 5- metyl- 2- piperidinoimidazo ( 1, 5- b) pyridazin
En oppløsning av produktet i eksempel 27 (304 mg) i tetra-hydrof uran (2 ml) ble behandlet med en 1,0M oppløsning av tetra-n-butylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (1,0 ml) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 min. Oppløsn-ingsmiddelet ble fjernet under redusert trykk til en gummi som ble renset ved kromatografi på silica gel. Eluering med etylacetat og etterfølgende krystallisering av produktet fra eter ga en 1:1 blanding av tittelforbindelsen som et faststoff (93 mg) smp. 156-160°C.
For den førstnevnte tittelforbindelsen:
t(250 MHz; DMSO-dg) l,97(d; H-4) 2,20-2,60(m; COPh) 3,54 (d; H-3) 4,97(t; H-2') 5,52(q; H-3') 5,80(m; H-l') 6,19(q; H-4') 6,30-7,00(m; homo-CH2-, 2H-5' og piperidin C-2 og C-6 metylener) 7,78(s; Ar-CH3) 8,30-8,60(m; piperidin
C-3, C-4, og C-5 metylener).
For den andre tittelforbindelse:
t(250 MHz;DMSO-dg) l,97(d; H-4) 2,20-2,60(m; COPh) 3,38 (d; H-4) 4,69(t; H-3') 5,68(q; H-l<1>) 5,80(m; H-2') 5,96(q; H-4) 6,30-7,00(m; homo-CH2-, 2H-5'og piperidin C-2 og
C-6 metylener) 7,67(s; Ar-CH3) 8,30-8,60(m; piperidin
C-3, C-4 og C-5 metylener).
De følgende eksempler illustrerer farmasøytiske formuler-inger i henhold til oppfinnelsen, som inneholder 7-(5'-0-benzoyl- P> - D-ribof uranosylmetyl )-2-kloro-5-metylimidazo-
(1,5-b)pyridazin hydroklorid som den aktive ingrediens (109 mg av hydrokloridet inneholder 100 mg av den frie base). Andre forbindelser i henhold til oppfinnelsen kan formuleres på lignende måte.
1) Orale kapsler
Sil alle ingrediensene og bland dem i en egnet blander. Hard-gelatinkapsler av en egnet størrelse fylles under anvendelse av en automatisk kapselfyl1ingsmaskin.
2) Orale tabletter
Sil den aktive forbindelse og mikrokrystallin cellulose gjennom en 40 mesh sil. Sil natrium stivelseglykolat og magnesiumstearat gjennom en 60 mesh sil. Bland pulverene sammen i en egnet blander til de er homogene. Sammenpress på egnede stempler på en automatisk tablettmaskin. Tablettene kan overstrekkes med et tynt polymerbelegning som påføres ved de vanlige filmbelegningsteknikker. Et pigment kan være inkludert i overtrekksmiddelet.
3) Orale tabletter
Sil den aktive ingrediens og maisstivelse gjennom en 40 mesh sil. Bland maisstivelsen med den"aktive ingrediens i en egnet blander. Tilbered en vandig oppløsning av poly-vinylpyrrolidonet i en 5-10 vekt-% oppløsning. Tilsett denne oppløsning til de blandede pulvere og bland til gran-ulering. Under anvendelse av egnet utstyr før granulatet gjennom en 12 mesh sil. Tørk granulatene i en ovn eller i en flytende lagtørker. Sil de tørre granulater gjennom en 16 mesh sil og bland inn natriumstivelseglykolatet og magn-esiumstearatet som forut har vært silt gjennom en 60 mesh sil. Sammenpress på egnede stempler på en automatisk tablettmaskin. Tablettene kan overtrekkes med et tynt polymerlag påført ved hjelp av de vanlige filmbelegningsteknikker. Et pigment kan være inkludert i overtrekksmiddelet. 4) Tørt pulver for intramuskulær injeksjon Fyll det sterile tørre pulver aseptisk inn i glassampuller, slik at innholdet av den aktive ingrediens tilsvarer 10 mg av den frie base. Skyll ampullehalsen med steril nitrogen og lukk ampullen under anvendelse av gummiplugger og metall overforseglinger (påført ved sammenkrølling). Suspensjonene kan fremstilles ved tilsetning av 1 ml vann for injek-sjoner eller en og annen egnet bærer kort tid før den intramuskulære injeksjon.
5) Inhaleringsbeholder
Den aktive ingrediens mikroniseres i en flytende energi-mølle til en fin partikkelstørrelse før blanding med laktose av normal tabletteringsstørrelse i en høy-energiblander Pulverblandingen fylles i hard-gelatinkapsler nr. 3 på en egnet forkapslingsmaskin. Inneholdet av beholderene administreres under anvendelse av en pulverinnhalerer.
6) Aerosol suspensjon
Den aktive ingrediensen mikroniseres véktmessig til en middels partikkelstørrelse mellom 1 og 10 um i diameter. Den oppslurres deretter med en konsentrert oppløsning av det egnede dispergeringshjelpemiddel (flytende eller fast/ ionisk eller ikke-ionisk overflateaktivt middel) i triklor-fluormetan før det føres inn i det korrekte volum av tri-klorfluormetan. Det mikroniserte medikament blandes deretter inn i oppløsningen med en høyskjærkrefteblander i et tidsrom på ikke mindre enn 20 min. Suspensjonene måles inn i aluminiumaerosolbeholdere og egnede måleventiler, som gir den egnede mengde (foreksempel 25 til 200 um) av suspen-sjonen festes på beholderene. Diklordifluormetan press-fylles deretter i beholderene gjennom ventilene.
6) Aerosolsuspensjon

Claims (10)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel
hvori Rl' R3 0<^ R4 ^ver uavnengig av hverandre representerer et hydrogenatom eller en beskyttelsesgruppe;
F*2 representerer et halogenatom eller en gruppe med formel -NR R, (hvor R og R, som kan være like ab a ^ b eller ulike hver representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe, eller R og R, kan være bundet sammen for a .D å danne sammen med det nitrogenatom til hvilket de er festet en heterocyklisk ring som eventuelt inneholder et ytterligere heteroatom); og dets fysiologiske ekvivalenter samt salter derav med syrer, karakterisert ved(A) å behandle en forbindelse med den generelle formel (II)
(hvori R^ , R^ og R^ er som definert ovenfor og X representerer en utskiftbar gruppe eller atom som adskiller seg fra den ønskede gruppe R^ ) med et reagens som mulig-gjør innførsel av den ønskede gruppe R^ ; eller (B) cyklisering av en forbindelse med den generelle formel
(hvori R' , R'3 og R'^ er beskyttelsesgrupper og R2a er som definert for R^ eller representerer hydroksy); eller(C) omsette en forbindelse med den generelle formel
(hvori R R^ og R^ er som definert ovenfor og Z representerer en hydroksylgruppe; et lett utskiftbart atom eller gruppe, eller gruppen CH^ Z^ i hvilken Z^ representerer en hydroksygruppe eller et lett utskiftbart atom eller gruppe) med en forbindelse med den generelle formel
hvori R_ er som definert ovenfor og Y er:- (i) en karbaniongruppe med formel -CHY^ (hvori Y^ er et hydrogenatom eller en gruppe som er i stand til å stabilisere karbanionet) eller et ylid, når Z i forbindelsen (IV) er en hydroksygruppe eller et lett utskiftbart atom eller gruppe; eller (ii) en negativ ladning, når Z i forbindelsen (IV) er gruppen -CF^Z; eller(D) acylere en forbindelsen med den generelle formel
(hvori R^ , R^ t R^ og R4 er som definert ovenfor, i og minst en av R^ , R^ og R^ er hydrogen) med et egnet acyleringsmiddel; enhver av de nevnte fremgangsmåter kan påfølges når nød-vendig av fjerning av enhver beskyttelsesgruppe som ikke er nødvendig i det endelige produkt; eller(E) avspalting av beskyttelsesgrupper i en forbindelse med
(hvori , R2 , R^ og R^ er sorn definert ovenfor, i og minst en av R^ , R^ og R^ representerer en beskyttelsesgruppe som er noe annet enn den som er nødvendig i det endelige produkt); eller (F) alkylere en forbindelse med den generelle formel (IX) hvori er en amino- eller alkylaminogruppe for å danne en forbindelse med den generelle formel (I) hvori R2 er en alkylamino eller dialkylaminogruppe, enhver av de nevnte fremgangsmåter CA)Jtil (F) kan påfølges hvis ønskes av omdannelsen av produktet til et syreaddi-sjonssalt og/eller til en fysiologisk ekvivalent derav og/eller hvis ønskes av adskillelsen av detø nskede anomer derav.
2. En fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved atXi fremgangsmåte (A) representerer et hydrogenatom eller en acyloksygruppe, at gruppen X substitueres av et anion med den generelle formel R^ ~ eller av et nukleofilt reagens med den generelle formel R2 H, eHer at X representerer hydroksy og at gruppen X substitueres med et halogen under anvendelse av et halogeneringsmiddel.
3. En fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at fremgangsmåte (B) utføres i nærvær av et dehydrogeneringsmiddel, og at hvis ønsket nevnte dehydratiseringsmiddel også er et halogeneringsmiddel som simultant substituerer en hydroksygruppe ved R_ med halogen. £ . cl
4. En fremgangsmåte i henhold til et av kravene 1-3, karakterisert ved at minst en av R^ , R^ og R^ representerer en acylgruppe med formel RCO hvori R representerer en hydrokarbylgruppe som inneholder opp til 30 karbonatomer.
5. En fremgangsmåte i henhold til et av kravene 1-3, karakterisert ved at produktet er en forbindelse med formel (Ia):
a a a hvori minst en av , R^ og R^ representerer en acylgruppe med formel R <a> Co hvor Ra representerer en C-j^ g hydrokarbylgruppe bortsett fra at når R_ representerer a a a gruppen NR^ R^ , kan R^ , R^ og R4 alle i tillegg representere hydrogenatom; eller en fysiologisk ekvivalent eller et fysiologisk akseptabelt salt derav.
6. En fremgangsmåte i henhold til et. av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles 7-(5'-benzoyl- ( S-D-ribofuranosylmetyl)-2-kloro-5-metylimi-dazo(1,5-b)pyridazin utgående fra de tilsvarende substituerte utgangsforbindelser eller et fysiologisk ekvivalent eller et fysiologisk akseptabelt salt derav.
7. En fremgangsmåte i henhold til et av kravene 1-3, karakterisert ved at produktet er utvalgt fra gruppen 7-(51-0-benzoyl - /?-D-ribofuranosylmetyl)-5-metyl-2-(metylamino)imidazo(l,5-b)pyridazin; 2-kloro-5-metyl- 7- ( 5 ' -0-f enyl acetyl - ( 3 -D-ribof ur anosyl me t-yl)imidazo(l,5-b)pyridazin; 2-kloro-7-(5'-0-heksanoyl- Q-D-ribofuranosylmetyl)-5-metyl-imidazod, 5-b) pyridazin;
7- ( 5' - 0- bu tanoyl-/3- D-ribo fur anosylmetyl) - 2-kloro- 5- me tyl-imidazo(l,5-b)pyridazin; 2-kloro-7-(5'-0-(cykloheksankarbonyl)- /3-D-ribofuranosylmetyl)-5-metylimidazo(l,5-b)pyridazin;
7- ( 5 1 - 0- (1-adamantankarbonyl) - G> - D-ribofuranosylmetyl) -2-kloro-5-metylimidazo(l( 5-b)pyridazin; 2-kloro- 7- ( 5 ' -0- ( 2-naf toyl) - (S - D-ribofuranosylmetyl) -5-metylimidazo(l,5-b)pyridazin;
7- ( 5 ' - 0-benzoyl- ( 3> - D-ribof ur anosyl me tyl) -2 - (dimetylamino ) - 5-metylimidazo(l,5-b)pyridazin; 7-(5'-0-benzoyl-/^ - D-ribofuranosylmetyl)-5-metyl-2-(N-pent-ylamino)imidazo(l,5-b)pyridazin; 7-(51-0-benzoyl - /^-D-ribofuranosylmetyl)-2-bromo-5-metyl-imidazo(l,5-b)pyridazin; 2-kloro-7-(5'-0-oktanoyl)- Æ-D-ribofuranosylmetyl)-5-metyl-imidazo(l,5-b)pyridazin; 2-(dimetylamino)-5-metyl-7-(&-D-ribofuranosylmetyl)-imidazo ( 1 , 5-b) pyridazin;
2-( dimetylamino )-5-metyl-7-( ø>-D-ribof uranosylmetyl )-imidazo (1,5-b)pyridazin; 7-(2 <1-> 0-benzoyl-3 -D-ribofuranosylmetyl)-2-kloro-5-metyl-imidazo(l,5-b)pyridazin
7- ( 3 ' - 0-benzoyl - Q> - D-ribofuranosylmetyl ) - 2-klor o-5-me tyl-imidazo(1,5-b)pyridazin; 2-kl or o-5-me tyl - 7- ( 2 1 -0-oktanoyl- Q> - D-ribof uranosylmetyl) - imidazo(l,5-b)pyridazin; 2-kloro-.5-metyl- 7- ( 3 1 - 0-oktanoyl - 6 - D-ribofuranosylmetyl) - imidazo(1,5-b)pyridazin;
7_ ( 2 1 - 0-benzoyl - Q> - D-ribofuranosylmetyl) - 5-metyl -2-pi per i-dinoimidazod, 5-b) pyridazin;
7- ( 3 1 -0-benzoyl- ( 5 - D-ribof uranosylmetyl) - 5-metyl-4-piperi-dinoimidazod, 5-b) pyridazin; og fysiologiske ekvivalenter og fysiologiske akseptable salter derav.
8. Farmasøytisk blanding bestående av minst en forbindelse med formel (I) som definert i en av kravene 1-7, eller et fysiologisk ekvivalent eller et fysiologisk akseptabelt salt derav sammen med en farmasøytisk bærer eller eksipient tilpasset for bruk i human- og veterinærmedisin.
9. En fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (II) som definert i krav 1, karakterisert ved (a) å acylere en korresponderende forbindelse hvori X er hydroksy for å danne en forbindelse med formel (II) hvori X er acyloksy; eller (b) cyklisere en forbindelse med den génerelle formel (III) som definert i krav 1 hvori RZ o . cl er hydroksy for å danne en forbindelse med formel (II) hvori X er hydroksy.
10. En fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel (III) som definert i krav 1, karakterisert ved å acylere en forbindelse med den generelle formel (X)
(hvori R2a er som definert i krav 1) med en syre med formel (XI)
(hvori R|, R^ og R^ er som definert i krav 1) eller med et acyleringsmiddel som korresponderer dertil så som foreksempel et lakton med formel (XII) (hvori og R^ er som definert i krav 1).
NO854692A 1984-11-23 1985-11-22 Fremgangsmaate ved fremstilling av imidazopyridazinderivater. NO854692L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848429694A GB8429694D0 (en) 1984-11-23 1984-11-23 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO854692L true NO854692L (no) 1986-05-26

Family

ID=10570196

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO854692A NO854692L (no) 1984-11-23 1985-11-22 Fremgangsmaate ved fremstilling av imidazopyridazinderivater.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4690917A (no)
JP (1) JPS61165385A (no)
KR (1) KR860004078A (no)
CN (1) CN85109195A (no)
AU (1) AU5029985A (no)
BE (1) BE903699A (no)
DE (1) DE3541358A1 (no)
DK (1) DK540185A (no)
ES (2) ES8704947A1 (no)
FI (1) FI854619A (no)
FR (1) FR2573764A1 (no)
GB (2) GB8429694D0 (no)
GR (1) GR852829B (no)
IT (1) IT1181736B (no)
LU (1) LU86178A1 (no)
NL (1) NL8503225A (no)
NO (1) NO854692L (no)
PT (1) PT81540B (no)
SE (1) SE8505534L (no)
ZA (1) ZA858964B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5137876A (en) * 1990-10-12 1992-08-11 Merck & Co., Inc. Nucleoside antiviral and anti-inflammatory compounds and compositions and methods for using same
US6743443B1 (en) * 1998-10-05 2004-06-01 Eisai Co., Ltd. Tablets immediately disintegrating in the oral cavity

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3998999A (en) * 1975-10-20 1976-12-21 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparing pyrazomycin and pyrazomycin B
US4092472A (en) * 1976-07-30 1978-05-30 University Of Utah 2,4-Dichloro-5-(β-D-ribofuranosyl) pyrimidines and substituted derivatives
US4096321A (en) * 1976-11-22 1978-06-20 Hoffmann-La Roche Inc. Process to produce oxazinomycin and intermediates
GB1583911A (en) * 1977-02-09 1981-02-04 Allen & Hanburys Ltd Imidazopyridazines and their use as therapeutic agents
US4584369A (en) * 1981-07-31 1986-04-22 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Anti-leukemic beta-glycosyl C-nucleosides

Also Published As

Publication number Publication date
AU5029985A (en) 1986-05-29
GB2167419A (en) 1986-05-29
SE8505534D0 (sv) 1985-11-22
IT8548819A0 (it) 1985-11-22
GB2167419B (en) 1988-03-23
NL8503225A (nl) 1986-06-16
ES549190A0 (es) 1987-04-16
ES8707254A1 (es) 1987-07-16
LU86178A1 (de) 1986-06-04
GB8528766D0 (en) 1985-12-24
KR860004078A (ko) 1986-06-16
CN85109195A (zh) 1986-11-05
ES556894A0 (es) 1987-07-16
BE903699A (fr) 1986-05-22
ZA858964B (en) 1987-07-29
PT81540A (en) 1985-12-01
FR2573764A1 (fr) 1986-05-30
FI854619A (fi) 1986-05-24
DK540185D0 (da) 1985-11-22
GB8429694D0 (en) 1985-01-03
DK540185A (da) 1986-05-24
DE3541358A1 (de) 1986-05-28
JPS61165385A (ja) 1986-07-26
IT1181736B (it) 1987-09-30
US4690917A (en) 1987-09-01
FI854619A0 (fi) 1985-11-22
PT81540B (en) 1987-09-21
SE8505534L (sv) 1986-05-24
ES8704947A1 (es) 1987-04-16
GR852829B (no) 1986-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3478692B1 (en) Oxadiazepinone derivatives and their use in the treatment of hepatitis b infections
US5607922A (en) 1,5-anhydrohexitol nucleoside analogues
KR102159892B1 (ko) 폴리시클릭-카르바모일피리돈 화합물의 합성
AP783A (en) Composition of L-oddC Compound derivatives and methods of use as antineoplastic agents.
DK170894B1 (da) Adenosinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne
KR890003439B1 (ko) 뉴클레오시드 및 이의 제조방법
FI93217C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten nukleosidijohdannaisten estereiden ja amidien valmistamiseksi
JPH01249797A (ja) ２’，３’―ジデオキシ―２’，２’―ジフルオロヌクレオシド類
JPH069602A (ja) ジフルオロ抗ウイルス剤の中間体
JP2010533659A (ja) ２’−フルオロ−４’−置換−ヌクレオシド類似体、その製造方法及び使用
MXPA97002488A (en) Compounds of purine and guanine as inhibitors of
KR20170083616A (ko) 신규한 유형의 시티딘 유도체 및 그의 용도
JPH01265100A (ja) ２―置換アデノシン誘導体
US5728709A (en) Alkyl and aralkyl-substituted pyrrolocarbazole derivatives that stimulate platelet production
JP2017057200A (ja) 抗ｄｎａウィルス活性などの生理活性を有するヌクレオシド誘導体
JP2010502748A (ja) アゾールヌクレオシド、並びに、ｒｎａ／ｄｎａウイルスポリメラーゼ阻害剤としての使用
JPH0577676B2 (no)
NO854692L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av imidazopyridazinderivater.
JPH0643421B2 (ja) ピリミジン誘導体
EP0456514B1 (en) 2-Fluoroneplanocin A and its production
EP0060099A1 (en) Antiviral agents, their preparation and use
JP3749275B2 (ja) オキサゼピノピリドインドール誘導体及びその製造方法
HUT61893A (en) Process for producing pharmaceutical compositions comprising substituted 2-cyclohexene derivatives
WO2018110643A1 (ja) 抗ウイルス活性を示すヌクレオシド誘導体
WO1999032499A1 (en) 4&#39;-O-DEMETHYL-EPIPODOPHYLLOTOXIN-β-D-GLUCOSIDE ACETAL DERIVATIVES