LU86178A1 - Imidazopyridazin-derivate - Google Patents

Description

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Case AV 035 GLAXO GROUP LIMITED London, England Λ Imidazopyridazin-Derivate r

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Imidazopyrid- * gHk "r· azin-Derivate mit antiviraler Aktivität.

Obgleich das Gebiet der antibakteriellen Chemotherapie weit fortgeschritten ist, gibt es keine entsprechende Gruppe von Verbindungen, welche gegen virale Infektionen aktiv und wirksam sind. Sogar gegen Influenza, eine Infektion von außerordentlicher wirtschaftlicher 3e- t deutung, gibt es nur einige Verbindungen, welche eine j I . brauchbare Aktivität haben. Amantadin und bestimmte ver wandte Verbindungen wurden bei der Behandlung von Influenza verwendet, jedoch ist ihre .Aktivität auf das ! Influenza A-Virus beschränkt. Andere Verbindungen, die für sich in Anspruch nehmen, eine Aktivität gegen RITA.- ; w» ) ( ·» W -Η * • * <i 2 syl-1,2,4-triazol-3-carboxamid), DHP-Ade [(S)-(S-(2,3-? Dihydroxypropyl)-adenin] und Interferon. Keine davon hat irgendwelche praktische Bedeutung bei der Behand-^ lung von Influenza erlangt. Es besteht daher ein Bedarf nach weiteren Verbindungen, welche eine Aktivität gegen RNA-Viren, insbesondere gegen Kyxoviridae, wie Influenza-Viren, zeigen.

In der britischen Patentbeschreibung 1583911 werden Imid-azo[l.5-b]pyridazine beschrieben, die u.a. eine unsubstituierte Alkylgruppe in 3-Stellung (entsprechend der 7-Stellung bei den vorliegenden Verbindungen) tragen, wobei diese Verbindungen eine cAMP-Phosphodiesterase-inhibierende Aktivität aufweisen und daher bei der Behandlung von Lungen- und peripheren, vaskulären Krankheiten nützlich sind. Eine Ribofuranosylmethyl-Verbin-t düng, Homoshowdomyein, ist in der japanischen Patentan meldung J57140715 beschrieben, daß sie antitumorale Aktivi-t tät aufweist. ; ;

Es wurde nun gefunden, daß eine Gruppe von neuen Ribo-furanosylmethyl-imidazo[l .5-b]pyridazin-Derivaten, die eine niedrige Phosphodiesterase-inhibierende Aktivität haben, eine interessante antivirale Aktivität aufweisen und insbesondere eine Aktivität gegen RNA-Viren einschließlich Kyxoviridae, z.B. Influenza-Viren.

Gemäß einem Merkmal der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) * ** -I h i 3 -“3 7 . r2 ‘ I (i) CH„ •‘T/' •V. «·" OR, OR.-, 4 3 geschaffen, worin R^l f und R^ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeuten, z.B. die RCO-Gruppe, worin R eine Hydrocarbylgruppe mit bis zu 30 Kohlenstoffatomen bedeutet; R2 ein Halogenatom oder eine Gruppe der Formel 5 -NR bedeutet (worin Ra und R^, welche gleich oder

verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffaton v J

oder eine Alkylgruppe bedeuten; oder R& und R^ kennen verbunden sein, um zusammen mit dem Stickstoffatom, an ||u das sie geknüpft sind, einen heterocyclischen Ring zu ;pf: bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom ent- ' tt hält); und ihre physiologischen Äquivalente sowie deren Salze mit Säuren.

In der obigen Formel (I) ist die die Base “ragende Ke-thylengruppe in der ß-Konfiguration in bezug auf den Zuckerring. Fs sei erwähnt, daß die Verwendung des Ausdrucks "Ö-Konfiguration1’ hier nicht ranz sensu isn, de sie sich nicht auf die Kcnfiguratior. am am niedrigster, bezifferten Kohlenstoff bezieht. Jedoch wird das Symbol > wegen der Klarheit hier beibehalten und bezieht sich auf ^ * > ί 4 knüpfung des Ribosyl-Rings, d.h. ß ist äquivalent der cis-Stellung.

Die Verbindungen der Formel (I) können als optische Isomere existieren und die Erfindung umfaßt die getrennten Enantiomeren sowie alle Mischungen einschließlich racemischer Mischungen davon.

Die physiologischen Äquivalente der Verbindungen der Formel (I) sind Verbindungen, welche in vivo in die Stammverbindung der Formel (I) überführt werden. Solche Verbindungen können beispielsweise metabolisch labile Ester, z.B. Acetate und Methoxyacetate, einschließen.

Die Verbindungen der Formel (I) und ihre physiologischen Äquivalente bilden Salze mit Säuren. Es sei erwähnt, daß diese Salze zur pharmazeutischen Verwendung physiolo-gisch annehmbar sein werden, jedoch andere Salze können beispielsweise bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und ihrer physiologischen Äquivalente sowie der physiologisch annehmbaren Salze davon Verwendung finden. Physiologisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel (l) mit Säuren umfassen beispielsweise Salze, gebildet mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bemsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Glyoxylsäure und Asparaginsäure; Arylsulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure ; und Arylcarbonsäuren, z.E. Benzoesäure.

Wenn einer der Reste , ?.^ und R.^ eine Schutzgruppe ist, kann sie irgendeine geeignete Schutzgruppe sein, *z.B. wie weiter unten beschrieben. Sc kann beisriels- i·- ' l·- / * 5 m * * weise eines von und R^ eine Acylgruppe, wie ' eine Hydrocarbyl-carbony1gruppe RCO sein.

* Die Hydrocarbylgruppe R kann aliphatisches Hydrocarbyl einschließen, wie geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Cycloalkyl; aromatisches Hydro-carhyl; oder Aralkyl, z.B. Benzyl.

Wenn die Hydrocarbylgruppe R in den Verbindungen der Formel (I) eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe bedeutet, kann sie beispielsweise eine C^^-Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Prop-2-yl, Bu-tyl, But-2-yl, Pentyl oder Pent-3-yl, sein. Gruppen von besonderem Interesse umfassen n-Hexyl, n-Heptyl und n-Octyl, besonders' n-Heptyl.

Eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe, welche durch die Gruppe R dargestellt ist, kann beispielsweise eine gerad-y oder verzweigtkettige C·^5-Alkenyl- oder Alkinylgruppe sein.

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Eine durch die Gruppe R dargestellte Cycloalkylgruppe 4 ; kann eine monocyclische oder polycyclische Cycloalkyl- :# gruppe, beispielsweise eine monocyclische Cyclo alkylgruppe, wie Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclo-heptyl, oder eine Cc polycyclische Cycloalkylgruppe sein, wie Adamantyl, wobei Irgendeine davon gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann.

Eine durch die Gruppe P. dargestellte, aromatische Hydrocarbylgruppe kann beispielsweise eine -Arylgruppe sein, wie Phenyl oder Naphthyl. Der aromatische Kern der ,*'VcTiocsrhTlr’—"-1» k-st·’· s.~r-·· οe~ 1 s durch eine , oder mehrere Alkylgruppen mit " oder 2 Kohlenstoffatc— fernen substituiert sein.

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Eine durch die Gruppe R dargestellte Aralkylgruppe kann - beispielsweise eine Cy_>j Q-AraIkylgruppe, besonders eine

Phenyl-C>j_^-alkylgruppe, wie Benzyl, sein.

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Wenn die Gruppe RCO bedeutet, enthält die Gruppe R vorzugsweise 3 oder mehr Kohlenstoffatome, besonders 5 oder mehr Kohlenstoffatome, z.B. 5 bis 10 Kohlenstoffatome.

! I Die Gruppe R£ kann für Halogen, d.h. Fluor, Chlor, Brom i oder Jod, vorzugsweise Chlor, oder die Gruppe -NRaRt ! stehen, worin R& und R·^ unabhängig Wasserstoff oder

Alkylgruppen mit beispielsweise 1 bis 10 Kohlenstoffato-men, z.B. 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl oder Propyl, sind. Wenn Ra und R·^ verknüpft sind, um einen heterocyclischen Ring zu bilden, der gegebenenfalls _ ein weiteres Heteroatom enthält, sind solche Ringe gege benenfalls gesättigt und können z.B. 5, 6 oder 7 Ring-v glieder enthalten und gewünschtenfalls ein weiteres

Stickstoff- oder Sauerstoff-Heteroatom umfassen. Der Ring kann z.B. Pyrrolidino, Piperidino, Piperazino oder Morpholino sein. Der heterocyclische Ring kann einen oder mehr C-j_2“A3hylsubstituenten, Z*B* Methyl, tragen.

Die-Verbindungen gemäß der Erfindung sind als Zwischenverbindungen zur Herstellung aktiver, antiviraler Verbindungen von Wutzen.

Viele Verbindungen gemäß der Erfindung haben antivirale Aktivität besonders gegen RITA-Viren, wie z.B. die Influenza-Viren. Verbindungen,von besonderen Inneresse umfassen solche der Formel (la) J> Ύ r %.

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h* ή; o.) z CH2 ^çl R 30 0R3 4 ; worin wenigstens eines von Ra> und Ra eine Acylgrup- | pe der Formal RaCO bedeutet, wobei Ra eine C^Q-Hydro- ! carbylgruppe bedeutet, mit der Ausnahme, daß, falls R2 die Gruppe NRaRb bedeutet, Ra , R| und Ra zusätzlich alle Wasserstoffatome bedeuten können; und ihre physiologischen Äquivalente sowie ihre physiologisch annehmbaren Salze.

Γ a*-

Die Gruppe Ra kann beispielsweise die bevorzugten, oben für R in Formel (i) erwähnten Bedeutungen haben. Eine bevorzugte Klasse aktiver Verbindungen ist eine solche, j worin Ra eine Alkylgruppe, C^y-Cycloalkylgruppe, ; Phenyl-, Naphthyl-, Adamantyl- oder Phenyl-C^^-alkyl- | gruppe darstellt.

Eine weitere, bevorzugte Klasse von Verbindungen ist eine solche, worin R2 ein Chlor- oder Bromatom oder eine Gruppe der Formel ERgR^ bedeutet (worin R& eine C^_g-Alkylgruppe darstellt und R^ ein Wasserstoffatom oder eine C„ ,-Alkylgruppe bedeutet oder worin KE„R. eine Piperidinogruppe darstellt}.

Eine besonders bevorzugte Klasse von Verbindungen gemäß iMer Erfindung ist eine solche, worin P.£ für P.£CO stehn.

: ' t / i ψ 8 • « wobei Ra eine Propyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, - Cyclohexyl-, Adamantyl-, Phenyl-, Naphthyl- oder Benzylgruppe bedeutet,und ein Chlor- oder Bromatom oder - eine (_g-Alkyl)-amino- oder Dimethylaminogruppe bedeutet, oder NR Rt. bedeutet eine Piperidinogruppe, und physiologische Äquivalente und physiologisch annehmbare Salze davon.

Bevorzugte Verbindungen umfassen: 7-(5 *-0-Benzoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-5-me-tfayl-2- (methylamino ) -imidazo [ 1.5-b jpyridazin ; 2-Chlor-5-methyl-7-(5’-O-phenylacetyl-ß-D-ribo-furanosylmethyl)-imidazo[1.5-bjpyridazin; 2-Chlor-7-(5 *-O-hexanoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)- 5-methylimidazo[1.5-b jpyridazin; 7-(51-O-Butanoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-2-chlor-5-methylimidazo[1.5-b jpyridazin; 2-Chlor-7-[51-0-(cyclohexancarbonyl)-ß-D-ribo-furanosylmethyl]-5-methylimidazo[1.5-b jpyridazin; 7-[51-0-(1-Adamantancarbonyl)-ß-D-ribofuranosyl-methylj-2-chlor-5-methylimidazo[1.5-b jpyridazin; t 2-Chlor-7-[51-0-(2-naphthoyl)-ß-D-ribofuranosyl-methylj-5-methylimidazo[1.5-b jpyridazin; 7-(5’-O-Benzoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-2-Cdime- thylamino)-5-methylimidazo[1.5-b jpyridazin; 7-(5'-O-Benzoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-5-me-thyl-2-(N-pentylamino)-imidazo[1.5-b jpyridazin; 7-(51-O-Benzoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-2-brom- 5-methylimidazo[1.5-b jpyridazin; 2-Chlcr-7- ( p ’ -O-o ctanoyl-ß -D-ribof uranc sylmethyl- 5-methylimidazo[1.5-b jpyridazin; 2-(Dimethylamino)-5-methyl-7-(ß-D-ribofuranosyl-methyl)-imidazo[1.5-b jpyridazin; ί - _ Î thyl-Z-piperidinoiinidECC .--bjpyridazin; X , t .

9 • · * 7- (2 ’ -0-Benzoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-2-chlor- 5-methylimidazo[l.5-bJpyridazin; 7- (3 » -0-Benzoyl-ß-D-.ribofuranosylmethyl)-2-chlor- 5-methylimidazo[1.5-b Jpyridazin; 7-(5 * -0-Behzoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-2-chlor- 5-methylimidazc[1.5-bJpyridazin; 2-Chlor-5-methyl-7-(21 -O-octanoyl-ß-D-ribofurano-sylmethyl) -imidazo [1.5-b Jpyridazin ; 2-Chlor-5-methyl-7- (3 ’ -O-octanoyl-ß-D-ribofurano-sylmethyl)-imidazo [ 1.5-b Jpyridazin ; 7- (2 ’ -O-Benzoyl-ß-D-ribof uranosylmethyl) -5-me-thyl-2-piperidino-imidazo [ 1.5-b Jpyridazin ; ψ 7_(3t.O-Benzoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-5-me-thyl-2-piperidino-imidazo[1,5-b Jpyridazin; 'f* lind ihre physiologischen Äquivalente und physiologisch "£· annehmbaren Salze.

t.· " Aktive Verbindungen gemäß der Erfindung haben eine gute

Aktivität gegenüber Influenza A-Virus in vitro (Platten-Reduktionstest). Weiterhin haben viele der getesteten Verbindungen einschließlich der oben aufgezählten, be- l|p, vorzugten Species keine sichtbare Cytotoxizität bei den antiviral wirksamen Spiegeln gezeigt. 3®r

Eine besonders bevorzugte Verbindung ist 7-(5’-0-Benzo-yl-ß-D-ribof urano svlmethyl) -2-chlor-5-methylimidazo-[1.5-bJpyridazin und seine physiologischer. Äquivalente und physiologisch annehmbaren Salze. Es wurde gefunden, daß diese Verbindung in vivo gegen Influenza A und B-Viren bei Kausen aktiv ist und daß sie bei der antiviral wirksamen Dosis gut vertragen wird.

Die Erfindung schafft demnach als weiteres Merkmal akti-ive Verbindungen der Formel (I) und ihre physiologischer.

ü " ‘ 10 « Λ · ! . * > Äquivalente und physiologisch annehmbaren Salze mit Säuren zur Verwendung in der Therapie oder Prophylaxe von RITA-viralen Infektionen, z.B. Influenza, hei Mensch c, und Tier.

Die aktiven Verbindungen gemäß der Erfindung können zur Verabreichung in irgendeiner zweckmäßigen Weise formuliert sein, und die Erfindung umfaßt demnach auch in ihrem Bereich pharmazeutische Zusammensetzungen, die wenigstens eine aktive Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisches Äquivalent oder physiologisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Exzipienten, der zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin angepaßt ist, umfassen. Solche Zusammensetzungen können zur Verwendung in üblicher Weise im Gemisch mit einem oder mehreren physiologisch annehmbaren Trägern oder Exzipienten dargeboten werden. Die Zusammensetzungen können gegebenenfalls weiter ein oder mehrere andere therapeutische Mittel enthalten, welches gewünsch-tenfalls ein unterschiedliches antivirales Mittel sein kann.

Demnach können die aktiven Verbindungen gemäß der Erfindung für die orale, bukkale, parenterale, topische oder rektale Verabreichung formuliert werden.

Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können übliche Exzipienten enthalten, wie Bindemittel, beispielsweise Sirup, Akaziengummi, Gelatine, Sorbit, Tragant, Stärkeschleim oder Polyvinylpyrrolidcn; Füllstoffe, beispielsweise Lactose, .Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat oder Sorbit; Gleitmittel, beispielsweise Ma-gnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol oder Silicium- i dioxid; Zerfallroittel, beisrielsveise Kartoffelstsr- i * |i ^ ke oder Katriumstärkeglykollaz; oder Ketzmittel, wie ! i i / j / • \ 11

Katriumlaurylsulfat. Die Tabletten können gemäß bekannten Methoden überzogen sein. Orale, flüssige Präparate können in Form von beispielsweise wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder können als trockenes Produkt zur Zubereitung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung vorliegen. Solche flüssigen Präparate können übliche Zusätze enthalten, wie Suspendiermittel, z.B. Sorbitsirup, Methylcellulose, Glucose/ Zuckersirup, Gelatine, Hydroxymethylcellulose, Carboxy-methylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte, eßbare Fette; Emulgiermittel, z.B. Lecithin, Sorbitan-monooleat oder Akaziengummi; nicht-wäßrige Träger (die eßbare Öle einschließen können), z.B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, ölige Ester, Propylenglykol oder Ethylalkohol; sowie Konservierungsmittel, z.E. Methyloder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure. Die aktiven Verbindungen können auch als Suppositorien formuliert sein, z.B. enthaltend übliche Suppositorien-Grundstoffe, wie Kakaobutter oder andere Glyceride.

Zur bukkalen Verabrei chung können die Zusammensetzungen in Form von Tabletten oder Pastillen, die in üblicher Weise formuliert sind, vorliegen.

Die aktiven Verbindungen gemäß der Erfindung können auch, zur Injektion formuliert sein und können in Einheitsdosisform -in Ampullen oder in Mehrfachbehältern mit zugesetztem Konservierungsmittel dargeboten werden. Die Zusammensetzungen können solche Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen.in, öligen oder wäßrigen Trägern, haben und können Formulierungsmittel, wie Suspendiermittel, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel enthal-f'ten. i "* temotiv kann der akt·"'’^ .“sma’^dtei"1 in Pulver— / > r 12 é.

form zur Zubereitung mit einem geeigneten Träger, z.B. sterilem, pyrogen-freiem Wasser, vor der Verwendung vorliegen.

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Zur topischen Verabreichung können die aktiven Verbindungen gemäß der Erfindung als Pulver, Pessare, Sprays, Aerosole oder Tropfen (z.B. Nasentropfen) formuliert sein. Tropfen können mit einem wäßrigen oder nichtwäßrigen Grundstoff, der auch ein oder mehrere Dispergiermittel, Solubilisiermittel oder Suspendiermittel umfaßt, formuliert sein.

Zur Verabreichung durch Inhalation können die aktiven Verbindungen zweckmäßig von einem Einblasapparat, Zerstäuber oder Druckpackung oder anderen zweckmäßigen Mitteln zur Lieferung eines Aerosolsprays geliefert wer-ς den. Druckpackungen können ein geeignetes Treibmittel, wie Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlor-tetrafluorethan, Kohlendioxid oder ein anderes geeignetes Gas, enthalten. Im Falle eines Druckaerosols kann die Dosiseinheit bestimmt werden, indem ein Ventil zur Abgabe einer abgemessenen Menge vorgesehen wird.

Alternativ können zur Verabreichung durch Inhalation ; oder Einblasen die Verbindungen gemäß der Erfindung die

Form einer trockenen PulverZusammensetzung, z.B. einer Pulvermischung der Verbindung und einer geeigneten Pulverbasis, wie Lactose oder Stärke, annehmen. Die Pulverzusammensetzung kann in Einheitsdosisform vorliegen, ' beispielsweise in Kapseln oder Patronen von z.B.Gelati ne oder Blasenpackungen, woraus das Pulver mit Hilfe eines Inhalators oder Einblasgeräts verabreicht werden kann. Eine Form einer kontinuierlichen Inhalationsme-f thode kann auch zwecizziBim eszn. :eisrze_E”sis£ rez 1 i ' ff s ^^schweren Infektionen des Respiraticnstrakts.

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Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können auch andere aktive Bestandteile, wie antimikrobielle Mittel oder Konservierungsmittel, enthalten.

Die Zusammensetzungen können 0,1 bis 9950 aktives Material enthalten.

Zur Verabreichung durch Inhalation wird die Tagesdosis, wie sie zur Behandlung eines Erwachsenen von etwa 70 kg Körpergewicht angewandt wird, von 1 bis 1000 mg, vorzugsweise 5 bis 500 mg, liegen, welche in einer einzigen Dosis oder mehrfachen Dosierungen 1 bis 6 Mal pro Tag ' oder durch kontinuierliche Inhalation während z.B.

20 Stunden am Tag verabreicht werden kann.

Zur systemischen Verabreichung wird die Tagesdosis, wie ^ sie zur Behandlung eines Erwachsenen von etwa 70 kg Kör pergewicht angewandt wird, von 1 mg bis 2 g, vorzugsweise 5 bis 500 mg, liegen, welche in 1 bis 4 Dosierungen, "Γ z.B. in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg und dem ^FV’

Zustand des Patienten, liegen.

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Die Verbindungen gemäß der Erfindung können durch eine Jf Anzahl von Verfahren hergestellt werden, wobei diese ;

Verfahren ein weiteres Merkmal der Erfindung darstellen.

So können nach einem allgemeinen Verfahren (A) die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden durch Behandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel \ (II) b ! v i * · · • * * 14 A-;'-/ X " \ (II)

Sl° ^ / ÔR 0R7 (worin , R^ und R^ wie oben definiert sind; und X ein austauschbares Atom oder Gruppe, anders als die gewünschte Gruppe R2, darstellt, z.B. Halogen, Acyloxy oder Hydroxy) mit einem Reagens* das sur Einführung der gewünschten Gruppe R2 dient, und anschließend, falls notwendig, Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen, welche im Endprodukt nicht erforderlich sind, wie weiter unten beschrieben.

Insbesondere kann, falls X ein austauschbares Atom oder t Gruppe, wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jod- atom, oder eine Acyloxy gruppe, wie eine Hydrocarbyl-sulfonyloxygruppe, z.B. eine p-Toluolsulfonyloxy- oder eine Kethansulfonyloxygruppe, bedeutet, die Gruppe X durch ein Nucleophil ersetzt werden, das zur Einführung der gewünschten Gruppe P^ dient. Das Nucleophil kann beispielsweise ein Anion der allgemeinen Formel P^ oder ein Molekül der allgemeinen Formel P.^H sein. Anionen der allgemeinen Formel P^-^ können zweckmäßig erzeuge werden durch Auflösen von Verbindungen der allgemeinen Formel MB9 (worin K ein Kation bedeutet, wie z. 1. ein ΑΙκε-limetallion, z.B. ein "atrium- oder kalzumion.· m einem geeigneten Lösungsmittel. Geeignete Lösungsmittel unias-sen beispielsweise Nasser, Alkohole, z.n . r,tnanol,

Ether, z.B. Dioxan, und Tetrahydrofuran, Dimetnylsulz0x10. ^und suz3“ituierte Amide. Ile Beakticr. "im den nuilscnki- y · t ' * • J — 1 o len Verbindungen der allgemeinen Formel kann gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z.B. Ethanol, oder einem Ether, z.B. Tetrahydrofuran, durchgeführt werden. Solche nucleophilen Verbindungen umfassen beisnielsweise Verbindungen der Formel R R. KH, wie Ammoniak, Alkylamine und Dialkylamine, z.B. Ethylamin und Diethylamin. Diese Reaktion wird zweckmäßig unter erhöhtem Druck durchgeführt.

Wo das austauschbare Atom oder die Gruppe, welche durch X dargestellt ist, eine Hydroxygruppe ist, sei erwähnt, daß die Verbindung der Formel (II) in der Enol- oder Keto-Form vorliegen kann. Die Hydroxygruppe X kann durch die Gruppe R2 unter Verwendung üblicher Reagentien ersetzt werden. Insbesondere kann ein Halogenierungsmittel, wie beispielsweise ein Phosphorhalogenid, z. B. Phosphor-oxychlorid, PhosphortriChlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid, verwendet werden. Geeignete Lösungsmittel für die E.eaktion umfassen Kohlenwasserstoffe, z.B. Toluol, und halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform und 1,2-Dichlorethan.

Die obigen Reaktionen gemäß dem allgemeinen Verfahren (A) werden zweckmäßig bei Temperaturen von -20 bis 150°C, ; vorzugsweise 0 bis 100°C, durchgeführt.

Es sei erwähnt, daß eine Anzahl von Verbindungen der allgemeinen Formel (II), z.B. solche, worin X ein Kalogen ist, auch erfindungsgem'äße Verbindungen darstellen und selche Verb indun me" ^"önrer nach imenoemren cer nzer beschriebenen allgemeiner. Verfahren :.A ois n nergesie_.Lt weraen. Verbindungen der allgemeinen Formel (II;, 'worin X eine Acyloxygrnppe bedeuten, können durch Acylierung der 1 Δ1“* £.W*- " v- ~ ^ h* S 2 ~ S _1 T 4 ^ ~ 3? > ψ * > * 16 ihrerseits durch geeignete Modifikationen der nachfolgenden Verfahren (3) oder (C) erhalten werden kann. Beispielsweise können Verbindungen, worin X eine p-To-luolsulfonyloxygruppe bedeutet, unter Verwendung von p-Toluolsulfonylchlorid hergestellt werden.

Wenn irgendeiner der Reste R^, R~ und R^ eine Schutzgruppe bedeutet, so kann die Schutzgruppe jede übliche Schutzgruppe sein, wie beispielsweise in "Protective Groups in Organic Chemistry", Ed.J.F.W.McOmie (Plenum Press 1973) oder "Protective Groups in Organic Synthesis" von Theodora ¥. Greene (John Wiley and Sons 1981), beschrieben. Beispiele geeigneter Schutzgruppen umfassen Alkylgruppen, wie Methyl-, t-Butyl- und Kethoxymethylgruppen; Aralkylgruppen, wie Benzyl-, Diphenylmethyl-, Triphenvl-methyl- und p-Methoxyphenyl-diphenylmethylgruppen; Acyl-gruppen, z.B. Hydrocarbylcarbonylgruppen der Formel RCO, wie zuvor beschrieben, z.B. Benzoyl-, Fivaloyl-, Octano-yl- und Acetylgruppen; sowie Silylgruppen, wie Trialkyl-silylgruppen, z.B. eine t-Eutyldimethylsilylgruppe. Zu-sätzlich können R- und R^ oder und zusammen eine Schutzgruppe darstellen. So können beispielsweise R^ und gr zusammen eine Alkylidengruppe, z.B. eine Isopropyli-dengruppe, oder und R^ zusammen eine Disiloxyanyl-gruppe, beispielsweise 1,1,3,3-Tetraisopropyldisilox- 1,3-diyl, darstellen.

Gemä3 einem weiteren allgemeinen Verfahren (B) können Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Cyclisie-T-jnr von Verbi^dur re·*' de'’ s U ~eme s ^ • * # ' 17 CH, r.

rgr l| ïïri L0 ch (ni) 2 ÖR'4 0R'3 (worin und R^ Schutz gruppen dar s teilen und R2a wie oben für definiert ist oder eine Hydroxygruppe bedeutet) hergestellt werden, gefolgt, falls erforderlich, von einer Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen, die im Endprodukt, nicht erforderlich sind, wie nachfolgend beschrieben wird. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels und gegebenenfalls eines Lösungsmittels. Geeignete Dehydratisierungsmittel umfassen Phosphorhalogenide, wie Phosphor-oxychlorid, Phosphortrichlorid, PhosphorpentaChlorid und Phosphortribromid. Geeignete Lösungsmittel umfassen Kohlenwasserstoffe, z.B. Toluol,und halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Chloroform und 1,2-Dichlorethan. Die Cyclisierung wird zweckdienlich bei Temperaturen vor.

-20 bis 150°C, vorzugsweise Obis 100oC, durchgeführt.

Es sei bemerkt, daß bei dem obigen allgemeinen Verfahren (B), wo die durch dargestellte Gruppe in der Formel (III) eine andere Bedeutung als wie im Endprodukt erwünscht,- besitzt, eine geeignete Vahl des Reagens erro.'.gen kann, um. dze rüezc.tzez-z~e enwanclung von in p£ zu bewirken, reispielsweise wird, wenn ein Phosphorhalogenid, wie Phosphoroxychlorid, als De-, hy dr a t i sie rungsmitt e 1 gewählt wird, eine durch j[ r· p 2?S~--1 "ί "yί.Γ*ΟΓΓ'rZT'JT '”0 ~ "" , — ^^ ΊχθΙΓ c— — ** / /

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fl % » * ' > nen Formel (III) durch ein Halogenatom ^ Endprodukt ersetzt werden. Durch Auswahl eines geeigneten Dehydratisierungsmittels kann der Fachmann ohne Schwierigkeiten zu der gewünschten Verbindung der Formel (l) gelangen.

Gemäß einem anderen, allgemeinen Verfahren (C) können Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) vTr ^ £ (IV) R4° or4 | (worin Z eine Hydroxylgruppe, ein leicht austauschbares i Atom oder Gruppe oder eine Gruppe C^Z^ bedeutet, wobei ein leicht austauschbares Atom oder Gruppe, wie zuvor ü für Z definiert, darstellt, und R^, R^ und R^ wie vor

stehend definiert sind) mit einer Verbindung der For-mel (V) CK

! i AJLf m R2 v

[worin R? wie vorstehend definiert ist und die Gruppe Y

ein Carbanion bedeutet, das eine negative Ladung sein j kann, oder eine Grume der Formel —Y”—1L ^worin 1b ein | Wasserstoffatom oder eine Gruppe ist, die das Garbanion zu stabilisieren vermag, z.B. eine Arylsulfonylgruppe, welche anschließend entfernt werden kann) oder ein Ylid, ? __ ' t 2.“ c c* ^*2,^ ^ ^ v*j ; u „ c. * v.c.

i i........;.................................

; • · *> 1 ο » 1 ^ der Formel -CK=?(Rg)~ (worin Rg eine Arylgruppe bedeutet, z.B. eine Phenylgruppe)] und anschließend, falls notwendig, Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen, die in dem Endprodukt nicht erforderlich sind, wie weiter unten beschrieben*

Das leicht austauschbare Atom oder Gruppe, die durch Z oder repräsentiert sind, können beispielsweise ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine Acyloxygruppe sein, wie Hydrocarbylcarbonyloxy (z.B. Acetoxy) oder Hydrocarbylsulfonyloxy (z.B. p-To-| luolsulfonyloxy oder Methansulfonyloxy).

Das obige allgemeine Verfahren (C) gemäß der Erfindung ist gekennzeichnet durch die Verknüpfung des Imidazo-pyridazin-Rings mit der Zuckergruppe über die dazwischenliegende Methylengruppe. Es sei erwähnt, daß daher die verknüpfende Methylengruppe entweder von der Verbindung der Formel(IV) oder der Verbindung der Formel (V) stam- . men kann. So wird bei dem obigen Verfahren (C), wenn es gewünscht ist, eine Verbindung der Formel (IV) zu verwenden, worin Z die Gruppe CP^Z^ bedeutet, dann eine Verbindung der Formel (V), worin Y eine negative Ladung bedeutet, verwendet werden. Wenn es gewünscht ist, eine Verbindung der Formel (IV) zu verwenden, worin Z eine Hydroxylgruppe bedeutet, dann wird eine Verbindung der Formel (V ), worin Y ein Carbanion der Formel -ÜHY^ bedeutet (worin eine Gruppe darstellt, welche das Carb-aniön zu stabilisieren vermag, anschließend entfernt werden kann, oder ein Ylid verwendet werden. Kenn es gewünscht ist, eine Verbindung der Formel (IVj zu verwenden, worin Z ein leicht austauschbares Atom oder Gruppe bedeutet, dann wird eine Verbindung der Formel (V), worin Y ein - r Carbanion der Formel -ÜI-L bedeutet, verwendet -werden.

u * * 20

Die Reaktion wird zweckmäßig in Lösung bei einer Temperatur von -100 bis 100°C, vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre, z.B. unter Argon, durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel umfassen organische Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoffe, z. E. Benzol und Toluol, Ether, z.B. Tetrahydrofuran und Dioxan, Acetonitril, N,N-disubstitu-ierte Amide, z.B. Dimethylformamid, und halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Tetrachlorkohlenstoff.

Die Reaktion mit einer Verbindung der Formel (V), worin Y eine negative Ladung oder ein Carbanion der Formel -ÜH2 bedeutet, wird zweckmäßig bei einer Temperatur von -100 bis +100°C, z.B. -50 bis +50°C, durchgeführt.

Die Reaktion mit einer Verbindung der Formel (IV), worin Z eine Hydroxylgruppe darstellt, wird zweckmäßig bei einer Temperatur von 0 bis 100°C, vorzugsweise 20 bis S0°C, durchgeführt.

Verbindungen der Formel (V) können zweckmäßig in Lösung vor der Reaktion mit der Verbindung der Formel (IV) erzeugt werden, beispielsweise aus Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) CH _ (VI) K/S-'f (worin R£ wie vorstehend definiert ist und Q ein .vasser-stoffatom oder die Grume bedeute-:, worin Ib ein a ! leicht austauschbares Atom oder Gruppe, vie ein Bauogen-atom, z.B. Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine Hydro-carbylsulfonyloxygruppe, z.B. eine betluuzsulfor.yloxy-^oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, dar-tel*, z,. Bo können t y 21 beispielsweise Verbindungen der Formel (V), worin Y ein Fnosphor-Ylid bedeutet, durch Reaktion einer Verbindung der Formel (VI), worin Q die Gruppe CK2X-j darstellt, mit einem Phosphin, wie einem Triarylphosphin, z.B. Triphenylphosphin, und anschließend durch Zugabe einer starken 3ase, wie z.B. Butyllithium, erzeugt werden. Reaktionen dieses Typs sind außerordentlich gut bekannt und beispielsweise in Comprehensive Organic Chemistry, Band 1,

Ed.J.F.Stoddart, Kapitel 2.2, G.H. Whittam und darin genannte Literaturstellenj und von N.Katagiri et al., J.Chem.Soc.Perkin.Trans. I, 1983, 201-209» beschrieben.· Verbindungen der Formel (V), worin Y eine negative Ladung bedeutet, können durch Reaktion der entsprechenden Verbindung der Formel (VI), worin Q ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einer starken Base, wie einem Metallalkyl, z.B. Butyllithium, erzeugt werden. Verbindungen der Formel (V), worin Y ein Carbanion der Formel bedeutet, können durch Reaktion der entsprechenden Verbindung der Formel (VI), worin Q die Gruppe CH^X-j bedeutet, mit einem Metallisierungsmittel, z. B. einem Alkalimetall, wie Lithium, oder einem Erdalkalimetall, wie a;:. Magnesium, erzeugt werden.

Gemäß einem anderen allgemeinen Verfahren (D) können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden durch Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII) i / r/'-'h : H'

Lr; Ί f.rv0N/* T. 7^ "οT-. „ * * 4 J s * 22 I (worin , R2» und R^ wie vorstehend definiert sind; wenigstens einer der Reste R^, R^ und R^ ist Vasser-i stoff) mit einem geeigneten Acylierungsmittel, 2. B. mit einer Säure der allgemeinen Formel (VIII) I RCOOK (VIII) (worin R wie vorstehend definiert ist) oder einem Salz davon, oder einem dem entsprechenden Acylierungsmittel und anschließend, falls notwendig, Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen, die in dem Endprodukt nicht erforderlich sind, wie weiter unten beschrieben.

I Es sei erwähnt, daß, wenn einer oder zwei der Reste , R-j und R^ Wasserstoff in dem gewünschten Endprodukt ist, die entsprechenden Schutzgruppen so gewählt werden müssen, daß eine selektive Entfernung in dem Schlußstadium ermöglicht wird. Beispielsweise können und «· als Alkylidenrest geschützt sein und R.^ und als Βί ε iloxanylgruppe, wie 1,1,3,3-Tetraisopropyldisilox- 1,3-diyl.

Acylierende Mittel entsprechend der allgemeinen Formel (VIII) können einschließen: Säurehalogenide (z.B.Chlorid, Bromid oder Jodid) und gemischte oder symmetrische An-j hydride (z.B. Essigsäureanhydrid) oder Sulfonate (z.B.

ein Hydrocarbylsulfonat, wie p-Toluolsulfonat oder Me- : thansulfonat).

j

Wenn eine Säure der allgemeinen Formel (VIII) verwendet wird, kann die Reaktion in einer, wäßriger, oder nicht-[ wäßrigen Reaktionsmedium, gegebenenfalls in Anweserheiz eines Katalysators, bewirkt werden. Die P.eaktior. wird zweckmäßig bei einer Temperatur von -50 bis +100°C, | z.B. 0 bis 50°C, durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel ^^rfessen Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol oder Toluol..-, ! / 23 halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Dichlormethan),

Ether (z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan), Amide (z.B, Dimethylformamid), Nitrile (z.B. Acetonitril), Wasser und Gemische derselben.

Wenn ein Salz einer Säure der allgemeinen Formel (VIII) verwendet wird, sei erwähnt, daß eine Säure, z.B. eine Mineralsäure, zugesetzt werden sollte.

Die Acylierungsreaktion unter Verwendung einer Säure wird zweckmäßig in Anwesenheit eines Kupplungsmittels, wie N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydro Chinolin oder

A

eines Carbodiimids, z.B. N,N -Dicyclohexylcarbodiimid, durchgeführt. Die Reaktion kann durch einen Katalysator, wie Methylaminopyridin oder Dimethylaminopyridin, unterstützt werden. Geeignete Lösungsmittel umfassen Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol oder Toluol), halogenierte

Kohlenwasserstoffe (z.B. Dichlormethan), Ether (z.B.Di- * oxan oder Tetrahydrofuran), Amide (z.B. Dimethylform- > amid), Ester (z.B. Ethylacetat) und Nitrile (z.B.Acetonitril). Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig bei einer Temperatur zwischen -50 und +100°C, z.B. 0 bis 50°C.

Wenn ein Säurehalogenid als Acylierungsmittel verwendet ϊ!Λν .

wird, wird die Reaktion zweckmäßig in Anwesenheit einer Base, wie einer organischen Base (z.B. einem tertiären Amin, wie Triethylamin oder Pyridin), und zweckmäßig bei einer Temperatur von -50 bis +150°C, z.B. 0 bis 50°C, durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel umfassen Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol oder Toluol), halogenierte Kohlenwasserstoffe.(z.B. Dichlormethan), Ether (z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan), Amide (z.B. Dimethyl-- formamid), Nitrile (z. B. Acetonitril) und Ester (z.B.

£Q^-cat) Ir· einigen Fällen kann die Base als P.eah— : ^tionslösungsmintel wirken.

/

J

l' ’ 5 * ' 24

Wenn ein Anhydrid als acylierendes Kittel verwendet wird, wird die Reaktion zweckmäßig bei einer Temperatur von -50 bis +100°C, z.B. 0 bis 50°C, durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel umfassen Kohlenwasserstoffe (z.B.Benzol oder Toluol), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B.Diehlo rmethan) , tertiäre Amine (z.B. Triethylamin oder Pyridin), Ether (z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan),

Amide (z.B. Dimethylformamid), Nitrile (z.B. Acetonitril) und Ester (z.B. Ethylacetat).

Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) können nach hier beschriebenen Methoden hergestellt werden.

Gemäß einem noch weiteren allgemeinen Verfahren (Ξ) können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)herge-stellt werden durch Abspaltung der Schutzgruppen von Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) ch3 -N ^ // (IX)

N ^ W 4 V

R \ *"* V

K2 CH. v ^ ) r. -

” I

RjO Λ j :ÿÇ;: δκΛ ör_.

J» (worin , R2, und wie vorstehend definiert sind und wenigstens einer der Reste R^, R^ und R^, eine Schutzgruppe, anders als eine in dem Endprodukt geforderte, bedeutet).

Es sei erwähnt, daß die obigen Verbindungen der allge- mö" “η O'“ r-. es, { “T';'' %S τ,ίΤ'ΰ'"'- rûr,.'' r* cwr» n^.ür ΡΓΡΤβ'' - ?! — i.i W W** — Λ J >· H-+ - - —· ^ W» W ta' Φ,Φ v*— — »· — w J —— peiner. Verfahren · A) bis (D) gebildet v«Terdeu können und • · · • » « 25 eine geeignete Abspaltung der Schutzgruppe(n) erfordern, um Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu ergeben.

Jedoch sei erwähnt, daß beispielsweise nicht-toxisehe, ά metabolisch labile Ester als geschützte Gruppen OR^ und/ oder OR^ während der Herstellung der Verbindungen der .Formel (IX) gewählt worden sein können, in welchem Falle die Entfernung der Schutzgruppe(n) nicht bewirkt zu werden braucht, um Verbindungen gemäß der Erfindung zu erhalten.

Die Entfernung der Schutzgruppe(n) kann unter Verwendung üblicher Techniken bewirkt werden, wie solchen, die in "Protective Groups in Organic Chemistry”, Ed.J.F.W.

McOmie (loc.cit.), und "Protective Groups in Organic '>4'

Synthesis" (loc.cit.), beschrieben sind. So kann bei- „ji, 4' spielsweise eine Alkyl-, Acyl- oder Silylgruppe durch

Solvolyse, z.B. Hydrolyse, unter sauren oder basischen ^ Bedingungen entfernt werden. Wenn beispielsweise R^ und zusammen eine Isopropylidengruppe bedeuten, kann die-se Gruppe durch Behandlung mit wäßrigem, ethanolischem Chlorwasserstoff entfernt werden. Eine Benzoylgruppe ife" kann durch Behandlung mit methanolischem Ammoniak ent- # fernt werden. Eine Aralkylgruppe kann durch Hydrogenoly- ^ se in Anwesenheit eines Edelmetallkatalysators, z. B. Palladium-auf-Kohle, abgespalten werden. Silylgruppen, z.B. die oben erwähnten, können auch zweckmäßig unter Verwendung einer Quelle für Fluoridionen, wie z.B.Tetra-n-butylammoniumfluorid, entfernt werden. >

Es sei erwähnt, daß, falls einer oder zwei der Reste R,., i R^ und R^ in dem gewünschten. Endprodukt Acylgruppen sind, die Schutzgruppen, Vielehe entfernt werden sollen, so ge-- wählt werden sollten, um eine, wie oben diskutierte, se- :, f.........."............................

/ • » a 26

Gemäß Verfahren (F) können Verbindungen der allgemeinen Formel (IX), worin R2 eine Amino- oder Alkylamino-gruppe darstellt, gewUnschtenfalls zweckmäßig in üblicher Weise unter Verwendung eines Alkylierungsmittels, wie eines Alkylhalogenids, z.B. Methyljodid, alkyliert werden, um Verbindungen der Formel (I) zu erhalten, worin R2 eine Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe ist.

Es sei erwähnt, daß die oben beschriebenen Verfahren zu einem Gemisch der a- und ß-Anomeren führen können, die gewünschtenfalls in irgendeinem geeigneten Stadium durch übliche Techniken, wie Chromatographie, aufgetrennt werden können.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gewünschtenfalls in ihre physiologischen Äquivalente sowie in Säureadditionssalze gemäß üblichen Methoden überführt werden. So können die Salze durch Reaktion mit einer geeigneten Säure, gewünschtenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels, z.3. mit Chlorwasserstoff in Ethanol, gebildet werden. Nicht-toxische, metabolisch labile Ester können durch Veresterung unter Verwendung üblicher Techniken gebildet werden.

Die-oben beschriebenen Methoden zur Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung können als letzte Hauptstufe in der Reihenfolge der Herstellung verwendet werden. Jedoch können dieselben allgemeinen Methoden zur Einführung der gewünschten Gruppen als Zwischenstufe bei der stufenweisen Bildung der gewünschter Verbindung verwendet werden, und es sei. erwähnt, daß diese allgemeinen Methoden in verschiedenen Weisen in derartigen Viel-- stufen-Verfahren kombiniert werden können. Die Reihen-

Dft/;1—i~ ·? λ ν' OV-; 4*». ft*) ¢-, -U«, « «Τ’ £ Ä V ^ P — ~ ^ ^ ~ - -- ' - w - u * * · " 4 27 lieh so gewählt werden, daß die angewandten Reaktionsbedingungen die Gruppen in dem Kolekül, welche in dem Endprodukt gewünscht sind, nicht beeinträchtigen.

Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können durch Acylierung.von Verbindungen der allgemeinen Formel (X) ί^Ρ'Η2 (X) 2a %; * 7 (worin wie vorstehend definiert ist) mit einer Säure der Formel (XI) . r;-, CÜOH 7:- ! .

* ,CH„

(XD V

_/ =: S

°R4 0R3 (worin R.j, R^ und R^ wie vorstehend definiert sind) oder 'fc5 mit einem dieser entsprechenden Acylierungsmittel, wie w* beispielsweise einem Lacton der Formel (XII) "*7 * , , *»& °_J/ VQy (xii) (worin Ri und wie vorstehend definiert sind) hergestellt werden. Wenn eine Säure der Formel (XI) mit einem - Amin der Formel (X) umgesetzt wird, wird die Reaktion ^ jcweckmäßig in Anwesenheit eines Xupplmgsmittels, wie 1 / 23 ** * i Λ îî-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroChinolin oder einem Carbodiimid, z.B. UjN'-Dicyclohexylcarbodiimid, vorgenommen.

Verbindungen der allgemeinen Formel (X), worin R2a wie für R2 definiert ist, können aus Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII) CH3 \ . h (mi) |1 NHR5

Ο N H

(worin ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe, wie eine Acylgruppe, z.B. eine Acetyl- oder Benzoylgrup-„ pe, bedeutet) durch Methoden hergestellt werden, die analog denjenigen sind, welche beim allgemeinen Verfahren (A) für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) aus Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin X eine Hydroxygruppe bedeutet, und . -V.

anschließend, wenn notwendig, durch Entfernung einer

Schutzgrupoe R;-, wie nachstehend beschrieben, angewandt irh' j ff* werden. '··.·

Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII) können nach, den in der GB-PS 1 583 911 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

; Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) kennen herge stellt werden durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV) ' i =;(V° (,r:; | °~r4 _or3 • » 29 t ' » (worin Rjj, und R^ wie vorstehend definiert sind) mit einem Phosphor-Ylid der Formel (XV) y2=chcoor7 (XV) (worin die Gruppe'Y2=CH- eine Phosphor-Ylidgruppe, wie . beispielsweise vorstehend erläutert, bedeutet und Ry eine Carboxyl-blockierende Gruppe, beispielsweise eine Benzylgruppe, darsteilt) und anschließende Entfernung der durch Ry dargestellten, Carboxyl-blockierenden Gruppe. Alternativ kann ein Phosphorylid der Formel (XVI) Y2=CHCN (XVI) (worin Y2=CH wie vorstehend definiert ist) verwendet werden und anschließend eine Hydrolyse der Nitrilgruppe erfolgen. Beispiele zur Erläuterung von Reaktionen dieses Typs sind bei H.Ohrui et al., J.Org.Chem., 1977, 42, 1951-57, lind J.Am.Chem.Soc., 1975, 97, 4602-4613, ge-nannt. Es sei erwähnt, daß es in gewissen Fällen nicht notwendig sein kann, die Carboxyl-blockierende Gruppe '- h R7 vor der Reaktion mit der Verbindung der Formel (X) fit zu entfernen. So kann das geschützte Zwischenprodukt ,f|t ein acylierendes Mittel entsprechend der Verbindung der Formel (XI) sein und kann direkt zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (III) verwendet wer- ,JV" den. .. :i4c ^

Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) können durch Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel (X) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XVII) Q COOH (Xv II) (worin Q wie vorstehend--definiert ist) unter Verwendung der Methode, die für die Herstellung der Verbindungen ; der allgemeinen Formel (III) beschrieben ist und an-

gnr] ? ea^eriri dUT0"1“ tv0”1 ί σ ^ — riüc VwiS iVt — L· TT.-? QC

.£........................... .......

/ i/ 30 unter Verwendung von in dem allgemeinen Verfahren (B) beschriebenen Methoden hergesteilt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) und (XIV) können durch übliche Methoden aus Ribose hergestellt werden.

Von vielen der oben definierten Zwischenverbindungen wird angenommen, daß sie als solche neu sind und weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung bilden, z.B. Verbindungen der Formel (II), worin Y Hydroxy oder Acyloxy ist, und Verbindungen der Formel (III).

Die folgenden, nicht-beschränkenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

Zwischenverbindung 1

Benzyl-3,6-anhydro-2-desoxy-4,5-0-isopropyliden-D-allo-hentonat _ 18 g Benzyloxycarbonylmethylentriphenylphosphoran (P.A. Chopard, Helv.Chim.Acta., 1967, Band 50, S.1016) und 6,28 g 2,3-0-Isopropyliden-D-ribose wurden in 100 ml t

Acetontril gelöst -und die Lösung 3 h zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das' zurückbleibende Öl durch Säulenchromatographie auf Siliciumdioxidgel gereinigt. Elution mit Diethylether/ Cyclohexan (4:1) ergab 8,2 g Titelverbindung, v’max (CHBr^) 3590, 3480 und 1730 cm“1.

Zwi s ch enverbindun g 2

Benzyl-3,6-anhydro-7-0-benz©yl-2-desoxy-4,5-O-isopropy-liden-D-alloheptonat_ 7,0 g Zwischenverbindung 1 wurden in 7C ml Dichlormethan ^jpiöst und zu einer Lösung von 2,8 g Benzoesäure, 4,92 r » * 31

Dicyclohexylcarbodiimid und 260 mg 4-Dimethylaninopyri-din in 150 ml Dichlormethan gegeben. Das Rühren wurde 18 h bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre aufrechterhalten. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Siliciumdioxidgel gereinigt; Elution mit Petrol/Ethylacetat (4:1).

Man erhielt 9,1 g Titelverbindung.

max (CHBr3): 1720, 1370, 1270 und 1070 cm-1.

Zwischenverbindung 3 3.6- Anhydro-7-0-benzoyl-2-desoxy-4,5-0-isopropyliden-D-alloheptonsäure 8,7 g Zwischenverbindung 2 wurden in 200 ml Ethylacetat gelöst und zu einer vorreduzierten Suspension von 600 mg PdO-auf-Kohlenstoff in 100 ml Ethylacetat gegeben.

6 Die Lösung wurde 22 h bei Atmosphärendruck hydriert, durch *Hyflo* filtriert und das Filtrat im Vakuum zu einem Gummi eingedampft, welches in 300 ml Diethylether gelöst wurde. Die Lösung wurde mit 3 x 200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung basisch extrahiert und danach wurden die vereinigten, basischen Extrakte auf pH 3 mit 5N Salzsäure neutralisiert. Eine weitere Extraktion mit 3 x 250 ml Ethylacetat, Trocknen mit MgSO^ und Entfärbung mit Tierkohle ergab eine Lösung der Säure, welche im Vakuum zu einer festen, gummiartigen Substanz (63 g) eingedampft wurde.

$ max (CHBr^) ·’ 3490, 1745, 1710 und 1370 cm"1.

Zwi s oher.verb indun g 4 3.6- Anhydro-7-0-benzoyl-2-desoxy-4,5-0-isopropyliden-D- alloheptonsäure, N-1-(1,6-Dihydro-6-oxo-pyridazin-3-yl)-ethylamid__________ ^9,4 g Zwischenverbindung 3 wurden ir. 20C ml Dichlorme- / ; / , « » , * » 32 than gelöst und zu einer Lösung von 4,9 g 1-(2,3-Di-hydro-3-oxo-pyridazin-6-y 1 ) -ethylamin (hergestellt gemäß der GB-PS 1 583 911) in 100 ml Dichlormethan gegeben. Das Gemisch wurde 30 min gerührt, bevor 5,93 g Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt und weitere 60 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und im Vakuum eingedampft und ergab einen Rückstand, der durch j Säulenchromatographie auf Siliciumdioxidgel gereinigt ' wurde. Elution mit Ethylacetat/Ethanol (20:1) lieferte 9,5 g Titelverbindung als weißen Feststoff.

0 max (CHBr3): 3370, 1715, 1675, 1650, 1512, 1378 cm“1.

x V, - '

Beispiel 1 ‘k 7- (51 -0-Benzoyl-2 * ,3 ’ -O-isopropyliden-ß-D-ribofuranosyl-methyl) -2-chlor-5-methvlimidazo Γ1«5-b Ipyridazin 9,1 g Zwischenverbindung 4 wurden in 300 ml 1,2-Dichlor-ethan gelöst und 8,5 ml Phosphorylchlorid unter Rühren zugegeben. Die Lösung wurde 3,3 h zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rück- i'i stand wurde mit 400 ml gesättigter Natriumbicarbonatlö-sung behandelt und unter heftigem Schütteln mit 4 x 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte f } wurden über MgSO^ getrocknet und im Vakuum eingedampft. *

Der Rückstand (6,2 g) wurde durch Säulenchromatographie auf Siliciumdioxidgel gereinigt. Elution mit Ethylacetat /Cy clohexan (7'-3) ergab 4,63 g Titelverbindung als gelben Schaum.

’Z (250 MHz, CDC13): 1,93-2,6 (6H, m, Ar-H und H-4), 3,63 (1H, d, H-3), 5,21 (1H, dd, H-2»), 5,29 (1H, dd, E-3»), 5,39 (1H, dt, H-1»), 5,56 (1K, dd, H-5’a), 5,56 (2H, ni, H-4» und H-5’^), 6,5-6,7(2H, AJBX, rib-CH2), 7,54 (3H, s, 5-CH^), 8,46 (3H, s,

Isopropyliden-CH^), 8,64 (3H, s, Isopropyliden- / - u . « m « • > 33 ^max (CHBr3>! 1715 om"1·

Beispiel 2 i 7-(5’-0-Benzoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-2-chlor-5-me- thvlimidazo Γ1.5-b lpyridazin___ 3.5 g Produkt von Beispiel 1 wurden in 140 ml Ethanol gelöst und 100 ml Ο,βΝ Salzsäurelösung zugesetzt. Die gelbe Lösung wurde 1 h bei 80°C erhitzt, mit Natriumcarbonatlösung basisch gestellt (pH 9) und im Vakuum zur Entfernung des Ethanols eingeengt. Die erhaltene, wäßrige Suspension wurde mit 3 x 200 ml Ethylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden über MgSO^ getrocknet. Eindampfen im Vakuum lieferte 3,20 g Titelverbindung als Feststoff, Fp.155 bis 157°C.

v? v (CHBr,): 3580, 3500 und 1710 cm“1.

IDSX o

Beispiel 3 - 2-Chlor-5-methyl-7- ( ß-D-ribof uranosylmethyl) -imidazo- Γ1.5-blpyridazin 4.5 g Produkt von Beispiel 2 wurden zu 1000 ml Methanol gegeben, das zuvor mit Ammoniak gesättigt worden war.

Das Gemisch wurde 15 min gerührt und 2 Tage bei Raum- ......

temperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand durch Umkristallisation aus Ethylacetat gereinigt. Man erhielt 3,1 g Titelverbindung als Feststoff, Fp.171 bis 174°.

Γ(100 MHz, DMSO-dg) : 1,77 (1H, d, H-4), 3,29 (1H, d, H-3), 4,9-5,4 (3H, m, OH), 5,55-6,95 (8H, η, E-1', H-2*, H-3’, H-4’, 2H-51, Homo-CH2), 7,56 (3H, s, I Ar-CH,).

JL ^ r - m · · «r f 34

Beispiel 4 7-(21,31 -0-Isopropyliden-ß-D-ribofuranosylmethyl)-5-me-thyl-2- ( methylamino ) -imidazo [1.5-b Ipyridazin 1,3 g Produkt von Beispiel 1 wurden in 120 ml 33%igem ethanolischem Methylamin gelöst und die Lösung wurde in ein Druckgefäß mit einer Kapazität von 250 ml gefüllt.

Das Gefäß wurde 7,5h auf einem Dampfbad erhitzt und. dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Siliciumdioxidgel gereinigt. Elution mit Diehlormethan/Methanol (9:1) lieferte 900 mg Titelverbindung als Schaum.

? (200 MHz, CDC13): 2,7 (1H, d, H-4), 4,17 (1H, d, H-3), 5,19 (1H, m, H-3’), 5,39 (1H, m, H-2»), 5,43-5,6 (2H, m, NH + H-1 ’), 5,82 (1H, m, H-41), 6,16, 6,36 (2H, dd, 2H-5’), 6,67 (2H, m, Homo-CH2), 7,11 (3H, d, N-CH3), 7,67 (3H, s, Ar-CH3), 8,49 (3H, s, Isopropyliden-CH3), 8,70 (3H, s, Iso-J propyliden-CH3) *4 0 (CHBi-j): 3465, 3160, 1636, 1073 cm'1. 1 3s;..

.

Beispiel 5 5-Me thyl-2-methylamino-7- ( ß-D-ribof urano sylmethyl ) - y imidazo 1~1.5-b Ipyridazin

Methode (i) v" 520 mg Produkt von Beispiel 3 wurden in 100 ml 33%igem ethanolischem Methylamin gelöst und die Lösung wurde in einen Druckkessel mit einer Kapazität von 250 ml gegeben. Der f Kessel wurde 8 h auf einem Dampfbad erhitzt und dann auf Zimmertemperatur abkühien gelassen. Das Lösungmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Siliciumdioxidgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (4:1 ) für die Elu-^tion gereinigt. Weitere Reinigung durch Kristallisation ji " f

J

* m * t> 35 aus Methanol ergab 270 mg Titelverhindung als Kristalle, Fp. 238 bis 242°C.

Γ(200 MHz, DMSO-d6)î 2,39 (1H, d, H-4), 3,20 (1H, m, N-H), 3,91.(1H, d, H-3), 4,80-5,39 (3H, m, OH), 5,85 (1H, m, H-1'), 6,01-6,20 (2H, m, H-2» + H-3'), 6,32 (1H, m, H-4'), 6,47-6,61 (2H, m, 2H-5’), 6,92 (2H, m, Homo-CH2), 7,20 (3H, d, N-CH3), 7,72 (3H, s, Ar-CH3).

Methode (ii) 100 mg Produkt von Beispiel 4 wurden in 3 ml Ethanol gelöst und 1,5 ml 0,6N HCl zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei 70°C gerührt und auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen.

Das Gemisch wurde durch Zugabe von festem Natriumcarbonat basisch gestellt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Toluol azeotrop destilliert und das Produkt dann in 20 ml heißes Methanol extrahiert. Beim Abkühlen der methanoli- ν' '••Absehen Lösung wurden 62 mg Kristalle der Titelverbindung erhalten, welche ähnliche Spektralcharakteristika wie die oben beschriebenen hatten.

Beispiel 6a 7-(51-O-Benzoyl-2',3'-O-isopropyliden-ß-D-ribofurano- 5 syi-methyl)-5-methyl-2-(methylamino)-imidazo[l.5-b]pyrid- " azin_ 500 mg Produkt von Beispiel 4 in 10 ml Dichlormethan wurden zu einer Suspension von 180 mg Benzoesäure, 310 mg Dicyclohexylcarbodiimid und 22 mg 4-Dimethylami-nopyridin in 6 ml Dichlormethan gegeben. Das Gemisch wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Reinigung des Rückstands durch Säulenchromato-j graphie auf Siliciumdioxidgel unter Verwendung von Dichior- » . / / ' * 36 • > methan/Methanol (20:1) lieferte 520 mg Titelverbindung als Schaum.

<?max (CHBr3): 3465, 1720, 1633, 1273, 1072 cm“1.

Nach der gleichen Methode wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.

(b) 2-Chlor-7- (2 ’, 3 ' -0-isopropyliden-51 -0-phenyl- acetyl-ß-D-ribofuranosylmethyl) -5-methylimidazo [1.5-b ]-pyridazin; V/max (CHBr^) : 1735, 1615 cm"1.

( c ) 2-Chlor-7- ( 5 ’ -0-hexanoyl-21,31 -0-isopropyliden- ß-D-ribof uranosylmethyl) -5-methylimidazo [1.5-b ]pyrid-azin; ^max (CHBr^): 1730, 1614 cm"1.

(d) 7- ( 5 ' -0-Butanoyl-21,3 ' -O-isopropyliden-ß-D-ribo-furanosylmethyl) -2-chlor-5-methylimidazo [1.5-b jpyrid-azin;>?max (CHBr^) ; 1730, 1615, 1075 cm"1.

(e) 2-Chlor-[5,-0-(2,2-dimethylpropanoyl)-2' ,3*-0-isopropyliden-ß-D-ribof uranosylmethyl ]-5-methylimid-azo[l.5-b]pyridazin; $max (CHBr^): 1720, 1611, 1072 cm"1.

(f) 2-Chlor-7-[5,-0-(cyclohexancarbonyl)-21,3’-0-iso- j,

propyliden-ß-D-ribof uranosylmethyl ]-5-methylimidazo- I

[l.5-b]pyridazin; i/max (CHBr^): 1730, 1615, 1535 cm"1. ^ (g) 7-[5’-0-(1-Adamantancarbonyl)-21,3 *-O-isopropyliden-ß-D-ribof uranosylmethyl ]-2-chlor-5-methylimidazo [1.5-b ]-pyridazin; \?max(CHBr^): 1720, 1611, 1070 cm"1.

(h) 2-Chlor-7-[21,3’ -0-isopropyliden-51 -0-(2-naph-thoyl)-ß-D-ribofuranosylmethyl ]-5-methylimidazo [1.5-b ]-pyridazin; \>max(CHBr5): 1713, 1615 cm"1.

(i) 7-(5 ' -0-Benzoyl-2 ^31 -O-isopropyliden-ß-D-ribofuranosylmethyl) -2-(dimethylamino ) -5-methylimidazo [1.5-b]-pyridazin;^(60 MHz, CDCl^): 7,07 (s, 6H; N(CH^)2), 7,67 (s, 3H; Ar-CH3), 8,50 und 8,71 (s, 3H,‘ __ C ( CI*3 ) 2 ) * / / </ 37

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(Ô) 7-(5*-O-Benzoyl-2 *, 31-O-isopropyliden-ß-D-ribo- furanosylmethyl) -5-methyl-2- ( N-pentylamino ) -imidazo-[l.5-b]pyridazin; r(60 MHz, CDCl^): 1,75-2,72 (m, 5H,* , PhCO), 7,63 (s, 3H,' Ar-CH3), 8,46 und 8,67 (s, 3H,f C(CH3)2).

(k) 7-(5,-0-Benzoyl-2*,3’-O-isopropyliden-ß-D-ribo-furanosylmethyl)-5-methyl-2-piperidinoimidazo[1.5-b ]-pyridazin; (250 MHz; CDC13): 2,56 (d, 1H; H-4), 3,70 (d, 1H; H-3), 7,54 (s, 3HJ Ar-CH3), 8,42 und 8,62 (s, 3H; C(CH3)2)î ^max (CHBr3>! 1715 0B"1· (l) 2«-Chlor-7-(2'^’-O-isopropyliden-^’-O-octanoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-5-methylimidazo[1.5-b jpyrid-azin; v? 1732, 1615 cm”1

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V (250 MHz; CDC13)ï 7,56 (s, 3H; Ar-CH3), 8,53 und 8,72 (s, 3H; C(CH3)2).

(m) Z-Chlor^-^’-Ö-decanoyl^1,3’-O-isopropyliden-ß-D-ribofuranosylmethyl)-5-methylimidazo[l .5-b]pyridazin; V*max (CHBr3): 1730, 1613, 1073 cm”1 ^ T? (250 MHz,· CDC13): 7,54 (s, 3H; Ar-CH3), 8,50 und JÉ| 8,69 (s, 3H; C(CH3)2).

Die folgende Tabelle I zeigt eine Zusammenfassung der ~ zur-Herstellung der Produkte der Beispiele 6b bis 6h verwendeten Reaktionsbedingungen. In der Tabelle werden die folgenden Abkürzungen verwendet: DCC - Dicyclohexylcarbodiimid DMAP - 4-Dimethylaminopyridin.

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Die Gruppe R in dem als Ausgangsmaterial verwendeten Alkohol wird durch die folgende Formel definiert: /\ / , · ·-· ! i-!

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B e i s p ie 1 7a 7-(5'-O-Benzoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-5-methyl-2-(methvlamino)-imidazo Γ1 » 5-bIpyridazin_

Eine Lösung von 500 mg Produkt von Beispiel 6a in 15 ml Ethanol wurde mit 7,5 ml 0,6N HCl behandelt, das Gemisch 45 min bei 75°C gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Gemisch wurde durch Zugabe von festem Natriumcarbonat basisch gemacht und das Ethanol unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und das Produkt durch wiederholte Extraktion in Ethylacetat isoliert. Kristallisation aus Ethylacetat ergab 360 mg Titelverbindung als Feststoff, Fp.163 bis 165°C.

V'max (Nujol)i 3360, 3200-2500, 1713, 1632, 1276 cm’1.

Nach der gleichen Methode wurden die folgenden Verbindungen hergestellt. & (b) 2-Chlor-5-methyl-7-(5’-0~phenylacetyl-ß-D-ribo-furanosylmethyl)-imidazo[l.5-bIpyridazin; Fp. 112°C; ^max (Nu3°l): 3505, 3110, 1725, 1613 cm’1.

(c) 2-Chlor-7-(51-O-hexanoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)- 5-methylimidazo[1,5-b]pyridazin; Fp.99 bis 100°C; P y (Nujol): 3482, 3150, 1720, 1615 cm’1.

(d) 7-(5’-O-Butanoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-2-chlor- 5-methylimidazo[l,5-b]pyridazin; Fp.83 bis 84°C;l? (Nujol): 3480, 3150, 1720, Ί615 cm.

(e) 2-Chlor-7-[5’-0-(2,2-dimethylpropanoyl)-ß-D-ribo- furanosylmethyl]-5-methylimidazo[l.5-bIpyridazin; Fp.

126 bis 127°C; \>max (Nujol): 3550, 3400-2500, 1720, II 1618 cm”1.

• * · 1t 41 (f) 2-Chlcr-7-[5’-0-(cyclohexancarbonyl)-ß-D-ribo-firranosylmethyl]-5-methylimidazo[l .5-b]pyridazin; Fp.

106 bis 108°C;l? Y (Nujol): 1733, 1717. 1615,1532 cm"1.

(g) 7-[51-0-(1-Adamantancarbonyl)-ß-D-ribofuranosyl-methyl]-2-chlor-5-methylimidazo[l.5-b]pyridazin; Fp.159 bis 160°C; v> _ (Nujol): 3600-2500, 1722, 1618 cm"1.

IflaA

(h) 2-Chlor-7-[5’-0-(2-naphthoyl)-ß-D-ribofuranosyl-methyl]-5-methylimidazo[l .5-b]pyridazin; Fp.144 bis 145°C ; ^Ββχ (Nujol): 1722, 1620 cm”1.

(i) 7-(5,-0-Benzoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-2-(dime- thylamino)-5-methylimidazo[l .5-b]pyridazin; Fp.165 bis 166°C; „ (Nujol): 3502, 3160, 1708, 1638, 1578 cm”1.

IQglX

(j) 7-(5’-O-Benzoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-5-me-thyl-2-(N-pentylamino)-imidazo[1.5-b jpyrida zin; Fp.111 bis 112°C; ^(200 MHz; DMSO-dg): 2,42 (d, 1H', H-4), 3,90 (d, 1H; H-3), 7,73 (s, 3H; Ar-CH3) ^ max (Nu3o1); 1722 cm"1.

a (k) 7-(5’-O-Acetyl-ß-D-ribofuranosylmethylj-ß-chlor- 5-methylimidazo[l.5-b]pyridazin; Fp.134 bis 135°C; ^max (Nu3ol): 3^25, 3300-2500, 1719, 1615 cm"1.

(l) 7-(51-0-Benzoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-2-brom- 5-methylimidazo[l.5-bJpyridazin; Fp.162 bis 164°C ^max (Nu30l): 3510-2470, 1695 cm"1.

(m) 2-Chlor-7-(5 *-Q-octanoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)- 5-methylimidazo[1.5-bjpyridazin; Fp. 95° ; V> (Nujol) : a max 1721, 1615, 1532 cm"'.

Ÿ (200 MHz; DMSO-dg): 1,87 (d, 1HJ H-4), 3,38 (d, 1H, H-3), 7,58 (s, 3H; Ar-CHj), 7,71 (t, 2H; -CH2C02-), (n) 2-Chlor-7-(5 *-O-decanayl-ß-D-ribofuranosylmethyl)- 5-methyl-imidazo[l.5-bjpyridazin-hydrochlorid; Fp.122 bis 123°; '^max (Nujol) : 1742, 1650, 1572 cm"1 1^(250 MHz; DMSO-dg) : 1,49 (d, 1H; H-4), 2,SB (d, 1H; L· H-3), 7,40 (s, 3H; Ar-CHj), 7,71(t, 2H;-CH2C02-).

/ • * · * *'*- * 42

Die folgende Tabelle II zeigt eine Zusammenfassung der zur Herstellung der Produkte der Beispiele 7b bis 7n verwendeten Reaktionsbedingungen. Die Gruppen R«j und R2 in dem Ausgangsmaterial werden durch die folgende Formel definiert: \ / x / • ·-· I ;—s

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Die Verbindung wurde durch Chromatographie auf Siliciumdioxidgel unter Elution mit Dichlormethan/Methanol (9:1) vor der Kristallisation gereinigt.

++ Das Produkt wurde in Dichlormethan aufgenommen und mit ethanolischer HCl und anschließend mit Diethylether behandelt .

Beispiel 8 2-Chlor-7- (21,3 ’ -O-isopropyliden-ß-D-ribofuranosylme-thyl) -5-methylimidazo Γ1.5-b Ipyridazin_- 8 g Produkt von Beispiel 1 wurden zu 1200 ml Methanol gegeben, das zuvor mit Ammoniak gesättigt worden war.

Das Gemisch wurde geschüttelt und 48 h bei Raumtemperatur in einem verschlossenen Kolben stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Siliciumdioxidgel unter Verwendung von Ethylacetat für die Eluierung gereinigt. Man erhielt 5,6 g Titelverbindung als Schaum.

v* max (CHBr3); 3235, 1619, 1073 cm“1.

Beispiel 9 7_(51_0-Acetyl-2’ ,31-0-isopropyliden-ß-D-ribofuranosyl-methyl)J22lÇlUor::5^eth22J^^^__ 520 mg Produkt von Beispiel 8 wurden zu einem Gemisch von 5 ml Essigsäureanhydrid und 5 ml Pyridin gegeben. Das entstandene Gemisch wurde 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zusammen mit Methanol verdampft und in Ethylacetat auf genommen. Die Lösung wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man erhielt 570 mg Titelverbindung als Sirup.

J "'max (CH3r3): 1736, 1615 cm-1.

t / * 45

Beispiel 10 7-(51-O-Benzoyl-2 *,3'-O-isopropyliden-ß-D-ribofuranosyl-methvl)-2-brom-5-methvlimidazo Γ1.5-b Ipyridazin : Eine Lösung von 5Q2 mg Zwischenverbindung 4 und 1,61 g

Phosphorylbromid in 20 ml 1,2-Dichlorethan wurde 2 h gerührt und zum Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und die Lösung mit wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Siliciumdioxidgel gereinigt.

Elution mit Ethylacetat lieferte 131 mg Titelverbindung als viskoses Öl.

\? v (CHBr,)s 1715, 1610, 1270 cm“1.

Beispiel 11 2-(Dimethylamino)-5-methyl-7-(ß-D-ribofuranosylmethyl)-imidazo Γ1.5-bIpyridazin 520 mg Produkt von Beispiel 3 wurden mit einer 339&Lg©n Lösung von Dimethylamin in 100 ml Ethanol behandelt und die entstandene Lösung wurde 4 Tage bei Raumtemperatur in einem verschlossenen Kessel aufbewahrt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft —-v und der Rückstand erneut 7 Tage bei Raumtemperatur mit 100 ml ethanolischem Dimethylamin behandelt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie auf Siliciumdioxidgel gereinigt. Elution mit Dichlormethan/Methanol (4:1) und nachfolgende Umkristallisation des Produkts aus Methanol lieferten 320 mg Titelverbindung in Form von Nadeln, Pp.231 bis 232°\ ) ^max (Nu30l): 5470, 3140, 1640, 1631, 1578 cm"1.

• r ' 46

Beispiel 12 2-(Dimethylamino)-7-(2,,3’-O-isopropyliden-ß-D-ribo-furanosvlmethyl)-5-niethYlimidazo Γ1 « 5-b Ipyridazin

Man "behandelte 164 mg Produkt von Beispiel 11 in 8 ml Aceton und 4 ml 2,2-Dimethoxypropan mit 20 mg Toluol-4-sulfonsäure und rührte das Gemisch 46 h hei Raumtemperatur. 10 ml 0,6N HCl wurden zugesetzt und das Gemisch 1 min gerührt und durch Zugabe von Natriumhicarbonat basisch gemacht. Das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert. Entfernung des Lösungsmittels ergab 180 mg Titelverbindung als Schaum.

.^(60 MHz, CDC13): 7,0 (s, 6Hj N(CH3)2), 7,65 (s, 3H; Ar-CH^), 8,48 und 8,70 (s, 3H; C(CH3)2).

Beispiel 13 5-Methyl-2-(N-o ctylamino ) -7- ( ß-D-ribof uranosylmethyl) -imidazo[l. 5-b Ipyridazin 617 mg Produkt von Beispiel 2 wurden in 14 ml 1-0ctyl- Ä _ * amin gelöst. Die Lösung wurde 5 h bei 110°C gerührt und zwischen Ethylacetat und Salzlösung verteilt. Die 1, organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und das ß Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und ergab ein viskoses Öl, das durch Chromatographie .--1 auf Siliciumdioxidgel unter Elution mit Dichlormethan Ale- S~·'" thanol (9:1) gereinigt wurde. Das entstandene Gummi wurde weiter durch Kristallisation aus Ether gereinigt und lieferte 151 mg Titelverbindung in Form von Kristallen;

Fp. 105 bis 106°.

'C (250 MHz, CDC13): 2,65 (d, 1H; H-4), 4,12 (d, 1H; H-3), 6,69 (dt, 2H; -CH^-HH), 7,66 (ε, 3E,' Ar-CH3).

Beispiel 14 5-Methyl-2- ( N-methyl-N-o ctylamino ) -7-(ß-D-ribofuranosyl-II methyl)-imidazo[l .5-b]pyridazin und t j * * * * '· 47 7-(5 ' -0-Benzoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-5-methyl-2-(N-methyl-N-octylamino ) -imidazo [ 1.5-~b Tpyridazin

532 mg Produkt von Beispiel 2 wurden in 10 ml N-Methyl-octylamin gelöst und die Lösung 60 h bei 110° gerührt. Das Gemisch wurde in Ethylacetat aufgenommen und die Lösung mit Salzlösung gewaschen und getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab ein viskoses Öl, das der Chromatographie auf Siliciumdioxidgel unter Elution mit Dichlormethan/Methanol (19:1). unterworfen wurde. Diese Behandlung lieferte zwei Produkte, die jeweils durch Verreiben mit Petrolether wei-ter gereinigt wurden. Das polarere Produkt, die zuerst genannte Titelverbindung (151 mg), wurde als Feststoff erhalten, Fp.66 bis 67°, Z (250 MHz, DMSO-dg): 2,21 (d, J 1HJ H-4), 3,46 (d, 1Η·, H-3), 6,95 (s, 3H; N-CB^), 7,66 ;'V

(s, 3H} Ar-CH^). Das weniger polare Produkt, die zweitgenannte Titelverbindung (52 mg)»wurde als Feststoff er- 0 halten, Fp.71 bis 72°,T(250 MHz, DMSO-dg): 2,25 (d, 1H*, H-4), 3,52 (d, 1Hj H-3), 7,01 (s, 3H; N-CH^), 7,68 (s, .ÊÈ 3HJ Ar-CH-j) ; (Nujol): 1708 cm“1. |

Beispiel 15 5-Methyl-2- (N-pentylamino ) -7 - (ß-D-ribofuranosylmethyl) -imidazo Γ1 ♦ 5-b Ipyridazin 633’mg Produkt von Beispiel 2 wurden in 10 ml 1-Pentylamin gelöst und die Lösung wurde gerührt und 24 h zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck zu einem Gummi eingeengt, das durch Chromatographie an Siliciumdioxidgel unter Verwendung von Dichlormethan/

Methanol (9:1) zum Eluieren gereinigt wurde. Nachfolgende Umkristallisation des'Produkts aus Dichlormethan ergab 207 mg Titelverbindung als Feststoff, Fp.133°C (Zers.). h't (200 MHz, DMS0-dg) : 2,39 (d, 1H*, H-4), 3,87 (d, 1H; H-3), 6,78 (m, 2H; -CKgNH-), 7,73 (s, 3H; Ar-CK,).

J

* · · * ‘ 48

Beispiel 16 7-(2‘,3'-O-Isopropyliden-ß-D-ribofuranosylmethyl)-5-me-thyl-2-(N-pentylamino)-imidazo f1.5-bIpyridazin_ 280 mg Produkt vonEeispiel 15 und 158 mg Toluol-4-sulfon-säure wurden in einem Gemisch von 12 ml Aceton und 6 ml 2,2-Dimethoxypropan gelöst und die entstandene Lösung 20 h bei Raumtemperatur gerührt. 20 ml 1M HCl wurden zugesetzt, die Lösung 30 sec. gerührt und durch Zugabe einer Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht. Das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert und die Extrakte wurden getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab 300 mg Titelverbindung als Schaum. ’ t(60 MHz, CDCl^): 7,70 (s, 3H; Ar-CH^), 8,48 und 8,68 (s, 3HJ 0(0^)2)·

Beispiel 17 7-(2’,3’-O-Isopropyliden-ß-D-ribofuranosylmethyl)-5-me-thvl-2-piperidinoimidazo Γ1.5-bIpyridazin_ ·. ·

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* Eine Lösung von 980 mg Produkt von Beispiel 8 in 20 ml ·· : **

Piperidin wurde 3 h unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Überschüssiges Reagens wurde unter vermindertem Druck |:^-entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Ethyl- î: acetat verteilt. Die organische Phase wurde mit Salzlö- ' I sung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und ergab 1,08 g Titelverbindung als Schaum.

V (250 MHz; CDC13): 2,57 (d, 1H; H-4), 3,70 (d, 1HJ H-3), 7,62 (s, 3H; Ar-CH3), 8,48 und 8,68 (s, 3H; c(ch3)2).

Beispiel 18 5-Methyl-2-piperidino-7-(ß-D-ribofuranosylmethyl)-imid-Γ1.5-b ]pyridazin-hydro chlorid_

• V

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Eine Lösung von 302 mg Produkt von Beispiel 17 in 16 ml Ethanol und 8 ml 0,6N HCl wurde 1 h bei 80° gerührt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Gemisch wurde durch Zugabe von Natriumbicarbonat basisch gestellt und zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei man ein Öl erhielt. Das Öl wurde in 3 ml Ethylacetat gelöst und die Lösung mit ethanolisehern Chlorwasserstoff behandelt. Das sich abtrennende, viskose Gummi wurde aus Dichlormethan/Ethylacetat kristallisiert und ergab 163 mg Titelverbindung als Feststoff,

Fp. 176 bis 178° (Zers.).

X (250 MHz, DMSO-dg): 1,90 (d, 1H,' H-4), 2,80 (d, 1H; H-3), 7,47 (s, 3h; Ar-CH^).

Beispiel 19 7-(51 -O-Benzoyl-ß-D-ribof uranosylmethyl) -5-methyl-2-piperidinoimidazo Γ1.5-b Invridazin-hydro Chlorid_ '

Eine Lösung von 370 mg Produkt von Beispiel 6k in 16 ml Ethanol und 8 ml 0,6N HCl wurde 1 h bei 70° gerührt, durch Zugabe von Natriumbicarbonat basisch gemacht und mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, und ergab ein viskoses Öl.

Das Produkt wurde in Dichlormethan auf genommen und die Lösung mit einem Überschuß von ethanolischem Chlorwasserstoff behandelt und mit Ethylacetat verdünnt und ergab 234 mg Titelverbindung in Form von Kristallen, Fp.136 bis 137°.

Γ (250 MHz; DMSO-dg): 2,00 £d, 1H; H-4), 2,88 (d, 1H', H-3), 7,54 (s, 3H; Ar-CH3) * max 1725 cm“1.

l· « 50

Beispiel 20 2-Chlor-5-methyl-7-[3 ’, 5 ' -0- (1,1,3,3-tetraisopropyldi-silox -1,3-diyl) -ß-D-ribofuranosylmethyl ]-imidazo [1.5-b ]-pyridazin

Eine Lösung von 341 mg Produkt von Beispiel 3 und 350^ul 1,3-Dichlor-1,1,3,3-tetraisopropyldisiloxan in 10 ml trockenem Pyridin wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethyl-acetat verteilt und die organische Phase abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel "'Ir1 ·

wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rück- ! I

sur stand durch Chromatographie an Siliciumdioxidgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (19:1) zur Elution gereinigt und ergab 510 mg Titelverbindung als Feststoff, Fp. 107 bis 108°.

Φ max (CHBr3); 3520, 1615, 1532, 1032 cm"1 r r (250 MHz; DMSO-dg) : 1,81 (d, 1H; H-4), 3,32 (d, 1H; H-3), 7,58 (s, 3H; Ar-CH3).

Beispiel 21 7- [ 2 * -O-Benzoyl-3 ^5^0-(1,1,3,3-tetraisopropyldisilox- 1,3-diyl)-ß-D-ribofuranosylmethyl ]-2-chlor-5-methylimid-azo Γ1 ♦ 5-b Ipyridazin_______ 221 mg Dicyclohexylcarbodiimid wurden zu einer Lösung von 126 mg Benzoesäure und 16 mg 4-Dimethylaminopyridin in 3 ml Dichlormethan gegeben.Die entstandene Suspension wurde mit einer Lösung von 410 mg Produkt des Beispiels 20 in 7 ml Dichlormethan behandelt. Das entstandene Gemisch wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Es erfolgten weitere Zugaben von 250 mg Benzoesäure und 450 mg Dicyclohexylcarbodiimid und die Reaktion wurde weitere 7 Tage fortschreiten gelassen. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zu einem Sirup kor.- r .1 » · »

A

** 51 zentriert, der durch Chromatographie an Siliciumdioxidgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (19 :1) für die Elution gereinigt wurde und 419 mg Titelverbindung als viskoses Öl ergab.

^max (CHBr3): 1720» 1272» 1615» 1605, 1025 cm"1 V (200 MHz; CDC13): 2,45 (d, 1H; H-4), 3,66 (d, 1H; H-3), 7,58 (s, 5H,* Ar-CH3).

S Beispiel 22 7- (21 -O-Benzoyl-ß-D-ribof uranosylmethyl) -2-chlor-5-me-! thylimidazo [ 1.5-b jpyridazin und 7-(3 *-O-Benzoyl-ß-D-ribofurano sylmethyl)-2-chlor-5-me-thylimidazo 1~1.5-b Tovridazin_

Eine Lösung von 364 mg Produkt von Beispiel 21 in 2 ml Tetrahydrofuran wurde mit einer 1,0M Lösung von Tetra-n-butylammoniumfluorid in 2,3 ml Tetrahydrofuran behandelt und das Gemisch 30 min bei Raumtemperatur gerührt.

Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und das zurückbleibende Gummi erwies sich durch Dünnschichtchromatographie als Gemisch der beiden Ver- . * bindungen, die abgetrennt und durch Chromatographie an Siliciumdioxidgel unter Verwendung von Ethylacetat für die Elution gereinigt wurden. Jedes Produkt wurde nachfolgend weiter durch Kristallisation aus Ether gereinigt. Das polarere Produkt, die erstgenannte Titelverbindung, (23 mg) wurde als Feststoff, Fp. 138 bis 140°, erhalten;^(250 MHz; DMSO-dg): 1,98 (d, 1H; H-4), 3,44 (a, 1H; H-3), 7,71 (s, 3H; Ar-CH?), (Nujol): 3570-2500, 1730, 1612, 1602 cm"^. Das weniger polare Produkt, die zweitgenannte Titelverbindung, (19 mg) wurde als gelber Feststoff, Fp.167 bis 168°, erhalten.

Γ (250 MHz; DMSO-dg) : 1,79 (d, 1H; H-4), 3,31 (d, 1H*, H-3), 7,56 (ε, 3H; Ar-CH^), v>max (Nu^ol) ; 3420, 3340, j 1712, 1612, 1278 cm"1.

l· * * * * - « 52

Beispiel 25 7-(5 * -0-Benzoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-2-chlor-5-me-thvlimidazo Γ1.5-b Tpyridazin 560 mg Produkt von. Beispiel 1 in 20 ml Ethanol wurden mit 10 ml 0,6N HCl behandelt. Die entstandene Lösung wurde 1 h bei 80° gerührt, durch Zugabe von Natriumcarbonat basisch gemacht und das Ethanol unter vermindertem Druck entfernt. Das zurückgebliebene, wäßrige Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und die Extrakte getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus Ethylacetat umkristallisiert und ergab 420 mg Titelverbindung in Form von Kristallen, Fp. 158 bis 161°.

Γ(200 MHz·, DMSO-dg) : 1,91 (d, 1H; H-4), 1,98-2,10 und 2,26-2,54 (m, 5H; PhCO), 3,41 (d, 1H; H-3), 4,95-5,10 (breit, 2H; OH), 5,54-6,14 (m, 6h; H-11, H-21, H-3’, H-4’ und -C02CH2-), 6,75-6,86 (m, 2H; Homo-CH2-), 7,61 (s, 3H; Ar-CH3).

y

Das Hydrochloridsalz, hergestellt durch Behandlung einer ; ' ethanolischen Lösung der obigen Verbindung mit Chlor-Wasserstoff, wurde als Feststoff, Fp. 152 bis 153°, er- 1: halten. " Τ' (250 MHz® DMSO-dg) : 1,62 (d, 1H; H-4), 2,00-2,50 (m, 5H; PhCO), 2,99 (d, 1H; H-3), 5,52-6,14 (m, 6H; H-11, H-2», H-3’, H-41 und -C02CH2-), 6,52-6,63 (m, 2H; Homo-CH2-), 7,49 (s, 3H,· Ar-CH^).

Beispiel 24.

2-Chlor-5-methyl-7-[2’-0-octanoyl-3’ ,5f-0-(1,1,3,3-tetra-isopropyldisilox-1,3-diyT)-ß-D-ribofuranosylmethyl ]-imid-azo Γ1.5-bIpyridazin_ 650 mg Dicyclohexylcarbodiimid wurden zu einer Lösung J von'0,5 ml 1-Getansäure und 18 mg 4-Dimethylaminopyridin / # / • 53 * in 3 ml Dichlormethan gegeben. Eine Lösung von 570 mg Produkt des Beispiels 20 in 6 ml Dichlormethan wurde zugesetzt und das entstandene Gemisch 20 h hei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man erhielt einen Sirup, der durch Chromatographie an Siliciumdioxidgel unter Verwendung von Dichlormethan/ Methanol (24:1) für die Elution gereinigt wurde und 580 mg Titelverbindung als viskoses Öl ergab.

V* max (CHBr3): 1732, 1615, 1035 cm“1 - r(250 MHz; CDC13): 2,39 (d, 1H; H-4), 3,63 (d, 1H; H-3), # 7,55 (s, 3H; Ar-CH3).

Beispiel 25 2-Chlor-5-methyl-7-(2’-O-octanoyl-ß-D-ribofuranosylme-thyl)-imidazo[1.5-bjpyridazin und • 2-Chlor-5-niethyl-7-(3'-O-octanoyl-ß-D-ribofuranosylme- thvl)-imidazoΓ1 » 5-bIpyridazin V* '

Eine Lösung von 490 mg Produkt des Beispiels 24 in 3 ml ? \%y'.

Tetrahydrofuran wurde mit einer 1,0M Lösung von Tetra- *· ii»" '·’ n-butylammoniumfluorid in 1,9 ml Tetrahydrofuran behai- VV delt und das Gemisch 2 min bei Raumtemperatur gerührt.

Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck ent-feriit und man erhielt ein Gummi, das durch Chromatogra- *' phie an Siliciumdioxidgel unter Verwendung von Ethyl-acetat/Diethylether (3:2) für die Elution gereinigt wurde. Nachfolgendes Verreiben mit Diethylether lieferte ein 7:3 Gemisch der Titelverbindungen (97 mg) als

Feststoff, Fp. 97 bis 102°.

Für die erstgenannte Titeiverbindung: X (250 MHz; DMSO-dg): 1,80 (d; H-4), 3,32 (d; H-3), I 4,87 (d; 3’-OH), 5,20 (m; H-3’ und 5’-0H), 5,67 rL (q; H-3’), 5,94 (m; H-1'), 6,30 (q, K-4’), 6,50- ' f -, y . 4 54 6,90 (m; Homo-CH2- und. 2H-5* ), 7,58 (s; Ar-CH^)', 7,88 (m; CH2C02), 8,30-8,90 (m; -(CH2)5), 9,13 (tj Alkyl-CH3)j für die zweitgenannte Titelverbindung; ΐ(250 MHz; DMSO-dg): 1,80 (d; H-4), 3,32 (d; H-3), 4,69 (dj 31 -OH), 4,97 (t; H-3’), 5,06 (t; 5*-OH), 5,82 (q; H-11 ), 5,94 (m; H-2«), 6,18 (q; H-4*), 6,50-6,90 (mj Homo-CH2- und 2H-5*), 7,56 (s; Ar-CH3), 7,65 (t*, -CH2C02), 8,30-8,90 (m; -((¾)^, 9,13 (t», Alkyl-CH3).

Beispiel 26 5-Methyl-2-piperidino-7-[3*,5*-0-(l,1,3,3-tetraisopropyl-disilox-1,3-diyl)-ß-D-ribofuranosylmethyl]-imidazo[l.5-b]-pyridazin

Eine Lösung von 498 mg des Produkts von Beispiel 20 in 10 ml Piperidin wurde 3 h unter Rückfluß gerührt und unter vermindertem Druck zu einem Sirup eingedampft. Der Sirup wurde durch Chromatographie auf Siliciumdioxidgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (24:1) für die Elution gereinigt und ergab 356 mg Titelverbindung als viskoses Öl.

^max (CHBr3): 3530, 1622, 1036 cm"1 r (250 MHz; CDC13): 2,58 (d, 1H», H-4), 3,72 (d, 1H; H-3), 7,62 (s, 3H; Ar-CH3).

Beispiel 27 7-[2*-0-Benzoyl-3*,5*-0-(l,1,3,3-tetraisopropyldisilox- 1,3-diyl)-ß-D-ribofuranosylmethyl]-5-methyl-2-piperidi-noimidazo Γ1.5-bIpyridazln_ 315 mg Dicyclohexylcarbodiimid wurden zu einer Lösung von 186 mg Benzoesäure und 16 mg 4-Dimethylaminopyridin in 2 ml Dichlormethan gegeben. Die entstandene Suspension wurde I mit einer Lösung von 308 mg Produkt des Beispiels 26 in ' / • · 4 ’ ’* * 55 6 ml Dichlormethan behandelt und das Gemisch 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Weitere Portionen von 120 mg Benzoesäure und 210 mg Dicyclohexylcarbodiimid wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 24 h gerührt. Das Ge misch wurde filtriert und das Filtrat mit 50 ml Dichlormethan verdünnt. Die Lösung wurde mit wäßriger Natrium-bicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Sirup konzentriert, der durch Chromatographie an Siliciumdioxidgel gereinigt wurde. Elution mit Dichlormethan/Methanol (19:1) lieferte 346 mg Titelverbindung als viskoses Öl.

^max (CHBr3): 1720, 1621, 1270, 1030 cm“1 r (250 MHz, CDC13): 2,62 (d, 1H; H-4), 3,75 (d, 1H; H-3), 7,62 (s, 3H; Ar-CH^).

Beispiel 28 7-(2’-0-Benzoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-5-methyl-2-piperidinoimidazo[l .5-b]pyridazin und 7-(3 *-O-Benzoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-5-methyl-2-piperidinoimidazo f 1.5-b Ipyridazin

Eine Lösung von 304 mg Produkt des Beispiels 27 in 2 ml Tetrahydrofuran wurde mit einer 1,0 M Lösung von Tetra-n-butylammoniumfluorid in 1,0 ml Tetrahydrofuran behandelt und das Gemisch 2 min bei Raumtemperatur gerührt. Das' Lösungsmittel Wirde unter vermindertem Druck entfernt, wobei man ein Gummi erhielt, das durch Chromatographie auf Siliciumdioxidgel gereinigt wurde. Elution mit Ethylacetat und nachfolgende Kristallisation des Produkts aus Ether lieferte ein 1:1 Gemisch der Titelverbindungen als Feststoff (93 mg), Fp. 156 bis 160°.

Für die erstgenannte Ti tel Verbindung: Z (250 MHz; DMSO-dg) : 1,97 (d; H-4), 2,20-2,60 (m·, j COPh), 3,54 (d*, H-3), 4,97 (t; H-2»), 5,52 (q*, ψ H-3’), 5,80 (m; H-1 ’ ), 6,19 (q‘, H-4«), 6,30- r . - 4 56 7,00 (m? Homo-Œ^-, 2H-5' und Piperidin C-2- und C-6-Methylene), 7,78 (sj Ar-CH^), 8,30-8,60 (m; Piperidin C-3- C-4-und C-5-Methy-lene).

Für die zweitgenannte Titelverbindung: 't (250 MHz; DMSO-dg) : 1,97 (d*, H-4), 2,20-2,60 (m; COPh), 3,38 (d; H-4), 4,69 (t; H-3‘), 5,68 (q; H-1’), 5,80 (m; H-21), 5,96 (q; H-4»), 6,30-7,00 (m;

Homo-C^-, 2H-5’ und Piperidin C-2- und C-6-Me-thylene), 7,67 (s; Ar-CH3), 8,30-8,60 (m; Piperidin C-3-, C-4- und C-5 -Methylene).

Die folgenden Beispiele erläutern pharmazeutische Formulierungen gemäß der Erfindung, die 7-(5’-0-Benzoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-2-chlor-5-methylimidazo[1.5-6]-pyridazin-hydro chlorid als aktiven Bestandteil (109 mg des Hydrochlorids enthalten 100 mg der freien Base) ent-halten. Andere erfindungsgemäße Verbindungen können in ^ VÎ. .-A /Ï ähnlicher Weise formuliert werden. -/: >’ (1) Oralkansel

Bestandteil pro Kapsel -"V

__ ä- aktiver Bestandteil 109 wasserfreie Lactose 126

Magnesiumstearat 2

Natriumstärkeglykolat 13

Kapselfüllgewicht 250

Alle Bestandteile werden gesiebt und in einem geeigneten Mischer vermischt. Es wird in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe unter Verwendung einer automatischen » Kapselfüllmaschine eingefüllt.

‘ } » » · « 57 (2) Oraltablette

Bestandteil pro Tablette mg aktiver Bestandteil 109 mikrokristalline Céllulose 183

Natriumstärkeglykolat 6

Magnesiumstearat 2

Tablettengewicht 300

Die aktive Verbindung und die mikrokristalline Cellulose werden durch ein 40 mesh-Sieb gesiebt. Das Natriumstärkeglykolat und Magnesiumstearat werden durch ein 60 mesh-Sieb gesiebt. Die Pulver werden zusammen in einem geeigneten Mischer vermischt, bis sie homogen sind. Es wird auf geeigneten Stempeln auf einer automatischen Tablettiermaschine verpreßt. Die Tabletten können mit einem dünnen Polymerüberzug bedeckt werden, der durch übliche Filmüberzugstechniken aufgebracht wird. Ein Pigment kann in den Filmüberzug eingebracht sein.

(3) Oraltablette

Bestandteil pro Tablette aktiver Bestandteil 109

Lactose 100

Maisstärke 50

Polyvinylpyrrolidon 2

Natriumstärkeglykolat 7

Magnesiumstearat 2

Tablettengewicht 270

Die aktive Verbindung und die Maisstärke werden durch ein 40 mesh-Sieb gesiebt.· Di.e Maisstärke wird mit dem aktiven Bestandteil in einem geeigneten Mischer vermischt. Man stellt eine wäßrige Lösung des Polyvinylpyrrolidons j in einer 5 bis 10bigen (Gew./Vol.) Lösung her. Diese » » 58 Lösung wird zu den vermischten Pulvern gegeben und es wird weiterhin gemischt, bis Granulation eintritt. Unter Verwendung einer geeigneten Vorrichtung wird das Granulat durch ein.12 mesh-Sieb passieren gelassen. Die Körnchen werden in einem Ofen oder in einem Flüssigbett-Trockner getrocknet. Die trockenen Körnchen werden durch ein 16 mesh-Sieb gesiebt und in das Natriumstärke-glykolat und Magnesiumstearat, die zuvor durch ein 60 mesh-Sieb gesiebt worden waren, eingemischt. Es wird mit geeigneten Stempeln auf einer automatischen Tablettiermaschine verpreßt. Die Tabletten können mit einem dünnen Polymerüberzug bedeckt sein, der durch übliche Filmüberzugstechniken aufgebracht wird. Ein Pigment kann in dem Filmüberzug enthalten sein.

(4) Trockenes Pulvers zur intramuskulären Injektion

Das sterile, trockene Pulver wird aseptisch in Glasfläschchen gefüllt, wobei der gewünschte Gehalt an aktivem Bestandteil 10 mg der freien Base äquivalent ist. Der obere Raum der Fläschchen wird mit sterilem Stickstoff gespült und die Fläschchen unter Verwendung von Gummistopfen und Metallversiegelungen (aufgebracht durch Bördeln) verschlossen. Die Suspension kann durch Zugabe von 1 ml Wasser für Injektionen oder einem anderen geeigneten Träger kurz vor der intramuskulären Injektion hergestellt werden.

(5) Inhalationspatrone

Bestandteil pro Patrone aktiver Bestandteil (mikronisiert) 5 mg

Lactose BP auf 25,0 mg

Der aktive Bestandteil wird in einer Strahlmühle zu ' einem feinen Teilchengrößenbereich mikronisiert, bevor * * 59 * mit normaler, zum Tablettieren geeigneter Lactose in einem Hochenergiemischer vermischt wird. Die Pulvermischung wird in Hartgelatinekapseln Nr. 5 auf einer geeigneten Einkapselungsmaschine eingefüllt. Der Inhalt der Patronen wird unter Verwendung eines Pulverinhalators verabreicht.

(6) Suspensionsaerosol

Der aktive Bestandteil wird zu einer mittleren gewichtsmäßigen Teilchengröße zwischen 1 und 10yfum Durchmesser mikronisiert. Er wird dann mit einer konzentrierten Lösung der geeigneten Dispergierhilfe (flüssiges oder fest/ionisches oder nichtionisches, oberflächenaktives Mittel) in Trichlorfluormethan aufgeschlämmt, bevor er auf das richtige Volumen von Trichlorfluormethan gebracht wird. Das mikronisierte Medikament wird dann in die Lösung mit einem Mischer mit hoher Scherkraft während einer Zeitdauer von nicht weniger als 20 min eingemischt. Die Suspension wird in Aluminium-Aersolbehälter abgemessen und geeignete Dosier-Ventile, welche eine geeignete Menge (z.B.25 bis 200^ul) der Suspension liefern , werden auf die Büchsen aufgebördelt. Das Di-chlordifluormethan wird dann in die Behälter durch die Ventile unter Druck eingefüllt.

(6) Suspensionsaerosol

Beispiel a) 100yug/Schuß

Bestandteile pro Inhalator

Gew./g _x mikronisierter aktiver Bestandteil 28,8 x 10 Ölsäure . 2,88 x 10”^

Trichlorfluormethan 5,671 | Dichlordifluormethan 14,700 T> r 60 * «

Beispiel b) 500^ug/Schuß

Bestandteile pro Inhalator

Gew./g mikronisierter aktiver Bestandteil 0,144

Lecithin ' 0,007

Trichlorfluormethan 5,632

Dichlordifluormethan 14,600

Beispiel c) 1 mg/Schuß

Bestandteile pro Inhalator

Gew./g mikronisierter aktiver Bestandteil 0,288

Sorbitan-trioleat 0,222

Trichlorfluormethan 5,541

Dichlordifluormethan 14,391

Beispiel d) 10 mg/Schuß

Bestandteile pro Inhalator - ' Gew./g mikronisierter aktiver Bestandteil 1,679’

Natriumdialkyl-sulfosuccinat 0,034

Trichlorfluormethan 5,254

Dichlordifluormethan 13,646.

3 r

Claims (19)

1. Verbindungen der Formel " ch -, ' rrS (I) z CH_ νΤί OR, OR_ 4 3 worin und R^ jeweils unabhängig ein Wasserstoff-atom oder eine Schutzgruppe bedeuten; R2 ein Halogenatom oder eine Gruppe der Formel -NR R^ bedeutet (worin RQ und R^, die gleich oder ver-- schieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder ·: eine Alkylgruppe bedeuten; oder R& und R^ können ver knüpft sein, um zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring zu bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält); und ihre physiologischen Äquivalente sowie ihre Salze mit -Säuren.

2-Chlor-5-methyl-7-(31-O-octanoyl-ß-D-ribofurano-sylmethyl)-imidazo[1.5-b jpyridazin; 7-(21-O-Benzoy1-ß-D-ribofurano sylmethyl)-5-me-thyl-2-piperidinoimidazo[1.5-b jpyridazin; 7-(31-O-Benzoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-5-me-thyl-2-piperidinoimidazo[1,5-b jpyridazin; sowie die physiologischen Äquivalente und physiologisch annehmbaren Salze davon.

2-Chlor-5-methyl-7-(2’-O-octanoyl-ß-D-ribofurano-sylmethyl)-imidazo[1.5-b jpyridazin;

2-Chlor-7-(5’-O-octanoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-5-methylimidazo[1.5-bjpyridazin; 2-(Dimethylamino )-5-methyl-7-( ß-D-ribof urano syl-methyl) -imidazo [1.5-b ]pyridazin ; 7-(5r-O-Benzoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-5-me-thyl-2-piperidinoimidazo[1.5-b jpyridazin; 7-(21 -O-Benzoyl-ß-D-ribof urano sylmethyl)-2-chlor-5-methylimidazo [1.5-b jpyridazin ; 7-(31 -O-Benzoyl-ß-D-ribofurano sylmethyl) -2-chlor-"r 5-methylimidazo [1.5-b jpyridazin;

2-Chlor-7-[5‘-0-(2-naphthoyl)-ß-D-ribofurano syl-K methyl j-5-methylimidazo [1.5-b jpyridazin; î 7-(5'-0-Benzoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-2-(di- methylamino)-5-methylimidazo[l.5-bjpyridazin; 7-(5’-0-benzoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-5-me-thyl-2-(N-pentylamino)-imidazo[1.5-b]pyridazin; 7-(51-O-Benzoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-2-brom- 5-methylimidazo[1.5-b jpyridazin;

2-Chlor-7-[51-0-(cyclohexancarbonyl)-ß-D-ribo-furanosylmethylj-5-methylimidazo[1.5-b jpyridazin; 7-[5 *-0-(1-Adamantancarbonyl)-ß-D-ribofuranosyl- /methyl ]-2-chlor-5-methylimidazo [1.5-b jpyridazin; - «r m t» * « * 64

2-Chlor-7-(5 *-O-hexanoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl) -5-methylimidazo[1.5-b]pyridazin; 7-(5 *-O-Butanoyl-ß-D-ribofurano sylmethyl)-2-chlor- 5-methylimidazo[1.5-b]pyridazin;

2-Chlor-5-methyl-7-(5'-O-phenylacetyl-ß-D-ribo-f uranosylmethyl)-imidazo[1.5-b jpyridazin;

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin wenigstens einer der Reste R^, R^ und R^ eine Acylgruppe der Formel RCO bedeutet, wobei R eine Hydrocarbylgruppe mit bis zu 30 Kohlenstoffatomen darstellt.

3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der Formel (Ia) A * 3 * m 0 62 r * % CH *? \ (la) rCH2 /V° Ύ F.Jo \_/ OR^ "OR^ worin wenigstens einer der Reste Ra, Ra und Ra eine Acyl-gruppe mit der Formel RaCO bedeutet, wobei Ra eine C^_^0-Hydrocarbylgruppe darstellt, mit der Ausnahme, daß, falls R2 die Gruppe NR^R^ bedeutet, Ra , Ra und Ra zusätzlich alle Wasserstoffatome bedeuten können; und ihre physiologischen Äquivalente und physiologisch annehmbaren Salze.

4. Verbindungen gemäß Anspruch 3, worin Ra ausgewählt ist aus gerad- oder verzweigtkettigen ^-Alkylgruppen; Alkenyl- oder Alkinylgruppen, die jeweils 3 "bis

5. Verbindungen gemäß Anspruch 3 oder 4, worin Ra ausgewählt ist aus C5-10 -Alkylgruppen, C^_y-Cycloalkyl-gruppen, Phenyl-, Naphthyl-, Adamantyl- und Phenyl-C^^- ; alkylgruppen.

6. Verbindungen gemäß çinem der Ansprüche 3 bis 5, I I worin R2 Chlor oder Brom ist. jj 3 •j * V » p * 63

7. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 3 bis 5, worin R2 für -NRaRb steht, worin R& eine C^g-Alkyl- * gruppe bedeutet und R^ ein Wasserstoffatom oder eine C,j-Alkylgruppe darstellt, oder worin NRaR^ eine Pyrro-lidino-, Piperidino-, Piperazino- oder Morpholinogruppe darstellt, wobei jede davon einen, oder mehrere Substituenten tragen kann.

8. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 3 bis 7, worin Ra^ für RaCO steht, wobei Ra eine Propyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Cyclohexyl-, Adamantyl-, Phenyl-, Naphthyl- oder Benzylgruppe bedeutet und R2 ein Chlor- oder Bromatom oder eine (C^_g-Alkyl)-amino- oder Dimethylaminogruppe darsteilt, oder worin NRaRb eine Piperidinogruppe bedeutet.

9. 7- ( 5 ’-O-Benzoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-2- ^ chlor-5-methylimidazo[l.5-bjpyridazin und physiologische 5 Äquivalente und physiologisch annehmbare Salze davon.

10. Verbindungen gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus: - 'v. 7- (5 '-O-Benzoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-5-methyl- 2-(methylamino)-imidazo[1.5-b]pyridazin;

11. Verbindungen gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, worin R& und nicht verbunden sind, um zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen hetero-^^cyclisehen Ring zu bilden. * ** 65

12. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Verwendung in der Therapie oder Prophylaxe von RNA— w viralen Infektionen bei Mensch und Tier.

13. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend wenigstens eine Verbindung der Formel (I), wie sie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 12 definiert ist, oder ein physiologisches Äquivalent oder physiologisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Exzipienten, der zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin angepaßt ist.

14. Zusammensetzung gemäß Anspruch 13, formuliert zur oralen oder parenteralen Verabreichung.

15. Zusammensetzung gemäß Anspruch 13, formuliert zur Verabreichung durch Inhalation.

15 Kohlenstoffatome enthalten; monocyclischen C^y-Cyc- { lo alkylgrupp en; polycyclischen Cg^22~cyoloa-^1ßrv,PPen* C6.14-aromatischen Hydrocarbylgruppen; und Cy^^-Ar-alkylgruppen.

16. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 13 c bis 15, umfassend eine Verbindung gemäß Anspruch 3*

17. Zusammensetzling gemäß einem der Ansprüche 13 bis 15, umfassend 7-(5’-0-Benzoyl~ß-D-ribofuranosylme- thyl)-2-chlor-5-methylimidazo [1.5-b Jpyridazin oder ein physiologisches Äquivalent oder physiologisch annehmbares Salz davon.

18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (A) Verbindungen der allgemeinen Formel (ll) , A » « <? « ♦'* • ' 66 αι, ΓΤ> ' χ Ν(II) ^CH, '“'TT OR. OR, 4 3 (worin , R^ und wie in Anspruch 1 definiert sind und X ein austauschbares Atom oder eine Gruppe, anders als die gewünschte Gruppe R£, bedeutet) mit einem Reagens, das zur Einführung der gewünschten Gruppe R£ dient, behandelt; oder daß man (B) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) CH-, O/ H τγΓ - I| NH R2a C~0 ^ JH? Ri° Y° Y OR^ OR^ (worin R* ^ , R’^ und R’^ Schutzgruppen bedeuten und R2a wie für R2 definiert ist oder Hydroxy bedeutet) cycli-siert; oder daß man (C) eine Verbindung der allgemeinen Formel (TV) I -“Tr ß— = \ (IV) ; / R4° or3 : · ' 67 » «- (worin R,j, R^ und R^ wie in Anspruch 1 definiert sind und Z eine Hydroxylgruppe, ein leicht austauschbares Atom oder Gruppe oder die Gruppe CH2Z1 bedeutet, worin Z^ eine Hydroxygruppe oder ein leicht austauschbares Atom oder Gruppe darstellt) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) JL ' /.N (V) R ^ y umsetzt, worin R2 wie in Anspruch 1 definiert ist und Y ist: (i) eine Carbaniongruppe der Formel -ÜHY^ (worin Y1 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe, die das Carbanion zu stabilisieren vermag, darstellt) oder ein ^ Ylid bedeutet, wenn Z in der Verbindung (IV) eine Hydro- r xygruppe ist, oder ein leicht austauschbares Atom oder Gruppe ; oder (ii) eine negative Ladung, wenn Z in der Verbindung (IV) für die Gruppe -CH2Z steht; oder daß man (D) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII) ! ^?3 . I /f (VII) I CH„ % 68 Γ".. '· Λ> wobei bei irgendeinem dieser Verfahren, falls notwendig, irgendwelche Schutzgruppen, die in dem Endprodukt nicht erforderlich sind, entfernt werden; oder daß man (E) bei einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX) CH (IX) R2 CH- 8>°Ti OR. OR., 4 3 (worin R>|, R2» R^ und R^ wie oben definiert sind und wenigstens einer der Reste R^, R^ und R^ eine Schutzgruppe, anders als eine in dem Endprodukt gewünschte, bedeu- * tet) die Schutzgruppe(n) entfernt; oder daß man * (F) eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel (IX), worin R2 eine Amino- oder Alkylaminogruppe bedeutet, alkyliert, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (i) zu erhalten, worin R2 eine Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe bedeutet; | wobei gewünschtenfalls nach irgendeinem der Verfahren i (A') Ms (F) das Produkt in ein Säureadditionssalz und/ ! oder ein physiologisches Äquivalent davon überführt und/ I oder gewünscht enfalls das gewünschte Anomere davon abge trennt wird.

19. Verbindungen der allgemeinen Formel (II), wie in Anspruch 18 definiert, worin X eine Hydroxy- oder Acyl- Ioxygruppe ist, und Verbindungen der allgemeinen Formel r i(III), wie in Anspruch 18 definiert. ;