FI92588C - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2'-halometylideeninukleosidien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2'-halometylideeninukleosidien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI92588C FI92588C FI895417A FI895417A FI92588C FI 92588 C FI92588 C FI 92588C FI 895417 A FI895417 A FI 895417A FI 895417 A FI895417 A FI 895417A FI 92588 C FI92588 C FI 92588C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- tetraisopropyldisiloxane
- diyl
- halogen
- arylsulfonylhalomethylidene
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
92588
Menetelma uusien terapeuttisesti kåyttOkelpoisten 2'-halo-metylideeninukleosidien valmistamiseksi
Tama keksintd koskee uusia 2'-dihalometylideeni- ja 5 2'-halometylideeniuridiini- ja -guanosiinijohdannaisia, jotka ovat kåyttOkelpoisia virusten vastaisina ja kasvai-mien vastaisina aineina.
Tama keksintd koskee uusien di-2'-halometylideeni-johdannaisten valmistamista, joiden kaava on 10
H0CH2^^ V
at 15 oh jossa V on oksi, metyleeni tai tio;
Xj ja X2 ovat kumpikin halogeeni; B on radikaali, jonka kaava on
20 Y
06. aV A" ; 25 1 joissa Yj on typpi, CH-ryhma, CCl-ryhma, CBr-ryhma tai CNH2-ryhma; Y2 ja Y3 ovat kumpikin itsenaisesti typpi tai CH-ryhma; Y4 on vety, C^-alkyyli, C1_4-alkoksi tai halogeeni; 30 Y5 on amino tai C^-alkoksi; ja Z on ve ty, halogeeni, tai NH2; • t tai niiden farmaseuttisesti hyvaksyttavien suolojen valmistamista seka uusien 2'-halometylideenijohdannaisten valmistamista, joiden kaava on 2 92588 H0CH2^^ V- V /1 Hl S '-\ / Xi X2 jossa V on oksi, metyleeni tai tio; toinen X^sta ja X2:sta on halogeeni ja toinen on vety; 10 B on radikaali, jonka kaava on /VS S'Y"* rV‘
15 I I I
joissa Yx on typpi, CH-ryhmå, CCl-ryhnrå, CBr-ryhmé tal CNH2-ryhma; Y2 ja Y3 ovat kumpikin itsenaisesti typpi tai CH-ryhma; 20 Y4 on vety, C1.4-alkyyli, C1.4-alkoksi tai halogeeni; Y5 on amino tai C^-alkoksi; ja Z on vety, halogeeni tai NH2; tai niiden farmaseuttisesti hyvaksyttavien suolojen val-mistamista.
25 Téma keksintd koskee myds uusia vaiituotteina kayt- tOkelpoisia 2’-aryylisulfonyylimetylideenijohdannaisia, jolden kaava on H0CH2 V .. 8 30 .\·_/»
OH
/ XllAL
SOjAr 35 3 92588 jossa V on oksi, metyleeni tai tio; XM>T on halogeeni;
Ar on C6_12-aryyliryhmå; B on radikaali, jonka kaava on 5 c6. aV Λ"
10 I I I
Joissa Yx on typpi, CH-ryhmå, CCl-ryhma, CBr-ryhma tai CNH2-ryhma; Y2 ja Y3 ovat kumpikin itsenaisesti typpi tai CH-ryhma; 15 Y4 on vety, C^-alkyyli, C^-alkoksi tai halogeeni; Y5 on amino tai C^-alkoksi; ja Z on vety, halogeeni tai NH2.
Nama yhdisteet ovat kayttOkelpoisia kemiallisina vaiituotteina syntesoitaessa kaavan (1) mukaisia yhdistei-20 ta, joissa toinen X1:sta tai X2:sta on vety.
Tassa kaytettyna, termi "halogeeni" tai "halo-" tarkoittaa fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomia ja termi "typpi" tarkoittaa kolmivalenssista typpiatomia, joka on sidoksissa kahteen radikaaliin. Termi "C^-alkyyli" tar-25 koittaa tyydytettya suora- tai sivuketjuista hiilivetyra-dikaalia, jossa on yksi-nelja hiiliatomia ja niita ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobu-tyyli, tertiaarinen butyyli ja naiden kaltaiset radikaa-lit.
30 Termi "C6_12-aryyliryhma" tarkoittaa aromaattista :· hiilivetya, jossa on noin 6 - noin 12 hiiliatomia kuten fenyyli-, naftyyli- tai fenyyliiCj.« )alkyyliryhmia, joissa mainituissa ryhmissa on mahdollisesti substituentteina yksi, kaksi tai kolme substituenttia ryhmasta, jonka muo-35 dostavat C^-alkyyli, halogeeni-substituoitu C1.4-alkyyli, 4 92588 halogeeni tai C1.4-alkoksi. Termi "fenyyliCC^Jalkyyli" tarkoittaa fenyyliryhmaa, jossa on substituenttina C^-alkyy-li, fenyylimetyyli- ja fenetyyliryhmat mukaan lukien. Termi "halo-substituoitu C1.4-alkyyli" tarkoittaa C^-alkyyli-5 ryhmaa, jossa on substituentteina yksi-kolme halogeeniato-mia, fluori ja kloori mukaan lukien. Termi "C1_4-alkoksi" tarkoittaa C^-alkyylia, jossa on oksiryhma ja niita ovat metoksi, etoksi, propoksi, butoksi ja naiden kaltaiset ryhmSt.
10 Kaavan (1) mukaisia 2 *-halometylideenijohdannaisia voidaan valmistaa kayttamaiia menetelmia ja tekniikkaa, jotka ovat alan asiantuntijan hyvin tuntemia ja arvosta-mia.
Yleinen synteettinen menetelma kaavan (1) mukaisten 15 yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Xx ja X2 ovat kumpikin halogeeni, on esitetty kaaviossa A. Seuraavissa kaaviois-sa kaikki substituentit, ellei toisin ole mainittu, ovat aikaisemmin maariteltyja. Lisaksi termi "0" tarkoittaa fe-nyyliryhmaa; termi "X,^" tarkoittaa halogeeniatomia; ter-20 mi "LP*" merkitsee fosfori-ylidi-ryhmaa [esimerkiksi di-fluorimetylideenifosfonaattiylidi voi olla kaavan (0)2P(0)=C(F)2 mukainen, josta voidaan taten kayttaa ly-hennetta LP=C(F)2].
- · 5 92588
Kaavio A
9*' ΐ-?·1 -=,9r ° 0 -* 0 o
/ v Sl / "HAL
-Λ >- Vaihe 3 X )- "HAL
1° (2) ,3, “ v^’Si 15 -► H \j /h vaihe b ho c
/ XHAL *HAL
(4) 20
Valheessa a ketonijohdannaisen (2), eslmerkiksi 4-etoksi-1- [ (3,5-O-tetraisopropyylidisiloksaani-l, 3-diyyli) -B-D-erytro-pentofuraani-2-keto-osyyli]-2(lH)-pyrimidonin, 25 voldaan antaa reagolda Wittig-tyyppisessa reaktiossa di-halometylldeenifosforlylldln kanssa, jolloin saadaan vas-taavaa 2-dihalometylideenisubstltuoitua johdannaista (3), eslmerkiksi 4-etoksi-l-[(3,5-0-tetraisopropyylidisilok-saani-1,3-diyyli)-B-D-erytro-pentofuraani-2-difluorimety-30 lideeniosyyli]-2(1H)-pyrimidonia.
• Fosforiylideja voldaan valmistaa menetelmien mukai- sesti, jotka ovat kemian alalia hyvin tunnettuja ja arvos-tettuja, kuten menetelmin, joita on selostanut J. March julkaisussa "Advanced Organic Chemistry: Reactions, 35 Mechanisms and Structure", McGraw-Hill Book Company, 702- 6 92588 10 (1968). Esimerkiksi fosforiylidiå voidaan valmistaa kåsittelemSlia soplvaa fosforaani- tai fosfonaattijohdan-naista soplvan emaksen kanssa. Voidaan kayttaa hyvin eri-laisia emaksia, mukaan lukien alkoholaatit ja metallo-or-5 gaaniset emakset kuten alkyylilitium tai litiumdialkyyli-amidi. Haluttaessa kaavan (1) mukaista yhdistetta, jossa xi 3a x2 kumpikin on halogeeni, vaiheessa a kéytetaan di-halometylideenifosforiylidia.
Sopivia fosforaaneja tai fosfonaatteja voidaan val-10 mistaa lisaamaiia fosfiineja tai fosfiinioksideja, kuten trialkyylifosfiinia, triaryylifosfiinia (trifenyylifos-fiini mukaan lukien) ja diaryylifosfiinioksidia (difenyy-lifosfiinioksidi mukaan lukien), sopivan di- tai trihalo-metaanijohdannaisen joukkoon. Sopiva fosforaani tai fos-15 fonaatti muutetaan vastaavaksi fosforiylidiksi kasittele-målia fosforaania tai fosfonaattia emaksen kanssa. Tama voidaan toteuttaa suorittamalla fosforaanin tai fosfonaa-tin valmistus sopivan emaksen lasnaollessa. Haluttaessa kaavan (1) mukaista yhdistetta, jossa Xx ja X2 kumpikin on 20 halogeeni, sopivan ketonin (2) voidaan antaa reagoida di-halometylideenifosforiylidin kanssa, jota on valmistettu antamalla fosfiinin tai fosfiinioksidin reagoida trihalo-metaanin kanssa emaksen lasnaollessa.
Spesifisemmin, haluttaessa kaavan (1) mukaista yh-25 distetta, jossa X2 ja X2 kumpikin on fluori, sopivan ketonin (2) annetaan reagoida difluorimetylideenifosforiylidin kanssa, jota on valmistettu antamalla fosfiinin tai fos-fiinioksidin (kuten difenyylifosfiinioksidin) reagoida difluorihalometaanin (kuten difluorikloorimetaanin) kanssa 30 emaksen (kuten butyylilitiumin) lasnaollessa.
* Vaiheessa b poistetaan yhdisteen (3) tetraisopro- pyylidisiloksaanisuojaryhma tavanomaisten menetelmien ja tekniikan mukaisesti, jotka ovat alalla hyvin tunnettuja ja arvostettuja, jolloin saadaan suojaamatonta dihalomety-35 lideenijohdannaista (4). Tetraisopropyylidisiloksaanisuo- 7 92588 jaryhma voidaan poistaa antamalla yhdisteen (3) reagoida fluoridianionin tai hapon kanssa suojaryhman poistamiseksi tehokkaasti pilkkomatta haluttua tuotetta. Esimerkiksi, voidaan kayttaa tetrabutyyliammoniumfluoridia, laimeata 5 etikkahappoa tai laimeata kloorivetyhappoa.
Kaytettaessa vaiheessa a lahtOaineena (2) 4-alkok-sisubstituoitua pyrimidonia, kuten 4-etoksisubstituoitua pyrimidonia, pyrimidoniemaksen 4-alkoksiryhma voidaan muuttaa vaiheessa b 4-ketoryhmaksi, jolloin saadaan vas-10 taavaa uridiini- tai tymidiinijohdannaista (4) tai se voidaan muuttaa 4-aminoryhmaksi, jolloin saadaan vastaavaa sytidiinijohdannaista (4). Nama reaktiot voidaan suorittaa kemian alalia hyvin tunnettujen ja arvostettujen menetel-mien mukaisesti. Esimerkiksi, haluttaessa uridiini- tai 15 tymidiinijohdannaista, yhdisteen (4) 4-etoksidihalometyli- diinijohdannaista voidaan kasitelia emaksen, kuten nat-riumhydroksidin kanssa 4-etoksiryhman muuttamiseksi 4-ke-toryhmaksi nukleofiilisessa korvaus/enolointireaktiossa. Haluttaessa sytidiinijohdannaista yhdisteen (4) 4-etoksi-20 dihalometylidiinijohdannaisen voidaan antaa reagoida am-moniakin metanoliliuoksen kanssa 4-etoksiryhman korvaami-seksi NH2-ryhmaiia.
Seuraava esimerkki esittaa tyypillista kaaviossa A kuvattua synteesia. Taman esimerkin on tarkoitus olla vain 25 kuvaava eika sita ole tarkoitettu miliaan tavoin taman keksinniin piiria rajoittavaksi.
Esimerkki 1 2'-deoksi-2'-difluorimetylideenisytidiini Vaihe a: 30 4-etoksi-l-[(3,5-0-tetraisopropyylidisoksaani-l,3- • diyyli )-B-D-erytropentofuraani-2-( dif luorimetyli- deeni)osyyli]-2-(1H)-pyrimidoni Valmista difenyylidifluorimetyylifosfiinioksidia seuraavasti: Lisaa liuokseen, jossa on difenyylifosfiini-35 oksidia (25 grammaa (g), 124 mmoolia) tetrahyhdrofuraanis- 8 92588 sa (THF) (600 mi11ilitraa (ml)), joka on jaahdytetty -50 eC:seen ( °C), 70 ml liuosta, joka on 1,8-mol. n-bu-tyylilitiumin heksaaniliuosta ja anna olla paikoillaan -50 *C:ssa 20 minuuttia (min.). Lisaa hitaasti ylimaarin 5 difluorikloorimetaania ja sekoita -50 °C:ssa 3 tuntia. Anna seoksen palautua huoneen lampdtilaan ja haihduta liuotin pois vakuumissa. Liuota jaannds uudelleen kloro-formi/vesi-seokseen (1/1, v/v; 200 ml). Erota orgaaninen kerros, kuivaa vedettttmaiia magnesiumsulfaatilla, ja haih-10 duta kuiviin. Puhdista flash-kromatografioimalla silika-geelilia eluoimalla tolueeni/etyyliasetaattiseoksella (1/1, v/v). KiteytS uudelleen heksanai/dikloorimetaani- seoksesta, jolloin saadaan puhdistettua difenyylidifluori-metyylifosfiinioksidia (sulamispiste 93-94 eC).
15 jaahdyta di-isopropyyliamiini (1,7 ml, 12 mmoolia) THFrssa (24 ml) -20 °C:seen kloroformi/kuivajaahauteessa. Lisaa tiputtamalla n-butyylilitium (8,88 ml 1,35-mol. hek-saaniliuosta) ja sekoita seosta 20 minuuttia. jaahdyta seos -70 eC:seen asetoni/kuivajaahauteessa. Lisaa dife-20 nyylidifluorimetyylifosfiinioksidia (3,02 g, 12 mmoolia) THF:ssa (12 ml) tiputtamalla sellaisella nopeudella, etta seoksen lampdtila ei kohoa -65 °C:n yiapuolelle. Sekoita seosta 30 minuuttia ja lisaa sitten tiputtamalla 4-etoksi- 1-[(3,5-0-tetraisopropyylidisiloksaani-l,3-diyyli-B-2-25 keto-B-D-erytropentofuranosyyli)-2( IH)-pyrimidoni (5,12 g, 10 mmoolia) THF:ssa (20 ml). Sekoita seosta tunnin ajan -70 °C:ssa, lammita seos asteettain huoneen lampOtilaan ja kiehuta sitten uudelleen 1/2 tuntia. Jaahdyta seos huoneen lampdtilaan, lisaa etyyliasetaattia (500 ml) ja pese or-30 gaaninen seos kyliastetylia natriumvetykarbonaatin vesi-* liuoksella (100 ml). Erota orgaaninen kerros, kuivaa ve- dettbmaiia magnesiumsulfaatilla, ja haihduta kuiviin vakuumissa. Kromatografioi jaanniis silikageelilia flash-ko-lonnissa eluoimalla etyyliasetaatti/heksaani-seoksella 35 (1/1, v/v), jolloin saadaan otsikon yhdistetta.
9 92588
Vaihe b: 2'-deoksi-2'-difluorimetylideenisytidiini
Lisaa liuokseen, jossa on 1,0-mol. tetrabutyyliam-moniumfluoridin THF-liuosta (2,2 ml, 2,2 mmoolia), 4-etok-5 si-l-[(3,5-0-tetraisopropyylidisiloksaani-l,3-diyyli)-8- D-erytropentofuraani-2-difluorlmetylideeni)osyyli]-2(1H)-pyrimidonia (546 mg, 1 mmooli) ja sekoita seosta huoneen lamptttilassa 2 tuntla. Neutraloi seos etikkahapolla, lisaa flash-silikageelia seokseen ja haihduta kuiviin vakuumis-10 sa. Pane jaannOs flash-sillkageellkolonnlin ja eluoi klo- roformi/etanoli-seoksella (9/1, v/v), jolloin saadaan 4-etoksi-1-[β-D-erytropentofuraani-2-(difluorlmetylideeni)-osyyli]-2(1H)-pyrimidonia.
Lfimmita liuosta, jossa on 4-etoksi-l-[8-D-erytro-15 pentofuraani-2-(di fluorlmetylideeni)osyyli]-2(1H)-pyrimi- donia (909 mg, 3 mmoolia) ammoniakin metanoliliuoksessa (10 ml, kyliastetty 0 eC:ssa) suljetussa putkessa 100 °C:ssa 2 paivaa. Haihduta liuos kuiviin, jolloin saadaan otsikon yhdistetta.
20 Seuraavia yhdisteita voidaan valmistaa samanlaisin menetelmin, joita on selostettu edelia esimerkissa 1: 2'-deoksi-2'-difluorimetylideeni-5-metyylisytidiini, 2' -deoksi-2' -dif luorimetylideeni-5-hydroksimetyylisytidii-ni, 25 2'-deoksi-2*-dikloorimetylideenisytidiini, 2'-deoksi-2'-difluorlmetylideeni-4'-tiosytidiini, ( ± )-(18,3a, 48)-1-( 4-amino-2-hydroksipyrimidin-6-yyli )-2-difluorimetylideeni-3-hydroksi-4-hydroksimetyylisyklopen-taani.
30 Esimerkkl 2 * 2'-deoksi-2'-difluorimetylideeniuridiini
Vaihe a: 4-etoksi-l-[(3,5-O-tetraisopropyylidisiloksaani- 1,3-diyyli-B-D-erytropentofuraani-2-(difluorimety-35 lideeni)osyyli]-2(1H)-pyrimidoni 10 92588
Valmista otsikon yhdistetta kuten on selostettu esimerkissa 1, vaiheessa a.
Vaihe b: 2'-deoksi-2'-difluorimetylideeniuridiini 5 Valmista 4-etoksi-l-[8-D-erytropentofuraani-2-(di- fluorimetylideeni)osyyli]-2(lH)-pyrimidonia kuten on selostettu esimerkissa 1, vaiheessa b.
Sekoita liuosta, jossa on 4-etoksi-l-[8-D-erytro-pento£uraani-2-(difluorimetylideeni)osyyli]-2(lH)-pyrimi-10 donia (608 mg, 2 mmoolia) THF:ssa (15 ml) ja 1-norm, nat-riumhydroksidia (5 ml) huoneen lampOtilassa 23 tuntia ja sitten 60 °C:ssa 2 tuntia. Neutraloi reaktioliuos Amber-lite IRC-50:lia (H+-muoto) ja suodata hartsi pois. Haih-duta suodos kuiviin, jollkoin saadaan otsikon yhdistetta. 15 Seuraavia yhdisteita voidaan valmistaa samanlaisin menetelmin, joita on selostettu edelia esimerkissa 2: 2'-deoksi-2'-difluorimetylideenitymidiini, 2’-deoksi-2'-difluorimetylideeni-5-hydroksimetyyliuridii-ni, 20 2'-deoksi-2'-dikloorimetylideeniuridiini, 2'-deoksi-2'-difluorimetylideeni-4'-tio uridiini, (+ )- (IS,3a,48)-1-(2,4-dihydroksipyrimidin-6-yyli)-2-di-f luorimetylideeni-3-hydroksi-4-hydroksimetyylisyklopen-taani.
.. 25 Esimerkki 3 21-deoksi-2'-difluorimetylideeniguanosiini
Vaihe a: 1- [ (3,5-0-tetraisopropyylidisiloksaani-l, 3-diyyli )- 8-D-erytropentof uraani-2- (dif luorimetylideeni )osyy-30 li]-guaniini *: Valmista otsikon yhdistetta kuten esimerkissa 1 vaiheessa a on selostettu, l-[(3,5-O-tetraisopropyylidi-siloksaani-1,3-diyyli )-2-keto-8-D-erytropentofuranosyyli] -guaniinista (5,16 g, 10 mmoolia).
11 92588
Vaihe b: 2'-deoksi-2'-difluorimetylideeniguanosiini
Valmista otsikon yhdistetta kuten esimerkissfi 1 vaiheessa b on selostettu 9-[(3,5-0-tetraisopropyylidisi-5 loksaani-l,3-diyyli)-B-D-erytropentofuraani-2-(difluori- metylideeni)osyyli]guaniinista (0,55 g 1 nunooli).
Seuraavla yhdisteita voldaan valmistaa samanlaisin menetelmin, joita on selostettu edelia esimerkissa 3: 2'-deoksi-2'-dikloorimetylideeniguanosiini, 10 2'-deoksi-2'-difluorimetylideeni-4'-tioguanosiini.
Yleinen synteettinen menetelmS kaavan (1) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa toinen X^sta ja X2:sta on vety, on esitetty kaaviossa B.
Kaavio B
\ " I LP=C(XHAL)(S02Ar) \ H J 1 H
° . .,0 0 0 0 C(XHAL)(S02»r|
Sl Si "" J \ vaihe a /, 20 " \ ) )— (2) (5)
V B
I':25 -- Τί-?· ""Κ'Ν vaihe b Ho C( xHal) <so2Ar) H J '1 ho chxhal (6) (7) 30 Vaiheessa a ketonijohdannaisen (2), esimerkiksi 4- :· etoksi-l-[(3,5-0-tetraisopropyylidisiloksaani-l,3-diyyli)- B-D-erytropentofuraani-2-keto-osyyli] -2( lH)-pyrimidonin, annetaan reagoida Wittig-reaktion mukaisesti fosforiylidin kanssa kuten yleisesti on selostettu kaaviossa A. Halut-35 taessa kaavan (1) mukaista yhdistetta, jossa toinen X1:stå 12 92588 ja X2:sta on vety, yhdisteen (2) voidaan antaa reagoida aryylisulfonyylihalometylldeenifosforiylidin kanssa, jol-loin saadaan vastaavaa 2-aryylisulfonyylihalometylideeni-johdannaista (5) kuten 2-fenyylisulfonyylihalometylideeni-5 johdannalsta.
Sopivaa aryylisulfonyylihalometylideenifosforiyli-dia voidaan valmistaa menetelmien mukaisesti, jotka ovat kemian alalla hyvin tunnettuja Ja arvostettuja. Esimerkik-si haluttaessa kaavan (1) mukaista yhdistetta, jossa toi-10 nen Xx:sta ja X2:sta on vety, sopivan ketonin (2) voidaan antata reagoida aryylisulfonyylihalometylideenifosforiyli-din kanssa, jota on valmistettu antamalla halofosfaatin (kuten dietyylikloorifosfaatin) reagoida halometyyliaryy-lisulfonin kanssa emSksen (kuten litiumdi-isopropyyliami-15 din) låsn&ollessa.
Spesifisemmin, haluttaessa kaavan (1) mukaista yhdistetta, jossa toinen X1:sta ja X2:sta on fluori ja toi-nen on vety, sopivan ketonin (2) voidaan antaa reagoida aryylisulfonyylifluorimetylideenifosforiylidin kanssa, 20 jota on valmistettu antamalla halofosfaatin (kuten dietyy likloorif osf aatin) reagoida fluorimetyyliaryylisulfonin kanssa emaksen (kuten litiumdi-isopropyyliamidin) låsnåol-lessa.
Vaiheessa b, tetraisopropyylidisiloksaani-suojaryh-..25 ma (5) poistetaan kuten kaaviossa A (vaihe b) on esitetty, jolloin saadaan vastaavaa suojaamatonta 2-aryylisulfonyy-lihalometylideenisubstituoitua johdannaista (6). Esimer-kiksi tetraisopropyylidisiloksaani-suojaryhman poistami-seen voidaan kayttaa fluoridi-suolaa kuten tetrabutyyli-30 ammoniumfluoridia.
·· Vaiheessa c, aryylisulfonyyliryhma (6) poistetaan > · ja korvataan vetyatomilla, jolloin saadaan vastaavaa 2-halometylideeni-johdannaista (7). TSmS voidaan suorittaa menetelmien mukaisesti, jotka ovat kemian alalla hyvin 35 tunnettuja ja arvostettuja, kuten antamalla yhdisteen (6) 13 92588 reagoida aluminium/merkuri-amalgaaman tai natrium/merkuri-amalgaaman tal tributyylitinahydridi/atsobisisobutyylinit-riilin (AIBN) kanssa klehuvassa bentseenissa, kasittele-maiia sen jaikeen vesipitoisen hapon kanssa.
5 2-aryylisulfonyylihalometylideenisubstituoitu joh- dannalnen (6) on uusl yhdiste, joka on kayttdkelpoinen kemiallisena valituotteena syntesoitaessa kaavan (1) mu-kaisia yhdisteita joissa toinen X1:sta tai X2:sta on vety. Merkinta "Ar" kaavan (6) mukaisissa yhdisteissa merkitsee 10 tassa edelia maariteltya C6_12-aryyliryhmaa. Ensisijaisia kaavan (6) mukaisia yhdisteita ovat yhdisteet, joissa Ar on fenyyli.
Kun 4-alkoksi-substituoitua pyrimidonia, kuten 4-etoksi-substituoitua pyrimidonia, kaytetaan lahtdaineena 15 (2) vaiheessa a, pyrimidoniemaksen 4-alkoksiryhma voidaan muuttaa vaiheessa c 4-ketoryhmaksi, jolloin saadaan vas-taavaa uridiini- tai tymidiinijohdannaista (7) tai se voidaan muuttaa 4-aminoryhmaksi, jolloin saadaan vastaavaa sytidiinijohdannaista (7). Ndma reaktiot voidaan suorittaa 20 menetelmien mukaisesti, jotka ovat hyvin tunnettuja ja arvostettuja kemian alalla, kuten kaaviossa A on esitetty.
Kuten alan asiantuntijoille helposti ilmenee, 2'-halometylideenijohdannainen, jota esittaa yhdiste (7) kaaviossa B, esiintyy kahtena geometrisena isomeerina, joista .. 25 voidaan kayttaa nimityksia (Z)- ja (E)-isomeerit. Nama isomeerit voidaan erottaa kayttamaiia alan asiantuntijain hyvin tuntemia ja arvostamia tavallisia erotusmenetelmia. Esimerkiksi geometriset isomeerit voidaan erottaa kromato-grafioimalla kolonnissa kayttamaiia Dowx l-X2-hartsia (OH' 30 -muotoa).
: Seuraava esimerkki esittaa tyypillista kaaviossa B
kuvattua synteesia. Tama esimerkki on esitetty ainoastaan valaisutarkoituksessa eika sit a ole tarkoitettu mlliaan tavoin taman keksinnOn piiria rajoittavaksi.
14 92588
Esimerkki 4 (Z)- ja (E)-2'-deoksi-2’-difluorimetylideenisyti- diini
Vaihe a: 5 4-etoksi-l-[(3,5-0-tetraisopropyylidisiloksaani- 1,3-diyyli )-B-D-erytropentofuraani-2-(2-fluori-2-fenyylisulfonyylimetylideeni)osyyli]-2(1H)-pyrimi-donl
Valmistadietyylifluorimetyylifenyylisulfonyylifos-10 fonaattia seuraavasti: Lisaa liuokseen, jossa on fluori-metyylifenyylisulfonia (500 mg, 2,87 mmoolia) kuivassa THF:ssa (30 ml), joka on jaahdytetty noin -60 °C:seen kuivassa 3-kaulaisessa 100 ml:n pullossa, jossa on sekoitta-ja, argonin sisaanjohtoputki, lampdmittari ja kumi-vaii-15 seina, injektioruiskun avulla dietyylikloorifosfaattia (500 mg, 0,42 ml, 1,87 mmoolia). Lisaa tahan seokseen injektioruiskun avulla liuos, jossa on 1,65 mol. litiumdi-isopropyyliamidin sykloheksaaniliuosta (3,48 ml, 5,74 mmoolia) ja seuraa dietyylifluorimetyylifenyylisulfonyyli-20 fosfonaatin muodostumista kaasu-neste-kromatografiaa (GLC) kayttaen.
Lisaa edelia saatuun dietyylifluorimetyylifenyyli-sulfonyylifosfonaattiliuokseen liuos, jossa on 4-etoksi- 1-[(3,5-0-tetraisopropyylidisiloksaani-1,3-diyyli )-2-keto-.. 25 β-D-erytropentofuranosyyli)-2(1H)-pyrimidonia (732 mg, 2 mmoolia) kuivassa THF:ssa (noin 5 ml) ja anna reaktioseok-sen lammeta huoneen lampOtilaan yOn aikana argon-atmosfaa-rin suojaamana. Kaada seos kyliastettyyn, jaakylmaan ammo-niumkloridiliuokseen ja uuta seos etyyliasetaatilla (3 30 kertaa, 75 ml:n erin kullakin kerralla). Yhdista orgaani-: set kerrokset, kuivaa vedettdmaiia magnesiumsulfaatilla, ja haihduta kuiviin. Kromatografioi jaannOs silikageeli-flash-kolonnissa eluoimalla etyyliasetaatti/heksaani-seok-sella (1/1, v/v), jolloin saadaan otsikon yhdistetta.
15 92588
Vaihe b: 4-etoksi -1 - [ β-D-erytropentofuraani -2-(2- f luor i - 2 -fenyylisulfonyylimetylideeni)osyyli]-2(lH)-pyrimi-doni 5 Lisaa liuokseen, jossa on 1,0 mol. tetrabutyyliam- moniumfluoridin THF-liuosta (2,2 ml, 2,2 mmoolia), 4-etok-si-l-[ (3,5-0-tetraisopropyylidisiloksaani-l, 3-diyyli )-β-D-erytropentofuraani-2-(2-fluori-2-fenyylisulfonyylimety-lideeni)osyyli]-2(lH)-pyrimidonia (668 mg, 1 mmooli) ja 10 sekoita seosta huoneen lampdtilassa 2 tuntia. Neutralol seos etlkkahapolla, lisaa seokseen flash-silikageelia ja haihduta kuiviin vakuumissa. Pane jaannOs flash-silikagee-li-kolonniin ja eluoi kloroformi/etanoli-seoksella (20/1, v/v), jolloin saadaan otsikon yhdistetta.
15 Vaihe c: (Z)-.ja (E)-2'-deoksi-2’-fluorimetylideenisytidiini Lisaa liuokseen, jossa on 4-etoksi-l-[β-D-erytro-pentofuraani-2-(2-fluori-2-fenyylisulfonyylimetylideeni)-osyyli]-2(1H)-pyrimidonia (854 mg, 2 mmoolia) 10 %:sessa 20 THF:n vesiliuoksessa (100 ml) typpiatmosfaarin suojaamana, aluminiumamalgaamaa (valmistettu 0,04 g:sta alumiinia 2-prosenttisessa HgCl2:n vesiliuoksessa). Sekoita ja tuuleta seosta kiehuttamalla 2 tuntia. Suodata seos ja haihduta suurin osa THF:sta vakuumissa. Uuta jaannOs etyyliasetaa-.. 25 tilla (3 kertaa, kullakin kerralla 25 ml:11a), yhdista orgaaniset kerrokset ja kuivaa vedettOmaiia Na2S04:lla. Haihduta kuiviin vakuumissa ja pane jaannOs flash-silika-geeli-kolonniin ja eluoi kloroformi/etanoli-seoksella (9/1, v/v), jolloin saadaan (Z)- ja (E)-4-etoksi-l-[6-D-30 erytropentof uraani-2- (2-f luorimetylideeni )osyyli ] - 2 (1H) - 1' pyrimidonia geometristen isomeerien seoksena.
Lammita liuosta, jossa on (Z)- ja (E)-4-etoksi-l-[6-D-erytropentofuraani-2-(2-fluorimetylideeni)osyyli]-2(1H)-pyrimidonia (858 mg, 3 mmoolia) ammoniakin metanoli-35 liuoksessa (10 ml, kyliastetty 0 °C:ssa) suljetussa put- 16 92588 kessa 100 °C:ssa 2 påivåS. Haihduta liuos kuiviin ja erota otsikon yhdiSteen (Z)- ja (E)-isomeerit kromatografioimal-la panemalla jaannds kolonniin, jossa on tSytteenS Dowex l-X2-hartsia (0H‘-muotoa) ja eluol metanolilla.
5 Seuraavia yhdisteita voldaan valmlstaa samanlaisin menetelmin jolta on selostettu edella esimerkissS 4: (Z)- ja (E)-2'-deoksi-2'-fluorimetylideeni-5-metyylisyti-diini, (Z)- ja (E)-2'-deoksi-2'-fluorimetylideeni-5-hydroksime-10 tyylisytidiini, (Z)- ja (E)-2'-deoksi-2'-kloorimetylideenisytidiini, (Z) — ja (E)-2'-deoksi-21-fluorimetylideeni-4'-tiosytidii-ni, (±)-(IB,3a,46)-1-(4-amino-2-hydroksipyrimidin-6-yyli)-2(E 15 ja Z)-fluorimetylideeni-3-hydroksi-4-hydroksimetyylisyk- lopentaani.
Esimerkki 5 (Z)- ja (E)-2'-deoksi-2'-fluorimetylideeniuridiini Vaihe a: 20 4-etoksi-l-[(3,5-0-tetraisopropyylidisiloksaani- 1,3-diyyli )-6-D-erytropentofuraani-2-( 2-fluori-2-fenyylisulfonyylimetylideeni)osyyli]-2(lH)-pyrimi-doni
Valmista otsikon yhdistetta kuten on selostettu ,, 25 esimerkissd 4, vaiheessa a.
Vaihe b: 4-etoksi-l- [6-D-erytropentofuraani-2-( 2-f luori-2-fenyylisulfonyylimetylideeni)osyyli]-2(1H)-pyrimi-doni 30 Valmista otsikon yhdistetta kuten on selostettu esimerkissa 4, vaiheessa b.
• t
Vaihe c: (Z)- ja (E)-2'-deoksi-2'-difluorimetylideeniuridii-ni 17 92588
Valmista 4-etoksi-l-[β-D-erytropentofuraani-2-(2-fluorimetylideeni)osyyli]-2(IH)-pyrimidonia kuten on se-lostettu esimerkissd 4 valheessa c.
Sekolta liuosta, jossa on 4-etoksi-l-[β-D-erytro-5 pentofuraani-2-(2-fluorimetylideeni)osyyli]-2(IH)-pyrimi donia (572 mg, 2 mmoolia) THF:ssa (15 ml) ja 1-norm. nat-riumhydroksidia (5 ml) huoneen lSmpOtilassa 23 tuntia ja sitten 60 eC:ssa 2 tuntia. Neutraloi reaktioliuos Amber-lite IRC-50-hartsilla (H*-muoto) ja suodata hartsi pois.
10 Haihduta suodos kuiviin, jolloin saadaan otsikon yhdistei- td. Erota otsikon yhdisteen (Z)- ja (E)-isomeerit kromato-grafioimalla panemella jaannds kolonniin, joka on tSytetty Dowex l-X2-hartsilla (0H‘-muoto) ja eluoi 0,1-mol. ammo-niumvetykarbonaatilla.
15 Seuraavia yhdisteita voidaan valmistaa samanlaisin menetelmin, joita on selostettu edelia esimerkissa 5: (E) ja (Z)-2'-deoksi-2'-fluorimetylideeni-5-hydroksimetyy-liuridiini, (Z)- ja (E)-2'-deoksi-21-fluorimetylideenitymidiini, 20 (Z)— ja (E)-2'-deoksi-2'-kloorimetylideeniuridiini, (Z)- ja (E)-2'-deoksi-2'-fluorimetylideeni-4*-tiouridiini. Esimerkki 6 (Z)- ja (E)-2'-deoksi-2’-fluorimetylideeniguano-siini ... 25 Vaihe a: 9- [ (3,5-O-tetraisopropyylidisiloksaani-l, 3-diyyli)-fl-D-erytropentofuraani-2-(2-fluori-2-fenyylisulfo-nyylimetylideeni)osyyli]-guaniini
Valmista otsikon yhdistetta 9-[(3,5-0-tetraisopro- 30 pyylidisiloksaani-1,3-diyyli)-2-keto-B-D-erytropentofura- ·· nosyyli]-guaniinista (5,16 g, 10 mmoolia) kuten on selos- « · tettu esimerkisså 4, vaiheessa a.
Vaihe b: 9-[B-D-erytropentofuraani-2-(2-fluori-2-fenyyli-35 sulfonyylimetylideeni)osyyli]-guaniini 18 92588
Valmista otsikon yhdistetta 9-[(3,5-0-tetraisopro-pyylidisiloksaani-1,3-diyyli)-8-D-erytropentofuraani-2-(2-fluori-2-fenyylisulfonyylimetylideeni )osyyli] -guanii-nlsta kuten on selostettu esimerkissa 4, valheessa b.
5 Vaihe c: (Z)- ja (E)-2'-deoksi-2'-fluorimetylideeniguano- slini
Valmista otsikon yhdistetta 9-β-D-erytropentofu-raani-2-(2-fluori-2-£enyylisulfonyylimetylideeni Josyyli]-10 guaniinista kuten on selostettu esimerkissa 4, vaihees-sa c.
Seuraavia yhdisteita voidaan valmistaa samanlaisin menetelmin, joita on selostettu edelia esimerkissa 6: (Z)- ja (E)-2,-deoksi-2'-kloorimetylideeniguanosiini, 15 (Z) — ja (E)-2'-deoksi-2'-fluorimety1ideeni-4'-tioguano- siini, (±)-(18,3a, 48)-1-(2-amino-6-hydroksi-9H-purin-9-yyli)-2-(E ja Z)-fluorimetylideeni-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-syklopentaani.
20 Monissa edelia esitetyissa esimerkeisså lahtbainee- na (2) kaytetaan 4-etoksipyrimidonijohdannaista. Alan asiantuntijoille on ilmeisen selvaa, etta 4-etoksiryhma voidaan muuttaa haluttaessa joko ketoryhmaksi (uridiini/-tymidiini-johdannaisen muodostamiseksi) tai aminoryhmaksi - 25 (sytidiinijohdannaisen muodostamiseksi). Vaihtoehtoisesti haluttaessa uridiini-, tymidiini- tai sytidiinijohdannais-ta, voidaan kayttaa 2-keto-iaht0ainetta (2), jossa emas-ryhma on sytosiini, urasiili tai tymiini.
Kaavioissa A-B hahmoitellussa yleisessS synteesi-30 menetelmassa kaytettavia lahtttaineita saadaan helposti • kayttamana synteettisia menetelmia ja menetelmatapoja, jotka ovat alan asiantuntijain hyvin tuntemia ja arvosta-mia. Kasvain-sairaustiloja, joihin kasittely kaavan (1) mukaisella yhdisteelia on erityisesti kayttdkelpoinen, 35 ovat: leukemiat, kuten (naihin rajoittumatta) akuuttinen 19 92588 varhaislmusoluinen, krooninen imusoluinen, akuuttinen my-loblastinen ja krooninen mylosyyttinen kasvain; syOvat, kuten (naihin rajoittumatta) kaulan, ruokatorven, mahan, ohutsuolen, lynkkysuolen ja keuhkojen syOvSt; sarkoomat, 5 kuten (naihin rajoittumatta) oesteroma, luusarkooma, lepo- ma, rasvasolusarkooma, verisuonikasvain ja verisuonisar-kooma; tummasolukasvaimet, amelanoottiset ja melanoottiset mukaan lukien; ja sekatyyppiset uudiskasvut, kuten (nåihin rajoittumatta) sekasydpa, imukudostyyppinen, folicullar 10 reticulum, solusarkooma ja Hodgkins'in kasvaintauti. Kasvain-sairaust ilo j en hoitamiseksi kaavan (1) mukaisella yhdisteelia, erityisen ensisijaisia ovat: 2'-déoksi-2'-difluorimetylideenisytidiini, 2'-deoksi-2'-difluorimetylideeniuridiini, 15 2'-deoksi-2'-difluorimetylideeniguanosiini, (Z) ja (E)-2'-deoksi-2'-fluorimetylideenisytidiini, (Z) ja (E)-2'-deoksi-2'-fluorimetylideeniuridiini, (Z) ja (E)-2'-deoksi-2'-fluorimetylideeniguanosiini, TåssS kMytettynS termi "potilas" tarkoittaa lammin-20 verista elainta, kuten ihmista, joka on tietyn kasvain-tai virussairaustilan vaivaama.
Terapeuttisesti tehoava kasvaimen vastainen maara kaavan (1) mukaista yhdistetta tarkoittaa maaraa, joka on tehokas potilaalle yhtena tai moninkertaisena annoksena .25 annettuna, hilliten kasvaimen kasvua tai pidentaen poti-laan elinaikaa kauemmin kuin sellaisen hoidon puuttuessa olisi odotettavissa. Tassa kaytettynå, kasvaimen "kasvua hillitsevaiia" vaikutuksella tarkoitetaan sen ja haarape-sakkeiden kasvun hidastumista, keskeytymista, pysahtymista 30 tai pysaytysta eika v<t&m&tta ilmaise kasvaimen taydel-lista eliminoitumista.
Virus-infektioita, joiden hoitamiseen kaavan (1) mukainen yhdiste on erityisesti kSyttOkelpoinen, ovat: retrovirukset, kuten (naihin rajoittumatta) HTLV-I, HTLV-35 II, ihmisen immuunivajausvirukset, HTLV-III (AIDS-virus), 20 92588 ja n&iden kaltaiset virukset; RNA-virukset kuten, nSihin rajoittumatta, influenssa-tyyppien A, B ja C virukset, sikotauti-, tuhkarokko-virukset; nuhavirus, dengue-kuume-virus, vihurirokkovirus, vesikauhuvirus, maksatulehdus-5 virus A, aivotulehdusvirus ja nSiden kaltaiset virukset; DNA-virukset, kuten (naihin rajoittumatta) rokahtumavirus, rokotus-ihottumavirus, syylavirus (kSnsS), maksatulehdus-virus B ja naiden kaltaiset virukset.
"Terapeuttisesti tehoava viruksen vastainen maara" 10 kaavan (1) mukaista yhdistetta tarkoittaa maSraa, joka on tehokas yhtena tai moninkertaisena annoksena potilaalle annettuna, hilliten viruksen kasvua tai pidentaen potilaan elinaikaa kauemmin kuin sellaisen hoidon puuttuessa olisi odotettavissa. Tassa kaytettyna viruksen "kasvua hillitse-15 vaiia" vaikutuksella tarkoitetaan viruksen aiheuttaman solujen muutumisen tai viruksen kopioitumisen ja lisakas-vun hidastumista, keskytymista, pysahtymista tai pysSytys-ta, eika vaittamatta ilmaise viruksen taydellista elimi-noitumista.
20 TMssa kaytettyna termi "terapeuttisesti tehoava maara" tarkoittaa terapeuttisesti tehoavaa kasvaimen vas-taista taiviruksen vastaista maaraa kaavan (1) mukaista yhdistetta. Terapeuttisesti tehoavan maaran hoitava diagnostikko, kuten alan asiantuntija, voi måSrittaa helposti ·. 25 kayttamana tunnettuja menetelmia ja huomioimalla analogi-sissa olosuhteissa saadut tulokset. Maarittaessaan terapeuttisesti tehoavan maaran tai annoksen, hoitava diagnostikko huomioi useita tekijdita, joita ovat, naihin rajoittumatta: nisakkaan laji; sen koko, ika, ja yleinen tervey-30 dentila; kasiteltava spesifinen sairaus; sairauden vaka-* vuusaste tai kehittyminen; yksilOllisen potilaan reaktio; annettava tietty yhdiste; antotapa; annettavan valmisteen hyOtyosuusominaisuudet; valittu annostusohje; samanaikai-sen laakityksen kSyttO; ja muut asianmukaiset olosuhteet. 35 Kaavan (1) mukaisen yhdisteen terapeuttisesti te hoavan maaran odotetaan vaihtelevan noin 0,1 milligrammas- 21 92588 ta kehon palnon kiloa kohden pSivSsså (mg/kg/pSivA) noin mååraån 100 mg/kg/pSivå. Ensisijaisten mSSrien odotetaan vaihtelevan valilia noin 0,5 - noin 10 mg/kg/pSivå.
Suoritettaessa potilaan hoitoa, jota vaivaa edelia 5 selostettu sairaustila, kaavan (1) mukaista yhdistetta voidaan antaa missa tahansa muodossa tai tavalla, joka antaa yhdistetta elimistOOn tehoavin maarin, annot suun kautta ja parenteraalisesti mukaan lukien. Esimerkiksi kaavan (1) mukaisia yhdisteita voidaan antaa suun kautta, 10 ihonalaisesti, lihaksensisaisesti, laskimonsisSisesti, ihon lapi, nenan kautta, peraaukon kautta, ja naiden kal-taisin tavoin. Anto suun kautta on yleensa ensisijainen tapa. Alan asiantuntijan seosmuotoja valmistaessaan on helppo valita antomuoto ja -tapa riippuen valitun yhdis-15 teen erikoisominaisuuksista, hoidettavasta sairaustilasta, sairaudsen asteesta, ja muista asianmukaisista olosuhteis-ta.
Yhdisteita voidaan antaa yksinaan tai farmaseutti-sen yhdistelman muodossa farmaseuttisesti hyvMksyttavien 20 kantajien tai apuaineiden kanssa, joiden osuuden ja luon- teen mååraåvåt valitun yhdisteen liukoisuus ja kemialliset ominaisuudet, valittu antotie, ja standardin mukainen far-maseuttinen kSytfintd. KeksinnOn yhdisteet, sellaisinaankin tehoavia, voidaan seostaa ja antaa farmaseuttisesti hyvSk-25 syttflvien happoadditiosuolojensa muodossa stabilisuudesta, kiteytyksen mukavuudesta, paremmasta liukoisuudesta ja n&ihin kaltaisista seikoista johtuen.
Farmaseuttisia yhdistelmia valmistetaan farmaseut-tisen alan hyvin tuntemalla tavalla. Kantaja voi olla 30 kiinteata ainetta, puolikiinte&tå ainetta, tai nestem&istå ainetta, joka voi toimia aktiivisen aineen liuottimena tai v&liaineena. Sopivat kantajat tai apuaineet ovat alalla hyvin tunnettuja. Farmaseuttinen yhdistelma voidaan sovit-taa suun kautta tai parenteraalisesti tapahtuvaa kSyttOM 35 vårten ja sita voidaan antaa potilaalle tablettien, kapse- 22 92588 lien, perdpuikkojen, liuoksen, suspensioiden, tai naiden kaltaisten valmisteiden muodossa.
Taman keksinndn yhdisteita voidaan antaa suun kautta, esimerkiksi inertin laimentimen tai sydtavaksi 5 kelpaavan kantajan kanssa. Ne voivat olla suljettuina ge-latiinikapseleihin tai puristettuina tableteiksi. Tera-peuttista antoa vårten suun kautta, yhdisteet voivat olla sekoitettuina apuaineiden kanssa ja kaytetaan tablettien, laakenappien, kapselien, aliksiirien, suspensioiden, sii-10 rappien, vohvelien, purukumien ja naiden kaltaisten valmisteiden muodossa. Ndissa valmisteissa on oltava ainakin 4 % keksinndn yhdistetta, aktiivista aineosaa, mutta maa-raa voidaan vaihdella riippuen erityisesta muodosta ja voi tarkoituksenmukaisesti olla vaiilia 4 % - nooin 70 % yk-15 sikdn painosta. Yhdistelmissa oleva taman yhdisteen maara on sellainen, etta annostus saadaan sopivaksi. Ensisijai-sia taman keksinndn mukaisia yhdistelmia ja valmisteita valmistetaan siten, etta suun kautta otettava annosyksik-kdmuoto sisaitaa vaiilia 5,0 - 300 milligrammaa keksinnOn 20 yhdistetta.
Tabletit, pillerit, kapselit, laakenapit ja naiden kaltaiset valmisteet voivat sisaitaa myds yhta tai useam-paa seuraavista apuaineista: sideaineita kuten mikroki- teista selluloosaa, tragantti-kumia tai gelatiinia; tayte-.. 25 aineita kluten tarkkelysta tai laktoosia, hajoittavia ai-neita kuten algiinihappoa, Primogel'ia, maissitarkkelysta ja naiden kaltaisia aineita; luistoaineita kuten magne-siumstearaattia tai Sterotex'ia; liukuaineita kolloidaa-lista piidioksidia; ja voidaan lisata makeutusaineita ku-30 ten ruokosokeria tai sakariinia tai mausteainetta kuten piparminttua, metyylisalisylaattia tai appelsiinimaustet-ta. Annosyksikkdmuodon ollessa kapseli, se voi sisaitaa, edelia olevan tyyppisten aineiden lisaksi, nestemaista kantajaa kuten polyetyleeniglykolia tai rasvatiljya. Toiset 35 annosyksikkOmuodot voivat sisaitaa muita erilaisia ainei- « 23 92588 ta, jotka modifioivat annosyksikOn fysikaalista muotoa, esimerkiksi pinnoitteina. Taten tabletit tai pillerit voi-vat olla pinnoitettuja sokerilla, sellakalla, tai muilla suolessa hajaantuvilla pinnoiteaineilla. Siirappi voi si-5 saitaa naiden yhdisteiden lisaksi ruokosokeria makeutus-aineena ja tiettyja sailytysaineita, variaineita ja var-jdysaineita ja mausteaineita. Naiden erilaisten yhdistel-mien valmistuksessa kdytettavien aineiden on oltava far-maseuttisesti puhtaita ja kaytettavin maarin toksittomia. 10 Parenteraalista terapeuttista antoa vårten taman keksinnOn yhdisteita voidaan sekoittaa liuokseksi tai sus-pensioksi. Naissa valmisteissa on oltava ainakin 0,1 % keksinnOn yhdistetta, mutta maaraa voidaan vaihdella va-lilia 0,1 - noin 50 % sen painosta. Keksinndn yhdisteen 15 maara sellaisissa yhdistelmissa on sellainen, etta annos-tus saadaan sopivaksi. Taman keksinndn mukaisia ensisijai-sia yhdistelmia ja valmisteita valmistetaan siten, etta parentereaalinen annosyksikkO sisaitaa valilia 5,0-100 milligrammaa keksinnOn yhdistetta.
20 Liuokset ja suspensiot voivat sisaitaa myOs yhta tai useampaa seuraavista apuaineista: steriileja laimen-timia kuten injektiotarkoituksiin soveltuvaa vetta, suola-liuosta, rasvaOljyja, polyetyleeniglykoleja, glyseriinia, propyleeniglykolia tai muita synteettisia liuottimia; bak-.. 25 teerien vastaisia aineita kuten bentsyylialkoholia tai φ metyyliparabeenia; antioksidantteja kuten askorbiinihappoa tai natriumvetysulfiittia; kelaattia muodostavia aineita kuten etyleenidiamiinitetraetikkahappoa; puskureita kuten asetaatteja, sitraatteja tai fosfaatteja ja aineita os- 30 moottisen paineen saatamiseksi kuten natriumkloridia tai ' dekstroosia. Parenteraalinen valmiste voidaan sulkea am- • · pulleihin, kertakSyttdkSsiruiskuihin tai moniannoksisiin pieniin lasista tai muovista valmistettuihin lSåkepulloi-hin.
35 Kuten minkå tahansa rakenteellisesti lSheisten yh disteiden ryhmSn yhteydessS, joista on erityista yleista « >>2588 24 hyOtyå, tietyt ryhmat ja konfiguraatiot ovat ensisijaisia kaavan (1) mukaisten yhdisteiden osalta lopullisen kayttd-sovellutuksensa yhteydessa.
Huomlolmalla substituentit Xx ja X2, yleensa ensi-5 sijaisia ovat kaavan (1) mukaiset yhdisteet, joissa X1 on fluori ja X2 on vety, ja yhdisteet, joissa X3 on vety ja X2 on fluori.
Kaavan (1) mukaisten yhdisteiden osalta muita ensisijaisia kohteita ovat seuraavat: yhdisteet, joissa V on 10 oksi, yhdisteet, joissa Y2 on CH-ryhma, yhdisteet, joissa Y2 on typpi, yhdisteet, joissa Y3 on typpi ja yhdisteet, joissa Z on vety ovat yleensa ensisijaisia.
Seuraava luettelo identifioi kaavan (1) mukaisia yhdisteita, jotka ovat erityisesti ensisijaisia taman kek-15 sinnOn kohteita: 2'-deoksi-2'-difluorimetylideenisytidiini, 2'-deoksi-2'-difluorimetylideeniuridiini, 2'-deoksi-2'-difluorimetylideeniguanosiini, (Z) ja (E) 2'-deoksi-2'-fluorimetylideenisytidiini, 20 (Z) ja (E) 2'-deoksi-2'-fluorimetylideeniuridiini, (Z) ja (E) 2'-deoksi-2'-fluorimetylideeniguanosiini.
Edelia olevan luettelon tarkoituksena on vain kuva-ta erityisen ensisijaisia taman keksinndn kohteita ja on taysin selvaa, etta luettelo ei rajoita miliaan tavoin . 25 keksinndn piiria. 1 * ·
Claims (9)
- 25 92588
- 1. Menetelmå terapeuttisesti kayttdkelpoisten diha-logeenimetylideeninukleosidien valmistamiseksi, jolden 5 kaava on hoch2 , V B O 10 1 \ 0H Λ" X, X2 jossa V on oksi, metyleeni tai tlo;
- 15 Xj ja X2 ovat kumpikin halogeeni; B on radikaali, jonka kaava on " <ώ aV Λ- I 3 I I joissa Yj on typpi, CH-ryhmå, CCl-ryhma, CBr-ryhmå tai ·;· 25 CNH2-ryhma; Y2 ja Y3 ovat kumpikin itsenaisesti typpi tai CH-ryhmS; Y« on vety, C^-alkyyli, C^-alkoksi tai halogeeni; Y5 on amino tai C^-alkoksi; ja Z on vety, halogeeni tai NH2; 30 tai sen farmaseuttisesti hyvMksyttSvSn suolan valmistami-.1 seksi, tunnettu siita, etta siihen sisaityvat vai- heet a) 3,5-0-tetraisopropyylidisiloksaani-l,3-diyyli- 2-ketonukleosidijohdannaisen annetaan reagoida dihalomety-35 lideenifosforiylidin kanssa jolloin saadaan 3,5-O-tetra- « 92588 26 isopropyylidisiloksaani-1,3-diyyli-2-dihalometylideeninuk-leosidijohdannaista; b) 3,5-0-tetraisopropyylidisiloksaani-l,3-diyyli- 2-dihalometylideeninukleosidi johdannaisen annetaan mahdol- 5 lisesti reagoida emaksen kanssa; ja c) 3,5-0-tetraisopropyylidisiloksaani-l,3-diyyli- 2-dihalometylideeninukleosidijohdannaisen annetaan ragoida fluoridianionin tai hapon kanssa.
- 2. MenetelmS terapeuttisesti kayttOkelpoisten halt) logeenimetylideeninukleosidien valmistamiseksi, joiden kaava on V
- 15 V-</ (1) OH / X| X2 jossa V on oksi, metyleeni tai tio; 20 toinen X^sta ja X2:sta on halogeeni ja toinen on vety; B on radikaali, jonka kaava on T- <ώ aV Λ1· joissa Y1 on typpi, CH-ryhma, CCl-ryhma, CBr-ryhma tai CNH2-ryhma;
- 30 Y2 ja Y3 ovat kumpikin itsenaisesti typpi tai CH-ryhma; ,‘i Y4 on vety, C^-alkyyli, C^-alkoksi tai halogeeni; Y5 on amino tai C^-alkoksi; ja Z on vety, halogeeni tai NH2; tai sen farmaseuttisesti hyvaksyttavan suolan valmistami-35 seksi, tunnettu siita, etta siihen sisaityvat vai-heet 27 92588 a) 3,5-0-tetraisopropyylidisiloksaani-l,3-diyyli- 2-ketonukleosidijohdannaisen annetaan reagoida aryylisul-fonyylihalometylideenifosforiylidin kanssa, jolloin saa-daan 3,5-0-tetraisopropyylidisiloksaani-l,3-diyyli-2-ar- 5 yylisulfonyylihalometylideeninukleosidijohdannaista; b) 3,5-0-tetraisopropyylidisiloksaani-l,3-diyyli- 2-aryylisulfonyylihalometylideeninukleosidijohdannaisen annetaan reagoida fluoridianionin tai hapon kanssa, jolloin saadaan vastaavaa 2-aryylisulfonyylihalometylideeni- 10 nukleosidijohdannaista; c) 2-aryylisulfonyylihalometylideeninukleosidij oh-dannaisen annetaan reagoida aluminium/elohopea-amalgaaman, natrium/elohopea-amalgaaman tai tributyylitinahydridi/-atsobisisobutyylinitriilin kanssa, minkd jdlkeen seuraa 15 kSsittely vesipitoisen hapon kanssa; ja d) mahdollisesti 2-aryylisulfonyylihalometylideeni-nukleosidijohdannaisen annetaan reagoida emåksen kanssa.
- 3. Menetelma yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on 20 hoch2 . V. B H \j_(6) . 25 “ /"w SOjAr jossa V on oksi, metyleeni tai tio; xhal on halogeeni;
- 30 Ar on C6_l2-aryyliryhma; B on radikaali, jonka kaava on c6. aV . I 1 1 v258b 28 joissa Y1 on typpi, CH-ryhma, CCl-ryhma, CBr-ryhma tai CNH2-ryhma; Y2 ja Y3 ovat kumpikin itsenåisesti typpi tai CH-ryhmå; Y4 on vety, C^-alkyyli, C^-alkoksi tai halogeeni;
- 5 Y5 on amino tai C^-alkoksi; ja Z on vety, halogeeni tai NH2; tunnettu siita, etta siihen sisaityvSt vaiheet a) 3,5-0-tetraisopropyylidisiloksaani-l,3-diyyli- 2-ketonukleosidijohdannaisen annetaan reagoida aryylisul- 10 fonyylihalometylideenifosforiylidin kanssa, jolloin saa-daan3,5-0-tetraisopropyylidisiloksaani-l,3-diyyli-2-aryy-lisulfonyylihalometylideeninukleosidijohdannaista; b) 3,5-0-tetraisopropyylidisiloksaani-l,3-diyyli-2 - aryy1i sulfonyy1ihalomety1ideeninukleosidi j ohdannaisen 15 annetaan reagoida fluoridianionin tai hapon kanssa, jolloin saadaan vastaavaa 2-aryylisulfonyy1ihalomety1ideeninukleosidi johdannaista; ja c) mahdollisesti 2-aryylisulfonyylihalometylidee-ninukleosidijohdannaisen annetaan reagoida emaksen kanssa. 29 92588
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI935042A FI96607C (fi) | 1988-11-15 | 1993-11-15 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2'-etenylideenisytidiini-, uridiini- ja guanosiinijohdannaisten valmistamiseksi |
| FI935041A FI96606C (fi) | 1988-11-15 | 1993-11-15 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2'-etinyylisytidiini-, uridiini- ja guanosiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27147988A | 1988-11-15 | 1988-11-15 | |
| US27147988 | 1988-11-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI895417A0 FI895417A0 (fi) | 1989-11-14 |
| FI92588B FI92588B (fi) | 1994-08-31 |
| FI92588C true FI92588C (fi) | 1994-12-12 |
Family
ID=23035764
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI895417A FI92588C (fi) | 1988-11-15 | 1989-11-14 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2'-halometylideeninukleosidien valmistamiseksi |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0372268B1 (fi) |
| JP (1) | JP2802947B2 (fi) |
| KR (1) | KR0144865B1 (fi) |
| CN (1) | CN1022248C (fi) |
| AR (1) | AR247891A1 (fi) |
| AT (1) | ATE105297T1 (fi) |
| AU (1) | AU621160B2 (fi) |
| CA (1) | CA2002648C (fi) |
| DE (1) | DE68915128T2 (fi) |
| DK (1) | DK171844B1 (fi) |
| ES (1) | ES2056180T3 (fi) |
| FI (1) | FI92588C (fi) |
| HU (3) | HU205134B (fi) |
| IE (1) | IE63563B1 (fi) |
| IL (1) | IL92293A (fi) |
| NO (1) | NO172240C (fi) |
| NZ (1) | NZ231365A (fi) |
| PT (1) | PT92309B (fi) |
| ZA (1) | ZA898567B (fi) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6458772B1 (en) | 1909-10-07 | 2002-10-01 | Medivir Ab | Prodrugs |
| KR910008800B1 (ko) * | 1987-03-19 | 1991-10-21 | 야마사 쇼오유 가부시끼가이샤 | 2'-알킬리덴 피리미딘 누클레오시드 유도체, 그 제조법, 및 그 용도 |
| IE902574A1 (en) * | 1989-07-17 | 1991-02-27 | Univ Birmingham | Antiviral pyrimidine nucleosides |
| US5521163A (en) * | 1990-07-13 | 1996-05-28 | University Of Birmingham | Antiviral pyrimidine nucleosides and methods for using same |
| FR2668153B1 (fr) * | 1990-10-22 | 1995-03-31 | Pasteur Merieux Serums Vacc | Nouveaux composes ribonucleosides, leur procede de preparation et les medicaments les contenant. |
| WO1993022327A1 (en) * | 1992-04-23 | 1993-11-11 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | 2'-methylidenenucleoside compound and pharmaceutical use thereof |
| WO1993023414A1 (en) * | 1992-05-12 | 1993-11-25 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | A process for the preparation of ribonucleotide reductase inhibitors |
| US5589587A (en) * | 1992-05-12 | 1996-12-31 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Process for the preparation of ribonucleotide reductase inhibitors |
| NZ258015A (en) * | 1992-12-03 | 1997-01-29 | Merrell Dow Pharma | Use of acyclovir-like compounds in conjunction with 2'-(halo)methylidene nucleoside analogues in anti-viral treatment |
| DK0738273T3 (da) * | 1994-01-07 | 2000-04-17 | Merrell Pharma Inc | Monohydrat af (E) - 2' - (fluormethylen) -- cytidin |
| US5627053A (en) * | 1994-03-29 | 1997-05-06 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | 2'deoxy-2'-alkylnucleotide containing nucleic acid |
| WO1996001638A1 (en) * | 1994-07-11 | 1996-01-25 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of treating a neoplastic disease state by conjunctive therapy with 2'-fluoromethylidene derivatives and radiation or chemotherapy |
| EP0770621A4 (en) * | 1994-07-12 | 1998-01-28 | Yamasa Corp | 2'-DESOXY-2 '- (METHYLIDENE SUBSTITUTED OR NON-SUBSTITUTED) -4'-THIONUCLEOSIDE |
| US20040006002A1 (en) * | 2001-09-28 | 2004-01-08 | Jean-Pierre Sommadossi | Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses using 4'-modified nucleoside |
| JP2005522443A (ja) * | 2002-02-14 | 2005-07-28 | フアーマセツト・リミテツド | 改変フッ素化ヌクレオシド類似体 |
| KR20040036417A (ko) * | 2002-10-25 | 2004-04-30 | 정낙신 | 항암 활성을 갖는 티오뉴클레오시드 유도체 및 이를함유하는 약학적 조성물 |
| CN100389119C (zh) * | 2004-10-27 | 2008-05-21 | 北京东华康明生物科技有限公司 | （反式）-2-脱氧-2-（氟亚甲基）-4-r酰胞苷化合物及其制备方法 |
| US9073960B2 (en) | 2011-12-22 | 2015-07-07 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| USRE48171E1 (en) | 2012-03-21 | 2020-08-25 | Janssen Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| US9441007B2 (en) | 2012-03-21 | 2016-09-13 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| EP2919792B1 (en) * | 2012-11-19 | 2020-05-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2 -alkynyl substituted nucleoside derivatives for treating viral diseases |
| WO2018092107A1 (en) * | 2016-11-21 | 2018-05-24 | Munisekhar Medasani | Novel anti-viral and anti-cancer molecule |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR910008800B1 (ko) * | 1987-03-19 | 1991-10-21 | 야마사 쇼오유 가부시끼가이샤 | 2'-알킬리덴 피리미딘 누클레오시드 유도체, 그 제조법, 및 그 용도 |
-
1989
- 1989-11-09 CA CA002002648A patent/CA2002648C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-09 ZA ZA898567A patent/ZA898567B/xx unknown
- 1989-11-10 AR AR89315416A patent/AR247891A1/es active
- 1989-11-10 AU AU44611/89A patent/AU621160B2/en not_active Ceased
- 1989-11-13 IL IL9229389A patent/IL92293A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-13 NZ NZ231365A patent/NZ231365A/en unknown
- 1989-11-14 DK DK570089A patent/DK171844B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-11-14 FI FI895417A patent/FI92588C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-11-14 IE IE365189A patent/IE63563B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-14 KR KR1019890016636A patent/KR0144865B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-11-14 NO NO894539A patent/NO172240C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-11-14 HU HU895900A patent/HU205134B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-11-14 PT PT92309A patent/PT92309B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-11-15 EP EP89121139A patent/EP0372268B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-15 DE DE68915128T patent/DE68915128T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-15 JP JP1297225A patent/JP2802947B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-15 AT AT8989121139T patent/ATE105297T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-11-15 ES ES89121139T patent/ES2056180T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-15 CN CN89108557A patent/CN1022248C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-11-14 HU HU94P/P00045P patent/HU00045A9/hu unknown
- 1994-11-14 HU HU94P/P00045P patent/HU210343A9/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI92588C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2'-halometylideeninukleosidien valmistamiseksi | |
| JP3421335B2 (ja) | 鏡像異性的に純粋なβ−Ｄ−（−）−ジオキソラン−ヌクレオシド | |
| US7820631B2 (en) | Anti-viral pyrimidine nucleoside analogues | |
| NO179710B (no) | Nye fosfolipidderivater av nukleosider, og legemiddel inneholdende disse | |
| US5792841A (en) | 2'-halomethylidene, 2'-ethenylidene and 2'-ethynl cytidine, uridine and guanosine derivatives | |
| JP2009062359A (ja) | 化学的化合物 | |
| JPH05247070A (ja) | プリンとピリミジンの新規な不飽和非環式ホスホネート誘導体類 | |
| FI94763B (fi) | Menetelmä uusien 2'-halogeenimetylideeni-, 2'-etenylideeni- ja 2'-etynyyliadenosiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| TW200533358A (en) | Nucleoside phosphonate derivatives useful in the treatment of hiv infections | |
| US20040063659A1 (en) | Novel 2'-halomethylidene,2'-ethenylidene and 2'-ethynyl cytidine, uridine and guanosine derivatives | |
| WO1998038202A1 (en) | Antiviral phosphonate prodrugs of nucleosides and nucleoside analogues | |
| JPH07504666A (ja) | プリン類似化合物の抗ウイルス性ホスホン酸誘導体 | |
| FI96607B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2'-etenylideenisytidiini-, uridiini- ja guanosiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| CZ18093A3 (en) | Novel derivatives of phospholipid nucleosides, process of their preparation as well as their use as antiviral medicaments |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC. |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: AVENTIS INC. Free format text: AVENTIS INC. |
|
| MA | Patent expired |