JP2802947B2

JP2802947B2 - 新規な２’―ハロメチリデン、２’―エテニリデン及び２’―エチニルシチジン、ウリジン及びグアノシン誘導体類

Info

Publication number: JP2802947B2
Application number: JP1297225A
Authority: JP
Inventors: レイマッカーシィージェームス; ルイスエドワーズマイケル; ボールマテウスドナルド
Original assignee: メレルダウファーマス―ティカルズインコーポレーテッド
Priority date: 1988-11-15
Filing date: 1989-11-15
Publication date: 1998-09-24
Anticipated expiration: 2013-09-24
Also published as: CA2002648C; HU895900D0; DE68915128D1; AU621160B2; NO172240B; ES2056180T3; FI92588B; CN1022248C; NZ231365A; JPH02178272A; AR247891A1; DK570089D0; NO894539D0; PT92309A; AU4461189A; FI92588C; DE68915128T2; CN1042715A; HU00045A9; CA2002648A1

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は抗ウィルス及び抗新生物剤として有用な新規
な２′−ハロメチリデン、２′−エテニリデン及び２′
−エチニルシチジン、ウリジン及びグアノシン誘導体類
に関する。

〔課題を解決する手段〕

本発明は式（１）［式中Ｖはオキシ、メチレン又はチオであり、X₁は及び
X₂はそれぞれ独立に水素又はハロゲンであるが、ただ
し、X₁及びX₂の少なくとも１つはハロゲンであり、Ｂは式｛式中Y₁は窒素、CH基、CCl基、CBr基又はCNH₂基であ
り、 Y₂及びY₃はそれぞれ独立に窒素又はCH基であり、 Y₄は水素、C₁−C₄アルキル、C₁−C₄アルコキシ又はハロ
ゲンであり、 Y₅はアミノ又はC₁−C₄アルコキシであり、Ｚは水素、ハロゲン又はNH₂である｝の基である。］の
新規な２′−ハロメチリデン誘導体または製薬上受入れ
られるその塩を製造する。

更に本発明は又式（1a）［Ｒは水素又はC₁−C₄アルキルであり、Ｖ及びＢは前に定義した通である。］の新規な２′−エテニリデン誘導体又は製薬上受入れら
れるその塩を提供する。

さらに本発明は式（1b）［式中A₁及びA₂はそれぞけ独立に水素又は−Ｃ≡CR基で
あり、ただし、A₁が水素であるときはA₂は−Ｃ≡CRであ
り、A₁が−Ｃ≡CRであるときはA₂は水素であり、Ｖ、Ｒ
及びＢは前に定義した通りである。］の新規な２′−エ
チニル誘導体又は製薬上受入れられるその塩を提供す
る。

本発明はまた新規な（６）［式中ArはC₆−C₁₂アリール基であり、X_HALはハロゲン
であり、Ｖ及びＢは前に定義した通りである。］の新規
な２′−アリールスルホニルメチリデン誘導体も提供す
る。式（６）の化合物はX₁及びX₂の１つが水素である
（１）の化合物を合成する化学中間体として有用であ
る。

本発明の別の具体例は式（１）（1a）又は（1b）の化
合物の治療上有効な抗新生物投与量を投与することから
なる、新生物病にかかっている患者の新生物の病気の状
態にかかっている患者を治療するか又は新生物にかかっ
ている患者の新生物の増殖を抑制する方法である。

本発明のさらに別の具体例は、式（１）（1a）又は
（1b）の化合物の治療上有効な抗ウィルス量を投与する
ことから成るウィルス感染病にかかっている患者を処置
する方法又は、ウィルス感染病にかかっている患者のウ
ィルス感染を抑制する方法である。

本明細書で使用するハロゲン又はハロという用語はフ
ッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子をさし、窒素という用
語は２つの基に結合した三価の窒素原子を差す。C₁−C₄
アルキルという用語は１〜４個の炭素原子の飽和、直鎖
又は分岐鎖ヒドロカルビル基を差し、メチル、エチル、
ブロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第
三級ブチル等が含まれる。

C₆−C₁₂アリール基という用語は約６〜約12個の炭素
原子の芳香族炭化水素、例えばフェニル、ナフチル又は
フェニル（C₁−C₄）アルキル基であって任意不加的にC₁
−C₄アルキル、ハロ置換C₁−C₄アルキル、ハロゲン又は
C₁−C₄アルコキシからなる分から選ばれる１、２又は３
個の置換基で置換されることもあり得る基を差す。フェ
ニル（C₁−C₄）アルキルという用語はC₁−C₄アルキル基
で置換されたフェニル基を差し、フェニルメチル及びフ
ェネチル基を含んでいる。ハロ置換C₁−C₄アルキルとい
う用語はフッ素、塩素を含むハロゲン原子１〜３個で置
換されたC₁−C₄アルキル基を差す。C₁−C₄アルコキシと
いう用語はオキシ基を有しているC₁−C₄アルキルを差
し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等を含
んでいる。

式（１）（1a）又は（1b）の２′−ハロメチリデン、
２′−エテニリデン及び２′−エチニル誘導体は良く知
られた手順及び技術及び当業者に認められた手順及び技
術を用いて製造する事が出来る。

X₁及びX₂がハロゲンである式（１）の化合物を製造す
る一般的な合成手順は反応経路Ａに示される。次の反応
経路に於いて全ての置換基は他に記載しない限り、前に
定義した通りである。さらにφはフェニル基を差し、X
_HALという用語はハロゲン原子を差し、LP＝という用語
は燐イリド部分を差す。〔例えばジフルオロメチリデン
ホスホネートイリドは（φ）₂P（０）＝Ｃ（Ｆ）_２を有
しており、これは従ってLP＝Ｃ（Ｆ）_２と省略して記載
できる。〕段階ａに於いて、ケトン誘導体（２）例えば４−エト
キシ−１−［（3,5−０−テトライソプロピルジシロキ
サン−1,3−ジイル）−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラ
ン−２−ケトオシル］−２（1H）−ピリミドンはウィッ
ティッヒ型の反応に於いて、ジハロメチリデン燐イリド
と反応されて対応する２−ジハロメチリデン置換誘導体
（３）例えば４−エトキシ−１−［（3,5−０−テトラ
イソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル）−β−Ｄ−
エリスロ−ペントフラン−２−ジフルオロメチリデン−
オシル］−２（1H）−ピリミドンを生成する。

燐イリドはJ.Marchによって「アドバンストオーガ
ニックケミストリー：反応、機構及び構造」マグロー
ヒルブックカンパニー702−10（1968）中に記載され
たような化学分野に於いてよく知られ、認められた手順
に従って製造できる。例えば燐イリドは適当なホスホラ
ン又はホスホネート誘導体を適当な塩基で処理すること
によって製造できる。広範囲の塩基が使用出来、アルコ
キシド及び有機金属類、例えばアルキルリチウム又はリ
チウムジアルキルアミドがこれに含まれる。式（１）の
化合物がX₁及びX₂がハロゲンであるものが望まれるとき
はジハロメチリデン燐イリドが段階ａで用いられる。

適当なホスホネート又はホスホランはホスフィン又は
ホスフィンオキサイド例えばトリアルキルホスフィン、
トリアリールホスフィン（トリフェニルホスフィンを含
む）及びジアリールホスフィンオキシド（ジフェニルホ
スフィンオキシドを含む）を適当なジ又はトリハロメタ
ン誘導体に添加することによって製造できる。適当なホ
スホラン又はホスホネートは対応する燐イリドにホスホ
ラン又はホスホネートを塩基で処理することによって転
換される。これは適当な塩基の存在下でホスホラン又は
ホスホネートの製造を実施することによって達成でき
る。X₁及びX₂の両方ともハロゲンである式（１）の化合
物が望まれる時は適当なケトン（２）をホスフィン又は
ホスフィンオキシドをトリハロメタンと塩基の存在下で
反応させることによって作ったジハロメチリデン燐イリ
ドと反応させることが出来る。

より詳しくは、X₁及びX₂の両方がフッ素である式
（１）の化合物が望まれるときは適当なケトン（２）を
ホスフィン又はホスフィンオキシド（例えばジフェニル
ホスフィンオキシド）をジフルオロハロメタン（例えば
ジフルオロクロロメタン）と塩基（例えばブチルリチウ
ム）の存在下で反応させることによって作ったジフルオ
ロメチリデン燐イリドと反応させる。

段階ｂに於いて、（３）のテトライソプロピルジトロ
キサン封鎖基はこの技術でよく知られ認められた慣用の
手順及び技術に従って除去され、脱封鎖ジハロメチリデ
ン誘導体（４）を生じる。テトライソプロピルジシロキ
サン封鎖基は（３）をフルオライドインイオン又は酸と
反応させ、所望性生物の分解無しに封鎖基を効果的に除
去することによって除くことが出来る。例えばテトラブ
チルアンモニウムフルオライド、希酢酸または希塩酸を
使用することが出来る。

４−アルコキシ置換ビリミドン例えば４−エトキシ置
換ピリミドンが段階ａの出発物質（２）として使用され
る場合は、ピリミドン塩基の４−アルコキシ部分は段階
ｂに於いて４−ケト部分に転換され、対応するウリジン
又はチミジン誘導体（４）を生じるか又は４−アミノ部
分に転換され、対応するシチジン誘導体（４）を生じ
る。これらの反応は化学分野でよく知られ認められた手
順に従って実施できる。例えばウリジン又はチミジン誘
導体が望まれるときは（４）の４−エトキシジハロメチ
リデン誘導体は水酸化ナトリウム等の塩基で処理され、
親核置換／エノール化反応に於いて４−エトキシ部分を
４−ケト部分に転換する。シチジン誘導体を望まれる場
合（４）の４−エトキシジハロメチリデン誘導体はメタ
ノール性アンモニアと反応されて、４−エトキシ部分が
NH₂基に置換される。

次の実施例は反応経路Ａに記載された典型的な合成を
表している。この実施例は単に説明する為のものであ
り、いかなることがあっても本発明の範囲を限定する意
図のものではないことが理解されるべきである。

〔実施例〕

実施例１２′−デオキシ−２′−ジフルオロメチリデンシチジン段階a:4−エトキシ−１−［（3,5−０−テトライソプロ
ピルジシロキサン−1,3−ジイル）−β−Ｄ−エリスロ
−ペントフラン−２−（ジフルオロメチリデン）オシ
ル］−２（1H）−ピリミドン以下のようにジフェニルジフルオロメチルホスフィン
オキシドを製造する。テトラヒドロフラン（THF）（600
ml）中のジフェニルホスフィンオキシド（25g,124ミリ
モル）の溶液であって、−50℃に冷却しておいたものに
70mlのヘキサン中の1.8Mn−ブチルリチウムの溶液を加
え、−50℃で20分間放置する。ゆっくりと過剰のジフル
オロクロロメタンを添加し、−50℃で３時間撹拌する。
混合物を室温にし溶液を真空で蒸発させる。残留物をク
ロロホルム／水（1/1,v/v200ml）中に再溶解する。有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固
する。シリカゲル上でトルエン／酢酸エチル（1/1,v/
v）で溶離して、フラッシュクロマトグラフィーによっ
て生成する。ヘキサン／ジクロロメタンから再結晶する
と精製された、ジフェニルジフルオロメチルホスフィン
オキシドを生成する。（融点93〜94℃）クロロホルム／ドライアイス浴中でTHF（24ml）中の
ジイソプロピルアミン（1.7ml,12ミリモル）を−20℃に
冷却する。ｎ−ブチルリチウム（8.88ml,ヘキサン中の
1.35M溶液）を滴下により加え、混合物を20分間撹拌す
る。混合物を70℃にアセトン／ドライアイス浴中で冷却
する。THF（12ml）中のジフェニルジフルオロメチルホ
スフィンオキシド（3.02g,12ミリモル）を滴下により、
混合物の温度が−60℃以上に上がらない速度で加える。
混合物を30分間撹拌し、次にTHF（20ml）中の４−エト
キシ−１−［（3,5−０−テトライソプロピルジシロキ
サン−1,3−ジイル）−２−ケト−β−Ｄ−エリスロ−
ペントフラノシル］−２（1H）−ピリミドン（5.12g,12
ミリモル）を滴下により加える。混合物を１時間−70℃
で撹拌し、徐々に混合物を室温に温め、次に0.5時間還
流する。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（500ml）
を加え、有機混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（10
0ml）で洗浄する。有機相を分離し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、真空蒸発乾固する。残留物をシリカゲル
フラッシュカラム上で酢酸エチル／ヘキサン（1/1,v/
v）で溶離して、クロマトグラフィーにかけ、表題化合
物を生成する。

段階b:2′−デオキシ−２′−ジフルオロメチリデンシ
チジン THF（2.2ml,2.2ミリモル）中の1.0Mテトラブチルアン
モニウムフルオライドの溶液に４−エトキシ−１−
［（3,5−０−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−
ジイル）−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラン−２（ジフ
ルオロメチリデン）−オシル］−２（1H）−ピリミドン
（546mg,1ミリモル）を加え、混合物を室温で２時間撹
拌する。混合物を酢酸で中和し、フラッシュシリカゲル
を混合物を添加し、真空で蒸発乾固する。残留物をフラ
ッシュシリカゲルカラムにかけてクロロホルム／エタノ
ール（9/1,v/v）で溶離して、４−エトキシ−１−［β
−Ｄ−エリスロ−ペントフラン−２−（ジフルオロメチ
リデン）オシル］−２（1H）−ピリミドンを生成する。

100℃で２日間密封管中でメタノール性アンモニア（1
0ml,0℃で飽和）中の４−エトキシ−１−［β−Ｄ−エ
リスロ−ペントフラン−２−（ジフルオロメチリデン）
オシル］−２（1H）−ピリミドン（909mg,3ミリモル）
の溶液を加熱する。溶液を蒸発乾固し、表題化合物を得
る。

上の実施例に記載されたと類似の手順で次の化合物が
作られた。

２′−デオキシ−２′−ジフルオロメチリデン−５−
メチルシチジン、２′−デオキシ−２′−ジフルオロメチリデン−５−
ヒドロキシメチルシチジン、２′−デオキシ−２′−ジクロロメチリデンシチジ
ン、２′−デオキシ−２′−ジフルオロメチリデン−４′
−チオシチジン、（±）−（１β,3α,4β）−１−（４−アミノ−２−
ヒドロキシピリミジン−６−イル）−２−ジフルオロメ
チリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシク
ロペンタン実施例２２′−デオキシ−２′−ジフルオロメチリデンウリジン段階a:4−エトキシ−１−［（3,5−０−テトライソプロ
ピルヂシロキサン−1,3−ジイル）−β−Ｄ−エリスロ
−ペントフラン−２−（ジフルオロメチリデン）オシ
ル］−２（1H）−ピリミドン表題化合物を実施例１段階ａに記載した様に製造す
る。

段階b:2′−デオキシ−２′−ジフルオロメチリデンウ
リジン実施例１段階ｂに記載した様に４−エトキシ−１−
［β−Ｄ−エリスロ−ペントフラン−２−（ジフルオロ
メチリデン）オシル］−２（1H）−ピリミドンを製造す
る。

THF（15ml）中の４−エトキシ−１−［β−Ｄ−エリ
スロ−ペントフラン−２−（ジフルオロメチリデン）オ
シル］−２（1H）−ピリミドン（608mg,2ミリモル）の
溶液及び1N−水酸化ナトリウム（5ml）の溶液を室温で2
3時間撹拌し、次に、60℃で２時間撹拌する。反応溶液
をアンバライトlRC−50（H⁺−型）で中和し、樹脂を瀘
去する。瀘液を蒸発乾固し、表題化合物を得る。

上の実施例２に記載したと類似の手順で次の化合物が
作られる。

２′−デオキシ−２′−ジフルオロメチリデンチミジ
ン、２′−デオキシ−２′−ジフルオロメチリデン−５−
ヒドロキシメチルウリジン、２′−デオキシ−２′−ジクロロメチリデンウリジ
ン、２′−デオキシ−２′−ジフルオロメチリデン−４′
−チオウリジン、（±）−（１β,3α,4β）−１−（2,4−ジヒドロキ
シピリミジン−６−イル）−２−ジフルオロメチリデン
−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロペンタ
ン実施例３２′−デオキシ−２′−ジフルオロメチリデングアノシ
ン段階a:1−［（3,5−０−テトライソプロピルジシロキサ
ン−1,3−ジイル）−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラン
−２−（ジフルオロメチリデン）オシル］グアニン実施例１段階ａに記載した様に１−［（3,5−０−テ
トライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル）−２−
ケト−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル］グアニン
（5.16g,10ミリモル）から表題化合物を製造する。

段階b:2′−デオキシ−２′−ジフルオロメチリデング
アノシン９−［（3,5−０−テトライソプロピルジシロキサン
−1,3−ジイル）−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラン−
２−（ジフルオロメチリデン）オシル］グアニン（0.55
g,1ミリモル）から実施例１段階ｂに記載した様に表題
化合物を製造する。

上の実施例３に記載したと類似の手順で次の化合物が
作られる。

２′−デオキシ−２′−ジクロロメチリデングアノシ
ン、２′−デオキシ−２′−ジフルオロメチリデン−４′
−チオグアノシン X₁及びX₂が水素である式（１）の化合物を製造する一
般合成手順を反応経路Ｂに記載する。

段階ａに於いて、ケトン誘導体（２）例えば４−エト
キシ−１−［（3,5−０−テトライソプロピルジシロキ
サン−1,3−ジイル）−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラ
ン−２−ケト−オシル］−２（1H）−ピリミドンはウィ
ッティッヒ型の反応に於いて、反応経路Ａに一般的に記
載されるように燐イリドと反応される。X₁及びX₂の一方
が水素である式（１）の化合物が望まれるときは、
（２）はアリールスルホニルハロメチリデン燐イリドと
反応され、対応する２−アリールスルホニルハロメチリ
デン誘導体（５）例えば２−フェニルスルホニルハロメ
チリデン誘導体を生成する。

適当なアリールスルホニルハロメチリデン燐イリドは
化学分野でよく知られ、認められた手順に従って製造で
きる。例えばX₁及びX₂の一方が水素である式（１）の化
合物が望まれるときは、適当なケトン（２）はハロホス
フェート（例えばジエチルクロロホスフェート）を塩基
（リチウムジイソプロピルアミド）の存在下でハロメチ
ルアリールスルホンと反応させることによって製造した
アリールスルホニルハロメチリデン燐イリドと反応させ
ることが出来る。

より詳しくはX₁及びX₂の一方がフッ素であり、他方が
水素である式（１）の化合物が望まれるときは適当なケ
トン（２）をハロホスフェート（例えばジエチルクロロ
ホスフェート）を塩基（例えばリチウムジイソプロピル
アミド）の存在下でフルオロメチルアリールスルホンと
反応させることによって製造したアリールスルホニルフ
ルオロメチリデン燐イリドと反応させることが出来る。

段階ｂに於いて、（５）のテトライソプロピルジシロ
キサン封鎖基は反応経路Ａ（段階ｂ）について記載した
ように除去され、対応する脱封鎖２−アリールスルホニ
ルハロメチリデン置換誘導体（６）を生成する。例えば
フルオライド塩例えばテトラブチルアンモニウムフルオ
ライドはテトライソプロピルジシロキサン封鎖基を除去
するのに使用することが出来る。

段階ｃに於いて、（６）のアリールスルホニル部分は
除去されて水素原子と置き換えられ、対応する２−ハロ
メチリデン誘導体（７）を与える。これは（６）を還流
ベンゼン中でアルミニウム／水銀アマルガム又はナトリ
ウム／水銀アマルガム又はトリブチル錫ハイドライド／
アゾビスイソブチルニトリル（AIBN）と反応させ、続い
て酸水溶液で処理する等、化学分野でよく知られ、認め
られている手順に従って達成することが出来る。

２−アリールスルホニルハロメチリデン置換誘導体
（６）はX₁又はX₂の一方が水素である式（１）の化合物
の合成に於ける化学中間体として有用な新規な化合物で
ある。式（６）の化合物に於けるArという命名は上に定
義したように、C₆−C₁₂アリール基を指す。式（６）の
好ましい化合物はArがフェニルであるものである。

４−アリコキシ置換ピリミドン例えば４−エトキシ置
換ピリミドンが段階ａの出発物質（２）といて用いられ
るときはピリミドン塩基の４−アルコキシ部分は段階ｃ
に於いて４−ケト部分に転換出来、対応するウリジン又
はチミジン誘導体（７）を生成するか、又はこれは４−
アミノ部分に転換され、対応するシチジン誘導体（７）
を生成する。これらの反応は反応経路Ａに記載したよう
に、化学分野に於いてよく知られ、認められている手順
に従って実施することが出来る。

当業者に容易に認められるように、反応経路Ｂに於い
て化合物（７）によって表させる２′−ハロメチリデン
誘導体（Ｚ）及び（Ｅ）異性体と呼ぶことの出来る２つ
の幾何異性体として存在する。これらの異性体はこの技
術でよく知られ、認められている慣用の分離技術を用い
て分離できる。例えば幾何異性体はダウエックス１−X2
（OH^-型）樹脂を用いてカラムクロマトグラフィーによ
って分割することが出来る。

次の実施例は反応経路Ｂに記載される典型的な合成を
表している。この実施例は単に説明の為であって、いか
なることがあっても本発明の範囲を限定する意図のもの
ではない。

実施例４（Ｚ）−及び（Ｅ）−２′−デオキシ−２′−フルオロ
メチリデンシチジン段階a:4−エトキシ−１−［（3,5−０−テトライソプロ
ピルジシロキサン−1,3−ジイル）−β−Ｄ−エリスロ
−ペントフラン−２−（２−フルオロ−２−フェニルス
ルホニルメチリデン）オシル］−２（1H）−ピリミドン以下のようにジメチルフルオロメチルフェニルスルホ
ニルホスホネートを製造する。乾燥THF（300ml）中のフ
ルオロメチルフェニルスルホン（500mg,2,87ミリモル）
を溶液であって、撹拌棒、アルゴン入口弁、温度計及び
ゴム隔壁を供えた乾燥100ml三首フラスコ中で約60℃に
冷却しておいたものに、注射器からジエチルクロロホス
フェート（500mg,0.42ml,2.87ミリモル）を加える。こ
の混合物に注射器からシクロヘキサン中の（3.48ml,5.7
4ミリモル）1.65Mリチウムジイソプロピルアミドの溶液
を加え、気液クロマトグラフィー（GLC）によってジエ
チルフルオロメチルフェニルスルホニルホスフェートの
生成を追跡する。

上のジエチルフルオロメチルフェニルスルホニルホス
フェート溶液に乾燥THF（約5ml）中の４−エトキシ−１
−［（3,5−０−テトライソプロピルジシロキサン−1,3
−ジイル）−２−ケト−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラ
ノシル］−２（1H）−ピリミドン（732mg,2ミリモル）
の溶液を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下で一夜室
温に温める。混合物を飽和氷冷塩化アンモニウム溶液に
注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出する（３回，各回75m
l）。有機層を一緒にし、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発乾固する。シリカゲルフラッシュカラム上で酢
酸エチル／ヘキサン（1/1,v/v）で溶離して、残留物を
クロマトグラフィーにかけ、表題化合物を得る。

段階b:4−エトキシ−１−［β−Ｄ−エリスロ−ペント
フラン−２−（２−フルオロ−２−フェニルスルホニル
メチリデン）オシル］−２（1H）−ピリミドン THF（2.2ml,2.2ミリモル）中の1.0Mテトラブチルアン
モニウムフルオライドの溶液に４−エトキシ−１−
［（3,5−０−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−
ジイル）−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラン−２−（２
−フルオロ−２−フェニルスルホニルメチリデン）オシ
ル］−２（1H）−ピリミドン（668mg,1ミリモル）を加
え、混合物を室温で２時間撹拌する。混合物を酢酸で中
和し、フラッシュシリカゲルを混合物に加え、真空で蒸
発乾固する。残留物をフラッシュシリカゲルカラムにか
け、クロロホルム／エタノール（20/1,v/v）で溶離し
て、表題化合物を得る。

段階c:（Ｚ）−及び（Ｅ）−２′−デオキシ−２′−フ
ルオロメチリデンシチジン 10％水性THF（100ml）中の４−エトキシ−１−［β−
Ｄ−エリスロ−ペントフラン−２−（２−フルオロ−２
−フェニルスルフォニルメチリデン）オシル］−２（1
H）−ピリミドン（854mg,2ミリモル）の窒素雰囲気下の
溶液にアルミニウムアマルガムを加える（２％水性HgCl
₂中の0.04gアルミニウムから製造）。２時間還流しなが
ら混合物を撹拌し、排出する。混合物を瀘過し、ほとん
どのTHFを真空で蒸発させる。残留物を酢酸エチルで抽
出し（３回，各々25ml）、有機相を一緒にし無水Na₂SO₄
で乾燥する。真空で蒸発乾固し、残留物をフラッシュシ
リカゲルカラムにかけ、クロロホルム／エタノール（9/
1,v/v）で溶離し、幾何異性体の混合物として（Ｚ）及
び（Ｅ）４−エトキシ−１−［β−Ｄ−エリスロ−ペン
トフラン−２−（２−フルオロメチリデン）オシル］−
２（1H）−ピリミドンを得た。

密封管中で100℃で２日間メタノール性アンモニア（1
0ml,0℃で飽和）中の（Ｚ）及び（Ｅ）４−エトキシ−
１−［β−Ｄ−エリスロ−ペントフラン−２−（２−フ
ルオロメチリデン）オシル］−２（1H）−ピリミドン
（858mg,3ミリモル）の溶液を加熱した。溶液を蒸発乾
固し、（Ｚ）及び（Ｅ）異性体を残留物をダウエックス
1/X2（OH^-型）を充填したカラムにかけ、メタノールで
溶離することによってクロマトグラフィーにかけること
で表題化合物の（Ｚ）及び（Ｅ）異性体を分離した。次
の化合物が上の実施例４に記載したのと類似の手順によ
って作ることが出来る。

（Ｅ）及び（Ｚ）−２′−デオキシ−２′−フルオロ
メチリデン−５−メチルシチジン、（Ｅ）及び（Ｚ）−２′−デオキシ−２′−フルオロ
メチリデン−５−ヒドロキシメチルシチジン、（Ｅ）及び（Ｚ）−２′−デオキシ−２′−クロロメ
チリデンシチジン、（Ｅ）及び（Ｚ）−２′−デオキシ−２′−フルオロ
メチリデン−４′−チオシチジン、（±）−（１β,3α,4β）−１−（４−アミノ−２−
ヒドロキシピリミジン−６−イル）−２（Ｅ及びＺ）−
フルオロメチリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシ
メチルシクロペンタン実施例５（Ｚ）−及び（Ｅ）−２′−デオキシ−２′−フルオロ
メチリデンウリジン段階a:4−エトキシ−１−［（3,5−０−テトライソプロ
ピルイジシロキサン−1,3−ジイル）−β−Ｄ−エリス
ト−ペントフラン−２−（２−フルオロ−２−フェニル
スルホニル）メチリデン）オシル］−２（1H）−ピリミ
ドン表題化合物を実施例４段階ａに記載したように製造す
る。

段階b:4−エトキシ−１−［β−Ｄ−エリスロ−ペント
フラン−２−（２−フルオロ−２−フェニルスルホニル
メチリデン）オシル］−２（1H）−ピリミドン表題化合物を実施例４段階ｂに記載したように製造す
る。

段階c:（Ｚ）−及び（Ｅ）−２′−デオキシ−２′−フ
ルオロメチリデンウリジン４−エトキシ−１−［β−Ｄ−エリスロ−ペントフラ
ン−２−（２−フルオロメチリデン）オシル］−２（1
H）−ピリミドンを実施例４段階ｃに記載したように製
造する。

THF（15ml）中の４−エトキシ−１−［β−Ｄ−エリ
スロ−ペントフラン−２−（２−フルオロメチリデン）
オシル］−２（1H）−ピリミドン（572mg,2ミリモル）
の溶液及び1N−水酸化ナトリウム（5ml）を室温で23時
間撹拌し、次に60℃で２時間撹拌する。反応溶液をアン
バーライトIRC−50（H⁺型）で中和し、樹脂を瀘去す
る。瀘液を蒸発乾固し、表題化合物を得る。ダウエック
ス１−X2（OH^-型）を充填したカラムに残留物をかけ、
0.1M重炭酸アンモニウムで溶離することによってクロマ
トグラフィーで表題化合物の（Ｚ）及び（Ｅ）異性体を
分離する。

上の実施例に記載したのと類似の手順によって次の化
合物が作られる。

（Ｅ）及び（Ｚ）−２′−デオキシ−２′−フルオロ
メチリデン−５−ヒドロキシメチルウリジン、（Ｅ）及び（Ｚ）−２′−デオキシ−２′−フルオロ
メチリデンチミジン、（Ｅ）及び（Ｚ）−２′−デオキシ−２′−クロロメ
チリデンウリジン、（Ｅ）及び（Ｚ）−２′−デオキシ−２′−フルオロ
メチリデン−４′−チオウリジン実施例６（Ｚ）−及び（Ｅ）−２′−デオキシ−２′−フルオロ
メチリデングアノシン段階a:9−［（3,5−０−テトライソプロピルジシロキサ
ン−1,3−ジイル）−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラン
−２−（２−フルオロ−２−フェニルスルホニルメチリ
デン）オシル］グアニン実施例４段階ａに記載したように９−［（3,5−０−
テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル）−２
−ケト−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル］グアニ
ン（5.16g,10ミリモル）から表題化合物を製造する。

段階b:9−［β−Ｄ−エリスロ−ペントフラン−２−
（２−フルオロ−２−フェニルスルホニルメチリデン）
オシル］グアニン実施例４段階ｂに記載したように９−［（3,5−０−
テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル）−β
−Ｄ−エリスロ−ペントフラン−２−（２−フルオロ−
２−フェニルスルホニルメチリデン）オシル］グアニン
から表題化合物を製造する。

段階c:（Ｚ）−及び（Ｅ）−２′−デオキシ−２′−フ
ルオロメチイリデングアノシン実施例４段階ｃに記載したように９−［β−Ｄ−エリ
スロ−ペントフラン−２−（２−フルオロ−２−フェニ
ルスルホニルメチリデン）オシル］グアニンから表題化
合物を製造する。

上の実施例６に記載したのと類似の手順から次の化合
物が作られる。

（Ｚ）及び（Ｅ）−２′−デオキシ−２′−クロロメ
チリデングアノシン、（Ｚ）及び（Ｅ）−２′−デオキシ−２′−フルオロ
メチリデン−４′−チオグアノシン、（±）−（１β,3α,4β）−１−（２−アミノ−６−
ヒドロキシ−9H−プリン−９−イル）−２（Ｅ及びＺ）
−フルオロメチリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキ
シメチルシクロペンタン式（1a）の化合物の製造の為の一般的な合成手順を反
応経路Ｃに記載する。この反応経路はＲが水素である式
（1a）の化合物に対し、特に有用である。

段階ａに於いて、ケトン誘導体（２）例えば４−エト
キシ−１−［（3,5,−０−テトライソプロピルイジシロ
キサン−1,3−ジイル）−β−Ｄ−エリスロ−ペントフ
ラン−２−ケト−オシル］−２（1H）−ピリミドンは一
般式RC≡CMgBrによって表されるようなアセチレングリ
ニヤール試薬と反応させて対応する２−エチニルアルコ
ール（８）を生じる。別の方法としてアルコール（８）
は式RC≡CLiによって表されるような反応性の金属から
作られた他の有機金属化合物から製造できる。

適当なグリニアル試薬又は他の有機金属試薬をJ.Marc
h「アドバンストオーガニックケミストリー：反応
機構及び構造」マグローヒルブックカンパニー684−88
及び697−98（1968）に記載されるような化学分野でよ
く知られ、認められている方法及び手順に従って製造す
ることが出来る。例えばアセチレン又はアルキル置換ア
セチレンのグリニヤール試薬はアセチレン又はアルキル
置換アセチレンを無水条件下でメチルマグネシウムブロ
マイドで処理することによって作ることが出来る。

２−エチニルアルコール（８）は２つのジアステレオ
マ異性体即ちエチニル基が３−ヒドロキシ基としてフラ
ノシル環の同じ側にあるもの及びエチニル基がプリン又
はピリミジン基としてフラノシル環の同じ側にあるもの
のうちの１つとして存在できることが当業者にもちろん
認められる。４−エトキシ−１−［（3,5−０−テトラ
イソプロピルイジシロキサン−1,3−ジイル）−β−Ｄ
−エリスロ−ペントフラン−２−ケト−オシル］−２
（1H）−ピリミドンが出発物質（２）として用いられる
ときはこれらのジアステレオマ異性体は４−エトキシ−
１−［（3,5−０−テトライソプロピルジシロキサン−
1,3−ジイル）−β−Ｄ−リボ−ペントフラン−２（１
−エチニル）オシル］−２（1H）−ピリミドン及び４−
エトキシ−１−［（3,5−０−テトライソプロピルジシ
ロキサン−1,3−ジイル）−β−Ｄ−ラアビノ−ペント
フラン−２（１−エチニル）オシル］−２（1H）−ピリ
ミドンと命名される。

段階ｂに於いて、２−エチニルアルコール（８）は還
元されて２−エテニリデン誘導体（９）を生じる。この
手順は２−エチニルアルコール（８）を水素化リチウム
アルミニウム及び塩化アルミニウムで処理する等、化学
分野でよく知られ、認められた方法及び手順に従って実
施できる。

段階ｃに於いて、（９）のテトライソプロピルジシロ
キサン封鎖基は反応経路Ａ段階ｂに記載されるように除
去され、対応する脱封鎖２−エテニリデン誘導体（1a）
を生じる。

段階ａの出発物質（２）として４−アルコキシ置換ピ
リミドン例えば４−エトキシ置換ピリミドンが用いられ
るときは、ピリミドン塩基の４−アルコキシ部分は４−
ケト部分に転換されて、対応するウリジン又はチミジン
誘導体（1a）を生じるか、又はこれは４−アミノ部分に
転換されて対応するシチジン誘導体（1a）を生じる。こ
れらの反応は反応経路Ａに記載されたように化学分野で
よく知られ、認められた手順に従って実施できる。

次の実施例は反応経路Ｃに記載された典型的な合成を
表している。この実施例は説明のみの目的であり、いか
なることがあっても本発明の範囲を限定する意図のもの
ではない。

実施例７２′−デオキシ−２′−エテニリデンシチジン段階a:4−エトキシ−１−［（3,5−０−テトライソプロ
ピルジシロキサン−1,3−ジイル）−β−Ｄ−（リボ−
又はアラビノ−）ペントフラン−２−（エチニル）オシ
ル］−２（1H）−ピリミドン０℃でTHF（750ml）をアセチレンで飽和させ、1.95N
メチルマグネシウムブロマイド（51ml,0.1モル）を滴下
するが、この間アセチレンは溶液に通じたままにしてお
く。アセチレン流をメチルマグネシウムブロマイドの添
加後、20分間で止め、20分間アルゴンをパージする。こ
の溶液にTHF（20ml）中の４−エトキシ−１−［（3,5−
０−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル）
−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラン−２−ケト−オシ
ル］−２（1H）−ピリミドン（2.73g,5ミリモル）の溶
液を加え、反応混合物を室温に温め、16時間撹拌する。
酢酸エチル1600mlを加え、混合物を飽和NH₄Cl水溶液（2
00ml）で洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、真空で蒸発乾固する。残留物をシリカゲルフラッ
シュカラム上でクロマトグラフにかけ、酢酸エチル／ヘ
キサン（1/1,v/v）で溶離して表題化合物を与える。

段階b:4−エトキシ−１−［（3,5−０−テトライソプロ
ピルジシロキサン−1,3−ジイル）−β−Ｄ−エリスロ
−ペントフラン−２−（エテニリデン）オシル］−２−
（1H）−ピリミドン無水ジエチルエーテル（4ml）であって、０℃に冷却
していたものの中の水素化リチウムアルミニウム（76m
g,2ミリモル）及び塩化アルミニウム（132mg,1ml）の撹
拌溶液に無水ジエチルエーテル（2ml）中の４−エトキ
シ−１−［（3,5−０−テトライソプロピルジシロキサ
ン−1,3−ジイル）−β−Ｄ−（リボ又はアラビノ）−
ペントフラン−２（エチニル）オシル］−２−（1H）−
ピリミドン（531mg,1ミリモル）の溶液を滴下して加え
る。反応混合物を１時間撹拌し、次に反応物を10％硫酸
水素カリウム（10ml）を加えることによって停止させ
る。水溶液を酢酸エチルで洗浄する（３回，各々20m
l）。有機相を一緒にし、無水硫酸マゲネシウムで乾燥
し、真空で溶液を濃縮する。残留物をシリカゲルフラッ
シュカラム上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル
／ヘキサン（1/1,v/v）で溶離して、表題化合物を得
る。

段階c:2′−デオキシ−２′−エテニリデンシチジン THF（2.2ml,2.2ミリモル）中の1.0Mテトラブチルアン
モニウムフルオライドの溶液に４−エトキシ−１−
［（3,5−０−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−
ジイル）−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラン−２（エテ
ニリデン）オシル］−２−（1H）−ピリミドン（513mg,
1ミリモル）を加え、混合物を室温で２時間撹拌する。
混合物を酢酸で中和し、フラッシュシリカゲルを混合物
に加え、真空で蒸発乾固する。残留物をフラッシュシリ
カゲルカラムにかけ、クロロケホルム／エタノール（20
/1,v/v）で溶離して、４−エトキシ−１−［β−Ｄ−エ
リスロ−ペントフラン−２−（エテニリデン）オシル］
−２−（1H）−ピリミドンを与える。

密封管中で100℃で２日間エタノール性アンモニア（1
0ml,0℃で飽和）中の４−エトキシ−１−［β−Ｄ−エ
リスロ−ペントフラン−２−（エテニリデン）オシル］
−２−（1H）−ピリミドン（840mg,3ミリモル）の溶液
を加熱する。溶液を蒸発乾固して、表題化合物を得る。
次の化合物が上の実施例３に記載されたと類似の手順で
作られる。

２′−デオキシ−２′−エテニリデン−５−メチルシ
チジン、２′−デオキシ−２′−エテニリデン−５−ヒドロキ
シメチルシチジン、２′−デオキシ−２′−エテニリデン−５−チオシチ
ジン、（±）−（１β,3α,4β）−１−（４−アミノ−２−
ヒドロキシピリミジン−６−イル）−２−エテニリデン
−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロペンタ
ン実施例８２′−デオキシ−２′−エテニリデンウリジン段階a:4−エトキシ−１−［（3,5−０−テトライリプロ
ピルジシロキサン−1,3−ジイル）−β−Ｄ−（リボ−
又はアラビノ−）ペントフラン−２−（エチニル）オシ
ル］−２（1H）−ピリミドン実施例７段階ａに記載されるように表題化合物を製造
する。

段階b:4−エトキシ−１−［（3,5−０−テトライソプロ
ピルジシロキサン−1,3−ジイル）−β−Ｄ−エリスロ
−ペントフラン−２−（エテニリデン）オシル］−２
（1H）−ピリミドン実施例７段階ｂに記載したように表題化合物を製造す
る。

段階c:2′−デオキシ−２′−エテニリデンウリジン実施例７段階ｃに記載したように４−エトキシ−１−
［β−Ｄ−エリスロ−ペントフラン−２−（エテニリデ
ン）オシル］−２−（1H）−ピリミドンを製造する。

THF（15ml）及び1N水酸化ナトリウム（5ml）中の４−
エトキシ−１−［β−Ｄ−エリスロ−ペントフラン−２
−（エテニリデン）オシル］−２−（1H）−ピリミドン
（560mg、２ミリモル）の溶液を室温で23時間撹拌し、
次に60℃で２時間撹拌する。反応溶液をアンバーライト
lRC−50（H⁺型）で中和し、樹脂を瀘去する。瀘液を蒸
発乾固し、表題化合物を得る。

次の化合物を上の実施例８に記載したのと類似の方法
で作られる。

２′−デオキシ−２′−エテニリデン−５−ヒドロキ
シメチルウリジン２′−デオキシ−２′−エテニリデンチミジン２′−デオキシ−２′−エテニリデン−４′−チオウ
リジン実施例９２′−デオキシ−２′−エテニリデングアノシン段階a:9−［（3,5−０−テトライソプロピルジシロキサ
ン−1,3−ジイル）−β−Ｄ−（リボ−又はアラアビノ
−）ペントフラン−２−（エチニル）オシル］グアニン実施例７段階ａに記載したように９−［（3,5−０−
テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル）−２
−ケト−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル］グアニ
ン（2.58g,5ミリモル）から表題化合物を製造する。

段階b:9−［（3,5−０−テトライソプロピルジシロキサ
ン−1,3−ジイル）−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラン
−２−（エテニリデン）オシル］グアニン実施例７段階ｂに記載したように９−［（3,5−０−
テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル）−β
−Ｄ−（リボ又はラアビノ）−ペントフラン−２（エチ
ニル）オシル］グアニンから表題化合物を製造する。

段階c:2′−デオキシ−２′−エチニリデングアノシン実施例７段階ｃに記載したように９−［（3,5−０−
テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル）−β
−Ｄ−エリスロ−ペントフラン−２−（エテニリデン）
オシル］グアニンから表題化合物を製造する。

次の化合物が上の実施例９に記載したのと類似の手順
によって作られる。

２′−デオキシ−２′−エテニリデン−４′−チオグ
アノシン式（1b）の化合物を製造する一般合成手順を反応経路
Ｄに記載する。

段階ａに於いて、ケトン誘導体（２）例えば、４−エ
トキシ１−［（3,5−０−テトライソプロピルジシロキ
サン−1,3−ジイル）−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラ
ン−２−ケト−オシル］−２（1H）−ピリミドンは反応
経路Ｃ（段階ａ）に記載したように反応して対応する２
−エチニルアルコール（８）を生成する。反応経路Ｃに
記載したように２−エチニルアルコール（８）は２つの
ジアステレオマ異性体例えば４−エトキシ−１−［（3,
5−０−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイ
ル）−β−Ｄ−リボ−ペントフラン−２−（エチニル）
オシル］−２（1H）−ピリミドン及び４−エトキシ−１
−［（3,5−０−テトライリプロピルジシロキサン−1,3
−ジイル）−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラン−２−
（エチニル）オシル］−２（1H）−ピリミドンとして存
在し得る。

段階ｂに於いて、２−エチニルアルコール（８）は還
元され、テトライソプロピルジシロキサン封鎖基は除去
されて、２−エチニル誘導体（11）を生成する。この還
元は２−エチニルアルコール（８）を還元剤例えばトリ
エチルシランで酸例えばトリフルオロ酢酸の存在下で処
理することによって、化学分野で知られ、認められた方
法及び手順で従って実施できる。

４−アルコキシ置換ピリミドン例えば４−エトキシ置
換ピリミドンが出発物質（２）として段階ａで使用され
るときはピリミドン塩基の４−アルコキシ部分は４−ケ
ト部分に転換されて対応するウリジン又ははチミジン誘
導体（11）を生成するか又はこれは４−アミノ部分に転
換されて、対応するシチジン誘導体（11）を生成する。
これらの反応は反応経路Ａに記載されるように化学分野
でよく知られ、認められている手順に従って実施出来
る。

この場合も２′−エチニル誘導体（11）は２つのジア
ステレオマ異性体即ちエチニル基が３−ヒドロキシ基と
してフラノシル環の同じ側にあるもの、及びエチニル基
がプリン又はピリミジン基としてフラノシル環の同じ側
にあるもののうちの１つとして存在できる。例えばシチ
ジン誘導体が望まれるときはこれらのジアステレオマ異
性体は２′−デオキシ−２′（Ｒ）エチニルシチジン
（又は４−ケト−１−［β−Ｄ−エリスロ−ペントフラ
ン−２−（Ｒ）−（エチニル）オシル］−２（1H）−ピ
リミドン）及び２′−デオキシ２′（Ｒ）エチニシチジ
ン（又は４−ケト−１−［β−Ｄ−エリスロ−ペントフ
ラン−２−（Ｓ）−（エチニル）オシル］−２（1H）−
ピリミドン）とそれぞれ命名できる。

当業者に容易に分るように、２′−エチニル誘導体
（11）の（Ｒ）及び（Ｓ）ジアステレオマ異性体は慣用
の分離方法を用いて分離できる。例えばジアステレオマ
異性体は知られた方法及び技術を用いるカラムクロマト
グラフィーによって分割できる。

次の実施例は反応経路Ｄに記載される典型的な合成を
表す。この実施例は例示のみの為であって、いかなるこ
とがあっても本発明の範囲を限定する意図のものではな
いことが理解されるべきである。

実施例10 ２′−デオキシ−２′（Ｒ又はＳ）−エチニルシチジン段階a:4−エトキシ−１−［（3,5−０−テトライソプロ
ピルジシロキサン−1,3−ジイル）−β−Ｄ−（リボ−
又はアラビノ−）ペントフラン−２−（エチニル）オシ
ル］−２（1H）−ピリミドン実施例７段階ａに記載したように表題化合物を製造す
る。

段階b:2′−デオキシ−２′（Ｒ又はＳ）−エチニルシ
チジンジクロロメタン（3ml）中に窒素雰囲気下で４−エト
キシ−１−［（3,5−０−テトライソプロピルジシロキ
サン−1,3−ジイル）−β−Ｄ−（リボ−又はアラビノ
−）ペントフラン−２−（エチニル）オシル］−２（1
H）−ピリミドン（490mg,0.94ミリモル）を溶解し、溶
液を氷浴（０℃）中で冷却する。トリフルオロ酢酸（0.
54ml,7.08ミリモル）を加え、続いてトリエチルシラン
（0.27ml,1.71ミリモル）を加え、溶液を室温で一夜撹
拌する。反応混合物を酢酸エチル（10ml）で希釈し、氷
冷1N水酸化ナトリウム溶液で洗浄する（２回，各々5m
l）。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾
固して４−エトキシ−１−［β−Ｄ−エリスロ−ペント
フラン−２−（Ｒ及びＳ）−（エチニル）オシル］−２
（1H）−ピリミドンを生じる。

メタノール性アンモニア（10ml,0℃で飽和）中の４−
エトキシ−１−［β−Ｄ−エリスロ−ペントフラン−２
−（Ｒ及びＳ）−（エチニル）オシル］−２（1H）−ピ
リミドン（885mg,3ミリモル）の溶液を密封管中で100℃
で２日間加熱する。溶液を蒸発乾固し、（Ｒ及びＳ）異
性体をダウエックス１−X2（OH^-型）クロマトグラフカ
ラム上で分離して、表題化合物を得る。

次の化合物が上の実施例10に記載されたと類似の手順
で造られる。

２′−デオキシ−２′（Ｒ又はＳ）−エチニル−５−
メチリシチジン、２′−デオキシ−２′（Ｒ又はＳ）−エチニル−５−
ヒドロキシメチルシチジン、２′−デオキシ−２′（Ｒ又はＳ）−エチニル−４′
−チオシチジン、（±）−（１β,3α,4β）−１−（４−アミノ−２−
ヒドロキシピリミジン−６−イル）−２−（α及びβ）
−エチニル−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシ
クロペンタン実施例11 ２′−デオキシ−２′（Ｒ又はＳ）−エチニルウリジン段階a:4−エトキシ−１−［（3,5−０−テトライソプロ
ピルジシロキサン−1,3−ジイル）−β−Ｄ−（リボ−
又はアラビノ−）ペントフラン−２−（エチニル）オシ
ル］−２（1H）−ピリミドン実施例７段階ａに記載したように表題化合物を製造す
る。

段階b:2′−デオキシ−２′（Ｒ又はＳ）−エチニルウ
リジン実施例10段階ｂに記載したように４−エトキシ−１−
［β−Ｄ−エリスロ−ペントフラン−２−（Ｒ及びＳ）
−（エチニル）オシル］−２（1H）−ピリミドンを製造
する。

THF（15ml）中の４−エトキシ−［β−Ｄ−エリスロ
−ペントフラン−２−（Ｒ及びＳ）−（エチニル）オシ
ル］−２（1H）−ピリミドン（590mg,2ミリモル）の溶
液及び1N水酸化ナトリウム（5ml）を室温で23時間撹拌
し、次に60℃で２時間撹拌する。反応溶液をアンバーラ
イトIRC−50（H⁺型）で中和し、樹脂を瀘去する。瀘液
を蒸発乾固し、ダウエックス１−X2（OH^-型）クロマト
グラフカラム上で（Ｒ及びＳ）異性体に分離し、表題化
合物を得る。

次の化合物が実施例11に記載と類似の手順によって作
られる。

２′−デオキシ−２′（Ｒ又はＳ）−エチニル−５−
ヒドロキシメチルウリジン、２′−デオキシ−２′（Ｒ又はＳ）−エチニルチミジ
ン、２′−デオキシ−２′（Ｒ又はＳ）−エチニル−４′
−チオウリジン、実施例12 ２′−デオキシ−２′（Ｒ又はＳ）−エチニルグアノシ
ン段階a:9−［（3,5−０−テトライソプロピルジシロキサ
ン−1,3−ジイル）−β−Ｄ−（リボ−又はアラビノ
−）ペントフラン−２−（エチニル）オシル］グアニン実施例７段階ａに記載したように９−［（3,5−０−
テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル）−２
−ケト−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル］グアニ
ン（2.58g,5ミリモル）から表題化合物を製造する。

段階b:2′−デオキシ−２′（Ｒ又はＳ）−エチニルグ
アノシン実施例10段階ｂに記載したように９−［（3,5−０−
テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル）−β
−Ｄ−（リボ又はアラビノ）−ペントフラン−２−（エ
チニル）オシル］グアニンから表題化合物を製造する。

上の実施例９に記載したのと類似の手順によって次の
化合物が作られる。

２′−デオキシ−２′（Ｒ又はＳ）−エチニル−４′
−チオグアノシン、２′−デオキシ−２′（Ｒ又はＳ）−８−アザグアノ
シン、２′−デオキシ−２′（Ｒ又はＳ）−N³−メチルグア
ノシン、２′−デオキシ−２′（Ｒ又はＳ）−８−クロログア
ノシン上の実施例の多くに於いて４−エトキシ−ピリミドン
誘導体は出発物質（２）として使用される。当業者には
４−エトキシ部分が所望により、転換されてケト基（ウ
リジン−チミジン誘導体を形成）又はアミノ基（シチジ
ン誘導体を形成）のいずれかにされうることが認められ
る。別の方法としてウリジン、チミジン又はシチジン誘
導体が望まれるときは、２−ケト出発物質（２）は塩基
部分がシトシン、ウラシル又はチミンであるものが使用
できる。

反応経路Ａ〜Ｂに概要を示した一般合成手順で使用す
る出発物質は当業者によくしられ、認められた合成方法
及び手順を用いることによって容易に入手できる。例え
ば４−エトキシ−１−［（3,5−０−テトライソプロピ
ルジシロキサン−1,3−ジイル）−２−ケト−β−Ｄ−
エリスロ−ペントフラノシル］−２（1H）−ピリミドン
は式（１）（1a）及び（1b）の化合物の多くについて出
発物質として使用でき、マツダ等［Chem.Pharm.Bull.19
88,36,945］に記載された手順に従ってウリジンから製
造できる。９−［（3,5−０−テトライソプロピルジシ
ロキサン−1,3−ジイル）−２−ケト−β−Ｄ−エリス
ロ−ペントフラノシル］グアニンは［テトラヒドロン19
84,40,125］に記載されたのと類似の手順によってグア
ノシンから製造出来る。他の２−ケト出発物質はハンセ
ケ及びロビンス［Tetrahedron Lett.1983,24,1589］に
よって記載されるようなこの分野で知られ、認められた
他の慣用方法並びに上に記載された方法と類似の方法を
使用して製造できる。

更に別の具体例に於いて、本発明は治療上有効抗新生
物量の式（Ｉ）、（I a）、又は（I b）の化合物を投与
することからなる、新生物病気状態にかかった患者の処
理法を提供する。新生物病気状態という用語は、本明細
書では、容易に増殖する細胞成育又は新生物によって特
徴付けられる異常な状態又は病状をさす。式（Ｉ）、
（I a）、又は（I b）の化合物での処理が特に有用な新
生物病気状態病気の状態には、白血病、例えば限定され
るものでないが、急性リンパ芽球、慢性リンパ球、急性
筋原細胞及び慢性筋細胞の白血病；ガン、例えば限定さ
れるものでないが、頚部、食道、胃、小腸、結腸、及び
肺のガン；肉腫、例えば限定されるものでないが骨腫、
骨肉腫、脂肪腫、脂肪肉腫、血管腫、及び血管肉腫；無
黒色素性及び黒色素性を含めた黒腫；及び混合型の新生
物、例えば限定されるものでないが癌肉腫、リンプ組織
型、小胞細網、細胞肉腫及びホジキン病が含まれる。式
（１）、（1a）及び（1b）の化合物での処置が特に好ま
しい病気に対するものとして、以下が含まれる。

２′−デオキシ−２′−ジフルオロメチリデンシチジ
ン、２′−デオキシ−２′−ジフルオロメチリデンウリジ
ン、２′−デオキシ−２′−ジフルオロメチリデングアノ
シン、（Ｚ）及び（Ｅ）−２′−デオキシ−２′−フルオロ
メチリデンシチジン、（Ｚ）及び（Ｅ）−２′−デオキシ−２′−フルオロ
メチリデンウリジン、（Ｚ）及び（Ｅ）−２′−デオキシ−２′−フルオロ
メチリデングアノシン、２′−デオキシ−２′−エテニリデンシチジン、２′−デオキシ−２′−エテニリデンウリジン、２′−デオキシ−２′−エテニリデングアノシン、２′−デオキシ−２′（Ｒ及びＳ）−エチニルシチジ
ン、２′−デオキシ−２′（Ｒ及びＳ）−エチニルウリジ
ン、２′−デオキシ−２′（Ｒ及びＳ）−エチニルグアノ
シン、本明細書で使用する患者という用語は、特定の新生物
又はウィルスの病気状態にかかっている温血動物、例え
ば人をさす。

式（Ｉ）、（I a）、又は（I b）の化合物の治療上有
効抗新生物量とは、患者に単一又は複数投与したとき
に、新生物の増殖を抑制するか又はそのような処置なし
で期待されるものを越える患者の生存の長期化に於いて
有効な量をさす。本明細書で使用する、新生物の増殖を
抑制するということは、増殖及び転移を遅らせ、阻止
し、抑制し又は停止させる事を意味し、必ずしも新生物
の完全な除去を意味しない。

更に本発明は式（Ｉ）、（I a）、又は（I b）の化合
物の治療上有用抗ウィルス量を投与することからなるウ
ィルス感染病にかかった患者の処置をする方法を提供す
る。ウィルス感染病と言う用語は、本明細書では、ウィ
ルスによる細胞の形質転換、ウィルスの複製、及び増殖
によって特徴付けられる異常な状態又は病状をさす。式
（Ｉ）、（I a）、又は（I b）の化合物での処置が特に
有用であるウィルス感染病には、レトロウィルス、例え
ば限定されるものでないがHTLV−Ｉ、HTLV−II、人免疫
不全ウィルス、HTLV−III（エイズウィルス）等、RNAウ
ィルス、例えば限定されるものでないが、Ａ、Ｂ及びＣ
型のインフルエンザ、おたふくかぜ、麻疹、ライノウィ
ルス、デング熱、風疹、狂犬病、肝炎ウィルスＡ、脳炎
ウィルス等、DNAウィルス、例えば限定されるものでな
いが、疱疹、種痘ウィルス、乳頭腫ウィルス（いぼ）、
肝炎ウィルスＢ等が含まれる。

式（Ｉ）、（I a）、又は（I b）の化合物の治療上有
効抗ウィルス量は、患者へ単一又は複数投与したとき
に、ウィルスの増殖を抑制するか又はそのような治療の
存在しない場合を越えて患者の生存を長引かせるのに有
効な量をさす。本明細書で用いるウィルス増殖の抑制
は、細胞のウィルス形質転換又は複製又はウィルスの増
殖を遅らせ、抑制し、停止させ又は止めることをさし、
ウィルスの完全の除去を必ずしも意味しない。

本明細書で使用する治療上有効な量は、式（Ｉ）、
（I a）、又は（I b）の化合物の治療上有効な抗新生物
又は抗ウィルス量である。治療上有効な量は当業者とし
ての面倒をみている診断者によって、慣用の技術の使用
及び類似の状況下で得られた結果の観察によって容易に
決定出来る。治療上有効量を決定するにあたり、面倒を
みている診断者により幾つかの要因、例えば限定される
ものでないが、哺乳類の種、その大きさ、年齢、一般健
康状態、特定の関与する病気、病気の関与の程度又はひ
どさ、患者の応答、投与される特定化合物、投与方法、
投与させる製剤の生物利用特性、選ばれる投与レギメ
ン、同時に投与される薬物の使用、及び他の関連する状
況を含めた幾つかの要因が考慮される。

式（Ｉ）、（I a）、又は（I b）の化合物の治療上有
効は約0.1mg/kg/日〜約100mg/kg/日で変化すると予測さ
れる。好ましい量は、約0.5〜約10mg/kg/日であると予
測される上記の病気状態にかかった患者の処置を行なうにあた
って式（Ｉ）、（I a）、又は（I b）の化合物は経口及
び非経口経路を含めた有効量で化合物を生物に利用可能
にするような任意の形態又は方法で投与できる。例えば
式（Ｉ）、（I a）、又は（I b）の化合物は、経口的、
皮下的、筋肉内、静脈内、経皮、鼻内、直腸内などで投
与できる。経口投与が一般的に好ましい。処方物を造る
技術を当業者は選ばれる化合物の特定の性質、処置され
る病気の状態、病気の段階、及び他の関連する状況に依
存して投与の適当な形態を容易に選択できる。

化合物は単独又は製薬上受入れられる担体又は賦形剤
と組合せて製剤の形で投与出来、比率及び性質が選ばれ
る化合物の溶解度及び化学的性質、選ばれる投与経路、
及び標準の製薬方法によって決定される。本発明の化合
物はそれ自体有効であるが、安定性、結晶化の便宜、溶
解度の増加等の目的で製薬上受入れられる酸付加塩の形
態で処方及び投与され得る。

別の具体例で本発明は式（Ｉ）、（I a）、又は（I
b）の化合物の治療上有効量を、１又はそれ以上の製薬
上受入れられる担体又は賦形剤と混合又は他の方法で組
合せたものからなる製剤を提供する。これらの組成物
は、例えば検定標準として、送ったりする場合の嵩を与
える手段として、又は製造組成物として有用である。式
（Ｉ）、（I a）、又は（I b）の化合物の検定可能な量
は、当業者によって良く知られ認められている標準の決
定手順及び技術で容易に測定できる量である。式
（Ｉ）、（I a）、又は（I b）の化合物の検定可能な量
は一般に重量で組成物の約0.001％〜約75％である。不
活性担体は式（Ｉ）、（I a）、又は（I b）の化合物を
劣化させず、またこれらと共有結合でそれ以外に反応し
ない任意の物質であり得る。適当な不活性担体の例は
水、水性緩衝液、例えば、高性能液体クロマトグラフィ
（HPLC）で一般に有用なもの等、有機溶媒、例えばアセ
トニトリル、酢酸エチル、ヘキサンなど、及び製薬上受
入れられる担体又は賦形剤である。

更に詳しくは本発明は式（Ｉ）、（I a）、又は（I
b）の化合物の治療上有効量を、１又はそれ以上の製薬
上受入れられる担体又は賦形剤と混合又は他の方法で組
合せたものからなる製剤を提供する。

製剤組成物は、製薬技術でよく知られた方法で製造さ
れる。担体又は賦形薬は固体、半固体又は液体物質であ
り、活性成分のビヒクル又は媒体として役立つ。適当な
担体又は賦形薬はこの技術で良く知られている。製剤組
成物を経口又は非経口用途の為に適合され、錠剤、カプ
セル、座薬、溶液、懸濁液等の形で患者に投与され得
る。

本発明の化合物は経口的、例えば不活性希釈剤、又は
食べることの出来る担体とともに投与できる。これらは
ゼラチンカプセル中に包まれるか、又は錠剤に圧縮され
る。経口治療投与の目的の為には化合物は賦形薬入れら
れ、錠剤、トローチ、カプセル、エルキシル、懸濁液、
シロップ、ウエハー、チューインガム等の形態で使用さ
れる。これらの製剤は少なくとも４％の本発明の化合物
を含有すべきであるが、特定の形態に依存して変化し、
投与単位物の４〜約70重量％が都合が良い。組成物中に
存在する化合物の量は、適当な投与が得られるような量
である。好ましい組成物及び本発明に従う製剤は、経口
投与単位形が本発明の化合物を5.0〜300mgの間で含有す
る。

錠剤、丸薬、カプセル、トラーチ等は、１又はそれ以
上の次の助剤を含有できる。結合剤、例えば微結晶セル
ロース、トラガカントガム又はゼラチン、賦形剤、例え
ば澱粉又は乳糖、崩壊剤、例えばアルギン酸、プライモ
ゲル、トウモノコシ澱粉など、潤滑剤、例えばステアリ
ン酸マグネシウム又はステロテックス、滑剤、例えばコ
ロイド状二酸化珪素、及び甘味剤、例えば蔗糖又はサッ
カリンが加えられる。また香味剤例えばペパーミント、
サリチル酸メチル、又はオレンジフレーバが加えられ
る。投与単位形がカプセルであるときは、これは上の種
類の物質に加えて液体担体、例えばポリエチレングリコ
ール又は脂肪油を含有し得る。他の投与単位形は、投与
単位の物理的形態を変更する他の種々の物質、例えば被
膜を含有できる。従って錠剤又は丸薬は、糖シェラック
又は他の腸溶皮被覆剤で被覆され得る。シロップは本発
明の化合物に加えて甘味剤としての蔗糖及び防腐剤、染
料及び着色剤及び香料を含有できる。これらの種々の組
成物を製造するのにしようとする物質は、製薬学的に純
粋なもので、使用される量で無毒であるべきである。

非経口治療投与の目的の為には、本発明の化合物は溶
液又は懸濁液に入れることが出来る。これらの製剤は少
なくとも0.1％の本発明の化合物を含有すべきである
が、0.1〜約50重量％の間で変化できる。そのような組
成物中に存在する本発明の化合物の量は適当な投与量が
得られる量である。好ましい組成物及び本発明に従う製
剤な非経口投与単位が5.0〜100mgの本発明の化合物を含
有する。

溶液又は懸濁液はまた、１又はそれ以上の次の助剤を
含有出来る。滅菌希釈剤、例えば注射用水、塩水溶液、
不揮発油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロ
ピレングリコール又は他の合成溶媒、抗細菌剤、例えば
ベンジルアルコール又はメチルパラベン、抗酸化剤、例
えばアスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウム、キレート
化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸、緩衝液、例えば
酢酸塩、クエン酸塩、又は燐酸塩、及び等張性を調節す
る為の試薬、例えば塩化ナトリウム及びデキストロー
ス。非経口製剤は、アンプル、使い捨て可能な注射器、
又はガラス又はプラスチック製の複数投与小瓶のなかに
封入できる。

特定のゼネリックな有用性を有する構造的に関連した
化合物の任意の群がそうであるように、ある種の基及び
立体配置を式（Ｉ）、（I a）、又は（I b）の化合物に
対して好ましい。

置換基X₁及びX₂に関して、X₁がフルオロでX₂が水素で
ある式Ｉの化合物及びX₁が水素でX₂がフルオロであるも
のが一般に好ましい。

置換基Ｒに関して、Ｒが水素である式（I a）、又は
（I b）の化合物が一般に好ましい。

次のものは式（Ｉ）、（I a）、又は（I b）の化合物
に対する追加的な好ましい具体例である。:Vがオキシで
ある化合物、Y₁がCH基である化合物、Y₂が窒素である化
合物、Y₃が窒素である化合物、及びＺが水素である化合
物は一般に好ましい。

次のリストは本発明の特に好ましい具体例である式
（Ｉ）、（I a）、又は（I b）の化合物である。

２′−デオキシ−２′−ジフルオロメチリデン−シチ
ジン、２′−デオキシ−２′−ジフルオロメチリデン−ウリ
ジン、２′−デオキシ−２′−ジフルオロメチリデン−グア
ノシン、（Ｚ）及び（Ｅ）２′−デオキシ−２′−フルオロメ
チリデン−シチジン、（Ｚ）及び（Ｅ）２′−デオキシ−２′−フルオロメ
チリデン−ウリジン、（Ｚ）及び（Ｅ）２′−デオキシ−２′−フルオロメ
チリデン−グアノシン、２′−デオキシ−２′−エテニリデンシチジン、２′−デオキシ−２′−エテニリデンウリジン、２′−デオキシ−２′−エテニリデングアノシン、２′−デオキシ−２′（Ｒ）及び（Ｓ）−エチニル−
シチジン、２′−デオキシ−２′（Ｒ）及び（Ｓ）−エチニル−
ウリジン、２′−デオキシ−２′（Ｒ）及び（Ｓ）−エチニル−
グアノシン。

上記は本発明の特に好ましい具体例の単なる例示であ
り、このリストがいかなることがあっても本発明の範囲
を限定しないことを理解すべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 473/18 Ｃ０７Ｄ 473/30 473/30 473/40 473/40 Ｃ０７Ｈ 19/04 Ｃ０７Ｈ 19/04 19/06 19/06 19/16 19/16 Ｃ０７Ｄ 239/55 (72)発明者ドナルドボールマテウスアメリカ合衆国 45069 オハイオ州ウエストチェスターレッドミルドライブ 7911 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 239/47 C07D 239/55 C07D 473/30 C07D 473/40 C07D 473/18 C07H 19/04 C07H 19/06 C07H 19/16 A61K 31/505 A61K 31/52 A61K 31/70 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式［式中Ｖはオキシ、メチレン又はチオであり、 X₁及びX₂はそれぞれ独立に水素又はハロゲンであるが、
ただし、X₁及びX₂の少なくとも一つはハロゲンであり、Ｂは式｛式中Y₁は窒素、CH基、CCl基、CBr基又はCNH₂基であ
り、 Y₂及びY₃はそれぞれ独立に窒素又はCH基であり、 Y₄は水素、C₁−C₄アルキル、C₁−C₄アルコキシ又はハロ
ゲンであり、 Y₅はアミノ又はC₁−C₄アルコキシであり、Ｚは水素、ハロゲン又はNH₂である。｝の基である。］
の化合物又は製薬上受入れられるその塩。
【請求項２】式［式中Ｖはオキシ、メチレン又はチオであり、Ｒは水素
又はC₁−C₄アルキルであり、Ｂは式｛式中Y₁は窒素、CH基、CCl基、CBr基又はCNH₂基であ
り、 Y₂及びY₃はそれぞれ独立に窒素又はCH基であり、 Y₄は水素、C₁−C₄アルキル、C₁−C₄アルコキシ又はハロ
ゲンであり、 Y₅はアミノ又はC₁−C₄アルコキシであり、Ｚは水素、ハロゲン又はNH₂である。｝の基である。］
の化合物又は製薬上受入れられるその塩。
【請求項３】式［式中Ｖはオキシ、エチレン又はチオであり、 A₁とA₂はそれぞれ独立に水素又は−Ｃ≡OR基であり、こ
こでＲは水素又はC₁−C₄アルキルであるが、ただし、A₁
が水素であるときはA₂は−Ｃ≡CR基であり、A₁が−Ｃ≡
CR基であるときはA₂は水素であることを条件とし、Ｂは式｛式中Y₁は窒素、CH基、CCl基、CBr基又はCNH₂基であ
り、 Y₂及びY₃はそれぞれ独立に窒素又はCH基であり、 Y₄は水素、C₁−C₄アルキル、C₁−C₄アルコキシ又はハロ
ゲンであり、 Y₅はアミノ又はC₁−C₄アルコキシであり、Ｚは水素、ハロゲン又はNH₂である。｝の基である。］
の化合物又は製薬上受入れられるその塩。
【請求項４】X₁がフルオロであり、X₂が水素である請求
項１に記載の化合物。
【請求項５】X₁が水素で、X₂がフルオロである請求項１
に記載の化合物。
【請求項６】Ｒが水素である請求項２又は３に記載の化
合物。
【請求項７】Ｖがオキシである請求項1,2又は３に記載
の化合物。
【請求項８】Ｚが水素である請求項1,2又は３に記載の
化合物。
【請求項９】Y₁がCH基である請求項1,2又は３に記載の
化合物。
【請求項１０】Y₂が窒素である請求項1,2又は３に記載
の化合物。
【請求項１１】Y₃が窒素である請求項1,2又は３に記載
の化合物。
【請求項１２】Ｚが水素である請求項1,2又は３に記載
の化合物。
【請求項１３】Y₂がCH基である請求項1,2又は３に記載
の化合物。
【請求項１４】請求項1,2又は３に記載の化合物の治療
上有効な抗新生物量を含んでいる抗新生物剤。
【請求項１５】請求項1,2又は３に記載の化合物の治療
上有効な抗ウィルス量を含んでいる抗ウィルス剤。
【請求項１６】化合物が、２′−デオキシ−２′−ジフ
ルオロメチリデン−シチジン、２′−デオキシ−２′−ジフルオロメチリデン−ウリジ
ン、２′−デオキシ−２′−ジフルオロメチリデン−グアノ
シン、（Ｚ）又は（Ｅ）−２′−デオキシ−２′−フルオロメ
チリデン−シチジン、（Ｚ）又は（Ｅ）−２′−デオキシ−２′−フルオロメ
チリデン−ウリジン、及び（Ｚ）又は（Ｅ）−２′−デオキシ−２′−フルオロメ
チリデン−グアノシンからなる群から選択されるものである請求項１に記載の
化合物。
【請求項１７】化合物が２′−デオキシ−２′−エテニリデン−シチジン、２′−デオキシ−２′−エテニリデン−ウリジン、及び２′−デオキシ−２′−エテニリデン−グアノシンからなる群から選択されるものである請求項２に記載の
化合物。
【請求項１８】化合物が２′−デオキシ−２′（Ｒ又はＳ）−エチニル−シチジ
ン、２′−デオキシ−２′（Ｒ又はＳ）−エチニル−ウリジ
ン、２′−デオキシ−２′（Ｒ又はＳ）−エチニル−グアノ
シンからなる群から選択されるものである請求項３に記
載の化合物。
【請求項１９】式［式中Ｖはオキシ、メチレン又はチオであり、 X_HALはハロゲンであり、 ArはC₆−C₁₂アリール基であり、Ｂは式｛式中Y₁は窒素、CH基、CCl基、CBr基又はCNH₂基であ
り、 Y₂及びY₃はそれぞれ独立に窒素又はCH基であり、 Y₄は水素、C₁−C₄アルキル、C₁−C₄アルコキシ又はハロ
ゲンであり、 Y₅はアミノ又はC₁−C₄アルコキシであり、Ｚは水素、ハロゲン又はNH₂である。｝の基である。］
の化合物。
【請求項２０】Arがフェニルである請求項19に記載の化
合物。
【請求項２１】X_HALがフッ素である請求項20に記載の化
合物。
【請求項２２】式［式中Ｖはオキシ、メチレン又はチオであり、X₁及びX₂
はそれぞれハロゲンであり、Ｂは式｛式中Y₁は窒素、CH基、CCl基、CBr基又はCNH₂基であ
り、 Y₂及びY₃はそれぞれ独立に窒素又はCH基であり、 Y₄は水素、C₁−C₄アルキル、C₁−C₄アルコキシ又はハロ
ゲンであり、 Y₅はアミノ又はC₁−C₄アルコキシであり、Ｚは水素、ハロゲン又はNH₂である。｝の基である。］
の化合物または製薬上受入れられるその塩を製造する方
法に於いて、ａ） 3,5−０−テトライソプロピルジシロキサン−1,3
−ジイル−２−ケト−ヌクレオシド誘導体をジハロメチ
リデン燐イリドと反応させて3,5−０−テトライソプロ
ピルジシロキシサン−1,3−ジイル−２−ジハロメチリ
デン−ヌクレオシド誘導体を生成し、ｂ）必要なら3,5−０−テトライソプロピルジシロキ
サン−1,3−ジイル−２−ジハロメチリデン−ヌクレオ
シド誘導体を塩基と反応させてもよく、そして、ｃ） 3,5−０−テトライソプロピルジシロキサン−1,3
−ジイル−２−ジハロメチリデン−ヌクレオシド誘導体
をフルオライド陰イオン又は酸と反応させる段階から成
る方法。
【請求項２３】式［式中Ｖはオキシ、メチレン又はチオであり、X₁及びX₂
の一つはハロゲンであり、他方は水素であり、Ｂは式｛式中Y₁は窒素、CH基、CCl基、CBr基又はCNH₂基であ
り、 Y₂及びY₃はそれぞれ独立に窒素又はCH基であり、 Y₄は水素、C₁−C₄アルキル、C₁−C₄アルコキシ又はハロ
ゲンであり、 Y₅はアミノ又はC₁−C₄アルコキシであり、Ｚは水素、ハロゲン又はNH₂である。｝の基である。］
の化合物または製薬上受入れられるその塩を製造する方
法に於いて、ａ） 3,5−０−テトライソプロピルジシロキサン−1,3
−ジイル−２−ケト−ヌクレオシド誘導体をアリールス
ルホニルハロメチリデン燐イリドと反応させて3,5−０
−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル−２
−アリールスルホニルハロメチリデン−ヌクレオシド誘
導体を生成し、ｂ） 3,5−０−テトライソプロピルジシロキサン−1,3
−ジイル−２−アリ−ルスルホニルハロメチリデン−ヌ
クレオシド誘導体をフルオライド陰イオン又は酸と反応
させて対応する２−アリールスルホニルハロメチリデン
−ヌクレオシド誘導体を生成し、ｃ）２−アリールスルホニルハロメチリデン−ヌクレ
オシド誘導体をアルミニウム／水銀アマルガム、ナトリ
ウム／水銀アマルガム又はトリブチル錫ハイドライド／
アゾビスイソブチルニトリルと反応させ、続いて酸水溶
液で処理し、そして、ｄ）必要なら２−アリールスルホニルハロメチリデン
−ヌクレオシド誘導体を塩基と反応させてもよいことか
ら成る方法。
【請求項２４】式［式中Ｖはオキシ、メチレン又はチオであり、Ｒは水素
又はC₁−C₄アルキルであり、Ｂは式｛式中Y₁は窒素、CH基、CCl基、CBr基又はCNH₂基であ
り、 Y₂及びY₃はそれぞれ独立に窒素又はCH基であり、 Y₄は水素、C₁−C₄アルキル、C₁−C₄アルコキシ又はハロ
ゲンであり、 Y₅はアミノ又はC₁−C₄アルコキシであり、Ｚは水素、ハロゲン又はNH₂である。｝の基である。］
の化合物または製薬上受入れられるその塩を製造する方
法に於いて、ａ） 3,5−０−テトライソプロピルジシロキサン−1,3
−ジイル−２−ケト−ヌクレオシド誘導体をアセチレン
グリニアール試薬と反応させて3,5−０−テトライソプ
ロピルジシロキサン−1,3−ジイル−２−エチニル−２
−ヒドロキシ−ヌクレオシド誘導体を生成し、ｂ） 3,5−０−テトライソプロピルジシロキサン−1,3
−ジイル−２−エチニル−２−ヒドロキシ−ヌクレオシ
ド誘導体を水素化リチウムアルミニウム及び塩化アルミ
ニウム等の還元剤と反応させて対応する3,5−０−テト
ライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル−２−エテ
ニリデン−ヌクレオシド誘導体を生成し、ｃ）必要なら3,5−０−テトライソプロピルジシロキ
サン−1,3−ジイル−２−エテニリデン−ヌクリオシド
誘導体を塩基と反応させてもよく、そして、ｄ） 3,5−０−テトライソプロピルジシロキサン−1,3
−ジイル−２−エテニリデン−ヌクレオシド誘導体をフ
ルオライド陰イオン又は酸と反応させることからなる製
造方法。
【請求項２５】式［式中Ｖはオキシ、メチレン又はチオであり、 A₁及びA₂はそれぞれ独立に水素又は−Ｃ≡CR基であり、
ここでＲは水素又はC₁−C₄アルキルであるが、ただし、
A₁が水素のときはA₂は−Ｃ≡CR基であり、A₁が−Ｃ≡CR
であるときはA₂は水素であることを条件とし、Ｂは式｛式中Y₁は窒素、CH基、CCl基、CBr基又はCNH₂基であ
り、 Y₂及びY₃はそれぞれ独立に窒素又はCH基であり、 Y₄は水素、C₁−C₄アルキル、C₁−C₄アルコキシ又はハロ
ゲンであり、 Y₅はアミノ又はC₁−C₄アルコキシであり、Ｚは水素、ハロゲン又はNH₂である。｝の基である。］の化合物または製薬上受入れられるその
塩を製造する方法に於いて、ａ） 3,5−０−テトライソプロピルジシロキサン−1,3
−ジイル−２−ケト−ヌクレオシド誘導体をアセチレン
グリニアール試薬と反応させて3,5−０−テトライソプ
ロピルジシロキサン−1,3−ジイル−２−エチニル−２
−ヒドロキシ−ヌクレオシド誘導体を生成し、ｂ） 3,5−０−テトライソプロピルジシロキサン−1,3
−ジイル−２−エチニル−２−ヒドロキシ−ヌクレオシ
ド誘導体をトリエチルシラン等の還元剤と反応させて対
応する3,5−０−テトライソプロピルジシロキサン−1,3
−ジイル−２−エチニル−ヌクレオシド誘導体を生成
し、ｃ）必要なら3,5−０−テトライソプロピルジシロキ
サン−1,3−ジイル−２−エチニル−ヌクレオシド誘導
体を塩基と反応させてもよく、そして、ｄ） 3,5−０−テトライソプロピルジシロキサン−1,3
−ジイル−２−エチニル−ヌクレオシド誘導体をフルオ
ライド陰イオン又は酸と反応させることからなる製造方
法。
【請求項２６】式［式中Ｖはオキシ、メチレン又はチオであり、X_HALはハ
ロゲンであり、ArはC₆−C₁₂アリール基であり、Ｂは式｛式中Y₁は窒素、CH基、CCl基、CBr基又はCNH₂基であ
り、 Y₂及びY₃はそれぞれ独立に窒素又はCH基であり、 Y₄は水素、C₁−C₄アルキル、C₁−C₄アルコキシ又はハロ
ゲンであり、 Y₅はアミノ又はC₁−C₄アルコキシであり、Ｚは水素、ハロゲン又はNH₂である。｝の基である。］
の化合物または製薬上受入れられるその塩を製造する方
法に於いて、ａ） 3,5−０−テトライソプロピルジシロキサン−1,3
−ジイル−２−ケト−ヌクレオシド誘導体をアリールス
ルホニルハロメチリデン燐イリドと反応させて3,5−０
−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル−２
−アリールスルホニルハロメチリデン−ヌクレオシド誘
導体を生成し、ｂ） 3,5−０−テトライソプロピルジシロキサン−1,3
−ジイル−２−アリールスルホニルハロメチリデン−ヌ
クレオシド誘導体をフルオライドインイオン又は酸と反
応させて対応する２−アリールスルホニルハロメチリデ
ン−ヌクレオシド誘導体を生成し、そして、ｃ）必要なら２−アリールスルホニルハロメチリデン
−ヌクレオシド誘導体を塩基と反応させてもよいことか
らなる製造方法。