HU217963B - Eljárás ribonukleotid-reduktáz inhibitorok előállítására - Google Patents
Eljárás ribonukleotid-reduktáz inhibitorok előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU217963B HU217963B HU9403252A HU9403252A HU217963B HU 217963 B HU217963 B HU 217963B HU 9403252 A HU9403252 A HU 9403252A HU 9403252 A HU9403252 A HU 9403252A HU 217963 B HU217963 B HU 217963B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- reacting
- exocyclic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H23/00—Compounds containing boron, silicon, or a metal, e.g. chelates, vitamin B12
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületekelőállítására, ahol az általános képletben V jelentése oxigénatom vagymetiléncsoport; és A jelentése (12) általános képletű csoport, ahol Yjelentése hidrogénatom, 1–4 szénatomszámú alkilcsoport vagy 1– 4szénatomszámú alkoxicsoport. A találmány szerint úgy járnak el, hogyegy (3) általános képletű vegyületet, ahol B jelentése =C(R)1NR2R3csoport egy (X)2OP=CF(SO2Ar) általános képletű foszfonát-iliddelreagáltatnak, a kapott exociklusos fluor-vinil-szulfont bázissal vagygyenge savval reagáltatják, a kapott, védőcsoport nélküliaminszármazékot (R)3SnH általános képletű sztannilezőreagensselreagáltatják, majd a kapott exociklusos (fluor-vinil)-sztannán-vegyületet protolitikus reagenssel reagáltatják, és ezzel egy időbenvagy sorrendben ezután a szilil-védőcsoportot savval és fluoridion-forrással reagáltatják. A találmány szerinti vegyületek ribonukleotid-reduktáz-inhibitorok, és a gyógyszerészetben alkalmazhatók. ŕ
Description
A leírás terjedelme 16 oldal (ezen belül 7 lap ábra)
HU 217 963 Β
A találmány tárgya új eljárás ribonukleotid-reduktáz-inhibitorok előállítására. Az új eljárás szerint előállított vegyületeket McCarthy és munkatársai leírták az 1990. június 13-án közzétett 0,372,268 számú európai szabadalmi bejelentésben. A bejelentésben bizonyos új 2’halo-metilidén-, 2’-etilidén- és 2’-etinil-citidin-, -uridin- és -guanozinszármazékokat írtak le, továbbá leírták az ezekből készült készítményeket, amelyek alkalmasak daganatos és vírusos betegségben szenvedő betegek kezelésére. A fenti vegyületek korábban leírt szintézise során a citidinszármazék aminocsoportját nem védték meg a további reakciólépések előtt. Az uridinszármazékot az A általános képletű ismert keton közbenső termékké alakították át, ahol az általános képletben V jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, és Y jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy 1 -4 szénatomszámú alkoxicsoport. Az eljárásban Matsuda és munkatársai [Chem. Pharm. Bull., 1988, 36. (3), 945.] közleményében leírt eljárását követték. Ebben az esetben az eljárás egy négylépéses reakciósorozat, amely laboratóriumi méretekre kidolgozott, és több kromatográfiás lépést tartalmaz. Ezt a közbenső terméket ezután a 2’-karbonilhelyzetben olefinné alakítják, és így exociklusos fluor-vinil-szulfon-származékot állítanak elő, majd a kapott terméket ónszármazékká alakítják, és így egy exociklusos (fluor-vinil)-sztannánt nyernek. A végső lépésben a kapott közbenső termékből az óncsoportot, valamint a 3’,5’-hidroxilcsoportokról a védőcsoportot eltávolítják, és így alacsony termeléssel a kívánt ribonukleotid-reduktáz-inhibitor-vegyületet nyerik.
A találmány szerinti új eljárásban kiindulási anyagként citidinszármazékot alkalmazunk, és a kívánt ribonukleotid-reduktáz-inhibitor-végterméket hatásosabb ötlépéses reakciósorral és a citidinszármazék aminocsoportjának a 2’-csoport oxidációja előtti megvédésével állítjuk elő. Az eljárás hatékonyabb, mint a McCarthy és munkatársai által leírt módszer, és kevesebb kromatográfiás lépést igényel. A jelen találmány szerinti eljárás az öt reakciólépésre számítva nagyobb mint 2 5%-os összes termeléssel hajtható végre.
A találmány tárgya új eljárás az I általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben V jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport; és A jelentése 12 általános képletű csoport, ahol Y jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport;
azzal jellemezve, hogy az alábbi reakciólépéseket hajtjuk végre:
i) a 3 általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben AB jelentése 13 általános képletű csoport, és B jelentése alkalmas =CR,NR2R3 általános képletű nitrogén-védőcsoport, ahol R| jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomszámú alkilcsoport, és R2, valamint R3 jelentése egymástól függetlenül 1 -4 szénatomszámú alkilcsoport, egy alkalmas (X)2OP=CF(SO2Ar) általános képletű foszfonát-iliddel, ahol az általános képletben Ar jelentése arilcsoport, és X jelentése fenoxicsoport vagy 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport, reagáltatjuk, és így exociklusos fluor-vinil-szulfont állítunk elő;
ii) az exociklusos fluor-vinil-szulfont alkalmas bázissal vagy alkalmas gyenge savval reagáltatjuk, és így szabad védőcsoport nélküli aminszármazékot állítunk elő;
iii) a védőcsoport nélküli aminszármazékot (R)3SnH általános képletű ónozóreagenssel reagáltatjuk, ahol az általános képletben R jelentése arilcsoport vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, és így exociklusos (fluor-vinil)-sztannánt állítunk elő;
iv) az exociklusos (fluor-vinil)-sztannán-vegyületet protolitikus reagenssel reagáltatjuk, és egy időben vagy sorrendben a szilil-védőcsoportot alkalmas savval és fluoridion-forrással reagáltatjuk.
A találmány tárgya továbbá új eljárás az I általános képletű vegyület előállítására, ahol az általános képletben
V jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport; és A jelentése 12 általános képletű csoport, ahol Y jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomszámú alkilcsoport vagy 1 -4 szénatomszámú alkoxicsoport;
azzal jellemezve, hogy az alábbi reakciólépéseket hajtjuk végre:
i) a 3 általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben AB jelentése 13 általános képletű csoport, és B jelentése alkalmas =CR|NR2R3 általános képletű nitrogén-védőcsoport, ahol Rt jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, és R2, valamint R; jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, egy alkalmas bázissal vagy alkalmas gyenge savval reagáltatjuk, és így védőcsoportot nem tartalmazó aminszármazékot állítunk elő;
ii) a védőcsoport nélküli aminszármazékot alkalmas (X)2OP=CF(SO2Ar) általános képletű foszfonátiliddel reagáltatjuk, ahol az általános képletben Ar jelentése arilcsoport, és X jelentése fenoxicsoport vagy 1 -4 szénatomszámú alkoxicsoport, és így exociklusos fluor-vinil-szulfon-származékot állítunk elő;
iii) az exociklusos fluor-vinil-szulfon-származékot (R)3SnH általános képletű ónozóreagenssel reagáltatjuk, ahol az általános képletben R jelentése arilcsoport vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, és így exociklusos (fluor-vinil)-sztannán-vegyületet állítunk elő;
iv) az exociklusos (fluor-vinil)-sztannán-vegyületet protolitikus reagenssel reagáltatjuk, és ezzel egy időben vagy sorrendben ezután a szilil-védőcsoportot alkalmas savval vagy fluoridion-forrással reagáltatjuk.
A leírásban az „1-4 szénatomszámú alkilcsoport” elnevezés alatt telített, egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoportokat értünk, amelyek 1-4 szénatomot tartalmaznak. Ilyen csoportok lehetnek például a metilcsoport, az etilcsoport, az n-propil-csoport, az izopropilcsoport, az n-butil-csoport, az izobutilcsoport és hasonló csoportok. A leírásban az „1 -4 szénatomszámú alkoxicsoport” elnevezés alatt alkoxicsoportokat értünk, amelyek oxigénatomból állnak, amely oxigénatom telített, egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoporthoz kötött, és ez a csoport 1-4 szénatomot tartalmazhat. Ilyen csoportok lehetnek például metoxicsoport, etoxicsoport, propoxicsoport, izopropoxicsoport, n-butoxi-csoport, izobutoxicsoport, szek-butoxi-csoport, terc-butoxi-csoport és hasonló csoportok. A „halo2
HU 217 963 Β génatom” vagy „haló” elnevezések alatt fluoratomot, klóratomot, brómatomot vagy jódatomot értünk. Az „Ar” vagy „arilcsoport” elnevezések alatt körülbelül 6-12 szénatomot tartalmazó aromás csoportokat értünk, amelyek lehetnek például fenilcsoport, naftilcsoport vagy fend-1 -4 szénatomszámú alkil-csoport, ahol ezek a csoportok kívánt esetben 1,2 vagy 3 szubsztituenst tartalmazhatnak, és ezek a szubsztituensek lehetnek 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, halo-szubsztituált 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, halogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport. A „fend-1-4 szénatomszámú alkilcsoport” elnevezés alatt olyan fenilcsoportot értünk, amely 1-4 szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált, és ilyen csoport lehet például a fenilmetil-csoport, a fentil-etd-csoport és hasonló csoportok. Az „Ar” elnevezésbe vagy az „arilcsoport” elnevezésbe beleértjük például a fenilcsoportot, a p-toluil-csoportot, a p-metoxi-fenil-csoportot, a p-klór-fenil-csoportot, a naftilcsoportot és hasonló csoportokat.
A találmány szerinti eljárást (c-f reakciólépés), továbbá a 3 képletű kiindulási vegyület egy célszerű előállítási módját (a és b reakciólépés) az A reakcióvázlaton mutatjuk be. A reakcióvázlat általános képleteiben valamennyi szubsztituens jelentése, hacsak másképp nem jelezzük, a fent megadott. Az eljárásban alkalmazott reagensek és kiindulási anyagok a szakember számára könnyen rendelkezésre állnak.
Az A reakcióvázlat a reakciólépésében az 1 általános képletű megfelelően szubsztituált citidinszármazék 3’ és 5 ’-hidroxilcsoportjait 1,3-( 1,1,3,3-tetraizopropil-disziloxanilidén)-származék formában védőcsoporttal és az aminocsoportot alkalmas nitrogén-védőcsoporttal látjuk el, így a 2 általános képletű vegyületet nyeljük. Alkalmas nitrogén-védőcsoport lehet például iminszármazékot képező és oxidációs körülmények között stabil csoport. Ilyen csoport lehet a metil-szulfoxid/oxalil-klorid és erős szerves bázis, mint például lítium-diizopropilamid által létrehozott védőcsoport. Például alkalmas nitrogén-védőcsoportok lehetnek az N-(N’,N’-dimetil-amino-metilén)-amin, az N-(metil-N’,N’-dimetil-amino-metilén)-amin, az N-(metil-N’,N’-dietil-amino-metilén)amin, az N-(etil-N’,N’-dietil-amino-metilén)-amin és hasonló csoportok. Előnyösen alkalmazható nitrogén-védőcsoport az N-(N’,N’-dimetil-amino-metilén)-amin.
Részletesebben az A reakcióvázlat a reakciólépésében az 1 általános képletű citidinszármazékot ekvivalens mennyiségű l,3-diklór-l,l,3,3-tetraizopropil-disziloxánnal reagáltatjuk bázikus szerves oldószerben, mint például piridinben, és a reakcióelegyet körülbelül 10-30 °C közötti hőmérsékleten 12-24 órán át keverjük. Ezután felesleg mennyiségű dimetil-formamid-dimetil-acetált adagolunk a reakcióelegyhez, majd az elegyet 2-6 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot a szakirodalomban ismert eljárások szerint tisztítjuk, és így a 2 általános képletű vegyületet nyerjük.
Az A reakcióvázlat b reakciólépésében a 2’-hidroxilcsoportot a 3 általános képletű ketonszármazékká oxidáljuk. Az oxidációt a szakirodalomban ismert eljárásokkal végezhetjük.
Például 1,5 ekvivalens oxalil-kloridot oldunk alkalmas vízmentes szerves oldószerben, mint például diklór-metánban, majd az oldatot -75 °C hőmérsékletre hűtjiik. Az oldathoz 3 ekvivalens metil-szulfoxidot csepegtetünk úgy, hogy a hőmérsékletet -55 °C érték alatt tartjuk. Ezután alkalmas mennyiségű vízmentes szerves oldószerben, mint például diklór-metánban ekvivalens mennyiségű, 2 általános képletű terméket oldunk, majd az oldatot keverés közben lassan a reakcióelegyhez adagoljuk. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet -75 °C hőmérsékleten körülbelül 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez felesleg mennyiségű alkalmas szerves bázist, mint például trietil-amint adagolunk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A 3 általános képletű ketonszármazékot ezután a szakirodalomban ismert eljárásokkal izoláljuk és tisztítjuk. Például szilikagélen végzett kromatográfiás tisztítást alkalmazhatunk, majd ezt követően a terméket alkalmas szerves oldószerből vagy szerves oldószerkeverékből, mint például 10% kloroform/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így a 3 általános képletű ketonszármazékot nyerjük.
Az A reakcióvázlat c reakciólépésében a találmány szerinti kiindulási 3 általános képletű ketonvegyületet olefinszármazékká alakítjuk, és így a megfelelő 4 általános képletű exociklusos fluor-vinil-szulfon-vegyületet nyerjük. A reakciót úgy végezzük, hogy a kiindulási anyagot a szakirodalomban jól ismert eljárással előállított foszfor-iliddel reagáltatjuk. Az ilid előállítását a szakirodalomban leírták (Advanced Organic Chemistry, „Reactions, Mechanisms and Stmcture”, McGraw-Hill Book Company, 2nd Ed., 1977, 864-872.).
Részletesebben, az olefinkialakítást úgy hajtjuk végre. hogy a 3 általános képletű, megfelelően szubsztítuált ketonszármazékot az (X)2OP=CF(SO2Ar) általános képletű foszfonát-iliddel reagáltatjuk módosított Wittig-reakció körülményei között, amelyet Wadsworth és munkatársai (J. Am. Chem. Soc., 1961, 83., 1973.) szakirodalomban írtak le. Például a megfelelően szubsztituált (X)2OPCHF(SO2Ar) általános képletű foszfonátvegyületet alkalmas vízmentes szerves oldószerben oldjuk, majd az oldatot körülbelül -70 °C hőmérsékletre hűtjük. Az alkalmazott vízmentes szerves oldószer lehet például szénhidrogén oldószer, dialkiléter, 1-6 szénatomszámú alkán, tetrahidrofurán és hasonló oldószer. Előnyösen alkalmazható vízmentes szerves oldószer a tetrahidrofurán. Ezután az oldathoz lassan ekvivalens mennyiségű erős bázist adagolunk, és így ilidet állítunk elő. Erre a célra számos bázis alkalmazható, mint például alkoxidok és organofémvegyületek, mint például alkil-lítium, lítium-dialkilamid, nátrium-hidrid és hasonlók. Előnyösen alkalmazható bázisok a kálium-tere-butoxid és a lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid. A reakcióelegyet körülbelül 1 órán át keverjük, majd a foszfonát-ilid-elegyhez körülbelül -60 °C hőmérsékleten 1 ekvivalens mennyiségű megfelelően szubsztituált 3 általános képletű ketonszármazékot adagolunk. Ezután a reakcióelegyet körülbelül 30 perc alatt 0 °C hőmérsékletre, majd körülbelül 2,5 óra időtartamon át szobahőmérsékletre melegítjük. A 4 általános
HU 217 963 Β képletű exociklusos fluor-vinil-szulfon-vegyületet a szakirodalomban ismert eljárásokkal izoláljuk és tisztítjuk. Például a reakciót telített ammónium-klorid-oldat adagolásával leállítjuk, majd a vizes fázist alkalmas szerves oldószerrel, mint például dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist alkalmas szárítószeren, mint például vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd leszűrjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A nyersterméket szilikagélen alkalmas szerves oldószer, mint például etil-acetát alkalmazásával leszűrjük, és így a 4 általános képletű exociklusos fluor-vinilszulfont nyerjük.
Az A reakcióvázlat d reakciólépésében a 4 általános képletű exociklusos fluor-vinil-szulfon-vegyületből a nitrogén-védőcsoportot eltávolítjuk, és így a megfelelően szubsztituált védőcsoport nélküli, 5 általános képletű aminszármazékot állítjuk elő. A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a védőcsoportot tartalmazó vegyületet szerves oldószerben, mint például dioxánban oldjuk, majd az elegyet felesleg mennyiségű alkalmas bázissal reagáltatjuk. Alkalmazható bázis minden olyan anyag, amely képes a nitrogén-védőcsoportot eltávolítani anélkül, hogy a 3’,5'-helyzetekből a szilil-védőcsoportot eltávolítaná. Alkalmas bázisok például az ammóniumhidroxid, az ammónia, a metil-amin és hasonló bázisok. Előnyösen alkalmazható bázis az ammónium-hidroxid. A reakcióelegyet körülbelül 8-24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az 5 általános képletű védőcsoportot nem tartalmazó aminszármazékot a szakirodalomban ismert eljárásokkal izoláljuk és tisztítjuk. Például az oldószert vákuumban azeotrop desztillációval eltávolítjuk úgy, hogy a vizet etanoladagolással desztilláljuk. Ezután a nyersterméket gyorskromatográfia segítségével alkalmas oldószerkeverék, mint például 5% hexán/etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítjuk, és így az 5 általános képletű védőcsoportot nem tartalmazó aminszármazékot nyerjük.
Más eljárás szerint a 4 általános képletű exociklusos fluor-vinil-szulfont úgy állítjuk elő, hogy az alkalmas 5 általános képletű védőcsoportot nem tartalmazó aminszármazékot szerves oldószerben, mint például etil-acetátban oldjuk, majd 1 ekvivalens tömény ammónium-hidroxiddal körülbelül 2 órán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Az 5 általános képletű védőcsoportot nem tartalmazó aminszármazékot a szakirodalomban ismert eljárásokkal izoláljuk és tisztítjuk. Például az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a vizet etanol segítségével azeotrop desztillációval ledesztilláljuk, és a nyersterméket gyorskromatográfia segítségével alkalmas oldószerelegy, mint például 5% hexán/etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. így az 5 általános képletű védőcsoportot nem tartalmazó aminszármazékot nyerjük.
Az A reakcióvázlat e reakciólépésében az 5 általános képletű védőcsoport nélküli aminvegyület sztannilezését végezzük el a szakirodalomban ismert eljárás szerint, amelyet például leírtak McCarthy és munkatársai (J. Am. Chem. Soc., 1991, 113., 7439.) közleményükben. így a 6 általános képletű exociklusos (fluorvinil)-sztannánt állítjuk elő. Például az 5 általános képletű, védőcsoport nélküli aminvegyületet alkalmas szerves oldószerben, mint például benzolban oldjuk, majd felesleg mennyiségű (R)3SnH általános képletű sztannilezőreagenssel reagáltatjuk. Alkalmazható sztannilezőreagens például a tributil-ón-hidrid, a trietil-ón-hidrid, a trimetil-ón-hidrid, a trifenil-ón-hidrid és hasonló vegyületek. Előnyösen alkalmazható sztannilezőreagens a tributil-ón-hidrid. A reakciót alkalmas iniciátor felhasználásával indítjuk be. Iniciátorként alkalmazhatunk például azo-bisz(izobutironitril)-t (AIBN), UV-fényt, hőt és hasonló iniciátorokat. Előnyösen alkalmazható iniciátor az azo-bisz(izobutironitril) (AIBN). Katalitikus mennyiségű AIBN-iniciátort adagolunk a reakcióelegyhez, majd az elegyet körülbelül 18 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. A terméket ezután a szakirodalomban ismert eljárásokkal izoláljuk és tisztítjuk, és így a 6 általános képletű exociklusos (fluor-vinil)-sztannánt nyerjük. Például a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot gyorskromatográfia segítségével alkalmas oldószerkeverék, mint például 4-6% metanol/diklór-metán eleggyel tisztítjuk. így a 6 általános képletű exociklusos (fluor-vinil)-sztannánt nyerjük.
Az A reakcióvázlat f reakciólépésében a 6 általános képletű exociklusos (fluor-vinil)-sztannánt lépésenként I általános képletű exociklusos fluor-vinil-származékká alakíthatjuk úgy, hogy első lépésben protolízis segítségével desztannilezzük, azaz az óntartalmú csoportot enyhe körülmények között, fluoridion jelenléte nélkül eltávolítjuk. Az alkalmazható protolitikus reagens a sztannánszubsztituens egyik protonját helyettesíti. Alkalmazható protolitikus reagensek az ammónia/metanol, a szilikagél és hasonló anyagok. A védett exociklusos vinil-fluoridról ezután a védőcsoportot megfelelő sav, mint például vizes sósav vagy megfelelő fluoridion-forrás segítségével eltávolítjuk, és így az I általános képletű exociklusos vinil-fluorid-vegyületet nyerjük. Alkalmazható fluoridion-forrás a nátrium-fluorid, a kálium-fluorid, a cézium-fluorid, a tetrabutil-ammóniumfluorid, az ammónium-fluorid és hasonlók. Előnyösen alkalmazható fluoridion-forrás a kálium-fluorid.
Az A reakcióvázlat f reakciólépésében például a 6 általános képletű exociklusos (fluor-vinil)-sztannánvegyületet felesleg szilikagéllel (amint ezt Stork és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 1987, 109., 2829., közleményükben leírták) alkalmas szerves oldószerben, mint például metanolban elegyítjük, majd a reakcióelegyet tributil-ón-csoport teljes eltávolításáig keverjük. A védett exociklusos vinil-fluorid-vegyületet ezután izoláljuk és tisztítjuk, amely eljárásban a szakirodalomban jól ismert technológiát alkalmazzuk. A tisztítás például gyorskromatográfia segítségével végezhetjük. A terméket ezután felesleg fluoridion-forrással reagáltatjuk, amely lehet például tetrabutil-ammóniumfluorid alkalmas oldószerben készült elegye. Az oldószer lehet például metanol, és a reakcióelegyet addig keverjük, amíg a védőcsoport eltávolítása teljes mértékben lezajlik. Ezután a terméket a szakirodalomban ismert eljárásokkal tisztítjuk és izoláljuk, és így az I általános képletű exociklusos fluor-vinil-vegyületet nyerjük. Például a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot gyorskromatográfia segítségével al4
HU 217 963 Β kalmas oldószerkeverék, mint például 50% etil-acetát/hexán, majd ezt követően 10-20% metanol/etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. Az anyagot ezután metanol/etil-acetát oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így az I általános képletű terméket nyerjük.
Az A reakcióvázlat f reakciólépésében a 6 általános képletű exociklusos (fluor-vinil)-sztannán-vegyületet egy időben desztannilezzük és védőcsoport-mentesítjük úgy, hogy protolízisreagenst, illetve fluoridion-forrást alkalmazunk vagy alkalmas savat használunk, és így az I általános képletű exociklusos vinil-fluorid-vegyületet nyerjük.
Például az A reakcióvázlat f reakciólépésében a 6 általános képletű exociklusos (fluor-vinil)-sztannánt alkalmas szerves oldószerben, mint például metanolban oldjuk, majd protolitikus reagenssel, mint például kálium-fluoriddal reagáltatjuk, amely utóbbi egyúttal fluoridion-forrásként is szolgál. A reakcióelegyet körülbelül 24 órán át visszafolyatás melletti hőmérsékletre melegítjük. Ezután az elegyet lehűtjük, majd az oldószert részben elpárologtatjuk, és az elegyhez felesleg mennyiségű szilikagélt adagolunk. A maradék oldószert ezután eltávolítjuk, majd a terméket a szakirodalomban jól ismert eljárásokkal izoláljuk és tisztítjuk, így az I általános képletű vegyületet nyerjük. Például a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot gyorskromatográfia segítségével alkalmas oldószerkeverék, mint például 50% etil-acetát/hexán, majd ezt követően 10-20% metanol/etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. A terméket metanol/etil-acetát oldószerelegyből átkristályositjuk, és így az I általános képletű vegyületet nyerjük.
Szakember számára nyilvánvaló, hogy az A reakcióvázlaton bemutatott szintézis során bizonyos reakcióműveletek felcserélhetők, azaz az A szerinti műveleti sorrend nem korlátozó jellegű.
Például az A reakcióvázlat c reakciólépését, azaz az olefinképzést a d reakciólépésben végrehajtott védőcsoport-eltávolítás után is végrehajthatjuk.
Az (X)2OPCHF(SO2Ar) általános képletű megfelelően szubsztituált foszfonátot, amely az A reakcióvázlat c reakciólépésében szükséges foszfonát-ilid előállításához szükséges, különböző eljárásokkal állíthatjuk elő, amelyeket a B, a C és a D reakcióvázlatokban mutatunk be.
Például a B reakcióvázlat a reakciólépésében a 7 általános képletű vegyületet polietilénglikol: acetonitril körülbelül 1:2 arányú elegyében oldjuk. Az alkalmazható polietilénglikol molekulatömege 100-400 g/mol közötti. A reakcióelegyhez felesleg mennyiségű fluoridion-forrást adagolunk, amely lehet például céziumfluorid, majd az elegyet 1 -24 órán át körülbelül 80 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezután az elegyet vízzel hígítjuk, majd a terméket alkalmas szerves oldószerrel, mint például kloroformmal extraháljuk. Ezt követően a szerves oldatot megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. így a 8 általános képletű terméket nyerjük. Ezt a terméket ezután a szakirodalomban ismert eljárással oxidáljuk. Például a 8 általános képletű vegyületet alkalmas szerves oldószerben, mint például metanolban kálium-peroximonoszulfáttal reagáltatjuk, és így a megfelelően szubsztituált 9 általános képletű foszfonátot nyerjük.
A 9 általános képletű megfelelően szubsztituált foszfonátot más eljárással is előállíthatjuk, mint például a C reakcióvázlatban leírt szintézis útján.
A C reakcióvázlat a reakciólépésében a 10 általános képletű vegyületet alkalmas szerves oldószerben, mint például tetrahidrofuránban oldjuk, majd felesleg trietilamin-trihidrofluoriddal reagáltatjuk, és az oldatot körülbelül -78 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután az oldatot körülbelül 3-10 órán át szabályozott feszültségű elektrolízisnek vetjük alá, és így anódos monofluorozást hajtunk végre Matsue és munkatársai (J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1991, 1028.) közleményében leírt eljárásnak megfelelően. A 8 általános képletű terméket ezután a b reakciólépésben izoláljuk és oxidáljuk ugyanolyan eljárásnak megfelelően, mint amelyet a B reakcióvázlatban leírtunk. Az eljárással a megfelelően szubsztituált 9 általános képletű foszfonátot nyerjük.
Ezen túlmenően a 9 általános képletű megfelelően szubsztituált foszfonátszármazékot in situ is előállíthatjuk az (X)2OP = CF(SO2Ar) általános képletű ilid formában a D reakcióvázlatban leírt eljárásnak megfelelően.
A D reakcióvázlatban leírt eljárás szerint a megfelelően szubsztituált szulfont, mint például a fluor-metilfenil-szulfont állíthatjuk elő McCarthy és munkatársai (Tetrahedron Lett., 1990, 31., 5449.) közleményben leírt eljárásnak megfelelően. A kapott anyagot megfelelő vízmentes szerves oldószerben, mint például tetrahidrofuránban oldjuk, majd az oldatot körülbelül -70 °C hőmérsékletre hűtjük és ekvivalens mennyiségű dialkil-klór-foszfáttal, mint például az (X)2POC1 általános képletű vegyülettel vagy például dietil-klór-foszfáttal reagáltatjuk. A kapott reakcióelegyhez 2 ekvivalens erős bázist, mint például lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot adagolunk. A bázis beadagolása után a reakcióelegyet körülbelül -65 °C hőmérsékleten körülbelül 1 órán át keverjük, és így a 9’ általános képletű ilidszármazékot állítjuk elő.
Az alábbi példákon bemutatjuk az A, B, C és D reakcióvázlat szerinti jellemző szintézist. A példák nem jelentik a találmány tárgykörének korlátozását. A példákban alkalmazott megnevezések és rövidítések az alábbiak: „g” gramm; „mmol” millimól; „ml” milliliter; „°C” Celsius-fok; „VRK” vékonyréteg-kromatográfia; „mg” milligramm; „pl” mikroliter és ,,δ” rész/millió kémiai eltolódás a tetrametil-szilánra vonatkoztatva.
1. példa ’-Dezoxi-N-[(dimetil-amino)-metilén]-2 ’-oxo3 ’,5 ’-O-[ 1,1,3,3-tetrakisz(1 -metil-etií)-1,3-disziloχάη-diil]-citidin (14)
A reakcióvázlat, a reakciólépés. Egynyakú, 2 literes gömblombikban, amely adagolótölcsérrel ellátott nitrogénatmoszférában 100 g (0,41 mól) citidin 800 ml vízmentes piridinben készült szuszpenzióját 130 g (0,41 mól) l,3-diklór-l,l,3,3-tetraizopropil-disziloxánnal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, miközben áttetsző oldattá válik. A reakcióelegyet ezután éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az
HU 217 963 Β elegyhez ezt követően 165 g (1,38 mól) dimetil-formamid-dimetil-acetált adagolunk, majd az elegyet 4 órán át keverjük. Az elegyet enyhén melegítjük, és ekkor opálossá válik. A piridint nagyvákuumban elpárologtatjuk, majd 2 χ 500 ml toluol alkalmazásával azeotrop desztillációt végzünk, és így a maradó piridint is ledesztilláljuk. A kapott szilárd maradékot 1 liter etilacetáttal elegyítjük, majd melegítjük. Ezután normál szűrőn 5 literes lombikba leszűrjük. Az oldhatatlan anyagot 800 ml víz és 200 ml telített sóoldat elegyében oldjuk, majd további, 2x600 ml etil-acetáttal extraháljuk. A kapott szerves oldatot vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk, így 90 g nedves, szilárd maradékot kapunk. A maradékot 200 ml etil-acetátban oldjuk, majd az előbb nyert etil-acetátos szűrlettel egyesítjük. Az oldathoz 3 liter hexánt adagolunk, majd az elegyet forrón leszűrjük. Ezután az elegyet éjszakán át állni hagyjuk, majd a kivált fehér, kristályos anyagot leszűrjük és meleg vákuumkemencében szárítjuk. 142,4 g vegyületet (64% termelés) nyerünk. A fent kapott szűrletet bepároljuk, majd a maradékot gyorskromatográfia segítségével 1,4 liter szilikagélen (12,5% etanol/etil-acetát eluens alkalmazásával) tisztítjuk, így a 8 -16. frakció bepárlásával további 17,4 g vegyületet nyerünk. A 2-7. frakciók piridinnel szennyezett terméket tartalmaznak. Ezeket a frakciókat vákuumban bepároljuk, majd a maradékot átkristályosítjuk, és így további 24,5 g terméket kapunk. A termék teljes mennyisége 184,2 g (83% termelés). A termék az N-[(dimetil-amino)-metilén]-3’,5’-O[1,1,3,3-tetrakisz( 1 -metil-etil)-1,3-disziloxán-diil]-c it idin, fehér, kristályos anyag, olvadáspont: 137-138 °C. Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ 0,97-1,10 (m, 28), 3,14 (s, 3), 3,16 (s, 3), 3,98-4,39 (m, 5), 5,82 (s, 1), 6,05 (d, 1, J = 7,2 Hz), 7,92 (d, 1, J=7,5 Hz), 8,85 (s, 1). MS-spektrum (CI/CH4) m/z 541 (MH+).
Elemanalízis a C24H44N4O6Si2 képlet alapján: számított: C: 53,30, H: 8,20, N: 10,36; mért: C: 52,93, H: 8,33, N: 10,07.
A reakcióvázlat, b reakciólépés. Háromnyakú, 2 liter térfogatú kondenzálóhűtővel, mechanikai keverővei és hőmérővel ellátott gömblombikot nitrogénárammal átöblítünk, majd a lombikba 13,08 ml (0,15 mól) oxalilkloridot és 750 ml vízmentes diklór-metánt mérünk. Az oldatot -75 °C hőmérsékletre hűtjük, majd -55 °C alatti hőmérsékleten 21,3 ml (0,30 mól) dimetil-szulfoxidot csepegtetünk hozzá. Az elegyet 5 percen át keverjük, majd az a reakciólépésben nyert 54 g (0,10 mól) védett citidin vízmentes 250 ml diklór-metánban készült oldatát adagoljuk az elegyhez 10 perc időtartam alatt. A reakcióelegyet 30 percen át -75 °C hőmérsékleten keverjük, majd 75,5 ml (0,54 mól) trietil-amint adunk hozzá. A jeges fürdőt eltávolítjuk, és a reakciót hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd ekvivalens mennyiségű dietil-éterrel hígítjuk és további 1 órán át keverjük. A kapott elegyet szűrőben található 50 ml szilikagélre öntjük. Az elúciót 1 liter dietil-éterrel, majd ezt követően 1 liter diklór-metánnal végezzük. A dietil-éteres mosófolyadékot bepároljuk, és 300 ml 10%-os kloroform/hexán eleggyel kezeljük. A kapott szilárd anyagot megszárítjuk, és így 31,6 g fehér, porszerű terméket nyerünk. A diklór-metános mosófolyadékot bepároljuk, majd a maradékot 10% kloroform/hexán (300 ml) oldószerelegyből átkristályosítjuk. így további 12,5 g terméket nyerünk. Az összes termék mennyisége 48,6 g (90% termelés). A termék C-2’-helyzetben könnyen hidrátot képez, és így keton-hidrátot nyerünk. Ennélfogva a terméket hosszabb idejű nedvességgel való érintkezéstől védenünk kell.
'H-NMR-spektrum (CDC13) δ 0,99-1,16 (m, 28), 3,13 (s, 3), 3,14 (s, 3), 3,95-4,03 (m, 1), 4,06-4,22 (m, 2), 4,93 (s, 1), 5,22 (d, 1, J = 8,0 Hz), 6,02 (d, 1, J-7,2 Hz), 7,29 (d, 1, J = 7,2 Hz), 8,82 (s, 1). MS-spektrum (CI/CH4) m/z 539 (MFU).
Elemanalízis a C?4H42N4O6Sb % CHC13 képlet alapján: számított: C: 52,85, H: 7,75, N: 10,24;
talált: C: 52,72, H: 7,86, N: 10,24.
2. példa (2 'Z)-2 ’-Dezoxi-2 '-[fluor-(fenil-szulfonil)-metilén]3 ’,5 ’-O-[l,1,3,3-tetrakisz(l-metil-etil)-l,3-disziloχάη-diil]-citidin (15)
A reakcióvázlat, c és d reakciólépés. Nitrogénatmoszférában 19,4 g (0,11 mól) fluor-metil-fenil-szulfon 800 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát -70 °C hőmérsékletre hűtjük, majd az elegyhez fecskendőn keresztül 16 ml (0,11 mól) dietil-klór-foszfátot adagolunk. Ezt követően az elegyhez csepegtetőtölcséren keresztül 200 ml (0,20 mól) 1 mol/1 lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot adagolunk. Az adagolást lassú ütemben végezzük. Miután az adagolás befejeződött, a reakcióelegyet 1 órán át -65 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően adagolótölcséren keresztül az elegyhez 40 g (0,074 mól, 200 ml tetrahidrofurános oldat) fent előállított ketonelegyet adagolunk. A hőmérsékletet -60 °C értéken tartjuk. Miután az adagolás befejeződött, az elegyet 30 percen át 0 °C hőmérsékletre, majd 2,5 órán át szobahőmérsékletre melegítjük. A reakciót 100 ml telített ammónium-klorid-oldat adagolásával leállítjuk, majd az elegyet 600 ml dietil-éterrel és kis mennyiségű vízzel hígítjuk. A víz a szervetlen sók oldására szolgál. A rétegeket elválasztjuk, majd a szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A vizes mosófolyadékot egyesítjük, majd a vizes oldatot 200 ml dietil-éterrel extraháljuk. A kapott szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezután a szerves oldatokat egyesítjük, majd vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az elegyet leszűrjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 71,8 g sötét, viszkózus olajos maradékot kapunk. A 19F-NMR-spektrum (CDC13) négy csúcsot mutat. Két csúcs a védett aminocsoportból származik a δ 115,21 (Z-izomer) és a -119,70 (E-izomer) értéknél, két csúcs pedig a szabad aminoszármazékból származik a δ -115,62 (Z-izomer) és a -119,40 (E-izomer) értéknél. Az E/Z izomerarány 10,4:1. Ezután a nyersterméket 1 liter szilikagélen keresztül 12 liter etil-acetát-eluens alkalmazásával leszűrjük. A fenti szűrési reakciólépés kívánt esetben végezhető, mielőtt az aminocsoport-védőcsoportot eltávolít6
HU 217 963 Β juk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és így 46,8 g viszkózus, barna olajos maradékot nyerünk. Az olajos maradékot 200 ml dioxánban oldjuk, majd az oldathoz 100 ml tömény ammónium-hidroxid-oldatot adagolunk. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és ezt követően a maradékot 2x300 ml etanol alkalmazásával azeotrop desztillációnak vetjük alá, és a maradék vizet eltávolítjuk. A kapott maradékot gyorskromatográfia segítségével 1,4 liter szilikagélen 5% hexán/etil-acetát-eluens alkalmazásával tisztítjuk, és így 20 g E-izomert nyerünk. Az izolált szennyezett anyagot (16 g) a gyorskromatográfiás tisztítás után kinyerjük, és preparatív HPLC (nagynyomású folyadékkromatográfia) (etil-acetáteluens) segítségével tisztítjuk. így további 11,4 g E-izomert nyerünk. Az E-izomer összes mennyisége 31,4 g (66,3% termelés). A terméket hexánból átkristályosítjuk, és így fehér, porszerű, címbeli vegyületet nyerünk. Olvadáspont: 135 °C (viaszosodik), 145 °C (tiszta folyadék).
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ 0,97-1,11 (m, 28), 3,93-4,03 (m, 2), 4,09-4,17 (m, 1), 5,68 (d, 1, J=7,2 Hz), 5,72 (br s, 2), 6,43 (t, 1, J=2,0 Hz), 7,33 (d, 1, J=7,5 Hz), 7,46-7,65 (m, 5).
19F-NMR-spektrum (CDC13) δ -119,22 (s). MS-spektrum (C1/CH4) m/z 640 (MH+).
Elemanalízis a C28H42FN3O7SSi2 képlet alapján: számított: C: 52,56, H: 6,61, N: 6,57;
mért: C: 52,40, H: 6,96, N: 6,36.
3. példa (2 ’Z)-2 ’-Dezoxi-2 [fluor-(tributil-sztannil)-metilén]-3 ’,5 ’-O-[1,1,3,3-tetrakisz(l-metil-etil)- 1,3-disziloxán-did]-citidin (16)
A reakcióvázlat, e reakciólépés. A fent előállított 26 g (0,0406 mól) fluor-vinil-szulfon-vegyületet 300 ml benzolban oldjuk, majd az elegyet kondenzálóhűtő nélkül, 15 percen át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, és 32,6 ml (0,122 mól) tributilón-hidridet, valamint 500 mg azo-bisz(izobutironitril)-t adagolunk hozzá. A reakcióelegyet 18 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot gyorskromatográfia segítségével (1,4 liter szilikagélen 4% metanol/diklór-metán eluens, 4 liter, majd 6% metanol/diklór-metán eluens alkalmazásával) tisztítjuk. így 26,5 g sárga, habszerű (82,8% termelés) címbeli vegyületet nyerünk.
1 H-NMR-spektrum (CDC13) δ 0,87 (t, 9), 0,94-1,17 (m, 34), 1,22-1,35 (m, 6), 1,38-1,50 (m, 6), 7,78-3,88 (m, 2), 3,94-4,04 (m, 1), 5,18 (sz s, 1), 5,82 (d, 1, J = 7,5 Hz), 6,76 (sz s, 1), 7,21 (d, 1, J = 7,7 Hz).
l9F-NMR-spektrum (CDC13) δ -92,27 (s, 84%) és (d, 16%, JSn f=219 Hz).
MS-spektrum (CI/CH4) m/z 790 (MH+).
4. példa (E)-2 ’-Dezoxi-2 '-(fluor-metdén)-citidin (17)
A reakcióvázlat, f reakciólépés. 26 g (0,033 mól) fent előállított (fluor-vinil)-sztannánt és 9,6 g (0,165 mól) kálium-fluoridot oldunk 300 ml metanolban, majd az elegyet 24 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük és vákuumban részben bepároljuk. A maradékhoz 75 ml szilikagélt adunk, majd az elegyet vákuumban szabadon folyó porrá bepároljuk. A terméket 1 liter szilikagélen 50% etil-acetát/hexán (2 liter), majd 10% metanol/etil-acetát (2 liter) és végül 20% metanol/etil-acetát (8 liter) eluens alkalmazásával tisztítjuk, így fehér, porszerű 9,3 g terméket nyerünk. (Megjegyzés: egy kisebb Rrértékű anyag eluálódik, amely kálium-permanganáttal foltként hívható elő az utolsó frakciókban. A dietil-éterrel végzett eldolgozás ennek koncentrációját csökkenti, azonban nyomai a termékben megmaradnak. A terméket víz és dietil-éter között megosztjuk, majd a vizes fázist liofilizáljuk, és így a terméket tisztítjuk.) A kapott terméket 120 ml metanol/etilacetát oldószerelegyből átkristályosítjuk, és első kristályosított termékként 4,13 g, második termékként 1,66 g címbeli vegyületet nyerünk (összes termelés 6,26 g, 68,7%). A termék fehér, kristályos anyag. Olvadáspont: 166 °C (habzik).
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ 3,48-3,62 (m, 2), 3,73-3,78 (m, 1), 4,73-4,78 (m, 1), 4,95 (t, 1, J= 5,6 Hz), 5,65 (d, 1, J=6,9 Hz), 5,73 (d, 1, J=7,6 Hz), 6,65-6,68 (m, 1), 6,77 (dt, 1, J=8,13, 2,0 Hz), 7,25 (sz s, 1), 7,54 (d, 1, J = 7,3 Hz).
19F-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ -130,05 (d, J-80,9 Hz).
MS NEG-spektrum (CI/CH4) 257 (M-).
Elemanalízis a C|0Hl2FN3O4 képlet alapján: számított: C: 46,7θ( H: 4,70, N: 16,34;
mért: C: 46,81, H: 4,71, N: 16,18.
5. példa
Dietil-[1-fluor-l-(fenil-szulfonil)-metán]-foszfonát (18)
B reakcióvázlat, a reakciólépés. Háromnyakú, 100 ml térfogatú, nitrogénárammal átöblített gömblombikba 62 mmol dietil-1-klór-l-(fenil-szulfíd)-metánfoszfonátot, 126 mmol cézium-fluoridot és polietilénglikol-200, valamint acetonitril elegyet (38 ml, 1:2 arány) mérünk. A reakcióelegyet 2 órán át keverés közben 80 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, majd 125 ml vízzel hígítjuk, és a keveréket 2 x 125 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, majd 50 ml vízzel mossuk. Ezután a szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárított elegyet leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. Dietil-1-fluor-l-(fenil-szulfid)metánfoszfonátot nyerünk.
B reakcióvázlat, b reakciólépés. 85 ml metanolban a nyerstermék dietil-1 -fluor-1 -(fenil-szulfid)-metánfoszfonátot oldjuk, majd az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz 63 mmol kálium-peroxi-monoszulfát 85 ml vízben készült oldatát adagoljuk lassú ütemben, miközben az elegyet keverjük. A hőmérséklet körülbelül 55 °C értékre emelkedik. Ezután az elegyet lehűtjük, majd 4 órán át keverjük, végül vákuumban bepároljuk. A maradék szuszpenziót kovaföld szűrési segédanyagon vákuumban leszűrjük, majd a szűrési segédanyagot klo7
HU 217 963 Β roformmal átöblítjük. A rétegeket elválasztjuk, és a vizes fázist kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, majd vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk.
A maradékot ezután a szakirodalomban ismert módon 5 tisztítjuk, amely tisztítás lehet például gyorskromatográfia, és így a címbeli vegyületet nyerjük.
6. példa
Dietil-[1 -fluor-1 -(feml-szulfonil)-metán]-foszfonát 10 (18)
C reakcióvázlat, a reakciólépés. 20 g (76,8 mmol) dietil-l-(fenil-szulfid)-metánfoszfonát és 37 g (230 mmol) trietil-amin-trihidrofluorid 200 ml tetrahidrofuránban készült oldatát -78 °C hőmérsékletre hűt- 15 jük. Ezután platinaelektródokon (3,8 x 112 cm) 15 percen át 0,5 A alkalmazásával elektrolízist végzünk. Az elektrolízist 6,25 órán át megnövelt 1,0 A alkalmazásával végezzük, majd leállítjuk. Ezután az elegyet éjszakán át keverjük, majd az elektrolízist további 3 órán át 1,0 A érték mellett folytatjuk, egészen összesen 9,5 óra időtartamig. A reakcióelegyet ezt követően 200 ml dietil-éterrel hígítjuk, majd az elegyet 2 mólos ammónium-hidroxiddal öblítjük. A vizes extraktumot 200 ml dietil-éterrel mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 27,4 g barna, nyers olajos terméket nyerünk. A nyersterméket 500 g szilikagélen (60-200 mesh) (5,7-19 μ) tisztítjuk etil-acetát:hexán 1:6 (4 liter), majd 1:3 (2 liter) eluens és végül etilacetát-eluens alkalmazásával. így 10,7 g (50% termelés) dietil-1 -fluor-1 -(fenil-szulfid)-metánfoszfonátot nyerünk.
C reakcióvázlat, b reakciólépés. 8,4 g (86%-os tisztaságú dietil-1 -fluor-1 -(fenil-szulfid)-metánfoszfonátot oxidálunk az 5. példa b reakciólépésében leírt eljárásnak megfelelően úgy, hogy ezt 200 ml metanolban oldjuk, majd 35 g (300 ml vízben oldott) kálium-peroxi-monoszulfáttal reagáltatjuk. A címbeli vegyületet nyerjük.
7. példa (E)-2 ’-Dezoxi-2 ’-(fluor-metilén)-citidin (17)
A reakcióvázlat, f reakciólépés (sorrendi eljárás) g (0,01 mól), 3. példában előállított (2’Z)-2’-dezoxi2’-[fluor-(tributil-sztannil)-metilén]-3’,5’-O-[l,l,3,3tetrakisz( 1 -metil-etil)-1,3-disziloxán-diil]-citidint oldunk 200 ml diklór-metánban, majd az oldathoz körülbelül 50 g (60-200 mesh) (5,7-19 μ) aktivált szilikagélt adunk. Az elegyet keverjük, amíg VRK-analízis szerint a protolízis teljesen végbemegy. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk, és így védett exociklusos vinil-fluorid-vegyületet nyerünk. 0,01 mól védett exociklusos vinil-fluorid-vegyületet 200 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd 0,025 mól tetrabutil-ammónium-fluoriddal reagáltatjuk. A reakcióelegyet keverjük, míg VRK-analízis szerint a 3’-, 5’-védőcsoportok eltávolítása teljesen végbemegy. Ezután a terméket a szakirodalomban ismert eljárásokkal izoláljuk és tisztítjuk. így a címbeli vegyületet nyerjük.
A példáknál az összkitermelés: 37,7 tömeg%. Részletezve az 1 -4. példákra:
1. igénypont [i) és ii)]
| 1. példa- | -> 66,3 tömeg% (összevont) |
| 2. példa- | 1. igénypont (iii) 82,8 tömeg% |
| 3. példa- | 1. igénypont (iv) -> 4. példa |
| 68,7 tömeg% |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (2)
1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben
V jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport; és
A jelentése (12) általános képletű csoport, ahol Y jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy 1 -4 szénatomszámú alkoxicsoport;
azzal jellemezve, hogy
i) a (3) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben AB jelentése (13) általános képletű csoport, és B jelentése =C(R,)NR2R3 általános képletű nitrogén-védőcsoport, ahol R( jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomszámú alkilcsoport, és R2, valamint R; jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, egy (X)2OP=CF(SO2Ar) általános képletű foszfonát-iliddel, ahol az általános képletben Ar jelentése arilcsoport, és X jelentése fenoxicsoport vagy 1 -4 szénatomszámú alkoxicsoport, reagáltatunk;
ii) a kapott (4) általános képletű exociklusos fluorvinil-szulfont bázissal vagy gyenge savval reagáltatjuk;
iii) a kapott (5) általános képletű, védőcsoport nélküli aminszármazékot (R)3SnH általános képletű sztannilezőreagenssel reagáltatjuk, ahol az általános képletben R jelentése arilcsoport vagy 1 -4 szénatomszámú alkilcsoport;
iv) a kapott (6) általános képletű exociklusos (fluorvinil)-sztannán-vegyületet protolitikus reagenssel reagáltatjuk, és ezzel egy időben vagy sorrendben ez után a szilil-védőcsoportot savval vagy egy fluoridion-forrással reagáltatjuk.
2. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben
V jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport; és
A jelentése (12) általános képletű csoport, ahol Y jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomszámú alkilcsoport vagy 1 -4 szénatomszámú alkoxicsoport;
azzal jellemezve, hogy
i) egy (3) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben AB jelentése (13) általános képletű csoport, és B jelentése =C(R[)NR2R3 általános képletű nitrogén-védőcsoport, ahol R| jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, és R2, valamint R, jelentése egymástól függetlenül 1 -4 szénatomszámú alkilcsoport, bázissal vagy gyenge savval reagáltatjuk;
ii) az így kapott, védőcsoport nélküli aminszármazékot (X)2OP=CF(SO2Ar) általános képletű foszfonátiliddel reagáltatjuk, ahol az általános képletben Ar je8
HU 217 963 Β lentése arilcsoport, és X jelentése fenoxicsoport vagy 1 -4 szénatomszámú alkoxicsoport;
iii) a kapott (5) általános képletü exociklusos fluorvinil-szulfon-származékot (R)3SnH általános képletü sztannilezőreagenssel reagáltatjuk, ahol az általános képletben R jelentése arilcsoport vagy 1 -4 szénatomszámú alkilcsoport;
iv) a kapott (6) általános képletü exociklusos (fluorvinilj-sztannán-vegyületet protolitikus reagenssel reagáltatjuk, és ezzel egy időben vagy sorrendben ez után a szilil-védőcsoportot savval vagy fluoridion-forrással reá5 gáltatjuk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US88197892A | 1992-05-12 | 1992-05-12 | |
| US3101293A | 1993-03-26 | 1993-03-26 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9403252D0 HU9403252D0 (en) | 1995-02-28 |
| HUT68903A HUT68903A (en) | 1995-08-28 |
| HU217963B true HU217963B (hu) | 2000-05-28 |
Family
ID=26706717
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9403252A HU217963B (hu) | 1992-05-12 | 1993-04-01 | Eljárás ribonukleotid-reduktáz inhibitorok előállítására |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0640092B1 (hu) |
| JP (1) | JP3265548B2 (hu) |
| KR (1) | KR100255258B1 (hu) |
| AT (1) | ATE146183T1 (hu) |
| AU (1) | AU662630B2 (hu) |
| CA (1) | CA2133961C (hu) |
| DE (1) | DE69306570T2 (hu) |
| DK (1) | DK0640092T3 (hu) |
| ES (1) | ES2098032T3 (hu) |
| FI (1) | FI106127B (hu) |
| GR (1) | GR3022400T3 (hu) |
| HU (1) | HU217963B (hu) |
| NO (1) | NO302524B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ251886A (hu) |
| WO (1) | WO1993023414A1 (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE186732T1 (de) * | 1994-01-07 | 1999-12-15 | Merrell Pharma Inc | (e)-2'-deoxy-2'-(fluormethylen)cytidin-monohydr t |
| AU2768295A (en) * | 1994-07-11 | 1996-02-09 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of treating a neoplastic disease state by conjunctive therapy with 2'-fluoromethylidene derivatives and radiation or chemotherapy |
| JP2005522443A (ja) * | 2002-02-14 | 2005-07-28 | フアーマセツト・リミテツド | 改変フッ素化ヌクレオシド類似体 |
| CN102435068B (zh) * | 2011-09-01 | 2013-12-25 | 安徽海螺建材设计研究院 | 一种水泥熟料烧成系统 |
| PL2794627T3 (pl) | 2011-12-22 | 2019-04-30 | Alios Biopharma Inc | Podstawione nukleozydy, nukleotydy i ich analogi |
| USRE48171E1 (en) | 2012-03-21 | 2020-08-25 | Janssen Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| US9441007B2 (en) | 2012-03-21 | 2016-09-13 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU204843B (en) * | 1988-09-27 | 1992-02-28 | Merrell Dow Pharma | Process for producing 2'-halogen-methylidene adenosine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| CA2002648C (en) * | 1988-11-15 | 2000-02-29 | James R. Mccarthy | 2'-halomethylidene, 2'-ethenylidene and 2'-ethynyl cytidine, uridine and guanosine derivatives |
-
1993
- 1993-04-01 JP JP52020493A patent/JP3265548B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-01 CA CA002133961A patent/CA2133961C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-01 WO PCT/US1993/003023 patent/WO1993023414A1/en active IP Right Grant
- 1993-04-01 KR KR1019940704030A patent/KR100255258B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-04-01 DE DE69306570T patent/DE69306570T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-01 AT AT93909461T patent/ATE146183T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-04-01 NZ NZ251886A patent/NZ251886A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-04-01 HU HU9403252A patent/HU217963B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-04-01 AU AU40247/93A patent/AU662630B2/en not_active Ceased
- 1993-04-01 EP EP93909461A patent/EP0640092B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-01 ES ES93909461T patent/ES2098032T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-01 DK DK93909461.1T patent/DK0640092T3/da active
-
1994
- 1994-11-10 FI FI945290A patent/FI106127B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-11-11 NO NO944309A patent/NO302524B1/no unknown
-
1997
- 1997-01-29 GR GR960403606T patent/GR3022400T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR950701641A (ko) | 1995-04-28 |
| KR100255258B1 (ko) | 2000-05-01 |
| HU9403252D0 (en) | 1995-02-28 |
| DK0640092T3 (da) | 1996-12-30 |
| AU4024793A (en) | 1993-12-13 |
| JP3265548B2 (ja) | 2002-03-11 |
| ES2098032T3 (es) | 1997-04-16 |
| NO302524B1 (no) | 1998-03-16 |
| CA2133961A1 (en) | 1993-11-25 |
| FI945290A0 (fi) | 1994-11-10 |
| ATE146183T1 (de) | 1996-12-15 |
| DE69306570D1 (de) | 1997-01-23 |
| NO944309D0 (no) | 1994-11-11 |
| JPH07507774A (ja) | 1995-08-31 |
| FI945290A (fi) | 1994-11-10 |
| WO1993023414A1 (en) | 1993-11-25 |
| EP0640092B1 (en) | 1996-12-11 |
| AU662630B2 (en) | 1995-09-07 |
| NO944309L (no) | 1994-11-11 |
| GR3022400T3 (en) | 1997-04-30 |
| EP0640092A1 (en) | 1995-03-01 |
| DE69306570T2 (de) | 1997-04-10 |
| NZ251886A (en) | 1996-02-27 |
| CA2133961C (en) | 1998-03-31 |
| HUT68903A (en) | 1995-08-28 |
| FI106127B (fi) | 2000-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2020523378A (ja) | ホスフェート誘導体の合成 | |
| HU215543B (hu) | Fényérzékeny védőcsoportot tartalmazó nukleozidszármazékok, eljárás előállításukra és alkalmazásuk | |
| PL188447B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych beta-nukleozydu dioksolanowego | |
| JP2006248949A (ja) | ヌクレオシド誘導体、ヌクレオチド誘導体及びそれらの製造方法 | |
| EP1645561A1 (en) | Method of synthesizing cyclic bisdinucleoside | |
| WO2005033121A2 (en) | Synthesis of 2-aralkyloxyadenosines, 2-alkoxyadenosines, and their analogs | |
| HU217963B (hu) | Eljárás ribonukleotid-reduktáz inhibitorok előállítására | |
| US5589587A (en) | Process for the preparation of ribonucleotide reductase inhibitors | |
| KR100699099B1 (ko) | 1-α-할로-2,2-다이플루오로-2-데옥시-Ｄ-라이보퓨라노스유도체 및 이의 제조방법 | |
| US6579976B2 (en) | Process for producing 2′,3′-diethyl substituted nucleoside derivatives | |
| WO2016066283A1 (en) | Improved fluorination process | |
| WO1995018815A1 (en) | Monohydrate of (e)-2'-deoxy-2'-(fluoromethylene)cytidine | |
| JPH06135988A (ja) | ヌクレオシド誘導体 | |
| WO2022194924A1 (en) | Chiral synthons for the synthesis of chiral phosphorothioates | |
| MXPA95000363A (en) | Monohiddrate of (e) -2'-desoxy-2'- (fluorometilen) citid | |
| JPH01104092A (ja) | ヌクレオシド誘導体 | |
| EP2258709A1 (en) | 2'-hydroxyl-protected ribonucleoside derivative and manufacturing method of same | |
| Reddy et al. | Stereoselective Synthesis of PSI-352938: A β-D-20-Deoxy-20-r-fluoro-20-β-C-methyl-30, 50-cyclic Phosphate Nucleotide Prodrug for the Treatment of HCV | |
| JPS632278B2 (hu) | ||
| JPH05255377A (ja) | １−β−Ｄ−アラビノフラノシル−ピリミジンヌクレオシド誘導体の製造方法 | |
| WO2000056750A1 (en) | One pot synthesis of 5'-hydroxy phosphorylated nucleoside derivatives, and compounds formed thereby | |
| JPS61205294A (ja) | アラビノホスホノヌクレオシドおよびその製法 | |
| JP2000198796A (ja) | 核酸誘導体の製造方法 | |
| JP2006248987A (ja) | ヌクレオシド、ヌクレオシド誘導体、オリゴヌクレオチド、及びオリゴヌクレオチド会合体 | |
| JPS62240693A (ja) | リボフラノシド誘導体およびその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |