JPH05255377A - １−β−Ｄ−アラビノフラノシル−ピリミジンヌクレオシド誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 【化１】 化１で表される１−β−D−アラビノフラノシル−ピリ
ミジンヌクレオシド誘導体（化１中、Ｂはウラシル、Ｎ
−アセチルシトシン、チミンなどのピリミジンヌクレオ
シド類、Ｐは保護基を示す。）のカップリング法による
高選択的な合成。 【構成】 【化２】 チオグリコシド誘導体（化２中、Ｒはアルキル基、アリ
ール基、Ｐは保護基を示す。）とピリミジン塩基誘導体
を、Ｎ−ブロモコハク酸イミドの存在下にカップリング
させることにより、１−β−D−アラビノフラノシル−
ピリミジンヌクレオシド誘導体を選択的に得ることがで
きる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗腫瘍、抗ウイルス活性
を示す１−β−D−アラビノフラノシルシトシンや１−
β−D−アラビノフラノシルチミン、または医薬品中間
体である、修飾したピリミジン塩基や糖を有する１−β
−D−アラビノフラノシル−ピリミジンヌクレオシド誘
導体の製造方法に関するものである。

【０００２】

【従来の方法】１−β−D−アラビノフラノシル−ピリ
ミジンヌクレオシド誘導体の製造方法の代表的なものと
しては次に挙げる２つの方法が知られている。第１の方
法は水酸基の保護された１−α−D−アラビノフラノシ
ルクロリドとピリミジン塩基誘導体をカップリングさせ
る方法［T.Y.Shenら,J.Org.Chem.,30巻,835ヘ゜ーシ゛,1965
年］で、第２の方法は天然に存在するシチジンを製造原
料とし、アミノ基と３’位、５’位の水酸基を保護した
後、２’位の水酸基を反転させる方法［H.P.Fromageot
ら,Tetrahedron Lett.,3501ヘ゜ーシ゛,1966年］である。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記第
１の方法では糖供与体として用いる１−α−D−アラビ
ノフラノシルクリドを選択的に合成するために更に数段
階の反応工程を必要とすることや、その保存が難しいこ
と、また第２の方法では高価なシチジンを原料としてい
ること等の問題があり、必ずしも工業的に有利な方法と
はいい難い。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、安価で長
期保存が可能なアラビノフラノース誘導体を原料として
１−β−D−アラビノフラノシル−ピリミジンヌクレオ
シド誘導体の選択的な合成法の開発を目的として種々研
究を行った結果、下記化３（化３中、Ｒはアルキル基、
アリール基、Ｐは保護基、Ｂはウラシル、Ｎ−アセチル
シトシン、チミンなどのピリミジン塩基を示す。）の反
応工程中の一般式［１］で表されるチオグリコシド誘導
体を原料として、ピリミジン塩基誘導体とＮ−ブロモコ
ハク酸イミド（ＮＢＳ）の存在下にカップリングさせる
ことによって一般式［２］で表される１−β−D−アラ
ビノフラノシル−ピリミジンヌクレオシド誘導体が製造
できることを見いだした。

【化３】

【０００５】すなわち、本発明は一般式［１］で表され
るチオグリコシド誘導体と、ピリミジン塩基誘導体をＮ
ＢＳの存在下にカップリングさせることを特徴とする一
般式［２］で表される１−β−D−アラビノフラノシル
−ピリミジンヌクレオシド誘導体の製造方法に関するも
のである。

【０００６】以下、本発明について詳述する。本発明の
方法における原料化合物であるチオグリコシド誘導体
は、一般式［１］で表されるものであるが、Ｒはメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基などのアルキル基やフェ
ニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル
基などアリール基であり、Ｐは通常の水酸基の保護基で
あるｔ−ブチルジメチルシリル基などのシリル基、ベン
ジル基などのアリールアルキル基である。

【０００７】ピリミジン塩基誘導体としては、周知のウ
ラシル、シトシン、チミン等の水酸基やアミノ基を保護
した誘導体が使用できる。保護基としては特に制限はな
いが、トリアルキルシリル基などが有用である。使用量
は、一般式［１］化合物に対して２〜３当量である。

【０００８】カップリング反応における活性化剤として
はハロゲン化剤が好ましく、たとえば、Ｎ−ブロモコハ
ク酸イミドのようなブロモニウムイオンを発生する試剤
が用いられる。活性化剤の使用量は、一般式［１］化合
物に対して１〜２当量、好ましくは１．１当量である。

【０００９】反応は非プロトン性有機溶媒中（たとえ
ば、エーテル、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、
クロロホルム、アセトニトリルなど）、窒素あるいはア
ルゴンなどの不活性ガス雰囲気下で、モレキュラーシー
ブス４Ａを添加して実施し、反応温度は−７８〜＋５０
℃、好ましくは室温前後である。

【００１０】

【実施例】以下に、実施例を挙げて本発明を説明する。
ＮＭＲスペクトルは、ＪＥＯＬ社製ＥＸ−４００を用い
て測定した。

【００１１】

【実施例１】１−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンジル−
β−D−アラビノフラノシル）チミン［４］

【化４】

【００１２】チミン９８．８ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）
にアルゴン雰囲気下、１，１，１，３，３，３−ヘキサ
メチルジシラザン０．４７ｍｌとＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（以下ＤＭＦと略す）０．０４ｍｌを加え１６
時間加熱還流する。加熱した状態で減圧下、過剰の１，
１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンとＤＭＦ
を除去し乾燥する。得られたビス（トリメチルシリル）
チミンを２ｍｌのクロロホルムに溶解し、これを１−チ
オグリコシド誘導体［３］２０６ｍｇ（０．４０ｍｍｏ
ｌ）のクロロホルム溶液（２ｍｌ）の中へ加える。この
溶液にモレキュラーシーブス４Ａを加え１５分間攪はん
した後、ＮＢＳ７９．２ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）を加
え、室温にて２１時間攪はんする。チオ硫酸ナトリウム
水溶液を加え、クロロホルムにより抽出し、抽出液を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより単離精製して１−（２，３，５
−トリ−Ｏ−ベンジル−β−D−アラビノフラノシル）
チミン［４］を１９２ｍｇ（９１モル％）得る。¹ＨＮ
ＭＲによりその構造を確認した。得られたスペクトルデ
ータを下に示す。

【００１３】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ=1.67(d, J=
1.22Hz, 2.73H), 1.78(s, 0.27H), 3.63-3.74(m, 2H),
4.02-4.08(m, 1H), 4.11-4.14(m, 1H), 4.23-4.26(m, 1
H), 4.38-4.41(m, 2H), 4.49-4.62(m, 5H), 6.12(d, J=
1.47Hz, 0.09H), 6.43(d, J=5.37Hz, 0.91H), 7.13-7.4
4(m, 17H), 8.94(s, 0.91H), 9.04(s, 0.09H).

【００１４】

【実施例２】１−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンジル−
β−D−アラビノフラノシル）チミン［４］

【化５】

【００１５】チミン１０９ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）に
アルゴン雰囲気下、１，１，１，３，３，３−ヘキサメ
チルジシラザン０．５２ｍｌとＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（以下ＤＭＦと略す）０．０４ｍｌを加え１６時
間加熱還流する。加熱した状態で減圧下、過剰の１，
１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンとＤＭＦ
を除去し乾燥する。得られたビス（トリメチルシリル）
チミンを２ｍｌのジクロロメタンに溶解し、これを１−
チオグリコシド誘導体［５］２１０ｍｇ（０．４５ｍｍ
ｏｌ）のジクロロメタン溶液（２．５ｍｌ）の中へ加え
る。この溶液にモレキュラーシーブス４Ａを加え１５分
間攪はんした後、ＮＢＳ８８．５ｍｇ（０．５０ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温にて１時間攪はんする。チオ硫酸ナト
リウム水溶液を加え、ジクロロメタンにより抽出し、抽
出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより単離精製して１−
（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンジル−β−D−アラビノ
フラノシル）チミン［４］を２２３ｍｇ（９４モル％）
得る。¹ＨＮＭＲによりその構造を確認した。得られた
スペクトルデータを下に示す。

【００１６】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ=1.68(d, J=
0.74Hz, 2.55H), 1.78(d, J=0.73Hz,0.45H), 3.62-3.75
(m, 2H), 4.00-4.14(m, 2H), 4.22-4.28(m, 1H), 4.38-
4.82(m, 6H), 6.11(d, J=1.46Hz, 0.15H), 6.32(d, J=
5.13Hz, 0.85H), 7.12-7.45(m, 16H), 9.16(s, 0.85H),
9.28(s, 0.15H).

【００１７】

【実施例３】１−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンジル−
β−D−アラビノフラノシル）ウラシル［６］

【化６】

【００１８】ウラシル８８．１ｍｇ（０．７８ｍｍｏ
ｌ）にアルゴン雰囲気下、１，１，１，３，３，３−ヘ
キサメチルジシラザン０．４７ｍｌとＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（以下ＤＭＦと略す）０．０４ｍｌを加え
１６時間加熱還流する。加熱した状態で減圧下、過剰の
１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンとＤ
ＭＦを除去し乾燥する。得られたビス（トリメチルシリ
ル）ウラシルを２ｍｌのクロロホルムに溶解し、これを
１−チオグリコシド誘導体［３］１９６ｍｇ（０．３８
ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（２ｍｌ）の中へ加え
る。この溶液にモレキュラーシーブス４Ａを加え１５分
間攪はんした後、ＮＢＳ７９．３ｍｇ（０．４５ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温にて２．５時間攪はんする。チオ硫酸
ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにより抽出し、
抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより単離精製して１−
（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンジル−β−D−アラビノ
フラノシル）ウラシル［６］を１５９ｍｇ（８１モル
％）得る。¹ＨＮＭＲによりその構造を確認した。得ら
れたスペクトルデータを下に示す。

【００１９】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ=3.53-3.73
(m, 2H), 4.09(d, J=1.71Hz, 2H), 4.21-4.27(m, 1H),
4.34-4.80(m, 6H), 5.48(d, J=8.30Hz, 0.9H), 6.08(s,
0.1H), 6.31(d, J=5.13Hz, 0.9H), 7.10-7.48(m, 16
H), 7.62(d, J=8.30Hz, 0.9H), 9.80(s, 0.9H), 9.94
(s, 0.1H).

【００２０】

【実施例４】１−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンジル−
β−D−アラビノフラノシル）−Ｎ−アセチルシトシン
［７］

【化７】

【００２１】Ｎ−アセチルシトシン１２２ｍｇ（０．８
０ｍｍｏｌ）にアルゴン雰囲気下、１，１，１，３，
３，３−ヘキサメチルジシラザン０．４７ｍｌとＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦと略す）０．０４
ｍｌを加え１６時間加熱還流する。加熱した状態で減圧
下、過剰の１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシ
ラザンとＤＭＦを除去し乾燥する。得られたビス（トリ
メチルシリル）−Ｎ−アセチルシトシンを２ｍｌのクロ
ロホルムに溶解し、これを１−チオグリコシド誘導体
［３］２０５ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）のクロロホルム
溶液（２ｍｌ）の中へ加える。この溶液にモレキュラー
シーブス４Ａを加え１５分間攪はんした後、ＮＢＳ７
８．３ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２．
５時間攪はんする。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、
クロロホルムにより抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより単離精製して１−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベ
ンジル−β−D−アラビノフラノシル）−Ｎ−アセチル
シトシン［７］を１８９ｍｇ（８５モル％）得る。¹Ｈ
ＮＭＲによりその構造を確認した。得られたスペクトル
データを下に示す。

【００２２】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ=2.25(s, 3
H), 3.65(d, J=5.38Hz, 2H), 4.00(dd, J=2.93, 3.91H
z, 1H), 4.10-4.20(m, 1H), 4.29-4.43(m, 4H), 4.48-
4.56(m,3H), 6.13(s, 0.1H), 6.37(d, J=4.4Hz, 0.9H),
6.99-7.47(m, 16H), 7.83(d, J=7.32Hz, 0.1H), 8.01
(d, J=7.33Hz, 0.9H), 9.76(s, 0.1H), 9.89(s, 0.9H).

【００２３】

【参考例１】１−（２，３，５，６−テトラ−Ｏ−ベン
ジル−β−D−マンノフラノシル）チミン［９］

【化８】

【００２４】チミン１０４ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）に
アルゴン雰囲気下、１，１，１，３，３，３−ヘキサメ
チルジシラザン０．５ｍｌとＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（以下ＤＭＦと略す）０．０４ｍｌを加え１６時間
加熱還流する。加熱した状態で減圧下、過剰の１，１，
１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンとＤＭＦを除
去し乾燥する。得られたビス（トリメチルシリル）チミ
ンを２ｍｌのジクロロメタンに溶解し、これを１−チオ
グリコシド誘導体［８］２６１ｍｇ（０．４１ｍｍｏ
ｌ）のジクロロメタン溶液（２．０ｍｌ）の中へ加え
る。この溶液にモレキュラーシーブス４Ａを加え１５分
間攪はんした後、ＮＢＳ８８．１ｍｇ（０．４９ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温にて３０分間攪はんする。チオ硫酸ナ
トリウム水溶液を加え、ジクロロメタンにより抽出し、
抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより単離精製して１−
（２，３，５，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−D−マ
ンノフラノシル）チミン［９］を２２８ｍｇ（８６モル
％）得る。¹ＨＮＭＲによりその構造を確認した。得ら
れたスペクトルデータを下に示す。

【００２５】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ=1.56(d, J=
0.98Hz, 2.58H), 1.78(s, 0.42H), 3.61(dd, J=4.88, 1
0.74Hz, 1H), 3.86(dd, J=1.46, 10.74Hz, 1H), 4.08-
4.12(m,1H), 4.20(dd, J=2.93, 4.40Hz, 1H), 4.33(dd,
J=4.40, 7.33Hz, 1H), 4.41-4.61(m, 6H), 4.81-4.88
(m, 2H), 5.88(d, J=7.33Hz, 0.14H), 6.43(d, J=7.33H
z, 0.86H), 7.14-7.38(m, 20H), 9.25(s, 1H).

【００２６】

【参考例２】１−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンジル−
α−D−キシロフラノシル）チミン［１１］

【化９】

【００２７】チミン１２４ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）に
アルゴン雰囲気下、１，１，１，３，３，３−ヘキサメ
チルジシラザン０．５７ｍｌとＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（以下ＤＭＦと略す）０．０５ｍｌを加え１６時
間加熱還流する。加熱した状態で減圧下、過剰の１，
１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンとＤＭＦ
を除去し乾燥する。得られたビス（トリメチルシリル）
チミンを２ｍｌのジクロロメタンに溶解し、これを１−
チオグリコシド誘導体［１０］２５２ｍｇ（０．４９ｍ
ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３．０ｍｌ）の中へ加
える。この溶液にモレキュラーシーブス４Ａを加え１５
分間攪はんした後、ＮＢＳ９８．０ｍｇ（０．５５ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温にて６時間攪はんする。チオ硫酸ナ
トリウム水溶液を加え、ジクロロメタンにより抽出し、
抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより単離精製して１−
（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンジル−α−D−キシロフ
ラノシル）チミン［１１］を２３０ｍｇ（８９モル％）
得る。¹ＨＮＭＲによりその構造を確認した。得られた
スペクトルデータを下に示す。

【００２８】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ=1.73(d, J=
1.47Hz, 0.48H), 1.88(s, 2.52H), 3.68-3.89(m,2H),
3.99-4.17(m, 2H), 4.32-4.41(m, 3H), 4.51-4.65(m, 4
H), 6.09(s, 0.16H), 6.29(d, J=3.90Hz, 0.84H), 7.09
-7.44(m, 16H), 8.82(s, 0.84H), 8.91(s, 0.16H).

【００２９】

【参考例３】１−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンジル−
α−D−リボフラノシル）チミン［１３］

【化１０】

【００３０】チミン１２７ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）にア
ルゴン雰囲気下、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチ
ルジシラザン０．６ｍｌとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（以下ＤＭＦと略す）０．０５ｍｌを加え１６時間加
熱還流する。加熱した状態で減圧下、過剰の１，１，
１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンとＤＭＦを除
去し乾燥する。得られたビス（トリメチルシリル）チミ
ンを２ｍｌのジクロロメタンに溶解し、これを１−チオ
グリコシド誘導体［１２］２５７ｍｇ（０．５ｍｍｏ
ｌ）のジクロロメタン溶液（３．０ｍｌ）の中へ加え
る。この溶液にモレキュラーシーブス４Ａを加え１５分
間攪はんした後、ＮＢＳ１０１ｍｇ（０．５７ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温にて７時間攪はんする。チオ硫酸ナト
リウム水溶液を加え、ジクロロメタンにより抽出し、抽
出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより単離精製して１−
（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンジル−α−D−リボフラ
ノシル）チミン［１３］を２５２ｍｇ（９５モル％）得
る。¹ＨＮＭＲによりその構造を確認した。得られたス
ペクトルデータを下に示す。

【００３１】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ=1.77(s, 3
H), 3.50(dd, J=3.42, 10.74Hz), 3.62(dd, J=2.93, 1
0.74Hz, 1H), 4.10(t, J=4.88Hz, 1H), 4.35(t, J=4.88
Hz, 1H), 4.40-4.65(m, 7H), 6.07(d, J=2.44Hz, 0.08
H), 6.32(d, J=5.37Hz, 0.92Hz),7.10-7.57(m, 16H),
8.62-8.73(m, 1H).

【００３２】

【発明の効果】本発明によって、原料として安価で長期
保存が可能な１−チオグリコシド誘導体を糖供与体とし
て用い、ピリミジン塩基とのカップリング反応をＮＢＳ
の存在下に行うことによって１−β−D−アラビノフラ
ノシル−ピリミジンヌクレオシド類を簡便に良好な収率
で合成することができた。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 【化１】 化１で表されるチオグリコシド誘導体（化１中、Ｒはエ
   チル基、フェニル基、Ｐはベンジル基を示す。）とピリ
   ミジン塩基誘導体を活性化剤の存在下にカップリングさ
   せることを特徴とする、化２で表される１−β−D−ア
   ラビノフラノシル−ピリミジンヌクレオシド誘導体（化
   ２中、Ｂはウラシル、Ｎ−アセチルシトシン、チミン、
   Ｐはベンジル基を示す。）の製造方法。 【化２】
2. 【請求項２】ピリミジン塩基誘導体としてビス（トリメ
   チルシリル）ウラシル、ビス（トリメチルシリル）−Ｎ
   −アセチルシトシン、ビス（トリメチルシリル）チミン
   を用いることを特徴とする請求項１の製造方法。
3. 【請求項３】活性化剤としてＮ−ブロモコハク酸イミド
   を用いることを特徴とする請求項１の製造方法。