JPH08245685A - ２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−β−Ｄ−リボ−ペントピラノースからの１−（２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）−シトシンの製造法 - Google Patents

２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−β−Ｄ−リボ−ペントピラノースからの１−（２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）−シトシンの製造法

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JPH08245685A
JPH08245685A JP8017511A JP1751196A JPH08245685A JP H08245685 A JPH08245685 A JP H08245685A JP 8017511 A JP8017511 A JP 8017511A JP 1751196 A JP1751196 A JP 1751196A JP H08245685 A JPH08245685 A JP H08245685A
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JP8017511A
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David Dale Wirth
デイビッド・デイル・ワース
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Eli Lilly and Co
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−β−Ｄ
−リボ−ペントピラノース（Ｉ）から抗ウイルス剤であ
り抗癌剤である１−（２’−デオキシ−２’，２’−ジ
フルオロ−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）−シトシン
（ＶＩ）を製造する。 【解決手段】 トリチル化反応によって鍵となる中間体
の２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−５−Ｏ−トリフ
ェニルメチル−リボペントフラノース（ＩＩ）を製造す
ることにより、２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−β
−Ｄ−リボ−ペントピラノース（Ｉ）から１−（２’−
デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−Ｄ−リボ−ペント
フラノシル）−シトシン（ＶＩ）を製造する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は出発化合物の２−デオキシ−２，
２−ジフルオロ−β−Ｄ−リボ−ペントピラノース
（Ｉ）からの１−（２’−デオキシ−２’，２’−ジフ
ルオロ−Ｄ−リボペントフラノシル）−シトシン（Ｖ
Ｉ）の製造法に関する。詳細には本発明はトリフェニル
メチルクロリドでアルキル化（トリチル化）することに
よってペントピラノース（Ｉ）から２−デオキシ−２，
２−ジフルオロ−５−Ｏ−トリフェニルメチル α−お
よびβ−Ｄ−リボ−ペントフラノース（ＩＩ）を製造す
る方法に関する。１−（２’−デオキシ−２’，２’−
ジフルオロ−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）−シトシン
（ＶＩ）は抗ウイルス剤および抗癌剤である。
【０００２】トリチル化反応は、Helferichの、Adv.Car
bohydrate Chemistry,3,79-111（1948）に記載されてい
る。有機化合物のヒドロキシ基とトリフェニルメチルク
ロリドの反応によってトリフェニルメチルエーテルが生
じる。通常、この反応は溶媒および酸受容体（アクセプ
ター）として作用するピリジン中で行われる。このトリ
チル化反応には一般に炭化水素を使用する。１−（２’
−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−Ｄ−リボ−ペン
トフラノシル）−シトシン ＶＩの製造法は、Hertelら
の、J.Org.Chem.,53,2406-2409（1988）およびChouら
の、Synthesis,565-570（1992年６月）に記載されてい
る。該化合物（ＶＩ）は別の合成経路を用いても製造さ
れる。２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−β−Ｄ−リ
ボ−ペントピラノース（Ｉ）の製造法は文献に記載され
ている。すなわち、Hertelらの、J.Org.Chem.,53,2406-
2409（1988）およびNagarajanの米国特許第4,954,623号
にペントピラノース（Ｉ）の製造法が記載されいる。
【０００３】したがって、本発明の目的は、炭化水素か
らフラノース（５員環）生成物を生じるトリチル化反応
を用いる中間体反応（トリチル化しない場合には主とし
てピラノース（６員環）として存在する）を介して１−
（２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−Ｄ−リボ
−ペントフラノシル）−シトシン（ＶＩ）を製造する方
法を提供するものである。さらなる本発明の目的は高収
率で１−（２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−
Ｄ−リボ−ペントフラノシル）−シトシン（ＶＩ）を製
造する方法を提供するものである。これらおよび他の目
的は以下の明細書の内容によって次第に明らかとなるで
あろう。
【０００４】本発明は、反応混合物中で２−デオキシ−
２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボ−ペントピラノース
（Ｉ）をトリフェニルメチルクロリド、および反応混合
物の溶媒であり得るアミン塩基と約２０℃〜１００℃の
温度で反応させて（ＩＩ）を得、反応混合物から（Ｉ
Ｉ）を分離することを特徴とする２−デオキシ−２，２
−ジフルオロ−５−Ｏ−トリフェニルメチル−Ｄ−リボ
−ペントフラノース（ＩＩ）の製造法に関する。
【０００５】詳細には本発明は、２，２−ジフルオロ−
Ｄ−リボ−ペントピラノース（ＩＩ）から１−（２’−
デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−Ｄ−リボ−ペント
フラノシル）−シトシン（ＶＩ）およびα異性体（ＶＩ
Ａ）を製造する方法であって、第一反応混合物中、２−
デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボ−ペントピラ
ノース（Ｉ）をトリフェニルメチルクロリド、および本
反応混合物の溶媒でもあるアミン塩基と２０℃〜１００
℃の温度で反応させて２−デオキシ−２，２−ジフルオ
ロ−５−Ｏ−トリフェニルメチル−Ｄ−リボフラノース
（ＩＩ）を得、第一反応混合物から（ＩＩ）を分離し、
第二反応混合物中、有機溶媒中、アミン塩基の存在下で
（ＩＩ）をメタンスルホニルクロリドと反応させて２−
デオキシ−２，２−ジフルオロ−３−Ｏ−メチルスルホ
ニル−５−Ｏ−トリフェニルメチル−Ｄ−リボ−ペント
フラノース−１−メタンスルホネート（ＩＩＩ）を形成
させ、第二反応混合物から（ＩＩＩ）を分離し、第三反
応混合物中、（ＩＩＩ）を不活性溶媒中の保護シトシン
と反応させて１−（２’−デオキシ−２’，２’−ジフ
ルオロ−３’−Ｏ−メチルスルホニル−５−Ｏ−トリフ
ェニルメチル−Ｄ−リボ−フラノシル）−シトシン（Ｉ
Ｖ）を形成させ、これを第三反応混合物から分離し、第
四反応混合物中、有機溶媒の存在下で（ＩＶ）を酸と反
応させて１−（２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオ
ロ−３’−Ｏ−メチルスルホニル−Ｄ−リボ−ペントフ
ラノシル）−シトシン（Ｖ）を得、（Ｖ）を第四反応混
合物から分離し、第五反応混合物中の（Ｖ）を溶媒中、
アルカリ金属アルコキシドと反応させて、反応混合物
中、１−（２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−
Ｄ−リボペントフラノシル）−シトシン（ＶＩおよびＶ
ＩＡ）を形成させ、第五反応混合物から（ＶＩおよびＶ
ＩＡ）を分離することを特徴とする（ＶＩおよびＶＩ
Ａ）の製造法に関する。
【０００６】中間体（ＩＩ）および１−（２’−デオキ
シ−２’，２’−ジフルオロ−Ｄ−リボ−ペントフラノ
シル）−シトシン（ＶＩおよびＶＩＡ）を製造するため
の反応は以下の通りである：
【化１】
【０００７】２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボ−ピラノー
ス（Ｉ）から２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−５−
Ｏ−トリフェニルメチル−Ｄ−リボ−ペントフラノース
（ＩＩ）を製造する場合、本反応の溶媒としても作用し
得るアミン塩基の存在下、２０℃〜１００℃の温度で反
応を行う。この様な溶媒にはピリジンおよび２−ピコリ
ンの様な複素環式芳香族アミンがある。さらにエーテル
（例えばグリム）、炭化水素（例えばヘキサン）、芳香
族炭化水素（トルエン、クロロベンゼン）およびエステ
ル（例えば酢酸エチル）の様な溶媒を用いて、混合を促
進するか、または反応の後処理を行うことができる。好
ましくはないが、トリエチルアミンの様なアルキルアミ
ンも用いることができる。この反応では、塩基は、反応
によって生じる塩化水素に対する酸受容体として役立
ち、アミンの塩酸塩が生成する。トリチル化反応中に、
６員環のピラノース環は５位にトリフェニルメチル保護
基を持った５員環のフラノース環となる。この変換は、
２つの鍵となる因子、すなわち、糖のピラノース形なら
びにフラノース形の平衡（望ましくないフラノース形に
大いに有利である）、および１級アルコールのトリチル
化が２級アルコールのトリチル化よりかなり速いという
事実によって左右されると考えられる。すなわち、フラ
ノース形のみが１級アルコール基を含むため、フラノー
ス形が優先的にトリチル化され、この反応を、トリチル
化しない場合には安定性の低い方に平衡化させる。
【０００８】１−（２’−デオキシ−２’，２’−ジフ
ルオロ−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）−シトシンを用
いて製造したα異性体（ＶＩＡ）は再利用することがで
きる。この方法はNagarajanの米国特許第4,954,623号に
記載されている。Nagarajanの方法によって製造される
中間体生成物は２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−リ
ボ−ピラノース（Ｉ）である。
【０００９】一般的なＮＭＲスペクトルはBruker AC300
分光計で記録した（1Ｈ ＮＭＲは３００ＭＨｚ、19Ｆ
ＮＭＲは２８２ＭＨｚ、13Ｃ ＮＭＲは７５ＭＨｚ）。1
Ｈ ＮＭＲの化学シフトは溶媒に対するδｐｐｍで報告
する（アセトン−ｄ6、２．０４ｐｐｍ；ＣＤＣｌ3、
７．２４ｐｐｍ；ＤＭＳＯ−ｄ6、２．４９ｐｐｍ）。
19Ｆ ＮＭＲの化学シフトはＣ6Ｆ6（−１６２．９ｐｐ
ｍ）に対するδｐｐｍで報告する。13Ｃ ＮＭＲの化学
シフトは溶媒に対するδｐｐｍで報告する（アセトン−
ｄ6、２９．８ｐｐｍ；ＣＤＣｌ3、７７．０ｐｐｍ；Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6、３９．５ｐｐｍ）。多重度はｓ（一重
項）、ｂｒｓ（広幅一重項）、ｄ（二重項）、ｂｒｄ
（広幅二重項）、ｔ（三重項）、ｄｄ（二重項の二重
項）、およびｄｑ（四重項の二重項）で記載する。フラ
ッシュクロマトグラフィーはEM Scienceシリカゲル（６
０、２３０−４００メッシュ）を用いて実施し、ＴＬＣ
はMerckガラス担持シリカゲル６０プレート（厚さ０．
２５ｍｍ）、および蛍光指標２５４ｎｍを用いて実施し
た。ガスクロマトグラフィーは３０ｍ×０．１ｍｍ Ｉ
Ｄ ＤＢ１キャピラリーカラムおよびＨＰ５８９０を用
い、ヘリウムを流し、分割注入および火炎イオン化検出
を行った。カラム温度は５０℃３分間、１５℃／分で２
５０℃とし、５分間この温度に保持した。ＨＰＬＣはZo
rbax RX-C8 ２５ｃｍカラムを用いるSpectra-Physics S
P8800システムを使用し、流速１．０ｍＬ／分で実施し
た。中間体化合物の（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（Ｉ
Ｖ）については、緩衝液（５０ｍＭ ＮａＨ2ＰＯ4・Ｈ2
０（ｐＨ５．０））６０％／アセトニトリル４０％を溶
出液とし、検出器を２５４ｎｍに設定した。化合物
（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＡ）については、緩衝液
（５０ｍＭ ＮａＨ2ＰＯ4・Ｈ2０（ｐＨ５．０））９０
％／アセトニトリル１０もしくは水９０％／アセトニト
リル１０％を溶出液とし、検出器を２７０ｎｍに設定し
た。融点はMeltemp装置を用いて測定し、補正していな
い。
【００１０】
【実施例】工程１
【化２】 Ｄ−３，３−ジフルオロ−４，５，６−トリヒドロキシ
−５，６−Ｏ−（１−エチルプロピリデン）ヘキセン
【００１１】機械式撹拌器、還流凝縮器および窒素吹き
込み装置を取り付けた乾燥した２５０ｍＬ丸底フラスコ
に、亜鉛塵４．６ｇ（７０ｍモル、１．２当量）、新た
に蒸留したＤ−グリセルアルデヒドペンタニド９．３ｇ
（５９ｍモル）、および無水ＴＨＦ１００ｍＬを加え
た。３−ブロモ−３，３−ジフルオロプロペン（６．６
ｍＬ、６５ｍモル、１．１当量）を加え、スラリーを窒
素下、周囲温度で３日間撹拌した。フラスコにエーテル
１００ｍＬ、５％重炭酸ナトリウム水溶液４０ｍＬおよ
びフィルター助剤２ｇを加えた。スラリーを濾過し、塊
をエーテルと水で洗浄し、相を分けた。水相をエーテル
１０ｍＬで抽出し、混合したエーテル相を水２０ｍＬで
洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
で濃縮し、黄色油状物１３．８ｇを得た。減圧蒸留から
カットした中心を取ることによって生成物を精製した
（ｂｐ７６〜８１℃、０．７ｍｍＨｇ）。精製したホモ
アリルアルコールの収量は５．７ｇであった。全体の純
度はＧＣで９５％であり、エリスロ：スレオ比は２．
７：１であった（蒸留前のその比は３．３：１であっ
た）。ＧＣにおける保持時間はスレオ体が１２．９６
分、エリスロ体が１３．１６分であった。
【００１２】エリスロ体：1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．１５（ｍ，１Ｈ），
５．８５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄ，
Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），４．２
（ｍ，１Ｈ），４．１（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，４
Ｈ），１．０５（ｍ，６Ｈ）。19 Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ −１０８．６（ｄ，
ｔ Ｊ＝２５０ Ｈｚ，Ｊ＝１５Ｈｚ），−１１１．５
（ｔ，ｄ Ｊ＝２５０Ｈｚ，Ｊ＝１２Ｈｚ）。13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１３０．２（ｔ，Ｊ＝２５
Ｈｚ），１２９．９（ｔ，Ｊ＝２５Ｈｚ），１２１．０
（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），１２０．７（ｑ，Ｊ＝２４０Ｈ
ｚ）， １１２．７， ７４．３， ７３．１（ｔ，Ｊ＝
３０Ｈｚ）， ６５．４， ２９．４， ２８．９， ８．
１， ８．０。 ｍｓ（ＥＩ）２０７（Ｍ−Ｅｔ）， １２９， ５７。 スレオ体：1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．２（ｍ，１Ｈ），５．
８５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝
１２Ｈｚ，１Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），４．２（ｍ，
１Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），
１．０５（ｍ，６Ｈ）。19 Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ −１０６．１（ｄ，
ｔ Ｊ＝２５０ Ｈｚ，Ｊ＝１５Ｈｚ），−１１１．３
（ｔ，ｄ Ｊ＝２５０Ｈｚ，Ｊ＝１２Ｈｚ）。13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１３０．０（ｔ，Ｊ＝２５
Ｈｚ），１３０．０（ｔ，Ｊ＝２５Ｈｚ），１２１．１
（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），１２０．７（ｑ，Ｊ＝２４０Ｈ
ｚ）， １１２．７， ７４．２， ７３．０（ｔ，Ｊ＝
３０Ｈｚ）， ６６．８， ２９．５， ２９．０， ８．
１， ８．０。 ｍｓ（ＥＩ）２０７（Ｍ−Ｅｔ）， １２９， ５７。
【００１３】工程２
【化３】 ２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−β−Ｄ−リボ−ペ
ントピラノース（Ｉ）
【００１４】工程１のエリスロとスレオ ホモアリルア
ルコールの混合物（２．７：１）（０．５３ｇ、２．２
ｍモル）を塩化メチレン５０ｍＬに溶解し、この溶液を
ガス吹き込みラインとマグネチックスターラーを取り付
けた５０ｍＬ丸底三首フラスコに入れた。溶液を氷浴中
で撹拌し、本溶液中に、青色が持続するまでオゾン２％
を含む空気流を吹き込んだ。過剰のオゾンを吹き込んだ
後、７％チオ硫酸ナトリウム水溶液７ｍＬを加えた。５
分後、相を分け、下相を水洗（１０ｍＬ）し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。周囲温度、減圧下で溶媒を除去
し、無色油状物０．３１ｇを得た。反応物中の本アルデ
ヒド（括弧内に表示）のＮＭＲスペクトルは水和物形成
によって分かりにくくなったが、上記のｇｃ／ｍｓ分析
（水和物は注入ポート中で分解するであろう）の結果
は、２つのジアステレオマーアルデヒド（ｍｓ，ＥＩ，
２０９、Ｅｔ欠失）の存在を示唆した。この油状物にア
セトニトリル（１５ｍＬ）と水１ｍＬを加え、この溶液
を５３℃で一夜撹拌した。本溶液を高減圧下で留去し、
無色の油状物０．２１ｇを得た。薄層クロマトグラフィ
ーによって、シリカをトルエン：イソプロピルアルコー
ル（５：１）で溶離したときＲF０．２および０．３で
ある２つの主要なペントピラノースが示された。真正な
２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−β−Ｄ−リボ−ペ
ントピラノース（Ｉ）はＲF０．２で溶離した。生成物
を同じ溶媒系を用いるシリカフラッシュクロマトグラフ
ィーによって分離し、ＲF０．３の無色油状の糖４０ｍ
ｇおよびクロマトグラフィーならびに分光学において真
正物質と同一であるＲF０．２の既知の糖中間体である
ペントピラノース（Ｉ）１００ｍｇを得た。
【００１５】２，２−ジフルオロデオキシキシロース： ＲF０．３；1 Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6、Ｄ2Ｏ）δ５．０５（ｄ，
Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．９（ｄ，ｑ，Ｊ＝２２，４．８
Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，
Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）。13 Ｃ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）１１７．６（ｑ），９
１．５（ｑ），７１．５（ｔ），６９．２（ｔ），６
１．７（ｓ）。19 Ｆ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）δ −１１８．９（ｄ，
ｄ Ｊ＝２５０，４．９Ｈｚ），−１２３．１（ｄ，
ｄ，ｄ Ｊ＝２５０Ｈｚ，２２，６．０Ｈｚ）。 （Ｉ）ＲF０．２； 融点１３７〜１３９℃。1 Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6、Ｄ2Ｏ）δ３．６４（１Ｈ
ｚ），３．９１（１Ｈ），３．９４（１Ｈ），４．０５
（１Ｈ），５．０２（１Ｈ）。19 Ｆ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）β−１２３．１（ｂｒｄ
ＪFF＝２５３Ｈｚ），−１１９．２（ｄｑ，ＪHF＝
３．７，１３．６Ｈｚ，ＪFF＝２５０Ｈｚ）。13 Ｃ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）δ６３．５６， ６８．
５５， ６８，５５， ９１．８９， １１７．３０。 Ｃ5Ｈ8Ｏ4Ｆ2の質量分析： 理論値：Ｃ，３５．３０；Ｈ，４．７４；Ｆ，２２．３
４ 実測値：Ｃ，３５．５９；Ｈ，４．７４；Ｆ，２２．５
２
【００１６】工程３
【化４】 ２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−５−Ｏ−トリフェ
ニルメチル−α−および−β−Ｄ−リボ−ペントフラノ
ース（ＩＩ）
【００１７】５０℃で２時間撹拌したＩ ８．５ｇ（５
０ｍモル）およびピリジン５０ｍＬの溶液に、トリフェ
ニルメチルクロリド１５．３ｇ（５５ｍモル、１．１当
量）を加えた。この反応混合物を５０℃、窒素環境下に
２０時間維持した。この溶液を周囲温度に冷却し、次い
でこれを氷５０ｍＬに注ぎ入れ、周囲温度に達するまで
撹拌した。水相をエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出し
た。混合した有機相をリン酸緩衝液（２×１００ｍＬ、
０．０５Ｍ ＮａＨ2ＰＯ4、ｐＨ４）、重炭酸塩水溶液
（４×１００ｍＬ ＮａＨＣＯ3、飽和）および水（３×
１００ｍＬ）で洗浄した。これをＭｇＳＯ4で乾燥し、
減圧下で濃縮してオレンジ色油状のＩＩ ２３．１ｇ
（収率４７％）を得、周囲温度に放置することにより白
色固形物を形成させた。この固形物はＮＭＲにより主と
してα−アノマーであることがわかった。フラッシュク
ロマトグラフィー（３５％酢酸エチル／ヘプタン）によ
って精製することにより、以下の物理学的特性とスペク
トル特性を示す純粋なＩＩ ３．９ｇ（収率８３％）を
得た。
【００１８】ＲF０．２５（３５％酢酸エチル／ヘプタ
ン）； 融点１２２〜１２３℃。1 Ｈ ＮＭＲ（α−アノマー、アセトン−ｄ6）δ３．２
４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，５．３Ｈｚ），３．３５
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，７．３Ｈｚ），４．１８
（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ），６．１２（ｄ，１Ｈ，６．４Ｈｚ），
７．３８（ｍ，１５Ｈ）。19 Ｆ ＮＭＲ（α−アノマー、アセトン−ｄ6）δ −１
２６．２（ｄｄ，ＪFF＝２４０Ｈｚ，ＪHF＝３．８Ｈ
ｚ），−１１０．５（ｄｑ，ＪFF＝２４１Ｈｚ，ＪHF＝
５．８，９．２Ｈｚ）。13 Ｃ ＮＭＲ（α−アノマー、アセトン−ｄ6）δ６３．
９，７２．５（ｄｄ，Ｊ＝２０，１１Ｈｚ），８２．０
（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），８７．２，９６．８（ｑ，Ｊ
＝２１Ｈｚ），１２３．４（ｔ，Ｊ＝２４８Ｈｚ），１
２７．８，１２８．６，１２９．４，１４４．８。1 Ｈ ＮＭＲ（β−アノマー、アセトン−ｄ6）δ３．３
（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），４．４（ｍ，１
Ｈ），５．０２（ｄ，１Ｈ），５．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ），６．３９（ｄ，１Ｈ，６．３Ｈｚ），
７．３８（ｍ，１５Ｈ）。19 Ｆ ＮＭＲ（β−アノマー、アセトン−ｄ6）δ−１２
７．４（ｄｑ，ＪFF＝２３４Ｈｚ，ＪHF＝５．７，７．
６Ｈｚ），−１２５．７（ｄｄ，ＪFF＝２３３Ｈｚ，Ｊ
HF＝３．４Ｈｚ）。 ＭＳ ｍ／ｚ（α／β混合物、ＦＤ相対強度）４１２
（１００），２４３（１５）。 Ｃ24Ｈ22Ｏ4Ｆ2の質量分析： 理論値：Ｃ，６９．８９；Ｈ，５．３８；Ｆ，９．２１ 実測値：Ｃ，６９．６０；Ｈ，５．４８；Ｆ，９．０７
【００１９】工程４
【化５】 ２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−３−Ｏ−メチルス
ルホニル−５−Ｏ−トリフェニルメチル−α−およびβ
−Ｄ−リボ−ペントフラノース−１−メタンスルホネー
ト（ＩＩＩ）
【００２０】オーバーヘッドスターラー、温度計および
添加用ロートごを取り付けた２５０ｍＬ三首フラスコ
に、ペントフラノース（ＩＩ）３．０ｇ（７．３ｍモ
ル）およびＣＨ2Ｃｌ2１２０ｍＬを加えた。すべての固
形物が溶解するまで混合物を室温で撹拌し、次いで０℃
に冷却した。温度を０〜５℃に維持しながら、この溶液
にＣＨ2Ｃｌ2５ｍＬ中、メタンスルホニルクロリド２．
５ｇ（２１．９ｍモル、３．０当量）を滴加した。添加
用ロートをＣＨ2Ｃｌ2 ５ｍＬですすぎ、温度を５℃以
下に保ちながらトリエチルアミン２．２ｇ（２１．９ｍ
モル、３．０当量）を滴加し、次いでさらにＣＨ2Ｃｌ2
５ｍＬですすいだ。混合物を周囲温度に温め、１．５
時間撹拌した。この溶液を洗浄し（ＮａＨＣＯ3 ５×１
５０ｍＬ、飽和）、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮
して白色固形のペントフラノース−１−メタンスルホネ
ート（ＩＩＩ）４．０ｇ（収率８８％）を得た。フラッ
シュクロマトグラフィー（５％エーテル／トルエン）に
よって精製し、以下のスペクトル特性を有するペントフ
ラノース−１−メタンスルホネート（ＩＩＩ）のβ−ア
ノマー０．３ｇ（放置により分解する）とペントフラノ
ース−１−メタンスルホネート（ＩＩＩ）のα−アノマ
ー１．０ｇ（収率５０％）を得た。
【００２１】ＲF０．３（５％エーテル／トルエン）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．０２（ｓ，１Ｈ），
３．０７（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝
３．９，７．１Ｈｚ），４．４８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝４．
１Ｈｚ），５．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５，１１．
２Ｈｚ），６．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），
７．３８（ｍ，１５Ｈ）。19 Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ −１２１．５（ｄ，ＪFF
＝２５５Ｈｚ），−１０８．７（ＪFF＝２５６Ｈｚ，Ｊ
HF＝５．８，９．９Ｈｚ）。13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３８．７， ４０．２， ６
０．８， ７４．６（ｑ，Ｊ＝１９Ｈｚ）， ８３．２，
８７．３， ９９．０（ｑ，Ｊ＝２３Ｈｚ），１４３．
０。 ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）５６８（１．２），４
９１（２．６），３９５（０．６），２４３（１０
０），１５５（１９），１１９（３４）。 Ｃ26Ｈ26Ｏ8Ｓ2Ｆ2に対する元素分析： 理論値：Ｃ，５４．９２；Ｈ，４．６１；Ｓ，１１．２
８；Ｆ，６．６８ 実測値：Ｃ，５５．１７；Ｈ，４．８６；Ｓ，１０．９
８；Ｆ，６．６４。
【００２２】工程５
【化６】 １−［２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−３’
−Ｏ−メチルスルホニル−５’−Ｏ−トリフェニルメチ
ル−α−およびβ−Ｄ−リボペントフラノシル］−シト
シン（ＩＶ）
【００２３】温度計、加熱マントル、凝縮器およびオー
バーヘッドスターラーを取り付けた５０ｍＬ四首フラス
コにシトシン２．６ｇ（２３．２ｍモル、２２当量）、
ヘキサメチルジシラザン１５．２ｍＬ（７２ｍモル、６
８．２当量）および（ＮＨ4）2ＳＯ4 ２．６ｍｇ（０．
０２ｍモル、０．０１５当量）を加えた。この混合物を
１２０℃に加熱し、溶液が透明になるまで（１．５時
間）撹拌した。次に、溶液を１４５℃に加熱し、過剰の
ＨＭＤＳを蒸留して除去した。大気圧蒸留が終了したら
温度を１２０℃に下げ、反応器中に残っている液体が肉
眼で認められなくなるまで減圧下で留去した。固形のシ
リル化シトシンにアニソール２．１ｍＬを加え、全ての
固形物が溶解するまで１１０℃でスラリーを撹拌した。
アニソール０．８ｍＬ中のペントフラノース−１−メタ
ンスルホネート中間体（ＩＩＩ）０．６ｇの溶液を加
え、混合物を１１０℃で４．５時間撹拌した。反応混合
物をアニソール８ｍＬで希釈し、この溶液を１１０℃に
再度加熱し、０℃で水３０ｍＬ中に徐々に注ぎ入れた。
さらに水３５ｍＬを加え、混合物をすべての固形物が溶
解するまで９０℃で撹拌した。熱い相を分け、減圧下で
有機溶液を濃縮し、オレンジ色−黄色の油状の粗シトシ
ン中間体（ＩＶ）０．４３ｇ（収率４０％）を得た。フ
ラッシュクロマトグラフィー（２０％ ２−プロパノー
ル／クロロホルム）によりシトシン（ＩＶ）のβ−アノ
マー１００ｍｇ、α−アノマー４０ｍｇおよび純粋なα
／β混合物２４０ｍｇを得た。
【００２４】α−アノマーにおいて以下の物理学的特性
とスペクトル特性が観察された。 ＲF０．３２（２０％２−プロパノール／クロロホル
ム）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．２５（ｓ，１
Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），
５．５５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．８３
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．５０（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．２，２．４Ｈｚ），７．４（ｍ，１５
Ｈ），７．５（ｓ，２Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ）。19 Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ −１２１．４（ｂｒ
ｄ，ＪFF＝２３５Ｈｚ），−１１２．８（ｂｒｄ，ＪFF
＝１９８Ｈｚ）。13 Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３７．９， ６２．
２， ７５．４（ｑ，Ｊ＝１５Ｈｚ）， ７９．６， ８
３．５（ｑ，Ｊ＝１９Ｈｚ）， ８６．６， ９４．９，
１２１．１（ｔ，Ｊ＝２６１Ｈｚ）， １２７．２，
１２８．０， １２８．２， １４０．９， １４３．
９， １５４．６， １６５．８。
【００２５】β−アノマーにおいて以下の物理学的特性
とスペクトル特性が観察された。 Ｒf０．４１（２０％２−プロパノール／クロロホル
ム）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．２１（ｓ，１
Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），
５．４６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．７５
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５），６．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝
８．５），７．３（ｍ，１５Ｈ），７．５０（ｓ，２
Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５）。19 Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ −１１４．２（ｂｒ
ｄ，２Ｆ）。13 Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３８．０， ６１．
６， ７４．５（ｔ，Ｊ＝２４Ｈｚ），７６．３, ８
６．７， ９５．０， １２１．０（ｔ，Ｊ＝２６１Ｈ
ｚ）， １２７．２， １２８．０， １２８．２， １４
３．１， １５４．３，１６５．８。 ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）５８４（１７），３４
２（５），２４３（１００），１５５（１２），１３３
（４６）。 Ｃ29Ｈ28Ｎ3Ｏ6ＳＦ2のＨＲＭＳ： 理論値：５８４．１６６７ 実測値：５８４．１６９２。
【００２６】工程６
【化７】 １−［２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−３’
−Ｏ−メチルスルホニル−α−およびβ−Ｄ−リボペン
トフラノシル］−シトシン（Ｖ）
【００２７】凝縮器、マグネチックスターラー、温度探
子および窒素流入口を取り付けた１０ｍＬ一首フラスコ
にシトシン中間体（ＩＶ）０．３３ｇ（０．６ｍモル）
とアセトニトリル２ｍＬを入れた。ＨＣｌ（５％水溶
液）でｐＨを１．０に調節した。この溶液を加熱還流
し、３時間撹拌した。本溶液を周囲温度に冷却し、水４
ｍＬを加え、トリフェニルメタノールを沈澱させた。こ
の溶液を周囲温度で１５分間撹拌した後に濾過した。沈
澱物を水洗し（２×２ｍＬ）、混合した濾液を減圧下で
濃縮してシトシン中間体（Ｖ）１５０ｍｇ（収率４５
％）を得た。
【００２８】物理学的特性とスペクトル特性（α−アノ
マー）：1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．４（ｓ，１Ｈ），
３．７２（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），５．４
９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．２４（ｄ，１
Ｈ），６．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．９
９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．８６（ｓ，１
Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ）。19 Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ −１２０．４（ｄ，
ＪFF＝２４０Ｈｚ），−１１３．５（ｄ，ＪFF＝２４１
Ｈｚ）。 物理学的特性とスペクトル特性（β−アノマー）：1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．４（ｓ，１Ｈ），
３．７２−３．８２（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｍ，１
Ｈ），５．３０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），６．２
４（ｄ，ｔ，２Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ），８．８６（ｓ，１Ｈ），９．９４（ｓ，１
Ｈ）。19 Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ −１１４．１（ｂｒ
ｓ，２Ｆ）。13 Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）３８．２， ５９．８，
７４．１（ｔ，Ｊ＝２４Ｈｚ）， ７９．４， ８４．１
（ｔ，Ｊ＝３１Ｈｚ）， ９５．４， １２１．０（ｔ，
２６２Ｈｚ）， １４４．２， １４７．０， １６０．
０。
【００２９】工程７
【化８】 １−（２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−α−
およびβ−Ｄ−リボペントフラノシル）−シトシン（Ｖ
Ｉ）
【００３０】凝縮器および窒素流入口を取り付けた１０
ｍＬ一首フラスコに中間体Ｖ０．２８ｇとＣＨ3ＯＨ
４．２ｍＬを入れた。ＮａＯＣＨ3（飽和ＣＨ3ＯＨ溶
液）でｐＨを１１に調節し、この溶液を加熱還流し、２
４時間撹拌した。周囲温度に冷却した後に２−プロパノ
ール４ｍＬを加え、濁った溶液を０℃で４５分間撹拌し
た。フィルター助剤でスラリーを濾過した。濾液に濃Ｈ
Ｃｌを加えｐＨ１とした。得られたスラリーを０℃で２
時間撹拌した後、固形生成物を濾過し、２−プロパノー
ル０．４ｍＬで洗浄した。シトシン生成物（ＶＩ）の収
量は３３ｍｇ（収率１０％）で、β−アノマーが９８
％、α−アノマーが〜２％であり、以下のスペクトル特
性を示した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．６３（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝３．２，９．５Ｈｚ），３．７７（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１２．３Ｈｚ），３．８９（ｄ，１Ｈ，８．２Ｈ
ｚ），４．１９（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ），６．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），９．０
６（ｓ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ）。 ＨＰＬＣの保持時間はシトシン生成物（ＶＩ）の真正の
試料と同じであった。以上の説明は単に本発明の例示で
あって、本発明は特許請求の範囲によってのみ制限され
るものである。

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （ａ）反応混合物中で２−デオキシ−
    ２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボ−ペントピラノース
    （Ｉ）とトリフェニルメチルクロリドおよびアミン塩基
    を２０℃〜１００℃の温度で反応させて２−デオキシ−
    ２，２−ジフルオロ−５−Ｏ−トリフェニルメチル−Ｄ
    −リボ−ペントフラノース（ＩＩ）を製造し、 （ｂ）この反応混合物から（ＩＩ）を分離することを特
    徴とする（ＩＩ）の製造法。
  2. 【請求項２】 １−（２’−デオキシ−２’，２’−ジ
    フルオロ−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）−シトシン
    （ＶＩ）およびα異性体（ＶＩＡ）の製造法であって、 （ａ）第一反応混合物中で２−デオキシ−２，２−ジフ
    ルオロ−Ｄ−リボ−ペントピラノース（Ｉ）とトリフェ
    ニルメチルクロリドおよびアミン塩基を２０℃〜１００
    ℃の温度で反応させて２−デオキシ−２，２−ジフルオ
    ロ−５−Ｏ−トリフェニルメチル−Ｄ−リボフラノース
    （ＩＩ）を製造し、第一反応混合物から（ＩＩ）を分離
    し、 （ｂ）第二反応混合物中、有機溶媒中のアミン塩基の存
    在下で（ＩＩ）とメタンスルホニルクロリドを反応させ
    て２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−３−Ｏ−メチル
    スルホニル−５−Ｏ−トリフェニルメチル−Ｄ−リボ−
    ペントフラノース−１−メタンスルホネート（ＩＩＩ）
    を形成し、第二反応混合物から（ＩＩＩ）を分離し、 （ｃ）第三反応混合物中、不活性溶媒中、（ＩＩＩ）と
    保護シトシンを反応させて１−（２’−デオキシ−
    ２’，２’−ジフルオロ−３’−Ｏ−メチルスルホニル
    −５−Ｏ−トリフェニルメチル−Ｄ−リボ−フラノシ
    ル）−シトシン（ＩＶ）を形成し、これを第三反応混合
    物から分離し、 （ｄ）第四反応混合物中、有機溶媒の存在下で（ＩＶ）
    と酸を反応させて１−（２’−デオキシ−２’，２’−
    ジフルオロ−３’−Ｏ−メチルスルホニル−Ｄ−リボ−
    ペントフラノシル）−シトシン（Ｖ）を生成させ、
    （Ｖ）を第四反応混合物から分離し、 （ｅ）第五反応混合物中で（Ｖ）と溶媒中のアルカリ金
    属アルコキシドと反応させて１−（２’−デオキシ−
    ２’，２’−ジフルオロ−Ｄ−リボペントフラノシル）
    −シトシン（ＶＩおよびＶＩＡ）を形成させ、第五反応
    混合物から（ＶＩ）および（ＶＩＡ）を分離することを
    特徴とする（ＶＩ）および（ＶＩＡ）製造法。
  3. 【請求項３】 ２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−５
    −Ｏ−トリフェニルメチル−Ｄ−リボペントフラノース
    （ＩＩ）。
  4. 【請求項４】 ２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−３
    −Ｏ−メチルスルホニル−５−Ｏ−トリフェニルメチル
    −Ｄ−リボ−ペントフラノース−１−メタンンスルホネ
    ート（ＩＩＩ）。
  5. 【請求項５】 １−［２’−デオキシ−２’，２’−ジ
    フルオロ−３’−Ｏ−メチルスルホニル−５’−Ｏ−ト
    リフェニルメチル−α−およびβ−Ｄ−リボペントフラ
    ノシル］−シトシン（ＩＶ）。
  6. 【請求項６】 １−［２’−デオキシ−２’，２’−ジ
    フルオロ−３’−Ｏ−メチルスルホニル−α−およびβ
    −Ｄ−リボペントフラノシル］−シトシン（Ｖ）。
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