HU217849B

HU217849B - (E)-2'-dezoxi-2'-(fluor-metilén)-citidin monohidrát

Info

Publication number: HU217849B
Application number: HU9601848A
Authority: HU
Inventors: Richard E. Donaldson
Original assignee: Merrell Pharmaceuticals Inc.
Priority date: 1994-01-07
Filing date: 1994-12-13
Publication date: 2000-04-28
Also published as: GR3032614T3; TW397838B; NZ279030A; DE69421721D1; IL112242A; HUT75055A; WO1995018815A1; CA2179987C; DE69421721T2; AU684604B2; NO306409B1; IL112242A0; FI114396B; JPH09511227A; NO962848D0; HU9601848D0; ES2141330T3; NO962848L; CN1043231C; FI962769A0

Abstract

A találmány tárgya az új (I’) általános képletű (E)-2’-dezoxi-2’-(fluor-metilén)-citidin-monohidrát, mely mint ribonukleotid reduktázinhibitor neoplasztikus és vírusos megbetegedések kezelésére alkalmas. ŕ

Description

A technika állása

A találmány tárgya az Γ képletű új (E)-2’-dezoxi2’-(fluor-metilén)-citidin-monohidrát, amely neoplasztikus vagy vírusos betegségben szenvedő betegek kezelésére használható mint ribonukleotid reduktáz inhibitor.

McCarthy és munkatársai az 1990. július 13-án közzétett 0,372,268 számú európai szabadalmi bejelentésben hasonló vegyületeket ismertetnek, melyeket a neoplasztikus vagy vírusos betegségekben szenvedő betegek kezelésére alkalmaznak, ilyenek bizonyos új 2’halo-metilidén-, 2’-etilidén- és 2’-etinil-citidin-, -uridin- és -guanozin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények.

A találmány tárgya közelebbről az Γ képletű új (E)2’-dezoxi-2’-(fluor-metilén)-citidin-monohidrát, amely mint ribonukleotid reduktáz inhibitor neoplasztikus vagy vírusos betegségben szenvedő betegek kezelésére használható. Ez a monohidrát jóval kedvezőbb gyártási jellemzőkkel rendelkezik, mint az (E)-2’-dezoxi-2’(fluor-metilén)-citidin vízmentes formája.

A találmány szerinti I’ képletű vegyület az I általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozik - ahol az I általános képletben

V jelentése oxicsoport vagy metiléncsoport, és

A jelentése a képletű csoport, ahol a képletben Y jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport.

Az I általános képletű vegyületeket és a találmány tárgyát képező, a vegyületek szűkebb körébe tartozó Γ képletű új (E)-2’-dezoxi-2’-(fluor-metilén)-citidin-monohidrátot az alábbi új eljárással állítjuk elő, amely szerint

a) valamely 3 általános képletű vegyületet, ahol a képletben R4 jelentése 2-7 szénatomos alkilcsoport vagy 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, és A_B jelentése valamely b általános képletű csoport, ahol a képletben B jelentése valamely alkalmas CR^NIURj képletű nitrogén védőcsoport, ahol a képletben R, jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, és R₂ és R₃jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, valamely alkalmas (X)₂OP=CF(SO₂Ar) képletű foszfonáttal, ahol a képletben Ar jelentése valamely arilcsoport, és X jelentése fenoxicsoport vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoport, reagáltatjuk, és így valamely exociklusos fluor-vinilszulfont kapunk;

b) az exociklusos fluor-vinilszulfont valamely alkalmas bázissal vagy valamely alkalmas gyenge savval reagáltatva védetlen amint kapunk;

c) a védetlen amint valamely (R)₃SnH képletű sztannilezőszerrel reagáltatjuk, ahol a képletben R jelentése arilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és ily módon exociklusos (fluor-vinil)-sztannánt kapunk;

d) az exociklusos (fluor-vinil)-sztannánt valamely protolízises szerrel reagáltatjuk akár együttesen, akár egymás után, a szilil védőcsoportot valamely alkalmas savval vagy fluoridion-forrással reagáltatva.

A fenti I általános képletű vegyületeket - ahol a képletben

V jelentése oxicsoport vagy metiléncsoport, és

A jelentése valamely a képletű csoport, ahol a képletben Y jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport és a találmány tárgyát képező, a vegyületek szűkebb körébe tartozó Γ képletű új (E)-2’-dezoxi-2’-(fluor-metilén)-citidin-monohidrátot az alábbi új eljárással is előállíthatjuk, amely szerint

a) valamely 3 általános képletű vegyületet, ahol a képletben R4 jelentése 2-7 szénatomos alkilcsoport vagy 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, és A_B jelentése valamely b általános képletű csoport, ahol a képletben B jelentése valamely alkalmas CR!NR₂R₃ képletű nitrogén védőcsoport, ahol a képletben R, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R₂ és R₃ jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, valamely alkalmas bázissal vagy alkalmas gyenge savval reagáltatva a védetlen amint kapjuk;

b) a védetlen amint valamely (X)₂OP=CF(SO₂Ar) képletű csoporttal reagáltatva, ahol a képletben Ar jelentése arilcsoport, és X jelentése fenoxicsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, valamely exociklusos fluor-vinilszulfont kapunk;

c) az exociklusos fluor-vinilszulfont (R)₃SnH képletű csoporttal reagáltatva, ahol a képletben R jelentése arilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, valamely exociklusos (fluor-vinil)-sztannánt kapunk;

d) az exociklusos (fluor-vinil)-sztannánt valamely protolízises szerrel és akár együttesen, akár egymás után a szilil védőcsoportot valamely alkalmas savval vagy fluoridion-forrással reagáltatjuk.

A fenti I általános képletű vegyületeket és a találmány tárgyát képező, a vegyületek szűkebb körébe tartozó I’ képletű új (E)-2’-dezoxi-2’-(fluor-metilén)-citidin-monohidrátot előállíthatjuk továbbá az alábbi új eljárással is, amely szerint

a) az 1 általános képletű vegyületet, ahol a képletben A jelentése vagy a képletű csoport, ahol a képletben Y jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomszámú alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, feleslegben lévő l,3-diklór-l,l,3,3-tetraalkil-disziloxánnal és trietil-aminnal reagáltatjuk, majd SO₃-piridin-komplexszel folytatva a kezelést, a 3’,5’-védett 2’-keto-származékot kapjuk;

b) a 3’,5’-védett 2’-keto-származékot valamely alkalmas (X)₂OP=CF(SO₂Ar) képletű foszfonát-iliddel reagáltatva, ahol a képletben Árjelentése valamely arilcsoport, és X jelentése fenoxicsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, exociklusos fluor-vinilszulfont nyerünk;

c) az exociklusos fluor-vinilszulfont valamely (R)₃SnH képletű sztannilezőszerrel, ahol a képletben R jelentése arilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, reagáltatva valamely exociklusos (fluor-vinil)-sztannánt kapunk;

d) az exociklusos (fluor-vinil)-sztannánt valamely protolízises szerrel akár egyidejűleg, akár egymás után, a szilil védőcsoport valamely alkalmas savval vagy fluoridion-forrással reagáltatjuk.

Az I általános képletű vegyületek körébe eső la általános képletű vegyületeket, ahol a képletben

HU 217 849 Β

V jelentése oxicsoport vagy metiléncsoport, az exociklusos vinil-fluorid (E) konfigurációjú, és

A jelentése valamely a általános képletű csoport, ahol a képletben Y jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport és az ezek szűkebb körébe eső Γ képletű új (E)-2’dezoxi-2 ’ -(fluor-metilén)-citidin-monohidrátot sztereoszelektív módon is előállíthatjuk az alábbi eljárással, ahol

a) az 1 általános képletű vegyületet, ahol a képletben A jelentése vagy a képletű csoport, ahol Y jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, feleslegben lévő 1,3diklór-l,l,3,3-tetraalkil-disziloxánnal és trietil-aminnal reagáltatjuk, majd a kezelést SO₃-piridin-komplexszel folytatva 3’,5’-védett 2’-keto-származékot kapunk;

b) a 3’,5’-védett 2’-keto-származékot valamely alkalmas (X)₂OP=CF(SO₂Ar) képletű foszfonát-iliddel reagáltatjuk, ahol az ifidet kálium-terc-butoxidból állítjuk elő; Ar jelentése arilcsoport, és X jelentése fenoxicsoport vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoport, és ily módon (Z)-konfigurációjú exociklusos fluor-vinilszulfont kapunk;

c) a (Z)-exociklusos fluor-vinilszulfont valamely (R)₃SnH képletű sztannilezőszerrel, ahol a képletben R jelentése arilcsoport vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, reagáltatva a (Z)-konfigurációjú exociklusos (fluorvinilj-sztannánt kapjuk;

d) a (Z)-exociklusos (fluor-vinil)-sztannánt valamely protolízises szerrel akár egyidejűleg, akár egymás után, oly módon, hogy a szilil védőcsoportot valamely alkalmas savval vagy fluor-ionforrással kezeljük.

A találmány részletes leírása

A jelen leírásban használt „1-4 szénatomos alkilcsoport” kifejezés alatt telített, egyenes vagy elágazó, 1 -4 szénatomos szénhidrogénláncot értünk. Ez a kifejezés magában foglalja a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutilcsoportot és hasonló csoportokat. Az „1-4 szénatomos alkoxicsoport” kifejezés olyan alkil-oxi-csoportra vonatkozik, amelyben oxigén kapcsolódik a telített egyenes vagy elágazó láncú, 1 -4 szénatomos hidrokarbilcsoporthoz, és ez a meghatározás specifikusan magában foglalja a metoxicsoportot, az etoxicsoportot, a propil-oxi-csoportot, az izopropil-oxicsoportot, az n-butil-oxi-csoportot, az izo-butil-oxicsoportot, a szek-butil-oxi-csoportot, a terc-butil-oxicsoportot és hasonló csoportokat. A „2-7 szénatomos alkilcsoport” kifejezés alatt telített, egyenes vagy elágazó, 2-7 szénatomot tartalmazó szénhidrogéncsoportot értünk. Beleértjük ebbe a kifejezésbe az etilcsoportot, az n-propil-csoportot, az izopropilcsoportot, az n-butilcsoportot, az izobutilcsoportot, a szek-butil-csoportot, a terc-butil-csoportot, a pentilcsoportot, a neopentilcsoportot, a 2-etil-butil-csoportot, a 3-metil-butil-csoportot, a hexilcsoportot, a heptilcsoportot és hasonló csoportokat. Az „5-7 szénatomos cikloalkilcsoport” kifejezés alatt valamely telített, ciklusos, 5-7 szénatomos szénhidrogéncsoportot értünk. Beleértjük ebbe a kifejezésbe a ciklopentilcsoportot, a ciklohexilcsoportot, a cikloheptilcsoportot és hasonló csoportokat. A jelen leírásban használt „1,3-diklór-1,1,3,3-tetraalkil-disziloxán-csoport” meghatározás alatt olyan vegyületeket értünk, ahol az 1,3-(1,1,3,3-tetraalkil-disziloxanilidén)csoport alkil-szubsztituenseit az R₄ jelentésű csoportban határozzuk meg. Az R₄ csoport jelentése 2-7 szénatomos alkilcsoport vagy 5-7 szénatomos cikloalkilszubsztituens. Valamely alkalmas R₄ szubsztituensre példa az etilcsoport, az n-propil-csoport, az izopropilcsoport, az n-butil-csoport, az izobutilcsoport, a szekbutil-csoport, a terc-butil-csoport, a pentilcsoport, a neopentilcsoport, a 2-metil-butil-csoport, a 3-metilbutil-csoport, a hexilcsoport, a heptilcsoport, a ciklopentilcsoport, a ciklohexilcsoport, a cikloheptilcsoport és hasonló csoportok. A „halogén” vagy „haló” kifejezés alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk. Az „Ar” vagy „aril” kifejezés alatt valamely aromás 6-12 szénatomból álló aromás csoportot értünk, ilyenek a fenilcsoport, a naftilcsoport vagy a fenil(1-4 szénatomos alkilj-csoportok, ahol ezek a csoportok kívánt esetben 1, 2 vagy 3 szubsztituenssel helyettesítettek az 1-4 szénatomos alkil-, az 1-4 szénatomos halogénnel helyettesített alkilcsoport, a halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportok közül. A „fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport” kifejezés alatt valamely 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot értünk, beleértve a fenilmetil-, a fenetilcsoportot és hasonló csoportokat. Különösen beletartozik ebbe a meghatározásba az Ar vagy aril kifejezés, melynek jelentése fenil-, ρ-toluoil-, pmetoxi-fenil-, ρ-klór-fenil-, naftilcsoport és hasonló csoportok.

A találmány szerinti általános szintézist az A és Al reakcióvázlat mutatja be. Valamennyi szubsztituens jelentése, hacsak másképp nem jelezzük, az előzőekben definiált. A reagensek és az eljárás során felhasznált kiindulási anyagok a szakember számára könnyen hozzáférhetők.

Az A reakcióvázlat a műveletében az 1 képletű, megfelelően helyettesített citidinszármazék 3’- és 5’-hidroxicsoportjait 1,3-(1,1,3,3-tetraalkil-disziloxanilidén)-származékkal védjük, és az aminocsoportot valamely alkalmas nitrogén védőcsoporttal blokkolva a 2 szerkezetű vegyületet kapjuk. Az 1,3-( 1,1,3,3-tetraalkil-disziloxanilidénj-csoport alkilszubsztituenseit az R₄ csoport határozza meg. R₄ jelentése valamely 2-7 szénatomos alkilvagy 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport. Példák az alkalmas R₅ helyettesítővel az etil-, az η-propil-, az izopropil-, az η-butil-, az izobutil-, a szek-butil-, a tercbutil-, a pentil-, a neopentil-, a 2-metil-butil, a 3-metilbutil-, a hexil-, a heptil-, a ciklopentil-, a ciklohexil-, a cikloheptilcsoport és hasonló csoportok. Az R₄ helyettesítő jelentése előnyösen izopropil-, izobutil-, ciklopentilcsoport és hasonló csoportok. Az R₄ csoport jelentése legelőnyösebben izopropilcsoport. Valamely alkalmas nitrogénblokkoló csoport a nitrogénatomhoz iminszármazékként kötődik, és ily módon stabilizál az oxidációs körülmények között, ilyenek a metil-szulfoxid/oxalilklorid és erős szerves bázisok, mint a lítium-diizopropilamin. Például alkalmas nitrogénblokkoló csoport az N3

HU 217 849 Β (N’,N’-dimetil-amino-metil)-amin, az N-(metil-N’,N’dimetil-amino-metilén)-amin, az N-(metil-N’,N’-dietilamino-metilén)-amin, az N-(etil-N’,N’-dietil-aminometilén)-amin és hasonló csoportok. Előnyös nitrogén védőcsoport az N-(N’,N’-dimetil-amino-metilén)-amin.

Közelebbről az A reakcióvázlat a műveletében az 1 képletű citidinszármazékot ekvivalens mennyiségű l,3-diklór-l,l,3,3-tetraalkil-disziloxánnal valamely bázisos szerves oldószerben kezeljük, így piridinben, és a reakcióelegyet 12-24 órán keresztül 10-30 °C hőmérsékleten keverjük. Az l,3-diklór-l,l,3,3-tetraalkil-szililoxán a szakember számára könnyen hozzáférhető, például a Synthetic Communications, 77(11), 1299-1307. (1987), Zhang, Η. X. irodalmi hely írja le. A reakcióelegyhez ezután feles mennyiségű dimetilformamid-dimetil-acetált adunk, és a reakcióelegyet 2-6 órán keresztül keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a párlási maradékot önmagában ismert módon tisztítva a 2 szerkezetű vegyületet kapjuk.

Az A reakció vázlat b műveletében a 2’-hidroxilcsoportot a 3 szerkezetű ketonszármazékká oxidáljuk a szakirodalomból jól ismert módon.

Például közel 1,5 ekvivalens oxalil-kloridot valamely alkalmas vízmentes szerves oldószerben, így metilén-kloridban oldunk, és az oldatot körülbelül -78 °C hőmérsékletűre hűtjük. Az oldathoz 3 ekvivalens metilszulfoxidot csepegtetünk oly módon, hogy a hőmérséklet -55 °C alatt maradjon. Ezután a 2 szerkezettel definiált terméket valamely alkalmas vízmentes oldószerben, így metilén-kloridban oldjuk és lassan, keverés közben a reakcióelegyhez adjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet körülbelül 30 percig -75 °C hőmérsékletűre keverjük, majd feleslegben lévő valamely alkalmas szerves bázist, így trietil-amint adagolunk, és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A 3 szerkezetű ketonszármazékot ezután elkülönítjük és önmagában ismert módon tisztítjuk. Szilikagél-kromatográfiát használhatunk például, majd ezután valamely alkalmas szerves oldószerből vagy oldószerelegyből, így 10%-os kloroform/hexánból történő átkristályosítás után a 3 képletű ketonszármazékot kapjuk.

Az A reakcióvázlat c műveletében a 3 képletű ketonszármazékot olefmezve a megfelelő 4 szerkezetű exociklusos fluor-vinilszulfont kapjuk foszfor-iliddel történő reakcióval, melyet jól ismert módon állítunk elő, az előállítási eljárást az „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure”, McGraw-Hill Book Company, 2nd Ed., 1977, 864-782. irodalmi hely ismerteti.

Közelebbről az olefinezést a megfelelően helyettesített ketonszármazék (3) valamely alkalmas foszfonátiliddel történő reakciójával (X)₂OP=CF(SO₂Ar) állítjuk elő a módosított Wittig-reakciót alkalmazva, melyet Wadsworth és munkatársai által kidolgozott (J Am. Chem. Soc., 1961, 83., 1733.) irodalmi hely ismertet. Például az (X)₂OPCHF(SO₂Ar) megfelelően helyettesített foszfonátot valamely alkalmas vízmentes szerves oldószerben oldjuk és körülbelül -78 °C hőmérsékletre hűtjük. Alkalmas szerves oldószerek a szénhidrogén oldószerek, így a dialkil-éterek, az 1-6 szénatomos alkánok, a tetrahidrofurán és hasonló vegyületek. Előnyös vízmentes szerves oldószer a tetrahidrofurán. Ezután 1 ekvivalens mennyiségű erős szerves bázist adagolunk lassan, és ily módon jutunk az ilidhez. Számos bázis használható fel erre a célra, beleértve az alkoxidokat és a szerves fémvegyületeket, így az alkillítiumot, a lítium-dialkilamidot, a nátrium-hidridet és hasonló vegyületeket. Előnyösen használt bázis a kálium-tere-butoxid és a lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid. Körülbelül 1 óra elteltével 1 ekvivalens megfelelően helyettesített, 3 képletű ketonszármazékot adunk a foszfonát-ilidhez -60 °C hőmérséklet körül, majd a reakcióelegyet 0 °C hőmérsékletre melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 3 órán keresztül, majd a hőmérsékletet szobahőmérsékletre emeljük és ezen tartjuk 2,5 órán át. A 4 képletű exociklusos fluor-vinil-szulfont ezután elkülönítjük és önmagában ismert módon tisztítjuk. Például a reakcióelegyet telített ammónium-kloridba öntjük, és a vizes fázist valamely alkalmas szerves oldószerrel kirázzuk. Alkalmas extrahálószer a dietil-éter. A szerves fázist valamely alkalmas szárítószer felett, így vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyers terméket szilikagélen keresztül szűrjük valamely alkalmas szerves oldószert, így etil-acetátot használva, és ily módon a 4 képletű exociklusos fluor-vinilszulfonhoz jutunk.

Az A reakcióvázlat d műveletében a 4 képletű exociklusos fluor-vinil-szulfont hasítjuk oly módon, hogy a nitrogénblokkoló csoportot eltávolítva a megfelelően szubsztituált védetlen 5 képletű aminszármazékhoz jutunk. A reakciót a védett vegyület valamilyen szerves vegyületben, így dioxánban történő oldásával hajtjuk végre, majd valamely feles mennyiségű megfelelő bázissal kezeljük a reakcióelegyet. Olyan alkalmas bázist választunk, amely képes lehasítani a nitrogén védőcsoportot anélkül, hogy a 3’-, 5’-helyzetű védőcsoportot eltávolítanánk. Alkalmas bázisok például az ammónium-hidroxid, az ammónia, a metil-amin és hasonló vegyületek. Előnyösen alkalmas bázis az ammónium-hidroxid. A reakcióelegyet 8-24 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, és az 5 képletű védetlen amint elkülönítjük és önmagában ismert módon tisztítjuk. Például az oldószert csökkentett nyomáson vizes azeotrop formájában eltávolítjuk etil-alkohol adagolásával, és a nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk valamilyen alkalmas oldószerelegyet, így 5%-os hexán/etil-acetátot alkalmazva, és ily módon az 5 képletű védetlen aminhoz jutunk.

Más élj árás változat szerint az 5 képletű védetlen amint úgy állítjuk elő, hogy a 4 képletű megfelelően helyettesített exociklusos fluor-vinilszulfont valamely szerves oldószerben, így etil-acetátban oldjuk és 1 ekvivalens koncentrált ammónium-hidroxiddal kezeljük közel 2 órán keresztül szobahőmérsékleten. Az 5 képletű védetlen amint elkülönítjük és önmagában ismert módon tisztítjuk. Például az oldószert vizes azeotrop formájában csökkentett nyomáson eltávolítjuk etil-alkohol

HU 217 849 Β adagolásával, és a nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk alkalmas oldószerkeveréket használva, így 5%-os hexán/etil-acetátot alkalmazva az 5 képletű védetlen aminhoz jutunk.

Az A reakcióvázlat e műveletében az 5 képletű védetlen amint sztannilezzük a McCarthy és munkatársai (J. Am. Chem. Soc., 1991, 113., 7439.) által leírt irodalmi helyen ismertetettet alkalmazva, és ily módon a 6 képletű exociklusos (fluor-vinil)-sztannánhoz jutunk. Például az 5 képletű védetlen amint valamely alkalmas szerves oldószerben, így benzolban vagy ciklohexánban oldjuk és valamely alkalmas, feleslegben lévő (R)₃SnH képletű sztannilezőszerrel kezeljük. Alkalmas sztannilezőreagensek a tributil-ón-hidrid, a trietil-ónhidrid, a timetil-ón-hidrid, a tripentil-ón-hidrid és hasonló vegyületek. Előnyösen alkalmazható sztannilezőreagens a tributil-ón-hidrid. A reakciót ezután valamely alkalmas iniciátor alkalmazásával megindítjuk. Alkalmas iniciátorok az azo-bisz(izobutironitril) (AIBN), az UV-fény, a hő és hasonló behatások. Előnyösen alkalmazható iniciátor az azo-bisz(izobutironitril) (AIBN). A reakcióelegyhez katalitikus mennyiségű AIBN-t adunk, és az elegyet 60-80 °C hőmérsékleten tartjuk 18-20 órán keresztül. Ezután további AIBN-t adhatunk olyan mennyiségben, amely elegendő a kiindulási anyag végtermékké alakításához. A további AIBN-t közvetlenül adagonként adhatjuk vagy tetrahidrofurános oldat formájában az adagolást a reakció teljes lefutási ideje alatt folytatva. A további mennyiségű AIBN könnyen meghatározható a szakember számára a kiindulási anyag eltűnésével. A reakcióelegyet önmagában ismert technikákkal dolgozzuk fel, így HPLC-t vagy vékonyréteg-kromatográfiát alkalmazva. A terméket ezután elkülönítjük és önmagában ismert technikákkal tisztítva a 6 képletű exociklusos (íluor-vinil)-sztannánhoz jutunk. Például a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a párlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk valamely alkalmas oldószert, így 4-6% metanol/metilén-klorid eluálószert alkalmazva. Ily módon eljárva a 6 képletű exociklusos (fluor-vinil)sztannánt kapjuk.

Az A reakcióvázlat f műveletében a 6 képletű exociklusos (fluor-vinil)-sztannánt lépésenként alakítjuk az I általános képletű fluor-vinil-származékká oly módon, hogy először enyhe körülmények között valamely protolízises szerrel desztannilezünk fluorid-ionforrás jelenlétében. Valamely alkalmas protolitikus szer helyettesíti a protont a sztannánszubsztituensben. Protolitikus szerek például az ammónia/metanol, a szilikagél és hasonlók. A védett exociklikus vinil-fluoridot ezután valamely alkalmas savval vagy vizes sósavval vagy fluoridionnal hasítva az exociklusos I általános képletű vinil-fluoridot kapjuk. Alkalmas fluorid-ionforrások például a nátrium-fluorid, a kálium-fluorid, a cézium-fluorid, a tetrabutil-ammónium-fluorid, az ammónium-fluorid és hasonlók. Előnyösen alkalmazható fluorid-ionforrás a kálium-fluorid.

Például az A reakció vázlat f műveletében a 6 képletű exociklusos (fluor-vinil)-sztannánt feles mennyiségű szilikagéllel reagáltatjuk a J. Am. Chem. Soc., 1987,

109, 2829 irodalmi helyen leírtak szerint valamely alkalmas szerves oldószerben, így metanolban, és az elegyet a tributil-ón teljes eltávolításáig keverjük. A védett exociklusos vinil-fluoridot ezután elkülönítjük és önmagában ismert módon tisztítjuk, így például a tisztítás során oszlopkromatográfiát alkalmazva. A terméket ezután feles mennyiségű fluorid-ionforrással kezeljük, így például tetrabutil-ammónium-fluoriddal valamely alkalmas szerves oldószerben, így metanolban, majd a hasítás teljes lejátszódásáig a keverést folytatjuk. A terméket ezután elkülönítjük és ismert technikákat alkalmazva tisztítjuk, és így az I általános képletű exociklusos fluor-vinil-vegyülethez jutunk. Például a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és oszlopkromatográfiásan tisztítjuk valamely alkalmas szerves oldószerkeveréket, így 50% etilacetát/hexán, majd 10-20% metanol/etil-acetát eluálószert alkalmazva. A metanol/etil-acetátból történő átkristályosítás után az I általános képletű vegyületet kapjuk.

Az A reakcióvázlat f műveletében a 6 képletű exociklusos (fluor-vinil)-sztannánt úgy is desztannilezhetjük és hasíthatjuk egyidejűleg, hogy azt valamely protolitikus szerrel és fluor-ionforrással vagy valamely savval kezelve jutunk az I általános képletű exociklusos vinil-fluoridhoz.

Például az A reakcióvázlat f műveletében a 6 képletű exociklusos (fluor-vinil)-sztannánt valamely alkalmas szerves oldószerben, így metanolban oldjuk, valamely protolitikus szerrel, így kálium-fluoriddal kezeljük (a kálium-fluorid dihidrát formáját alkalmazva), mely kezelés szintén fluorid-ionforrásként hat, a reakcióelegyet 45-65 °C hőmérsékletre emeljük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 24-48 órán keresztül. Hűtés után az oldószert részben eltávolítjuk, és feles mennyiségű szilikagélt adagolunk. A maradék oldószert eltávolítjuk, és a terméket elkülönítjük és önmagában ismert módon tisztítjuk, és ily módon az I általános képletű vegyülethez jutunk. Például a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és oszlopkromatográfiásan tisztítjuk alkalmas oldószerelegyet, például 50% etil-acetát/hexánt alkalmazva, melyet 10-20% metanol/etilacetát eluálószer alkalmazása követ. A metanol/etilacetátból történő átkristályosítás után az I általános képletű vegyületet kapjuk.

A szakember számára nyilvánvaló, hogy az A reakcióvázlatban ismertetett szintézissorozat nem korlátozódik a bemutatott lépések sorrendjére.

Az A reakcióvázlat c műveletében például az olefinezést végrehajthatjuk a d műveletben végrehajtott hasítás után.

További általános szintetikus eljárást mutat be az I és la képletű vegyületek előállítására az Al reakcióvázlat. Valamennyi szubsztítuens, hacsak másképp nem jelezzük, az előzőekben meghatározott. A reagensek és a felhasznált kiindulási anyagok a szakember számára könnyen hozzáférhetők.

Az Al reakcióvázlat a műveletében az 1 szerkezetű citidinszármazék 3’- és 5’-hidroxilcsoportjait 1,3(1,1,3,3-tetraalkil-disziloxanilidén)-származékként

HU 217 849 Β védjük, és a 2’-hidroxilcsoportot ketonszármazékká oxidáljuk, mely szerkezetet a 7 képlet mutat be. Például a citidint feles mennyiségű 1,3-diklór-1,1,3,3-tetraalkil-disziloxánnal reagáltatjuk valamely alkalmas, száraz, szerves oldószerben, így piridinben inért atmoszférában, például nitrogénben. A zagyot szobahőmérsékleten 5-24 órán keresztül keverjük, majd (-17)-5 °C hőmérsékletre hűtjük. Körülbelül 7 ekvivalens száraz trietil-amint adagolunk 1 óra alatt, majd a reakcióelegyhez 10-11 ekvivalens száraz dimetilszulfoxidot adunk. Ezután körülbelül 3 ekvivalens SO₃-piridin-komplexet adunk, és a reakcióelegyet (-5)-5 °C hőmérsékleten 10-20 órán keresztül keverjük. Ezután az elegyet etil-acetát/víz (2:1 tömegarány) rendszerbe öntjük, és a rendszert 5 °C-ra hütjük. Az eredeti reaktort 1,2:1,0 tömeg% arányú etil-acetát/víz eleggyel átöblítjük, mely elegyet az előzetesen lehűtött reakcióelegyhez adagolunk. Körülbelül 0,8 ekvivalens „OXONE”-t (kálium-peroxid-monoszulfát, gyártó: DuPont Company of Wilmington, Delaware) adunk a reakcióelegyhez a dimetil-szulfid melléktermék oxidálása céljából oly módon, hogy a reakcióelegy belső hőmérsékletét 15 °C alatt tartjuk. A reakciót körülbelül 0,2 órán keresztül keveijük, majd a sókat kiszűrjük. A szűrőlepényt valamely alkalmas szerves oldószerrel, így etil-acetáttal átöblítjük. A kapott terméket elkülönítjük. Például a szűrletet elválasztjuk, és az organikus fázist vízzel mossuk. A szerves fázist ezután csökkentett nyomáson bepároljuk és toluolt adunk hozzá. Az elegyet ezután ismételten csökkentett nyomáson bepároljuk. A toluoladagolásos koncentrálási eljárást addig folytatjuk, amíg a decilátum vízmentessé nem válik. Toluolt ismét adagolunk, a reakcióelegyet 15 °C hőmérsékletűre hűtjük, majd szűrjük. A szűrőlepényt toluollal mossuk és 35 °C hőmérsékleten nitrogénáramban szárítva a 7 képletű 3’,5’-védett 2’-keto-származékot nyerjük fehér, szilárd anyag formájában.

Az Al reakcióvázlat b műveletében a 7 képletű 3’,5’-védett 2’-keto-származékot olefinezve az 5 képlettel leírt (Z)-exociklusos fluor-vinilszulfont kapjuk az A reakcióvázlat c műveletét alkalmazva. Közelebbről az olefinezési reakció sztereoszelektíven eredményezi az 5a képletű (Z)-exociklusos fluor-vinil-izomert. Például körülbelül 1,05 ekvivalens dietil-l-fluor1-fenilszulfonil-metán-foszfonátot és valamely száraz szerves oldószert, így tetrahidrofuránt egyesítünk inért atmoszférában, így nitrogénben. Az oldatot -40 °C hőmérsékletre hűtjük és ekvivalens mennyiségű 7 képletű ketonszármazékot adunk keverés közben a zagyhoz. A reakcióelegyet ezután -50 °C hőmérsékletre hűtjük és körülbelül 1,03 ekvivalens kálium-t-butoxid-oldatot (20%-os tetrahidrofuránban) adagolunk 3 óra alatt cseppenként. Miután az adagolást teljesen befejeztük, a reakcióelegyet hagyjuk -15 °C-ra felmelegedni 3 óra alatt. Ezután további tetrahidrofuránt adunk, és a reakcióelegyet besűrűsödéséig keverjük. A terméket ezután önmagában ismert módon elkülönítjük. Például a reakcióelegyet vákuum alatt vizes ammónium-klorid-oldatba vezetjük szobahőmérsékleten és így lefagyasztjuk. A reakcióelegyet 30 percen keresztül keverjük, a fázisokat ezután szeparáljuk. A szerves fázis tartalmazza az 5a képletű (Z)-exociklusos fluor-vinilszulfont, melyet a vizes fázistól elválasztjuk, és a továbbiakban az Al reakcióvázlat c művelete szerint járunk el.

Az Al reakcióvázlat c műveletében az 5 képletű exociklusos fluor-vinilszulfont vagy az 5a képletű (Z)exociklusos fluor-vinilszulfont sztannilezve az exociklusos (fluor-vinil)-sztannánt vagy a (Z)-exociklusos (fluor-vinil)-sztannánt kapjuk, melyet a 6 és a 6a képlet ír le. Az eljárás során az A reakcióvázlat e műveletében általánosan leírt körülményeket biztosítjuk.

Az Al reakcióvázlat d műveletében az exociklusos 6 képletű (fluor-vinil)-sztannánt vagy a 6a képletű (Z)exociklusos (fluor-vinil)-sztannánt egymás után vagy együttesen desztannilezzük és hasítjuk, és ily módon az I általános képletű exociklusos vinil-fluoridot vagy az la általános képletű (E)-exociklusos vinil-fluoridot kapjuk az A reakció vázlat f művelete szerint eljárva.

Az A reakcióvázlat c műveletében és az Al reakcióvázlat b műveletében használt foszfonát-ilid előállításához megfelelően helyettesített (X)₂OPCHF(SO₂Ar) képletű foszfonátot használjuk a B, C és D reakcióvázlatban leírt módszerek szerint eljárva.

A B reakcióvázlat a műveletében például a 7 képletű vegyületet körülbelül 1:2 arányú polietilénglikol:acetonitril elegyben oldjuk. Valamely alkalmas molekulatömegű polietilénglikolt választunk 100 és 400 g/mol tartományban. Feleslegben lévő fluorid-ionforrást, így cézium-fluoridot adagolunk ezután, és a reakcióelegyet körülbelül 80 °C-ra melegítjük 1-24 órán keresztül. A reakcióelegyet ezután vízzel hígítjuk, és a terméket valamely alkalmas szerves oldószerrel, így kloroformmal kirázva szárítás és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a 8 szerkezetű terméket kapjuk. Ezt ezután önmagában ismert módon oxidáljuk. Például a 8 képletű vegyületet kálium-peroxid-monoszulfáttal valamely alkalmas szerves oldószerben, így vizes metanolban kezelve a 9 szerkezetű, megfelelően helyettesített foszfonátot kapjuk.

A megfelelően helyettesített 9 képletű foszfonátot más eljárásváltozat szerint is előállíthatjuk, ezt írja le a C reakcióvázlat.

A C reakcióvázlat a műveletében a 10 szerkezetű vegyületet valamely alkalmas szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban oldjuk, feles mennyiségű trietilamin-trihidrofluoriddal kezeljük, és az oldatot -78 °C hőmérsékletre hűtjük. Az oldatot ezután szabályozott potenciálú elektrolízisnek vetjük alá 3-10 órán keresztül, ily módon anódos monofluorozást valósítva meg, majd Matsue és munkatársai (J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1991. 1028.) irodalmi helyen közölteket követve folytatjuk az eljárást. A 8 szerkezetű terméket ezután elkülönítjük, és a B reakcióvázlat b műveletében leírtak szerint oxidálva a 9 szerkezetű megfelelően helyettesített foszfonátot kapjuk.

A 9 szerkezetű megfelelően helyettesített foszfonátot továbbá előállíthatjuk in situ is Ilidként, melyet az (X)₂OP=CF(SO₂Ar) képlet mutat a D reakcióvázlat szerint.

HU 217 849 Β

A D reakcióvázlatban a megfelelően helyettesített szulfont, így fluor-metil-fenilszulfont, melyet McCarthy és munkatársai (Tetrahedron Lett., 1990. 31, 5449) irodalmi helyen leírtak szerint állítunk elő, valamely alkalmas vízmentes szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban oldjuk, -70 °C körüli hőmérsékletre hűtjük és ekvivalens dialkil-klór-foszfáttal, így dietil-klór-foszfáttal [(X)₂POCIj kezeljük. Az oldatot ezután lassan 2 ekvivalens erős bázissal, így lítiumbisz(trimetil-szilil)-amiddal kezeljük. Miután az adagolást teljesen befejeztük, a reakciót -65 °C hőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, és így a 9 szerkezetű ilidet kapjuk.

A következő példákban bemutatjuk az A, B, C és D reakcióvázlatok jellegzetes szintéziseit. Ezek a példák találmányunk illusztrálására szolgálnak, igényünket nem korlátozzuk csupán azokra. A példákban használt kifejezések jelentései: „g” jelentése gramm; „mmol” jelentése millimól; „ml” jelentése milliliter; „ °C” jelentése Celsius-fok; „TLC” jelentése vékonyréteg-kromatográfia; „mg” jelentése milligramm; „pl” jelentése mikroliter; és ,,δ” jelentése rész per millión a tetrametil-szilánra vonatkoztatva.

I. példa ’-Dezoxi-N-[(dimetil-amino)-amino-metilén]-2 oxo-3 ',5 ’-O-[l, 1,3,3-tetrakisz(l-metil-etil)-l,3-disziloxán-diil]-citidin (la) előállítása

A reakcióvázlat, a művelet

Egynyakú, 2 literes pipával ellátott gömblombikban nitrogénatmoszférában 100 g (0,41 mól) 800 ml vízmentes piridinben elkevert citidinzagyot 130 g (0,41 mól) 1,3-diklór-1,1,3,3-tetraizopropil-disziloxánnal kezelünk. 30 perc elteltével minden feloldódik. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 napon át keverjük. Ezután 165 g (1,38 mól) tiszta dimetil-formamiddimetil-acetált adagolunk, és a reakcióelegyet 4 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet enyhén melegítjük annak zavarosodásáig. A piridint csökkentett nyomáson 2x500 ml toluollal képzett azeotrop formájában eltávolítjuk a legkisebb maradék piridin eltávozásáig. A szilárd párlási maradékot 1 liter etil-acetáttal melegítjük és 5 literes szűrőflaskán szűrjük. Az oldhatatlan részeket 800 ml vízben és 200 ml sóoldatban oldjuk és 2 χ 600 ml további etil-acetáttal kirázzuk. Az oldatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson történő bepárlás után 90 g „nedves”, szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot 200 ml etil-acetátban oldjuk és egyesítjük az előző etilacetátos fíltrátummal. Az oldathoz ezután 3 liter hexánt adunk és forrón kiszűrjük. Az oldatot 1 napon keresztül állni hagyjuk. A kivált fehér kristályokat összegyűjtjük szűrést alkalmazva és meleg vákuumban szárítjuk, és ily módon 142,4 g (64%) vegyületet kapunk. A szűrletet bepároljuk, és a párlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk 1,4 liter szilikagélt (12,5% etanol/etil-acetát eluens) alkalmazva, további 17,4 g vegyületet gyűjtünk össze a 8-16 frakcióból. A 2-7 frakció piridinnel szennyezett vegyületet tartalmaz. A frakciókat csökkentett nyomáson bepároljuk, és a párlási maradékot átkristályosítva további 24,5 g mennyiségű vegyületet kapunk, ily módon a kinyert N-[(dimetilamino)-metilén]-3 ’,5 ’-O-[ 1,1,3,3-tetrakisz( 1 -metiletil)-l,3-disziloxán-diíl]-citidint 184,2 g mennyiségben, 83%-os kitermeléssel, fehér kristályok formájában kapjuk.

Olvadáspont: 137-138 °C.

Ή-NMR (CDClj), δ 0,97-1,10 (m, 28), 3,14 (s, 3), 3,16 (s, 3), 3,98-4,39 (m, 5), 5,82 (s, 1), 6,05 (d, 1, J=7,2 Hz), 7,92 (d, 1, J=7,2 Hz), 7,92 (d, 1, J=7,5 Hz), 8,85 (s, 1).

MS (C1/CH₄) m/z 541 (MH+).

Elemanalízis a C₂₄H₄₄N₄O₆Si₂ összegképletre: számított: C: 53,30, H: 8,20, N: 10,36;

talált: C: 52,93, H: 8,33, N: 10,07.

A reakcióvázlat, b művelet

Háromnyakú, visszafolyató hűtővel, mechanikai keverővei és hőmérővel ellátott lombikba nitrogénáramban 13,08 ml (0,15 mól) oxalil-kloridot és 750 ml vízmentes metilén-kloridot töltünk. Az oldatot -78 °C hőmérsékletre hűtjük és 21,3 ml 0,30 mól dimetilszulfoxidot adagolunk cseppenként oly módon, hogy a hőmérséklet -55 °C alatt maradjon. A keverést 5 percig folytatjuk és ezután adjuk a fenti művelet szerint a védett 54 g (0,10 mól) citidint 250 ml vízmentes metilén-kloridban oldva 10 perc leforgása alatt. -75 °C hőmérsékleten 30 percen át történő keverés után 75,5 ml (0,54 mól) trietil-amint adunk. A jégfürdő eltávolítása után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük. 1 órán át történő szobahőmérsékleten tartás után a reakcióelegyet egyenlő térfogatú dietil-éterrel hígítjuk és további 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet 500 ml szilikagélre öntjük üvegkeveréket tartalmazó eszközben és 1 liter dietil-éterrel történő hígítás után 1 liter metilén-kloridot adunk. A dietil-étert bepároljuk és 300 ml 10%-os kloroform/hexánnal mossuk, és kezeljük az anyagot. A szűrés után szilárd terméket adunk, melyet 31,6 g száraz, fehér por formájában különítünk el. A metilén-kloridos fázist bepároljuk és mossuk, és a párlási maradékot 300 ml 10%-os kloroform/hexánból átkristályosítjuk. Ily módon eljárva további 12,5 g cím szerinti vegyületet kapunk a 48,6 g össztermékhez pluszként. A kitermelés 90%. Ez a vegyület a C-2’helyzetben könnyen képez ketonhidrátot, ily módon védeni kell a folyamatosan kitett szennyeződési lehetőségtől.

Ή-NMR (CDC1₃), δ 0,99-1,16 (m, 28), 3,13 (s, 3), 3,14 (s, 3), 3,95-4,03 (m, 1), 4,06-4,22 (m, 2), 4,93 (s, 1), 5,22 (d, 1, J=8,0 Hz), 6,02 (d, 1, J=7,2 Hz), 7,29 (d, 1.1=7,2 Hz), 8,82 (s, 1).

MS (C1/CH₄) m/z 539 (MH+).

Elemanalízis a C₂₄H₄₂N₄O₆Si₂.l/15 CHC1₃ összegképletre:

számított: C: 52,85, H: 7,75, N: 10,24;

talált: C: 52,72, H: 7,86, N: 10,24.

2. példa (2 ’Z)-2 ’-Dezoxi-2 ’-[fluor-(fenilszulfonil)-metilén]3’, 5 ’-O-[l, 1,3,3-tetrakisz-( 1 -metil-etil)-l ,3-disziloxián-diil]-citidin (2a) előállítása

HU 217 849 Β

A reakcióvázlat, c és d művelet

19,4 g (0,11 mmol) fluor-metil-fenilszulfont

800 ml vízmentes tetrahidrofüránban -70 °C-ra hűtünk nitrogénatmoszférában, és az oldathoz 16 ml (0,11 mól) dietil-klór-foszfátot adunk fecskendővel. Ezután lassan 1 mól, 200 ml (0,20 mól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot adunk csepegtetőfeltétet alkalmazva. Az adagolás teljes befejeződése után a reakcióelegy hőmérsékletét még 1 órán keresztül -65 °Con tartjuk. Az oldathoz ezután 40 g (0,074 mól) fentiek szerint elkészített keton 200 ml tetrahidrofüránban elkészített oldatát adjuk, további adagolónyíláson keresztül oly módon, hogy a hőmérsékletet -60 °C-on tartjuk. Az adagolás teljes befejezése után az elegyet 0 °C hőmérsékletre melegítjük 30 °C-on, majd 2,5 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk. A reakciót ezután 100 ml telített ammónium-klorid, 600 ml hígított dietil-éter és kis mennyiségű vízben oldott szervetlen só adagolásával befagyasztjuk. A fázisokat elválasztjuk, és a szerves fázist telített nátrium-kloriddal mossuk. A vizes fázisokat egyesítjük és 200 ml dietiléterrel visszarázzuk. Ezt a szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepárolva 71,8 g tömegű, sötét, viszkózus olajat kapunk. ¹⁹F NMR (CDC1₃) négy csúcsot mutat, melyből kettő a védett amino δ -115,21 (Z-izomer) és -119,70 (E-izomer) izomerekre vonatkozik, és két csúcs a szabad aminoszármazékokra, tehát δ -115,62 (Z-izomer) és a -119,40 (E-izomer) izomerekre vonatkozik. Az E/Z arány 10,4:1. A nyers mintát 1 liter szilikagélen keresztül szűrjük és 12 liter etil-acetáttal mossuk. Ezt a műveletet előnyösen az amino védőcsoport eltávolítása előtt végezzük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva 46,8 viszkózus, sárgásbarna olajat kapunk. Az olajat 200 ml dioxánban oldjuk, és az oldathoz 100 ml tömény ammónium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet 1 napon keresztül keverjük. Ezután csökkentett nyomáson az oldószert azeotropként eltávolítjuk, és a párlási maradékot 2 χ 300 ml etanollal mosva eltávolítjuk a maradék vizet. A terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (1,4 ml szilikagél, 5% hexán/etil-acetát), 20 g Eizomert kapunk. A 16 g elkülönített szennyezett anyagot oly módon tisztítjuk, hogy Prep HPLC-oszlopkromatográfiát és etil-acetát eluenst alkalmazva 11,4 g további E-izomert nyerünk. Ily módon eljárva összesen

31,4 g (66,3% termelés) cím szerinti vegyületet kapunk. A tennék hexánból történő átkristályosítása fehér port eredményez, melynek olvadáspontja viaszként 135 °C, tiszta folyadékként 145 °C.

•H-NMR (CDClj), δ 0,97-1,11 (m, 28), 3,93-4,03 (m, 2), 4,09-4,17 (m, 1), 5,68 (d, 1, J=7,2 Hz), 5,72 (br s, 2), 6,43 (t, 1, J = 2,0 Hz), 7,33 (d, 1, J = 7,5 Hz), 7,46-7,65 (m, 5).

¹⁹F NMR (CDClj), δ -119,22 (s).

MS (CI/CH4) m/z 640 (MH~).

Elemanalízis a C₂₈H₄₂FN₃O₇SSí₂ összegképletre: számított: C: 52,56, H: 6,61, N: 6,57; talált: C: 52,40, H: 6,96, N: 6,36.

3. példa (2 ’Z)-2 '-Dezoxi-2 ’-[fluor-(tributil-sztannil)-metilén]-3 ',5 ’-O-[l ,1,3,3-tetrakisz-(l -metil-etil)-1,3disziloxán-diil]-citidin (3a) előállítása

A reakcióvázlat, e művelet

A fentiek szerint előállított 26 g (0,0406 mól) fluorvinilszulfont 300 ml benzolban oldjuk és a visszafolyó hűtőt eltávolítva 15 percen keresztül refluxáljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és 32,6 ml (0,122 mól) tributil-ón-hidridet és 500 ml azo-bisz(izobutironitril)-t adagolunk. A reakcióelegyet 18 órán keresztül refluxáljuk. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a párlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (1,4 liter szilikagél, 4% metanol/metilén-klorid eluens, majd az eluálást 4 liter 6%-os metanol/metilén-kloriddal folytatjuk), ily módon 26,5 g (82,8% kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk sárga hab formájában.

•H-NMR (CDC1₃), δ 0,87 (t, 9), 0,94-1,17 (m, 34), 1,22-1,35 (m, 6), 1,38-1,50 (m, 6), 3,78-3,88 (m, 2), 3,96-4,04 (m, 1), 5,18 (br s, 1), 5,82 (d, 1, J=7,5 Hz), 6,76 (br s, 1), 7,21 (d, 1, J=7,7 Hz).

^I9F NMR (CDC1₃), δ -92,27 (s, 84%) és (d, 16%, J_Sn__F=219 Hz).

MS (CVCH₄) m/z 790 (MH+).

4. példa (E)-2’-Dezoxi-2’-(fluor-metilén)-citidin (II”) előállítása

A reakcióvázlat, f művelet

Az előzőekben előállított 26 g (0,033 mól) (fluorvinil)-sztannánt és 9,6 g (0,165 mól) kálium-fluoridot 300 ml metanolban oldunk, és az oldatot 24 órán keresztül refluxáljuk. Hűtés után az oldatot csökkentett nyomáson részletekben bepároljuk, 75 ml szilikagélt adunk hozzá, és a keveréket csökkentett nyomáson bepárolva könnyen folyó, szilárd port kapunk. 1 liter szilikagélen történő szűréssel tisztítunk, 2 liter 50%-os etil-acetát/hexán rendszerrel, majd 2 liter 10%-os metanol/etil-acetát eleggyel és 8 liter 20%-os metanol/etil-acetát eleggyel történő mosás után 9,3 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában. (Megjegyzés: Az Rf-értéket kálium-permanganáttal teszszük láthatóvá, és ezzel eluáljuk a későbbi frakciókat. A dietil-éterrel történő trituráció csökkenti a koncentrációt, de nyomok még maradnak. A kapott terméket víz és dietil-éterben megosztjuk és liofilizálással tisztítjuk a vizes fázist.) Metanol/etil-acetát (120 ml) rendszerben történő tisztítás után 4,16 g terméket kapunk, és a második tisztítás után 1,66 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Az össztermék tömege 6,26 g (68,7% kitermelés). A cím szerinti vegyületet fehér, kristályos formájában nyerjük, olvadáspontja 166 °C (hab).

•H-NMR (DMSO-d₆), δ 3,48-3,62 (m, 2), 3,73-3,78 (m, 1), 4,73-4,78 (m, 1), 4,95 (t, 1, J=5,6 Hz), 5,65 (d, 1, J=6,9 Hz), 5,73 (d, 1, J=7,6 Hz), 6,65-6,68 (m, 1), 6,77 (dt, 1, J = 8,l3, 2,0 Hz), 7,25 (br s, 1), 7,54 (d, 1, J=7,3 Hz).

^I9F NMR (DMSO-d₆), δ -130,05 (d, J = 80,9 Hz).

HU 217 849 Β

MS NEG (C1/CH₄) 257 (M ).

Elemanalízis a C|₀H₁₂FN₃O₄ összegképletre: számított: C: 46,70, H: 4,70, N: 16,34;

talált: C: 46,81, H: 4,71, N: 16,18.

5. példa

Dietil-1-fluor-l-(fenilszulfonil)-metán-foszfonát (la) előállítása

B reakcióvázlat, a művelet

100 ml háromnyakú gömblombikba nitrogénáramban 62 mmol dietil-1-klór-l-(fenil-szulfid)-metán-foszfonátot, 126 mmol cézium-fluoridot és 38 ml (1:2 arányú) polietilénglikol-200 (gyártó: Aldrich Chemical Co.) és aceton keveréket töltünk. A reakcióelegyet 80 °C hőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután melegítjük, 125 ml vízzel hígítjuk és 2 χ 125 ml kloroformmal kirázzuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 50 ml vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és csökkentett nyomáson történő bepárlás után dietil-1-fluor-l-(fenilszulfid)-metán-foszfonátot kapunk.

B reakcióvázlat, b művelet

A nyers dietil-1-fluor-l-(fenil-szulfid)-metán-foszfonátot 85 ml metanolban oldjuk és 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz 63 mmol 85 ml vízben feloldott kálium-peroxi-monoszulfátot adagolunk lassan, keverés közben. A reakció hőmérséklete körülbelül 55 °C-t ér el. Hűtés után a reakcióelegyet 4 órán keresztül keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Szívószűréssel a maradék zagyot diatómafoldön keresztül szűrjük, és a szűrletet kloroformba öntjük. A fázisokat elválasztjuk és vizes kloroformmal kirázzuk. A szerves fázisokat összegyűjtjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A párlási maradékot önmagában ismert módon tisztítjuk, így oszlopkromatográfiásan nyeljük a cím szerinti vegyületet.

6. példa

Dietil-1 -fluor- l-(fenilszulfonil)-metán-foszfonát (6a) előállítása

C reakcióvázlat, a művelet g (76,8 mmol) dietil-l-(fenil-szulfid)-metánfoszfonát és 37 g (230 mmol) trietil-amin trihidrofluorid 200 ml tetrahidrofuránban elkészített oldatát -78 °C hőmérsékletre hűtjük. Platinaelektródokkal (3,8 χ 12 cm) 12 percen keresztül 0,5 amper áramerősség mellett elektrolízist végzünk oly módon, hogy az áramerősséget 1 amperre emeljük 6,25 órán keresztül, majd az elektrolízist befejezzük. 1 napon át történő keverés után az elektrolízist 1 amper áramerősség mellett további 1 órán keresztül folytatjuk összesen 9,5 óra időtartamot valósítva meg. A reakcióelegyet 200 ml dietil-éterrel mossuk és 2 mól ammóniumhidroxidba öntjük. A vizes fázist mossuk és 200 ml dietil-éterrel kirázzuk. A szerves fázisokat egyesítjük és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és bepárlás után barna olaj formájában

27,4 g nyersterméket kapunk. A nyersterméket oly módon tisztítjuk, hogy 500 g (250-74 pm részecskeméret) szilikagélen bocsátjuk keresztül etil-acetát:hexán (1:6, 4 liter, majd 1:3, 2 liter) eluenst alkalmazva, majd etil-acetát adagolásával 10,7 g (50%) dietil-1 -fluor-1 -(fenil-szulfíd)-metán-foszfonátot kapunk.

C reakcióvázlat, b művelet

Az 5. példa b műveletével analóg módon 8,4 g (86%-os tisztaságú) dietil-1-fluor-l-(fenil-szul fi d)-metán-foszfonátot oxidálunk oly módon, hogy azt 200 ml metanolban oldjuk és 35 g kálium-peroxi-monoszulfát 300 ml vízben elkészített oldatával kezeljük. Ily módon eljárva a cím szerinti vegyületet kapjuk.

7. példa (E)-2 ’-Dezoxi-2 ’-(fluor-metilén)-citidin (7a) előállítása

A reakcióvázlat, f művelet (szekvenciás módszer)

A 3. példában leírt módon előállított 8 g (0,01 mól) (Z)-2’-dezoxi-2’-[fluor-(tributil-sztannil)-metilén]3 ’,5 ’-O-[l, 1,3,3-tetrakisz-(l -metil-etil)-1,3-disziloxándiilj-citidint 200 ml metilén-kloridban oldunk, majd körülbelül 50 g (60-200 mesh) aktivált szilikagélt adagolunk, addig keverjük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat jelzi, hogy a protolízis befejeződött. A reakcióelegyet ezután szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, és ily módon nyeljük a védett exociklusos vinil-fluoridot. A védett 0,01 mól exociklusos vinil-fluoridot 200 ml tetrahidrofuránban és 0,025 mól tetrabutil-ammónium-fluoriddal kezeljük. A reakcióelegyet keverjük addig, amíg a vékonyréteg-kromatográfia jelzi, hogy a 3’,5’-védőcsoport lehasítása teljesen befejeződött. A terméket ezután elkülönítjük és önmagában ismert módon tisztítva a cím szerinti vegyületet kapjuk.

8. példa ’-Dezoxi-2 ’-oxo-3 ’,5’-O-[l, 1,3,3-tetrakisz-(l-metil-etil)-l,3-disziloxán-diil]-citidin (8a) előállítása 7 kg (28,8 mmol) citidint, 29,6 kg (374,7 mól) száraz piridint és 10 kg (31,7 mól) 1,3-diklór-l, 1,3,3tetraizopropil-disziloxánt nitrogénnel buborékoltatott, 18 liter térfogatú, üvegfalú reaktorba vezetünk. A reakciókeveréket 6 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd -17 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután 1 óra alatt 20,7 kg (204,8 mól) száraz trietil-amint adagolunk. Az adagolás közben a reakcióelegy hőmérséklete eléri a -2 °C-t. Ezután 30,3 kg (387,5 mól) száraz dimetilszulfidot és 14,0 kg (87,7 mól) SO₃-piridin-komplexet adunk egyszerre, és a reakcióelegyet (-5)-5 °C hőmérsékleten keverjük. 10 óra elteltével a reakciókeveréket 0,45 m³ térfogatú, üvegfalú reaktorba vezetjük, melyet előzetesen 77,3 kg etil-acetáttal és 32,2 kg vízzel töltöttünk meg. A reakciókeveréket 5 °C-ra hűtjük. Az első reaktort 18,4 kg etil-acetáttal és 15,1 kg vízzel kimossuk, és az oldatot átvezetjük a feldolgozóreaktorba. 20 tömeg%-os 70,9 kg (23,1 mól) OXONE-oldatot (gyártó: DuPont Company of Wilmington, Delaware) adagolunk ezután a kétfázisú keverékhez oly módon, hogy a belső hőmérsékletet 15 °C alatt tartjuk. A reakciókeveréket 0,2 órán keresztül keverjük, majd a sók eltávolítása céljá9

HU 217 849 Β ból szűrjük, a szűrőlepényt 26,4 kg etil-acetáttal átöblítjük. A szűrletet hagyjuk fázisokra szétválni. Az alsó vizes fázist leengedjük, a felső szerves fázist 28,4 kg vízzel mossuk. A szerves fázisokat csökkentett nyomáson (9331 Pa, 20 °C) bepároljuk 75,6 liter térfogatra. Ezután a reakcióelegyhez 173 kg toluolt adunk, és azt csökkentett nyomáson (7998 Pa, 30 °C) 18 literre pároljuk be. A toluol adagolását és a bekoncentrálást addig folytatjuk, amíg a felülúszó tisztává, azaz vízmentessé nem válik. A reakcióelegyet ezután 132,3 liter térfogatra pároljuk be. Ezután lehűtjük 15 °C-ra és szüljük. A szűrőlepényt 177 kg toluollal mossuk, majd azt 35 °C hőmérsékleten nitrogénáramban szárítva 8,6 kg cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában 62%os kitermeléssel.

9. példa (Z)-2 '-[Fluor-(fenilszulfonil)-metilén]-3 ’,5’-O[ 1,1,3,3-tetrakisz-(l-metil-etil)-l ,3-disziloxán-diil]citidin (9a) előállítása

Mechanikai keverővei, nitrogénbuborékoltatóval és termométerrel ellátott, ötnyakú, 6 literes adagolóval felszerelt, 22 literes gömblombikba 1,391 kg (4,483 mól) dietil-1 -fluor-1 -fenilszulfonil-metán-foszfonátot és 8,328 kg száraz tetrahidrofuránt töltünk. A kapott oldatot -40 °C-ra hűtjük. Ezután egy adagban 2,064 kg (4,266 mól) őrölt 2’-dezoxi-2’-oxo-3’,5’-O-[l,l,3,3-tetrakisz-( 1 -metil-etil)-1,3-disziloxán-diil]-citidint adagolunk, és a képződött zagyot -50 °C hőmérsékletre hűtjük. A kisegítőanyaghoz tölcséren át 3 óra leforgása alatt cseppenként 2,464 kg (4,387 mól) kálium-terc-tbutoxidot adagolunk 20%-os tetrahidrofuránba. Miután az adagolást befejeztük, a homogén barna keveréket lassan -15 °C hőmérsékletre melegítjük 3 órán keresztül. A reakciókeverék a melegítés alatt besűrűsödik. 1,294 kg további tetrahidrofuránt adagolunk, hogy az elegy kezelhető legyen. Az elegyet ezután befagyasztjuk oly módon, hogy a keveréket szobahőmérsékleten vákuumos szívással 1,706 kg ammónium-kloridot tartalmazó 5,242 kg vízbe vezetjük és 0,5 órán keresztül keverjük. A fázisokat ezután hagyjuk elválni. Az alsó vizes fázist a szerves fázis tetejére vezetjük, mely oldat formájában a cím szerinti vegyületet tartalmazza és a következő műveletre félretesszük. A HPLCanalízis jelzi, hogy nem detektálható a kiindulási keton vagy az E-izomer.

10. példa (Z)-2 '-Dezoxi-2 [fluor-(tributil-sztannil)-metilén]3 ’,5 ’-O-[l ,1,3,3-tetrakisz-(l-metil-etil)-] ,3-disziloxán-diilj-citidin (10a) előállítása A fentiek szerint előállított 1,327 kg tömegű (Z)-2’[fluor-(fenilszulfonil)-metilén]-3’,5’-O-[l,l,3,3-tetrakisz-( 1 -metil-etil)-1,3-disziloxán-diil]-citidint káliumjodidos keményítős papírral vizsgáljuk abból a célból, hogy a peroxidok valóban eltűntek, és ezután az oldatot csökkentett nyomáson (35-36 °C) bepárolva világossárga olajat kapunk 44-49 tömeg%-os kitermeléssel a fenti kiindulási anyagra vonatkoztatva. Az anyagot ezután ciklohexánnal azeotroposan szárítjuk 20-40 °C hőmérsékleten és 11 970-15 960 Pa nyomáson. A szárítás során 9-11 kg ciklohexánt használunk, és a végső ciklohexános oldat 46-49%-ban tartalmazza a fenti kiindulási anyagot. Az oldatot ezután 22 liter térfogatú gömblombikba vezetjük. További (0,55-1,2 kg) ciklohexánt használunk a 22 literes lombik ciklohexános maradék öblítésére. Ehhez az oldathoz 3,6 g-4,0 kg (2,5-2,7 ekvivalens) tributil-ón-hidridet és 44-55 g AIBN-t (azoizobutironitrilt) adunk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában, 60-65 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután ezen a hőmérsékleten 18-20 órán keresztül keveijük, mely idő alatt 240-300 g AIBN-t, 2,5-3,4 kg tetrahidrofüránban adagolunk lassú ütemben. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 50 literes térfogatú lombikba szívatjuk. Ezután 9-10 kg tetrahidrofüránt adagolunk. A kapott oldatot két adag 1 normál vizes kálium-hidroxiddal kirázzuk (13-15 kg extrakciónként), és a kapott alsó fázist az 50 literes lombikban eltávolítjuk. A terméket tartalmazó oldathoz az 50 literes lombikban 4-5 kg tetrahidroíüránt adunk, és a kapott oldatot 13-15 kg vízzel extraháljuk. Az alsó vizes fázist eltávolítjuk, és a terméket tartalmazó oldatot csökkentett nyomáson 40-45 °C hőmérsékleten bepárolva a cím szerinti vegyületet 5,8-6,9 kg tömegben viszkózus narancssárga-bama olaj formájában nyerjük ki.

11. példa (E)-2 '-Dezoxi-2 ’-(fluor-metilén)-citidin-monohidrát (Γ) előállítása

A 10. példa szerint előállított 6,39 kg (2’Z)-2’dezoxi-2’-[fluor-(tributil-sztannil)-metilén]-3’, 5’-O[1,1,3,3-tetrakisz-( 1-metil-etil)-1,3-diizoxán-diil] citidint 9,24 kg metanolban oldjuk. 4,03 kg 50 tömeg%os kálium-íluorid-dihidrátot 1,22 kg vízzel hígítva adagolunk ezután keverés közben. A reakcióelegyet 45 °C hőmérsékleten 48 órán keresztül melegítjük. Az elegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, és a fürdő hőmérsékletét 30 °C-ra állítjuk. A koncentrátumot 4,0 kg víz és 4,0 kg etil-acetát között megosztjuk. Az alsó vizes fázist összegyűjtjük és megőrizzük. A felső szerves fázist, mely tributil-ón-vegyületet és tetra-izopropil-sziloxi-vegyületeket tartalmaz, félretesszük. A középső emulziós réteget szűrőlepényen szüljük, és 1,0 kg vízzel és 1,0 kg etil-acetáttal átmossuk. A szűrletet hagyjuk szétválni, és az alsó vizes fázist összegyűjtjük. A vizes fázisokat vákuum mellett szűrjük. A szűrleteket csökkentett nyomáson bepároljuk 30 °C fürdőhőmérsékletet alkalmazva. Ezután a koncentrátumhoz 3,0 kg metanolt adagolunk, és az elegyet csökkentett nyomáson ismét bepároljuk. A maradékot 5 kg metanolban oldjuk és 4,0 kg (149-74 pm részecskeméret) szilikagél 60-at (gyártó: Merck Co.) adagolunk. Az elegyet bepároljuk oly módon, hogy közben folyamatosan izopropanolt adagolunk az eredeti térfogat állandó értéken tartása céljából. Közel 20 kg desztillátumot összegyűjtünk. A zagyot 2 kg szilikagéloszlopra vezetjük, melyet előzetesen izopropanollal kezeltünk. Az oszlopot izopropanollal eluáljuk egész addig, amíg a termék a frakciókból eltűnik. A frakciókat ezután összegyűjtjük és 4 liter térfogatra koncent10

HU 217 849 Β ráljuk. A zagyot szűrőlepényen szűrjük és 1 kg izopropanollal átöblítjük. A szűrőlepényt levegőn szárítjuk és 0,83 kg állandó súlyban nyers, vízmentes formában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Ezt az anyagot egyesítjük a hasonló tételekkel és a 3,82 kg össztömegű végterméket 22 kg vízben oldjuk és fényesre szűrjük. A szűrletet

8-10 liter össztérfogatra bepároljuk csökkentett nyomáson 30 °C hőmérsékleten. A kapott zagyot 2 órán keresztül 5 °C hőmérsékletre hűtjük. A terméket vákuumszűréssel összegyűjtjük és 1,8 kg hideg vízzel mossuk. A szűrőlepényt levegőn szárítva állandó tömegben 3,31 kg, 99,8% HPLC tisztaságú cím szerinti vegyületet kapunk.

12. példa ’-Dezoxi-2 ’-oxo-35 ’-O-[l, 1,3,3-tetrakisz-(2-metil-1 -propil)-! ,3-disziloxán-diil]-citidin (11a) előállítása

A cím szerinti vegyületet a 8. példában leírtak szerint eljárva 28,8 mól citidinből és 31,7 mól 1,3-diklór1,1,3,3-tetraizobutil-disziloxánból állítjuk elő.

13. példa (Z)-2 '-[Fluor-(fenilszulfonil)-metilén]-3 ’,5 ’-O[1,1,3,3-tetrakisz-(2-metil-1 -propil)-l, 3-disziloxándiil]-citidin (12a) előállítása

A cím szerinti vegyületet a 9. példában leírtak szerint eljárva 4,483 mól dietil-1-fluor-1-fenilszulfonil-metán-foszfonátból és a 12. példa szerint előállított 4,266 mól őrölt2’-dezoxi-2’-oxo-3’,5’-O-[l,l,3,3-tetrakisz-(2-metil-1 -propil)-1,2-disziloxán-diil]-citidinből állítjuk elő.

14. példa (Z)-2 ’-Dezoxi-2 '-[fluor-(tributil-sztannil)-metilén]3 ’,5 ’-O-[l,l,3,3-tetrakisz-(2-metil-l-propil)-l,3disziloxán-diil]-citidin (13a) előállítása

A cím szerinti vegyületet a 10. példa szerint eljárva a 13. példában leírtak alapján előállított 1,327 kg (Z)2’-[fluor-(fenilszulfonil)-metilén]-3’,5’-O-[l,l,3,3tetrakisz-(2-metil-l-propil)-1,3-disziloxán-diil j-citidinből, 2,5-2,7 ekvivalens tributil-ón-hidridből és 44-55 ekvivalens AIBN-ből (azo-izobutironitrilből) állítjuk elő.

15. példa ’-Dezoxi-2 ’-oxo-3 ’,5 ’-O-[l, 1,3,3-tetrakisz-(ciklopentil)-l,3-disziloxán-diil]-citidin (14a) előállítása A cím szerinti vegyületet a 8. példában eljárva

28,8 mól citidinből és 31,7 mól l,3-diklór-l,l,3,3-tetraciklopentil-disziloxánból állítjuk elő.

16. példa (Z)-2 ’-[Fluor-(fenilszulfonil)-metilén]-3 ‘,5 ’-O[1,1,3,3-tetrakisz-(ciklopentil)-l, 3-disziloxán-diil]citidin (15a) előállítása

A cím szerinti vegyületet a 9. példában szerint eljárva 4,483 mól dietil-1-fluor-1-fenilszulfonil-metán- foszfonátból és a 15. példa alapján előállított 4,266 mól őrölt 2 ’ -dezoxi-2 ’ -oxo-3 ’ ,5 ’ -O- [1,1,3,3-tetrakisz-(ciklopentil)-l,3-disziloxán-diil]-citidinből állítjuk elő.

17. példa (Z)-2 ’-Dezoxi-2 ’-[fluor-(tributil-sztannil)-metilén]3’,5 ’-O-[l, 1,3,3-tetrakisz-(ciklopentil)-l,3-disziloxán-diil]-citidin (16a) előállítása A cím szerinti vegyületet a 10. példa szerint eljárva a 16. példában leírtak alapján előállított 1,327 kg (Z)2 ’ -[fluor-(fenilszulfonil)-metilén]-3 ’ ,5 ’ -O-[ 1,1,3,3-tetrakisz-(ciklopentil)-1,3-disziloxán-diil]-citidinből, 2,5-2,7 ekvivalens tributil-ón-hidridből és 44-55 g AIBN-ből (azo-izobutironitril) állítjuk elő.

A megfelelő eljárásokat alkalmazva a 7. példa szerinti vízmentes végtermék, azaz az (E)-2’-dezoxi-2’-(fluormetilénj-citidinből és annak all. példa szerinti monohidrátja, az (E)-2’-dezoxi-2’-(fluor-metilén)-citidin-monohidrát mindegyike analóg módon állítható elő akár a 14. példa szerint előállított (Z)-2’-dezoxi-2’-[fluor(tributil-sztannil)-metilén]-3 ’,5 ’-O-[ 1,1,3,3-tetrakisz-(2metil-1-propil)-l,3-disziloxán-diil]-citidinből, akár a 17. példa szerint előállított (Z)-2’-dezoxi-2’-[fluor-(tributilsztannil)-metilén]-3’,5’-O-[l,l,3,3-tetrakisz-(ciklopentil)-1,3-disziloxán-diil]-citidinből.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONT

Az (Γ) általános képletű (E)-2’-dezoxi-2’-(fluormetilén)-citidin-monohidrát.