FI114396B - Menetelmä (E)-2'-deoksi-2'-(fluorimetyleeni)sytidiininmonohydraatin valmistamiseksi - Google Patents

Description

114396

Menetelmä (E)-21-deoksi-21 -(fluorimetyleeni)sytidiinimono-hydraatin valmistamiseksi

Keksinnön tausta 5 Käsillä oleva keksintö kohdistuu menetelmää uuden (E)-2'-deoksi-2'-(fluorimetyleeni)sytidiinin monohydraatin valmistamiseksi. Yhdiste on hyödyllinen ribonukleotidire-duktaasi-inhibiittorina hoidettaessa neoplastisten tai vi-russyntyisten tautitilojen vaivaamia potilaita. McCarthy et 10 ai. kuvaavat EP-patenttihakemusjulkaisussa 0 372 268 (julk. 13.6.1990) sukulaisyhdisteitä, jotka ovat tiettyjä uusia 21-halometylidiini-, 2’-etenylidiini- ja 21-etynyylisyti- diini-, -uridiini- ja -guanosiinijohdannaisia, sekä niiden koostumuksia, jotka ovat hyödyllisiä hoidettaessa potilai-15 ta, joita vaivaavat neoplastiset tai virussyntyiset tautitilat .

Keksinnön yhteenveto

Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä voidaan valmistaa uusi, seuraavan kaavan mukaisen (E)-2'-20 deoksi-2'-(fluorimetyleeni)sytidiinin monohydraattiyhdiste, ’· nh2

* A

·! cA-fk * . · · h2o HO Λ

OH ] H F

!joka on hyödyllinen ribonukleotidireduktaasi-inhibiittorina A* 25 hoidettaessa neoplastisten tai virussyntyisten tautitilojen * · vaivaamia potilaita. Tällä monohydraatilla on edullisia » valmistusominaisuuksia (E)-2’-deoksi-21 -(fluorimetyleeni)-’;·*· sytidiinin vedettömään muotoon nähden. Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että 2 114396 poistetaan stannylointi ja suojaus yhdisteestä, jolla on kaava NH2

A

Ai

R4 P J

Λ F

R4 R4 5 missä R on aryyli tai Ci_4-alkyyli ja R4 on C2-7-alkyyli tai C5-7-sykloalkyyli .

Seuraavan kaavan mukainen yhdiste,

HOCH νχ A

\H / (D

H\ /H

j H0 Ά* 10 jossa '· V on oksi tai metyleeni, ja ,·· A on seuraavan kaavan mukainen radikaali, NH2

::: J·^ J

: : cr n .y 1 «tl • · · 15 • · jossa Y on vety, Ci_4-alkyyli tai Ci-4-alkoksi, » · · * ♦ * ‘ voidaan valmistaa menetelmällä, joka koostuu seuraavista ’·”· vaiheista: 3 114396 (a) annetaan seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen, Λ Vv Ab O \ / \H /

Si HV /H

'—4 <3) °\s^° \ R4 R4 5 jossa R4 on C2-7-alkyyli tai C5-7-sykloalkyyli ja AB on seuraavan kaavan mukainen radikaali h=b

I V

N

0 H

ja B on sopiva kaavan CR1NR2R3 mukainen typen sulkeva ryhmä, 10 jossa Ri on vety tai Ci-4-alkyyli ja R2 ja R3 ovat toisistaan riippumatta Ci-4-alkyyli, reagoida sopivan kaavan : (X) 2OP=CF (S02Ar) mukaisen f osfonaattiylidin kanssa, jossa i Ar on aryyliryhmä ja X on f enoksi tai Ci-4-alkoksi, eksosyk- : ·.. lisen f luorivinyylisulfonin saamiseksi ; 15 (b) annetaan eksosyklisen f luorivinyylisulfonin . n reagoida sopivan emäksen tai sopivan heikon hapon kanssa suojaamattoman amiinin saamiseksi; • * # (c) annetaan suojaamattoman amiinin reagoida kaavan , (R)3SnH mukaisen stannyloivan reagenssin kanssa, jossa R on ;;; 20 aryyli tai Ci_4-alkyyli, eksosyklisen (fluorivinyyli) stan- • · *“·* naanin saamiseksi; (d) annetaan eksosyklisen (fluorivinyyli) stannaanin reagoida protolyysiaineen kanssa ja annetaan joko samanai- ‘ , kaisesti tai peräkkäin silyylisuojaryhmän reagoida sopivan liiti • · 25 hapon tai fluoridi-ionilähteen kanssa.

• · 4 114396

Seuraavan kaavan mukainen yhdiste,

HOCHj vx A

\H / (1)

H\ H

H0 ^ CFH

jossa 5 V on oksi tai metyleeni, ja A on seuraavan kaavan mukainen radikaali, NH2 N ιΓΥ jossa Y on vety, Ci-4-alkyyli tai Ci-4-alkoksi, 10 tarkistettu menetelmä koostuu seuraavista vaiheista: (a) annetaan seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen, XH2 Vv Ab o \ R" \ / \ H / /Si H\ l· (3) R, \ -i

• °\ o \S

, / ^ ; · R4 R4 15 jossa R4 on C2-7-alkyyli tai C5-7-sykloalkyyli ja AB on seu-raavan kaavan mukainen radikaali 3 t >

• = .: N

I V

; N

0 h 5 114396 ja B on sopiva kaavan CR1NR2R3 mukainen typen sulkeva ryhmä, jossa Rx on vety tai Ci-4-alkyyli ja R2 ja R3 ovat toisistaan riippumatta Ci-4-alkyyli, reagoida sopivan emäksen tai sopivan heikon hapon kanssa suojaamattoman amiinin saamiseksi; 5 (b) annetaan suojaamattoman amiinin reagoida sopi van kaavan (X) 2OP=CF(S02Ar) mukaisen fosfonaattiylidin kanssa, jossa Ar on aryyliryhmä ja X on f enoksi tai Ci-4-alkoksi, eksosyklisen fluorivinyylisulfonin saamiseksi; (c) annetaan eksosyklisen fluorivinyylisulfonin 10 reagoida kaavan (R) 3SnH mukaisen stannyloivan reagenssin kanssa, jossa R on aryyli tai Ci-4-alkyyli, eksosyklisen (fluorivinyyli)stannaanin saamiseksi; (d) annetaan eksosyklisen (fluorivinyyli)stannaanin reagoida protolyysiaineen kanssa ja annetaan joko samanai- 15 kaisesti tai peräkkäin silyylisuojaryhmän reagoida sopivan hapon tai fluoridi-ionilähteen kanssa.

Kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan valmistaa menetelmällä, joka koostuu seuraavista vaiheista: (a) annetaan seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen,

A

hoch2 v

'O

; '·· OH OH

20 jossa A on seuraavan kaavan mukainen radikaali, NH2

·; I I

: I

.···, jossa Y on vety, Ci-4-alkyyli tai Ci-4-alkoksi, reagoida 1,3- * 25 dikloori-1,1,3,3-tetra-alkyylidisiloksaani- ja trietyyli- * ‘ amiiniylimäärän kanssa ja sitten tätä käsitellään S03- pyridiinikompleksilla 3',5'-suojattu-2'-ketojohdannaisen saamiseksi; 6 114396 (b) annetaan 3',5'-suojattu-2'-ketojohdannaisen reagoida sopivan kaavan (X) 2OP=CF(S02Ar) mukaisen fosfo-naattiylidin kanssa, jossa Ar on aryyliryhmä ja X on fenok-si tai Ci-4-alkoksi, eksosyklisen fluorivinyylisulfonin saa- 5 miseksi; (c) annetaan eksosyklisen fluorivinyylisulfonin reagoida kaavan (R) 3SnH mukaisen stannyloivan reagenssin kanssa, jossa R on aryyli tai Ci-4-alkyyli, eksosyklisen (fluorivinyyli)stannaanin saamiseksi; 10 (d) annetaan eksosyklisen (fluorivinyyli)stannaanin reagoida protolyysiaineen kanssa ja annetaan joko samanaikaisesti tai peräkkäin silyylisuojaryhmän reagoida sopivan hapon tai fluoridi-ionilähteen kanssa.

Menetelmä seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen ste- 15 reoselektiiviseksi valmistamiseksi, hoch2 a \ (Ia)

HO >-H

F

, , jossa l V on oksi tai metyleeni; • * 20 eksosyklinen vinyylifluoridi on (E)-konfiguraatios- ; sa; ja • A on seuraavan kaavan mukainen radikaali, · NH2 9 >> <Λ^

τ. I

»· >»· ....: 25 jossa Y on vety, Ci-4-alkyyli tai Ci_4-alkoksi, * · koostuu seuraavista vaiheista: 7 114396 (a) annetaan seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen,

A

HOCH2 V I

H

OH OH

jossa A on seuraavan kaavan mukainen radikaali, NH2 N iTy s ' jossa Y on vety, Ci-4-alkyyli tai Ci-4-alkoksi, reagoida 1,3-dikloori-l,1,3,3-tetra-alkyylidisiloksaani- ja trietyy-liamiiniylimäärän kanssa ja sitten tätä käsitellään SO3-pyridiinikompleksilla 3^51 -suojattu-2 1 -ketoj ohdannaisen 10 saamiseksi; (b) annetaan 3',5'-suojattu-2'-ketojohdannaisen reagoida sopivan kaavan (X) 2OP=CF(S02Ar) mukaisen fosfo-naattiylidin kanssa, jossa ylidi on valmistettu kaliumtert- » butoksidista; Ar on aryyliryhmä ja X on f enoksi tai C1-4- • '* 15 alkoksi, (Z)-konfiguraatiossa olevan eksosyklisen fluorivi- ' ‘i nyylisulfonin saamiseksi; ·’ ,· (c) annetaan (Z) -eksosyklisen fluorivinyylisulfonin : : reagoida kaavan (R) 3SnH mukaisen stannyloivan reagenssin kanssa, jossa R on aryyli tai Ci-4-alkyyli, (Z)-konfiguraa- j. 20 tiossa olevan eksosyklisen (fluorivinyyli)stannaanin saami- .··. seksi; (d) annetaan (Z)-eksosyklisen (fluorivinyyli)stan-t: : naanin reagoida protolyysiaineen kanssa ja annetaan joko ·,,,’ samanaikaisesti tai peräkkäin silyylisuoj aryhmän reagoida 25 sopivan hapon tai fluoridi-ionilähteen kanssa.

* » · » * 8 114396

Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus

Termillä "Ci-4-alkyyli" tarkoitetaan tyydyttynyttä suoraketjuista tai haaraketjuista 1-4 hiiliatomia sisältävää hiilivetyradikaalia. Tämän termin piiriin kuuluvat 5 metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobu-tyyli ja vastaavat. Termi "Ci-4-alkoksi" tarkoittaa alkyy-lioksiradikaalia, joka muodostuu happiradikaalista, jossa on tyydyttynyt suoraketjuinen tai haaraketjuinen 1-4 hiiliatomia sisältävä hiilivetyradikaali ja tällaisia yhdis-10 teitä ovat erityisesti metoksi, etoksi, propyylioksi, iso-propyylioksi, n-butyylioksi, isobutyylioksi, sec-butyyli-oksi, tertiäärinen butyylioksi ja vastaavat. Termillä "C2-7-alkyyli" tarkoitetaan tyydyttynyttä suoraketjuista tai haa-raketjuista 2-7 hiiliatomia sisältävää hiilivetyradikaa-15 lia. Tällaisia yhdisteitä ovat etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butylyi, isobutyyli, sec-butylyi, tert-butyyli, pentyyli, neopentyyli, 2-metyylibutyyli, 3-metyylibutyyli, heksyyli, heptyyli ja vastaavat. Termillä "C5-7-sykloalkyy-li" tarkoitetaan tyydyttyneitä, syklisiä, 5-7 hiiliatomia 20 sisältäviä hiilivetyradikaaleja. Tällaisia yhdisteitä ovat syklopentyyli, sykloheksyyli, sykloheptyyli ja vastaavat.

* Termillä "1,3-dikloori-l,1,3,3-tetra-alkyylidisiloksaani" .·* tarkoitetaan yhdisteitä, joissa 1,3 (1,1,3,3-tetra-alkyyli- disiloksanylideenin) alkyylisubstituentit määritellään ,j 25 R4:llä. R4 on C2-7-alkyyli- tai C5-7-sykloalkyylisubstituent-ti. Esimerkkejä sopivista R4-substituenteista ovat etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, sec-butyy-li, tert-butyyli, pentyyli, neopentyyli, 2-metyylibutyyli, . 3-metyylibutyyli, heksyyli, heptyyli, syklopentyyli, syklo- 30 heksyyli, sykloheptyyli ja vastaavat. Termi "halogeeni" tai "halo" tarkoittaa fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomia.

: : Termi "Ar" tai "aryyli" tarkoittaa noin 6-12 hiiliatomia ; käsittävää aromaattista radikaalia, kuten fenyyli, naftyyli j . tai fenyyli-Ci-4-alkyyliryhmiä, joissa mainitut ryhmät on , 35 valinnaisesti substituoitu yhdellä, kahdella tai kolmella

1 · M

substituentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat 114396 9

Ci-4-alkyyli, halo-substituoitu Ci-4-alkyyli, halogeeni tai Ci-4-alkoksi. Termillä "fenyyli-Ci-4-alkyyli" tarkoitetaan fenyyliryhmää, joka on substituoitu Ci-4-alkyylillä käsittäen fenyylimetyylin, fenetyylin ja vastaavat. Erityisesti 5 termin "Ar" tai "aryyli" piiriin kuuluvat fenyyli, p-toluoyyli, p-metoksifenyyli, p-kloorifenyyli, naftyyli ja vastaavat.

Yleinen synteettinen prosessi on esitetty kaavioissa A ja AI. Kaikki substituentit, jollei muuta mainita, 10 ovat kuten edellä on määritelty. Tässä prosessissa käytetyt reagenssit ja lähtöaineet ovat helposti alan ammattilaisen saatavilla.

* . t > t * · 114396 10

Kaavio A

f» I=B

H ^ Y valhe a " Ύ

I I suojaus S

S O N

O N

v P \ /v\ xo /VH Y7

W *,x\ H

I °\ jO OH

HO OH

1 ./ ^4 r4 vaihe b / 9 ie / ί hapetus /

====B I ==B

20 Ν^γγ valh8C

X J olefinointi ^ J

ON O N

5 “ .Λ H K

;·· °\sl^ vsl/° cFso*Ar : ^ R,"'” ^R« 3 4 » » 114396 11

Kaavio Ά (jatkuu) 5 I == B |Η2 ? vathe d il y suojauksen poisto s

o^N cr N

10 o \ v ^ ,°" \ /V\

V 0 V U

R, \ \ \ I \ 0 n CFSOjAr °\ jO CFS02Ar xsr 15 RjH< 4 / 5 vaihe e / stannylointi/ 20 / ^«2 NH2 vaihe f Ν^γ"γ

0 stannyloinnin ja \ M

. ^ 0^^ N suojauksen poisto ^ / ;! y Ti “Ti

30 °\ ./O CFSn (R) 3 ^ CFH

S x

'* * R4,/ R4 6 I

» * « ! t 114396 12

Kaavion A vaiheessa a rakenteen (1) mukaisen sopivasti substituoidun sytidiinijohdannaisen 3'- ja 5'-hyd-roksyylit suojataan 1,3-(1,1,3,3-tetra-alkyylidisiloksany-lideeni)johdannaisena ja aminofunktio suojataan sopivalla 5 typen sulkevalla ryhmällä, jolloin saadaan rakenteen (2) mukainen yhdiste. 1,3-(1,1,3,3-tetra-alkyylidisiloksanyli-deenin) alkyylisubstituentit määritellään R4:llä. R4 on C2_7-alkyyli- tai C5.7-sykloalkyylisubstituentti· Esimerkkejä sopivista R4-substituenteista ovat etyyli, n-propyyli, iso-10 propyyli, n-butyyli, isobutyyli, sec-butyyli, tert-butyy-li, pentyyli, neopentyyli, 2-metyylibutyyli, 3-metyylibu-tyyli, heksyyli, heptyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli, sykloheptyyli ja vastaavat. Edullisia R4-substituentteja ovat isopropyyli, isobutyyli, syklopentyyli ja vastaavat.

15 Edullisin R4-substituentti on isopropyyli. Sopiva typen sulkeva ryhmä sitoutuu typpeen imiinijohdannaisena ja se on stabiili hapetusolosuhteille, kuten metyylisulfoksidi/ oksalyylikloridi ja vahvoihin orgaanisiin emäksiin, kuten litiumdi-isopropyyliamidi. Sopivia typpeä sulkevia ryhmiä 20 olisivat esimerkiksi N-(N',N'-dimetyyliaminometyleeni)-amiini, N-(metyyli-Ν',N'-dimetyyliaminometyleeni)amiini, N-(metyyli-N',N'-dietyyliaminometyleeni)amiini, N-(etyyli-. N', N'-dietyyliaminometyleeniJämiini ja vastaavat. Edulli nen typen sulkemisessa on N-(N',N'-dimetyyliaminometylee-25 ni)amiini.

: Spesifisemmin kaavion A vaiheessa a sytidiinijoh dannaista (1) käsitellään ekvivalentilla 1,3-dikloori-• 1,1,3,3-tetra-alkyylisiloksaania emäksisessä orgaanisessa liuottimessa, kuten pyridiinissä, ja tämän annetaan se-;· 30 koittua 12 - 24 tuntia noin 10 - 30 °C:ssa. 1,3-dikloori- 1,1,3,3-tetra-alkyylisiloksaani on helposti alan ammattilaisen saatavilla, katso esimerkiksi H. X. Zhang et ai., : Synthetic Communications 17 (11) (1987) 1299 - 1307. Sit- ten reaktioon lisätään ylimäärä dimetyyliformamididimetyy-,·· 35 liasetaalia ja seoksen annetaan sekoittua 2-6 tuntia.

13 114396

Liuotin poistetaan tyhjössä, jäännös puhdistetaan sinänsä tunnetuilla tekniikoilla ja näin saadaan rakenteen (2) mukaista yhdistettä.

Kaavion A vaiheessa b 2'-hydroksyyliryhmä hapete-5 taan rakenteen (3) mukaiseksi ketonijohdannaiseksi alan ammattilaisen hyvin tuntemilla menetelmillä.

Esimerkiksi noin 1,5 ekvivalenttia oksalyyliklori-dia liuotetaan sopivaan vedettömään orgaaniseen liuotti-meen, kuten metyleenikloridiin, ja seos jäähdytetään noin 10 -75 °C:seen. Tähän liuokseen lisätään 3 ekvivalenttia me- tyylisulfoksidia tipoittain ja lämpötila pidetään alle -55 °C:ssa. Ekvivalentti rakenteen (2) mukaista yhdistettä liuotetaan sopivaan määrään vedetöntä orgaanista liuotinta, kuten metyleenikloridia, ja tämä lisätään hitaas-15 ti reaktioon samalla sekoittaen. Sen jälkeen, kun kaikki on lisätty, reaktiota sekoitetaan noin 30 minuuttia -75 °C:ssa, ylimäärä sopivaa orgaanista emästä, kuten tri-etyyliamiinia, lisätään ja reaktion annetaan lämmetä huoneenlämpöön. Sitten ketonijohdannainen (3) eristetään ja 20 puhdistetaan alan ammattilaisen hyvin tuntemilla tekniikoilla, kuten esimerkiksi silikageelikromatografisesti kiteyttämällä uudelleen sopivasta orgaanisesta liuottimesta t tai liuotinseoksesta, kuten 10 prosenttisesta kloroformi/ heksaani-seoksesta, ja näin saadaan ketonijohdannaista ') 25 (3).

· Kaavion A vaiheessa c ketonijohdannainen (3) voi daan olefinoida antamaan saantona vastaavaa eksosyklistä V · fluorivinyylisulfonia (4) antamalla sen reagoida fosfori- ylidin kanssa, joka voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla ;· 30 ja kemian alan ammattilaisen ymmärtämillä menetelmillä, joita on kuvattu Marchin teoksessa Advanced Organic Che-, mistry: Reactions, Mechanisms and Structure, McGraw-Hill

Book Company, 2. painos (1977), ss. 854 - 872.

’*··’ Spesifisemmin olefinointi voidaan suorittaa anta- 35 maila sopivasti substituoidun ketonijohdannaisen (3) rea- * · 114396 14 goida sopivan kaavan (X)20P=CF(S02Ar) mukaisen fosfonaatti-ylidin kanssa modifioimalla Wittigin reaktiota, kuten Wadsworth et ai. ovat kuvanneet julkaisussa J. Am. Chem. Soc.

83 (1961) 1733. Esimerkiksi sopivasti substituoitu kaavan 5 (X)20PCHF(S02Ar) mukainen fosfonaatti liuotetaan sopivaan vedettömään orgaaniseen liuottimeen ja se jäähdytetään noin -70 °C:seen. Sopiva vedetön orgaaninen liuotin voi olla hiilivetyliuotin, dialkyylieetteri, C1.6-alkaani, tet-rahydrofuraani tai vastaava. Edullinen vedetön orgaaninen 10 liuotin on tetrahydrofuraani. Ekvivalentti vahvaa emästä lisätään hitaasti ylidin saamiseksi. Useita erilaisia emäksiä, kuten alkoksideja ja organometalleja, kuten al-kyylilitiumia, litiumdialkyyliamidia, natriumhydridiä ja vastaavia, voidaan käyttää. Edullisia emäksiä ovat kalium-15 tert-butoksidia ja litiumbis(trimetyylisilyyli)amidi. Noin yhden tunnin kuluttua fosfonaattiylidiin lisätään ekvivalentti sopivasti substituoitua ketonijohdannaista (3) noin -60 °C:ssa, jonka jälkeen seos lämmitetään noin 0 °C:seen noin 30 minuuttia ja sitten se lämmitetään huoneenlämpö!-20 seksi noin 2,5 tuntia. Sitten eksosyklinen fluorivinyyli-sulfoni (4) eristetään ja puhdistetaan sinäänsä tunnetuil- ·. la menetelmillä. Esimerkiksi reaktio sammutetaan kylläste tyllä ammoniumkloridilla ja vesikerrosta uutetaan sopivalla orgaanisella liuottimena, kuten dietyylieetterillä.

25 Orgaaninen faasi kuivataan sopivalla kuivausaineella, ku- • ten vedettömällä magnasiumsulfaatilla, suodatetaan ja konsentroidaan tyhjössä. Raaka materiaali suodatetaan silika- • geelin läpi sopivalla orgaanisella liuottimena, kuten etyyliasetaatilla, ja näin saadaan eksosyklistä fluorivi- :· 30 nyylisulfonia (4).

; Kaavion A vaiheessa deksosyklisen fluorivinyylisul- *, fonin (4) suojaus suoritetaan poistamalla typen sulkeva ♦ · ;/ ryhmä, jolloin saadaan sopivasti substituoitu amiinijoh- ;·' dannainen (5) liuottamalla suojattu yhdiste orgaaniseen j 35 liuottimeen, kuten dioksaaniin, ja tämän jälkeen sitä kä- • 11429(5 15 sitellään ylimäärällä sopivaa emästä. Sopiva emäs on sellainen, joka pystyy poistamaan typen sulkevan ryhmän poistamatta silyylisuojaryhmää 3',5'-asemissa. Esimerkkejä sopivista emäksistä ovat ammoniumhydroksidi, ammoniakki, me-5 tyyliamiini ja vastaavat. Edullinen sopiva emäs on ammoniumhydroksidi . Reaktiota sekoitetaan noin 8-24 tuntia huoneenlämmössä ja amiini (5), josta suojaus on poistettu, eristetään ja puhdistetaan sinänsä tunnetuilla tekniikoilla. Esimerkiksi liuotin poistetaan tyhjössä atseotropoi-10 maila vesi pois lisäämällä etanolia ja raaka materiaali puhdistetaan liekkikromatografisesti käyttämällä sopivaa liuotinseosta, kuten 5 prosenttista heksaani/etyyliase-taattia, ja näin saadaan amiinia (5), josta suojaus on poistettu.

15 Vaihtoehtoinen menetelmä suojaamattoman amiinin (5) valmistamiseksi suoritetaan liuottamalla sopivasti substi-tuoitu eksosyklinen fluorivinyylisulfoni (4) orgaaniseen liuottimeen, kuten etyyliasetaattiin, ja käsittelemällä sitä yhdellä ekvivalentilla konsentroitua ammoniumhydrok-20 sidia noin 2 tuntia huoneenlämmössä. Amiini (5), josta suojaus on poistettu, eristetään ja puhdistetaan sinänsä tunnetuilla tekniikoilla. Esimerkiksi liuotin poistetaan tyhjössä atseotropoimalla vesi pois lisäämällä etanolia ja raaka materiaali puhdistetaan liekkikromatografisesti » ♦ 25 käyttämällä sopivaa liuotinseosta, kuten 5 prosenttista heksaani/etyyliasetaattia, ja näin saadaan amiinia (5), ’ josta suojaus on poistettu.

Kaavion A vaiheessa e amiinin (5), josta suojaus on poistettu, stannyloinnissa käytetään hyväksi alan ammatti-,30 laisen hyvin tuntemia menetelmiä, kuten McCarthy et ai.

; : ovat kuvanneet julkaisussa J. Am. Chem. Soc. 113 (1991) , \ 7439, ja näin saadaan rakenteen (6) mukaista eksosyklistä (fluorivinyyli)stannaania. Esimerkiksi suojaamaton amiini ·;’ (5) liuotetaan sopivaan orgaaniseen liuottimeen, kuten 35 bentseeniin tai sykloheksaaniin, ja tätä käsitellään yli- > » 114396 16 määrällä kaavan (R)3SnH mukaista stannylointireagenssia. Sopivia stannylointireagensseja ovat tributyylitinahydri-di, trietyylitinahydridi, trimetyylitinahydridi, trifenyy-litinahydridi ja vastaavat. Edullinen stannylointireagens-5 si on tributyylitinahydridi. Sitten reaktio käynnistetään käyttämällä sopivaaaloitekatalyyttia. Sopivia aloitekata-lyyttejä ovat atsobisisobutyronitriili (AIBN), UV-valo, lämpö ja vastaavat. Edullinen sopiva aloitekatalyytti on atsobisisobutyronitriili (AIBN). Katalyyttinen määrä 10 AIBNrä lisätään ja reaktiota lämmitetään noin 60 80 °C:ssa noin 18 - 20 tuntia. Tarvittaessa voidaan AIBN:ä lisätä konvertoimaan kaikki lähtöaine tuotteeksi. AIBN-li-säys voidaan lisätä annoksittain suoraan tai liuoksena tetrahydrofuraanissa reaktion aikana. Alan ammattilainen 15 osaa määrittää tarvittavan AIBN-ylimäärän helposti seuraamalla lähtöaineen häviämistä reaktiossa käyttämällä hyväksi sinänsä tunnettuja tekniikoita, kuten HPLC:aa tai ohut-levykromatografiaa. Sitten tuote eristetään ja puhdistetaan sinänsä tunnetuilla tekniikoilla ja näin saadaan ra-20 kenteen (6) mukaista eksosyklistä (fluorivinyyli)stannaa-nia. Reaktio esimerkiksi konsentroidaan tyhjössä ja jäännös puhdistetaan liekkikromatografisesti käyttämällä sopi-·, vaa liuotinseosta, kuten 4-6 prosenttista metanoii/mety- leenikloridia ja näin saadaan eksosyklistä (fluorivinyy-25 li)stannaania (6).

• Kaavion A vaiheessa f eksosyklinen (fluorivinyy-li)stannaani (6) voidaan konvertoida seuraavaksi kaavan I

* mukaiseksi eksosykliseksi fluorivinyylijohdannaiseksi poistamalla ensin stannylointi protolyysiaineella laimeissa 30 olosuhteissa ilman fluoridi-ionilähdettä. Sopiva protolyy- : siaine korvaa protonin stannaanisubstituentilla. Esimerk- . \ kejä protolyysiaineista ovat ammoniakki/metanoli, silika- » · 'il,’ geeli ja vastaavat. Sitten suojatun eksosyklisen vinyyli- fluoridin suojaus poistetaan käsittelemällä sitä sopivalla 35 hapolla, kuten vesipitoisella suolahapolla tai fluoridi- 114396 17 ionilähteellä, jolloin saadaan kaavan I mukaista eksosuk-listä vinyylifluoridia. Esimerkkejä fluoridi-ionilähteistä ovat natriumfluoridi, kaliumfluoridi, kesiumfluoridi, tet-rabutyyliammoniumfluoridi, ammoniumfluoridi ja vastaavat.

5 Edullinen fluoridi-ionilähde on kaliumfluoridi.

Esimerkkinä kaavion A vaiheessa f eksosyklinen (fluorivinyyli)stannaani (6) yhdistetään silikageeliyli-määrän kanssa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten metanolissa, kuten Stork et ai. ovat kuvanneet julkaisussa 10 J. Am. Chem. Soc. 109 (1987) 2829, ja tämän annetaan sekoittua, kunnes tributyylitinan poisto on mennyt loppuun. Sitten suojattu eksosyklinen vinyylifluoridi eristetään ja puhdistetaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä, kuten liek-kikromatografisesti. Tämän jälkeen saatua tuotetta käsi-15 tellään ylimäärällä fluoridi-ionilähdettä, kuten tetrabu-tyyliammoniumfluoridia, sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten metanolissa, ja sen annetaan sekoittua, kunnes suojauksen poisto on täydellinen. Sitten tuote eristetään ja puhdistetaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä ja näin 20 saadaan kaavan I mukaista eksosyklistä fluorivinyyliyhdis-tettä. Reaktio esimerkiksi konsentroidaan tyhjössä ja puhdistetaan liekkikromatografisesti käyttämällä sopivaa liuotinseosta, kuten 50 prosenttista etyyliasetaatti/hek-saania ja sitten 10 - 20 prosenttista metanoli/etyyliase-. 25 taattia. Metanoli/etyyliasetaatista suoritetun uudelleen- kiteyttämisen jälkeen saadaan kaavan I mukaista yhdistet- ·' tä.

♦ . * Kaavion A vaiheessa f eksosyklisen (fluorivinyyli)- stannaanin (6) stannylointi ja suojaus voidaan poistaa 30 myös samanaikaisesti antamalla sen reagoida protolyysiai- : .* neen ja fluoridi-ionilähteen tai sopivan hapon kanssa, ) I·, jolloin saadaan kaavan I mukaista eksosyklistä vinyyli- fluoridia.

• · • ·

Esimerkkinä kaavion A vaiheessa f eksosyklinen '· 35 ( fluorivinyyli)stannaani (6) liuotetaan sopivaan orgaani- • | 18 114396 seen liuottimeen, kuten metanoliin, tätä käsitellään pro-tolyysiaineella, kuten kaliumfluoridilla (KF voi olla di-hydraattimuodossa), joka toimii myös fluoridi-ionilähtee-nä, ja reaktioseosta lämmitetään noin 45 - 65 °C:ssa noin 5 24-48 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin konsentroi daan osittain ja ylimäärä silikageeliä lisätään. Jäljelle jäänyt liuotin poistetaan ja tuote eristetään ja puhdistetaan sinänsä tunnetuilla tekniikoilla ja näin saadaan kaavan I mukaista yhdistettä. Reaktio esimerkiksi konsentroi-10 daan tyhjössä ja puhdistetaan liekkikromatografisesti käyttämällä sopivaa liuotinseosta, kuten 50 prosenttista etyyliasetaatti/heksaania ja sitten 10 - 20 prosenttista metanoli/etyyliasetaattia. Metanoli/etyyliasetaatista suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen saadaan kaavan I 15 mukaista yhdistettä.

Alan ammattilainen toki ymmärtää, että kaaviossa A esitetty vaiheittainen synteesi ei rajoitu tiettyihin esitettyihin peräkkäisiin vaiheisiin.

Esimerkiksi kaavion A vaiheessa c olefinaatioreak-20 tio voidaan suorittaa peräkkäin vaiheessa d kuvatun depro-tektioreaktion kanssa.

, ·, Toinen yleinen synteettinen prosessi kaavojen I ja

Ia mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi esitetään kaaviossa AI. Kaikki substituentit, jollei muuta mainita, ’ 25 ovat kuten edellä on määritelty. Tässä prosessissa käyte- tyt reagenssit ja lähtöaineet ovat helposti alan ammattilaisen saatavilla.

* *

» I

i9 114396 j Kaavio Ä1 5 NH2 NH2 vaihe a JL JJ suoiaus/hapetus /

0^>f O N

10 -t! '/ti1 OH OH R40^rO 0 1 R4 ^4 -^5 vaihe b olefinointi NHz NH2 20 N'^SK vaihe c_ N^Ki^

A. JJ stannylointi J IJ

QT'K

j „ -/tl /ti r40 O ^ R4o o K02_fenyyll R4 Ra \ R4 R4 6 tai 6a \ nh2 5 tai 5a vaihe d ''v I γ stannyloinnin ja n. N |T^

suojauksen poisto ’V

j -¾ ·; 35 p» H kaava I tai Ia 114396 20

Kaavion AI vaiheessa a rakenteen (1) mukaiset syti-diinijohdannaisen 3'- ja 5'-hydroksyylit suojataan 1,3-(1,1,3,3-tetra-alkyylidisiloksanylideeni)johdannaisina ja 2'-hydroksyyli hapetetaan rakenteen (7) mukaiseksi ketoni-5 johdannaiseksi. Esimerkiksi sytidiini yhdistetään 1,3-di-kloori-1,1,3,3-tetra-alkyylidisiloksaaniylimäärän kanssa sopivassa kuivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten pyri-diinissä, inertissä ilmakehässä, kuten typessä. Lietettä sekoitetaan huoneenlämmössä noin 5-24 tuntia ja sitten 10 se jäähdytetään noin -17 - 5 °C:seen. Tähän lisätään noin 7 ekvivalenttia kuivaa trietyyliamiinia noin 1 tunnin aikana ja tämän jälkeen noin 10 - 11 ekvivalenttia kuivaa dimetyylisulfoksidia. Seokseen lisätään noin 3 ekvivalenttia S03-pyridiinikompleksia ja tätä sekoitetaan noin -5 -15 5 °C:ssa noin 10 - 20 tuntia. Sitten reaktio kaadetaan etyyliasetaatti/vesiseokseen (painosuhde 2:1), joka on jäähdytetty noin 5 °C:seen. Alkuperäistä reaktoria huuhdellaan etyyliasetaatti/vesiseoksella (painosuhde 1,2:1,0), joka lisätään aiemmin sammutettuun reaktioseok-20 seen. Seokseen lisätään noin 0,8 ekvivalenttia "OXONEa" (kaliumperoksimonosulfaatti)hapettamaan dimetyylisulfidi-sivutuote ja samalla reaktioseoksen lämpötila pidetään alle 15 °C:ssa. Reaktiota sekoitetaan noin 0,2 tuntia ja sitten se suodatetaan suolojen poistamiseksi. Suodoskak-25 ku huuhdoteen sopivalla orgaanisella liuottimena, kuten » etyyliasetaatilla. Sitten tuote eristetään sinänsä tunne-tuilla tekniikoilla. Sitten esimerkiksi suodosfaasit ero-* tetaan ja orgaaninen faasi huuhdellaan vedellä. Orgaaninen faasi oleellisesti konsentroidaan tyhjössä ja tolueenia 30 lisätään. Taas seos oleellisesti konsentroidaan tyhjössä. Tolueenilisäyskonsentrointimenettelyä jatketaan, kunnes ’•t suodoksessa ei enää ole vettä. Seokseen lisätään taas to- lueenia, se jäähdytetään noin 15 °C:seen ja sitten se suo-; datetaan. Suodoskakku huuhdellaan tolueenilla ja se kui- : 35 vataan noin 35 °C:ssa typpivirran alla ja näin saadaan * · 114396 21 3',5'-suojattu-2'-ketojohdannaista (7) valkoisena kiinteänä aineena.

Kaavion AI vaiheessa b 3',5'-suojattu-2'-ketojoh-dannainen (7) alistetaan olefinaatiorektiolle, jolloin 5 saadaan rakenteen (5) mukaista (Z)-eksosyklistä fluorivi-nyylisulfonia seuraten kaavion A vaiheessa c kuvattua menetelmää. Spesifisemmin olefinaatioreaktio voidaan suorittaa siten, että saadaan tuotettua stereoselektiivisesti eksosyklisen fluorivinyylisulfonin (5a) (Z)-isomeeriä.

10 Esimerkiksi noin 1,05 ekvivalenttia dietyyli-l-fluori-1-fenyylisulfonyylimetaanifosfonaattia ja kuivaa orgaanista liuotinta, kuten tetrahydrofuraani, yhdistetään iner-tissä ilmakehässä, kuten typessä. Seos jäähdytetään noin -40 °C:seen ja lietteeseen lisätään ekvivalentti ketoni-15 johdannaista (7) samalla sekoittaen. Sitten seos jäähdytetään noin -50 °C:seen ja tähän lisättän tipoittain noin 1,03 ekvivalenttia kalium-t-butoksidiliuosta (noin 20 % tetrahydrofuraanissa) noin 3 tunnin aikana. Sen jälkeen, kun lisäys on tehty kokonaan, reaktion annetaan lämmetä 20 noin -15 °C:seen noin 3 tunnin aikana. Tetrahydrofuraania saatetaan joutua lisäämään helpottamaan sekoittamista, ·. koska reaktioseos voi muuttua paksuksi. Sitten tuote eris- tetään sinänsä tunnetuilla tekniikoilla. Reaktio voidaan esimerkiksi sammuttaa tyhjön avulla siirtämällä se ammo-25 niumkloridin vesiliuokseen huoneenlämmössä. Seoksen anne- • taan sekoittua noin 30 minuuttia. Sitten faasien annetaan » » erottua. Orgaaninen faasi, joka sisältää (Z)-eksosyklistä '. · fluorivinyylisulfonia (5a), erotetaan vesifaasista ja tätä käytetään kaavion AI vaiheessa c.

30 Kaavion AI vaiheessa c eksosyklinen fluorivinyyli- : sulfoni (5) tai (Z)-eksosyklinen fluorivinyylisulfoni (5a) . alistetaan stannylointireaktioon, jolloin saadaan raken- teen (6) mukaista eksosyklistä (fluorivinyyli )stannaania tai rakenteen (6a) mukaista (Z )-eksosyklistä ( fluorivinyy- t * » « ' · * · 114396 22 li)stannaania olosuhteissa, joita on aiemmin kuvattu yleisesti kaavion A vaiheessa e.

Kaavion AI vaiheessa d eksosyklisen (fluorivinyy-li)stannaanin (6) tai (Z)-eksosyklisen (fluorivinyyli)-5 stannaanin (6a) stannylointi ja suojaus voidaan poistaa peräkkäin tai yhtäaikaisesti ja näin saadaan kaavan I mukaista eksosyklistä vinyylifluoridia tai kaavan Ia mukaista (Z)-eksosyklistä vinyylifluoridia olosuhteissa, joita on aiemmin kuvattu yleisesti kaavion A vaiheessa f.

10 Sopivasti substituoitu kaavan (X)20PCHF(S02Ar) mu kainen fosfonaatti, jota tarvitaan fosfonaattiylidin valmistuksessa kaavion A vaiheessa c tai kaavion AI vaiheessa b, voidaan saada useilla menetelmillä, joita on kuvattu kaavioissa B, C ja D.

15 Kaavio B

Z , F

/ vaihe a /

Ar -S-( -► Ar-S-( \ PEG-200/CH-jCN \ 20 7 P0(X)2 CsP 8 P0<X>2 vaihe b O o x hapetus H / •prz Ar S \ : : Il \ o P0(X)2

: .·1 Z=C1, Br tai I

9 S k 30 Esimerkiksi kaavion B vaiheessa a rakenteen (7) : : mukainen yhdiste liuotetaan poly(etyleeniglykoli):aseto- , , nitriiliseokseen suhteessa noin 1:2. Sopiva molekyylipai- noväli poly(etyleeniglykolille) on välillä 100 - 400 g/ ;·1 mol. Reaktioon lisätään ylimäärä f luoridi-ionilähdettä, : : 35 kuten kesiumfluoridia, ja sen annetaan lämmetä noin 114396 23 80 °C:ssa 1-24 tuntia. Sitten reaktioseos laimennetaan vedellä ja tuotetta uutetaan sopivalla orgaanisella liuottimena, kuten kloroformilla, jolloin kuivaamisen ja tyhjössä suoritetun konsentroimisen jälkeen saadaan rakenteen 5 (8) mukaista tuotetta. Tämä voidaan sitten hapettaa sinän sä tunnetuilla tekniikoilla. Yhdistettä (8) voidaan käsitellä esimerkiksi kaliumperoksimonosulfaatilla sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten vesipitoisessa metanolis-sa, jolloin saadaan sopivasti substituoitua, rakenteen (9) 10 mukaista fosfonaattia.

Rakenteen (9) mukainen sopivasti substituoitu fos-fonaatti voidaan saada toisella menetelmällä, kuten kaaviossa C on kuvattu.

Kaavio C 15

/H /F

/ vaihe a /

Ar -S-( ->- Ar-S-( \ elektrolyysi \ 10 PO(X)2 Et3N 3HF 8 PO(X)2 20 vaihe b hapetus li / ^

Ar—fl \ ; 25 O P0(X)2 » 9 * *

Kaavion C vaiheessa a rakenteen (10) mukainen yh-* 30 diste liuotetaan sopivaan orgaaniseen liuottimeen, kuten : tetrahydrofuraaniin, sitä käsitellään ylimäärällä tri- etyyliamiinitrihydrofluoridia ja liuos jäähdytetään noin -78 °C:seen. Sitten liuos alistetaan kontrolloituun poten-tiaalielektrolyysiin noin 3-10 tunniksi veltostamaan i 35 anodista monofluorausta seuraten yleisesti Matsuen et ai.

» 114396 24 julkaisussa J. Chem. Soc. Chem. Commun. (1991) sivulla 1028 kuvaamaa menetelmää. Tämän jälkeen rakenteen (8) mukainen tuote eristetään ja hapetetaan vaiheessa b, kuten kaaviossa B on kuvattu, ja näin saadaan sopivasti substituoitua ra-5 kenteen (9) mukaista fosfonaattia.

Lisäksi sopivasti substituoitu rakenteen (9) mukainen fosfonaatti voidaan valmistaa in situ, kuten kaavan (X) 20P=CF (SC>2Ar) mukainen ylidi kaaviossa D.

Kaavio D

10

fi /F (X)jPOCl, jj /F

Ar -S-7 2 ekv. «äästä , -s-/

Il II \ O o P0(X)2 11 g'

Kaaviossa D sopivasti substituoitu sulfoni, kuten fluorimetyylifenyylisulfoni, joka voidaan valmistaa McCar-15 thyn et ai. julkaisussa Tetrahedron Lett. 31 (1990) sivulla 5449 kuvaaman menetelmän mukaisesti, liuotetaan sopivaan vedettömään orgaaniseen liuottimeen, kuten tetrahydrofuraa-niin, jäähdytetään noin -70 °C:seen ja tätä käsitellään ekvivalentilla kaavan (X) 2POCl mukaista dialkyylikloorifos-; 20 faattia, kuten dietyylikloorifosfaattia. Sitten liuosta kä- / sitellään hitaasti 2 ekvivalentilla vahvaa emästä, kuten . ! litiumbis(trimetyylisilyyli)amidia. Sen jälkeen, kun koko ' lisäys on tehty, reaktioseosta sekoitetaan noin -65 °C:ssa noin 1 tunti ja näin saadaan rakenteen (91) mukaista yli- .. : 25 diä.

·,,,· Seuraavissa esimerkeissä kuvataan tyypillisiä kaa- I .·. vioissa A, B, C ja D kuvattuja synteesejä. Seuraavissa esi- I · » t .··. merkeissä käytetyillä termeillä on seuraavat merkitykset: • "g" tarkoittaa grammoja, "mmol" tarkoittaa millimooleja, » • · ♦ » * * · 114396 25 "ml" tarkoittaa millilitroja, "°C" tarkoittaa Celsiusasteita, "TLC" tarkoittaa ohutlevykromatografiaa, "mg" tarkoittaa milligrammoja, "μΐ" tarkoittaa mikrolitroja ja "δ" tarkoittaa miljoonasosia alaspäin tetrametyylisilaanista.

5 Esimerkki 11 kuvaa esillä olevaa keksintöä.

Esimerkki 1 21-deoksi-N-[((dimetyyliamino)amino)metyleeni]-21 -okso-3',5'-0-[1,1,3,3 -tetrakis(1-metyylietyyli)-1,3-disi-loksaanidiyyli]sytidiini 10 rr Λ x ry^l

xsi H

o 1 x0 °\ ./° xsr

X X

·* Kaavion A vaihe a: Yksikaulaisessa 2 litran pyörö- kolvissa, joka on varustettu lisäyssuppilolla, käsitellään *: 15 typen ilmakehässä lietettä, jossa on sytidiiniä (100 g, ’ 0,41 mmol) vedettömässä pyridiinissä (800 ml), 1,3-dikloo- ri-1,1,3,3-tetraisopropyylidisiloksaanin (130 g, 0,41 mol) kanssa. 30 minuutin kuluttua kaikki liukenee. Reaktioseos-ta sekoitetaan yön yli huoneenlämmössä. Seokseen lisätään » 20 puhdasta dimetyyliformamididimetyyliasetaalia (165 g, 1,38 mol) ja sitä sekoitetaan 4 tuntia. Reaktioseos lämpenee • » · M : hieman ja se tulee sameaksi. Pyridiini poistetaan korkea-

I » I

* * • t * »tl!» * » « · * • · 114396 26 tyhjössä ja sitä atseotropoidaan tolueenilla (2 x 500 ml) kaiken jäljelle jääneen pyridiinin poistamiseksi. Kiinteää jäännöstä lämmitetään 1 etyyliasetaattilitran kanssa ja se omapainosuodatetaan 5 litran astiaan. Liukenemattomat ai-5 nekset liuotetaan veteen (800 ml) ja suolaveteen (200 ml) ja tämä lisätuote uutetaan etyyliasetaattiin (2 x 600 ml). Liuos kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja se konsentroidaan tyhjössä, jolloin saadaan 90 g "kosteaa” kiinteää ainesta. Tämä kiinteä aines liuotetaan etyyliase-10 taattiin (200 ml) ja sitten se yhdistetään aiemmin saadun etyyliasetaattisuodoksen kanssa. Liuokseen lisätään hek-saania (3 1), sitä lämmitetään ja se suodatetaan sen ollessa vielä kuuma. Liuoksen annetaan asettua yön yli. Suodatettaessa muodostuvat valkoiset kiteet otetaan talteen 15 ja kuivataan lämpimässä tyhjöuunissa, jolloin saadaan yhdistettä (142,4 g, 64 %). Edellä saatu suodos konsentroidaan ja jäännös puhdistetaan liekkikromatografisesti 1,4 litran silikageelillä (12,5 % etanoli/etyyliasetaatti), jolloin yhdistettä saadaan vielä lisää (17,4 g) fraktiois-20 ta 8 - 16. Fraktiot 2-7 sisältävät pyridiinillä kontaminoitua yhdistettä. Nämä fraktiot konsentroidaan tyhjössä *, ja jäännös uudelleenkiteytetään, jolloin yhdistettä saa- , daan vielä lisää (24,5 g), ja kokonaismääräksi saadaan 184,2 g (saanto 83 %) N-[(dimetyyliamino)metyleeni]-3',5'- '* 25 0-[ 1,1,3,3-tetrakis(l-metyylietyyli)-l,3-disiloksaanidiyy- * li]sytidiiniä valkoisina kiteinä, s.p. 137 - 138 °C.

1H-NMR (CDC13) 6 0,97 - 1,10 (m, 28), 3,14 (s, 3), , : 3,16 (s, 3), 3,98 - 4,39 (m, 5), 5,82 (s, 1), 6,05 (d, 1, J = 7,2 Hz), 7,92 (d, 1, J = 7,5 Hz), 8,85 (s, 1).

:· 30 MS (CI/CHJ m/z 541 (MH+).

Analyysi yhdisteelle C24H44N406Si2: * t 1

Laskettu: C 53,30, H 8,20, N 10,36.

Löydetty: C 52,93, H 8,33, N 10,07.

« 1 '·· Kaavion A vaihe b: Kolmikaulaista 2 litran pyörö- •:* i 35 kolvia, jossa on jäähdytin, mekaaninen sekoittaja ja läm-!>»<» 114396 27 pömittari, huuhdellaan typellä ja siihen laitetaan oksa-lyylikloridia (13,08 ml, 0,15 mol) ja vedetöntä metyleeni-kloridia (750 ml). Liuos jäähdytetään -75 °C:seen ja siihen lisätään tipoittain dimetyylisulfoksidia (21,3 ml, 5 0,30 mol) ja lämpötila pidetään samalla alle -55 °C:ssa.

Sekoittamista jatketaan 5 minuuttia ja sitten siihen lisätään 10 minuutin aikana seosta, jossa on edellisessä vaiheessa a muodostunutta suojattua sytidiiniä (54 g, 0,10 mol) vedettömässä metyleenikloridissa (250 ml). Tätä seos-10 ta sekoitetaan 30 minuuttia -75 °C:ssa ja sitten siihen lisätään trietyyliamiinia (75,5 ml, 0,54 mol). Jäähaude poistetaan ja reaktion annetaan lämmetä huoneenlämpöön.

Sen jälkeen, kun reaktioseos on ollut 1 tunnin huoneenlämmössä, se laimennetaan yhtä suurella tilavuudella dietyy-15 lieetteriä ja seosta sekoitetaan vielä tunti. Seos kaadetaan silikageelille (500 ml) huokoslasisuodatinsuppilossa ja sitä eluoidaan dietyylieetterillä (1 1) ja sitten mety-leenikloridilla (1 1). Dietyylieetteripesu konsentroidaan ja sitä käsitellään 10 prosenttisella kloroformi/heksaa-20 nilla (300 ml). Kiinteä aines suodatetaan ja kuivataan, jolloin sitä saadaan 31,6 g valkoisena jauheena. Metylee-># nikloridipesu konsentroidaan ja jäännös uudelleenkiteyte- tään 10 prosenttisesta kloroformi/heksaanista (300 ml), jolloin otsikon mukaista yhdistettä saadaan vielä 12,5 g 25 kokonaismäärän ollessa 48,6 g (saanto 90 %). Tämä yhdiste hydratoituu helposti C-2'-asemassa muodostaen ketonihyd- raatin. Se tulisi suojata pitkittyneeltä altistumiselta ·, · kosteudelle.

^-NMR (CDC13) δ 0,99 - 1,16 (m, 28), 3,13 (s, 3), ;· 30 3,14 (s, 3), 3,95 - 4,03 (m, 1), 4,06 - 4,22 (m, 2), 4,93 (s, 1), 5,22 (d, 1, J = 8,0 Hz), 6,02 (d, 1, J = 7,2 Hz), 7,29 (d, 1, J - 7,2 Hz), 8,82 (s, 1).

: MS (CI/CH4) m/z 539 (MH+).

Analyysi yhdisteelle C24H42N406Si2 1/15 CHC13: 35 Laskettu: C 52,85, H 7,75, N 10,24.

Löydetty: C 52,72, H 7,86, N 10,24.

28 114396

Esimerkki 2 (2’Z)-2'-deoksi-2'-[fluori (fenyylisulfonyyli)mety-leeni]-3’,5’-0-[1,1,3,3-tetrakis(1-metyylietyyli)-1,3-di-siloksaanidiyyli]sytidiini 5 Jh2

1 J

X /°Ύ^ >X V-4 o I N—SO,Ph \ /0 2 si

15 XV

Kaavion A vaiheet c ja d: Seos, jossa on fluorime-tyylifenyylisulfonia (19,4 g, 0,11 mol) vedettömässä tet-20 rahydrofuraanissa (800 ml), jäähdytetään typen ilmakehäs sä -70 eC:seen ja siihen lisätään ruiskun avulla dietyyli-. kloorifosfaattia (16 ml, 0,11 mol). Tämän jälkeen seokseen lisätään 1 M litiumbis(trimetyylisilyyli)amidia (200 ml, 0,20 mol) tiputussuppiloa käyttäen. Sen jälkeen, kun ko-25 ko lisäys on tehty, reaktioseosta pidetään -65 °C:ssa 1 • * tunti. Tähän lisätään edellä valmistettua ketoniliuos- ’ ta (40 g, 0,074 mol 200 millilitrassa tetrahydrofuraa- : : nia) käyttämällä lisäyssuppiloa ja lämpötila pidetään -60 °C:ssa. Lisäyksen jälkeen seos lämmitetään 0 °C:seen 30 30 minuutiksi ja sitten huoneenlämpöön 2,5 tunniksi. Reak- tio sammutetaan kyllästetyllä ammoniumkloridilla (100 ml), > se laimennetaan dietyylieetterillä (600 ml) ja siihen li- : sätään pieni määrä vettä epäorgaanisten suolojen liuotta- » » * ·...· miseksi. Kerrokset erotetaan ja orgaaninen faasi pestään 35 kyllästetyllä natriumkloridilla. Vesipesut yhdistetään ja 114396 29 ne takaisinuutetaan dietyylieetterillä (200 ml). Tämä orgaaninen faasi pestään kyllästetyllä natriumkloridilla. Orgaaniset kerrokset yhdistetään, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja konsentroidaan tyh-5 jössä, jolloin saadaan tummaa viskoosia öljyä (71,8 g). 19F-NMR (CDC13) osoittaa 4 piikkiä, kaksi suojatusta ami-nosta δ -115,21 (Z-isomeeri) ja -119,70 (E-isomeeri) ja kaksi piikkiä vapaasta aminojohdannaisesta 6 -115,62 (Z-isomeeri) ja -119,40 (E-isomeeri)- E/Z-suhde on 10,4:1.

10 Raaka näyte suodatetaan silikageelin läpi (11) etyyliasetaatilla (12 1). Tämä vaihe on valinnainen ennen aminosuo-jaryhmän poistamista. Suodos konsentroidaan tyhjössä, jolloin saadaan viskoosia keltaisen ruskeaa öljyä (46,8 g). Öljy liuotetaan dioksaaniin (200 ml) ja siihen lisätään 15 konsentroitua ammoniumhydroksidia (100 ml). Reaktiota sekoitetaan yön yli. Sitten liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännöstä atsetropoidaan etanolilla (2 x 300 ml) kaiken jäljelle jääneen veden poistamiseksi. Tuote puhdistetaan liekkikromatografisesti (1,4 1 silikageeliä, 5 % heksaa-20 ni/etyyliasetaatti), jolloin saadaan E-isomeeriä (20 g). Eristetty epäpuhdas materiaali (16 g) puhdistetaan liekki-, ·. kromatografisesti preparatiivisella HPLC:lla (etyyliase- taatti), jolloin otsikon mukaista yhdistettä saadaan vielä 11,4 g E-isomeeriä kokonaismäärän ollessa 31,4 g (saanto , 25 66,3 %). Tämä uudelleenkoteytetään heksaanista, jolloin • saadaan valkoista jauhetta, s.p. vahautuu 135 °C:ssa, kir- ·’ kastuu 145 °C:ssa.

: 1H-NMR (CDC13) 6 0,97 - 1,11 (m, 28), 3,93 - 4,03 (m, 2), 4,09 - 4,17 (m, 1), 5,68 (d, 1, J = 7,2 Hz), 5,72 !· 30 (br s, 2), 6,43 (t, 1, J = 2,0 Hz), 7,33 (d, 1, J = 7,5

Hz), 7,46 - 7,65 (m, 5).

. \ 19F-NMR (CDCI3) 6 -119,22 (s).

MS (CI/CH4) m/z 640 (MH*).

Analyysi yhdisteelle 35 Laskettu: C 52,56, H 6,61, N 6,57.

’;··· Löydetty: C 52,40, H 6,96, N 6,36.

„ 11«96

Esimerkki 3 (Ζ)-2’-deoksi-2'-[fluori (tributyylistannyyli)mety-leeni]-3',5'-0-[1,1,3,3-tetrakis(1-metyylietyyli)-1,3-di-siloksaanidiyyli]sytidiini 5 nh2 r) 10 XAVn

yt R

° j ] Sn(Bu)3 15 '

YV

Kaavion A vaihe e: Edellä valmistettu fluorivinyy-20 lisulfoni (26 g, 0,0406 mol) liuotetaan bentseeniin (300 ml) ja tätä refluksoidaan lauhduttamatta 15 minuuttia. Reaktio jäähdytetään ja siihen lisätään tributyylitinahyd-ridiä (32,6 ml, 0,122 mol) ja atsobisisobutyronitriiliä (500 mg). Reaktiota refluksoidaan 18 tuntia. Reaktiseos ' . 25 konsentroidaan tyhjössä ja jäännös puhdistetaan liekkikro- : matografisesti (1,4 1 silikageeliä, 4 % metanoli/metylee- nikloridi, 4 1, sitten 6 % metanoli/metyleenikloridi), V · jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä (26,5 g, saan to 82,8 %) keltaisena vaahtona.

30 1H-NMR (CDC13) δ 0,87 (t, 9), 0,94 - 1,17 (m, 34), : : 1,22 - 1,35 (m, 6), 1,38 - 1,50 (m, 6), 3,78 - 3,88 (m, : 2), 3,96 - 4,04 (m, 1), 5,18 (br s, 1), 5,82 (d, 1, J = 7,5 hz), 6,76 (br s, i), 7,21 (d, 1, j = 7,7 hZ).

19F-NMR (CDCI3) δ -92,27 (s, 84 %) ja (d, 16 %, : 35 JSn_f = 219 Hz).

·:··: MS (CI/CH4) m/z 790 (MH+).

31 1U396

Esimerkki 4 (E)-2'-deoksi-2'-(fluorimetyleeni)sytidiini nh2 5

1 I

N

/Y°N

10 HO \ 7

I S—H

HO |

F

15 Kaavion A vaihe f: Edellä muodostettu (fluori vinyy li )stannaani (26 g, 0,033 mol) ja kaliumfluoridi (9,6 g, 0,165 mol) liuotetaan metanoliin (300 ml) ja tätä seosta refluksoidaan 24 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen liuos konsentroidaan osittain tyhjössä, siihen lisätään silikagee- 20 liä (75 ml) ja sitten seosta konsentroidaan tyhjössä vir-taavan jauhemaisen kiinteän aineen vapauttamiseksi. Suodatus puhdistetaan silikageelin (11) läpi 50 prosenttisella etyyliasetaatti/heksaanilla (21), sitten 10 prosenttisella metanoli/etyyliasetaatilla (2 1) ja vielä 20 prosentti- * * * . 25 sella metanoli/etyyliasetaatilla (8 1), jolloin saadaan ’ * 9,3 g yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena (huomaa: ai- haisempi Rf materiaali, joka näkyy kaliumpermanganaattitäp-‘. * Iässä, eluoi myöhemmät fraktiot. Triturointi dietyylieet- terillä alentaa pitoisuutta, mutta jäljet yhä jäävät. Tuo-;* 30 te jaetaan veden ja dietyylieetterin kesken ja sitten ve- : sikerros lyofilisoidaan sen puhdistamiseksi). Tuote uudel- , . leenkiteytetään metanoli/etyyliasetaatista (120 ml), joi- loin saantona saadaan 4,16 g ja toisena saantona 1,66 g otsikon mukaista yhdistettä (kokonaismäärä 6,26 g, saanto : 35 68,7 %) valkoisina kiteinä, s.p. 166 °C (vaahtoaa).

32 TU396 1H-NMR (DMSO-d6) 6 3,48 - 3,62 (m, 2), 3,73 - 3,78 (m, 1), 4,73 - 4,78 (m, 1), 4,95 (t, 1, J = 5,6 Hz), 5,65 (d, 1, J = 6,9 Hz), 5,73 (d, 1, J = 7,6 Hz), 6,65 - 6,68 (m, 1), 6,77 (dt, 1, J = 8,13, 2,0 Hz), 7,25 (br s, 1), 5 7,54 (d, 1, J = 7,3 Hz).

19F-NMR (DMSO-d6) δ -130,05 (d, J = 80,9 Hz).

MS NEG (CI/CH4) 257 (M‘).

Analyysi yhdisteelle C10H12FN304:

Laskettu: C 46,70, H 4,70, N 16,34.

10 Löydetty: C 46,81, H 4,71, N 16,18.

Esimerkki 5

Dietyyli-1-fluori-1-(fenyylisulfonyyli)metaanifos-fonaatti ©~r< O PO(OEt)2 20

Kaavion B vaihe a: Typellä huuhdeltuun 3-kaulaiseen 100 millilitran pöyrökolviin laitetaan dietyyli-l-kloori-1-(fenyylisulfidi)metaanifosfonaattia (62 mmol), kesium-fluoridia (126 mmol) ja seosta, jossa on poly(etyleenigly-· 25 kolia)-200 ja asetonitriiliä (38 ml 1:2 suhteessa). Reak- | tioseos lämmitetään 80 °C:seen samalla sekoittaen 2 tun- : niksi. Reaktioseos jäähdytetään, se laimennetaan vedellä : (125 ml) ja sitä uutetaan kloroformilla (2 x 125 ml). Or gaaniset uutteet yhdistetään, pestään vedellä (50 ml), 30 kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja konsentroidaan tyhjössä, jolloin saadaan dietyyli-1-fluori-l-(fenyylisulfidi)metaanifosfonaattia. j Kaavion B vaihe b: Raaka dietyyli-l-fluori-l-(fe- : nyylisulfidi)metaanifosfonaatti liuotetaan metanoliin (85 35 ml) ja jäähdytetään 0 °C:seen. Tähän lisätään hitaasti sa- * · 114396 33 maila sekoittaen liuosta, jossa kaliumperoksimonosulfaat-tia (63 mmol 85 millilitrassa vettä). Lämpötila kohoaa noin 55 °C:seen. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan 4 tuntia ja sitten se konsentroidaan tyhjössä.

5 Jäljelle jäänyt liete suodatetaan imulla piimään läpi ja sitä huuhdotaan kloroformilla. Kerrokset erotetaan ja ve-sifaasia uutetaan kloroformilla. Orgaaniset uutteet yhdistetään, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja konsentroidaan tyhjössä. Sitten jäännös puh-10 distetaan sinänsä tunnetuilla tekniikoilla, kuten liekki-kromatografisesti, ja näin saadaan otsikon mukaista yhdistettä.

Esimerkki 6

Dietyy1i-1-fluori-1-(fenyy1isulfonyy1i)metaanifos-15 fonaatti 20 o P0(0Et)2

Kaavion C vaihe a: Liuos, jossa on dietyyli-l-(fe-nyylisulfidi)metaanifosfonaattia (20 g, 76,8 mmol) ja tri-25 etyyliamiinitrihydrofluoridia (37 g, 230 mmol) tetrahydro- ! furaanissa (200 ml), jäähdytetään -78 °C:seen. Elektrolyy- ' si suoritetaan platinaelektrodeilla (3,8 x 12 cm) 15 mi nuuttia 0,5 A:ssa ja sitten se nostetaan 1,0 A:n 6,25 tunniksi ja sitten pysäytetään. Yön yli sekoittamisen jälkeen • 30 elektrolyysiä jatketaan vielä 3 tuntia 1,0 A:ssa kokonais- : ajan ollessa 9,5 tuntia. Reaktioseos laimennetaan dietyy- lieetterillä (200 ml) ja sitä huuhdellaan 2 molaarisella ammoniumhydroksidilla. Vesikerros pestään ja sitä uutetaan ’ dietyylieetterillä (200 ml). Orgaaniset faasit yhdistetään : 35 ja kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Tämä suo- ‘ 34 114396 datetaan ja konsentroidaan, jolloin saadaan raakaa materiaalia ruskeana öljynä (27,4 g). Raaka materiaali puhdistetaan päästämällä se silikageelin läpi (500 g, 60 - 200 aukkoinen seula) eluoiden etyyliasetaatti/heksaanilla 5 (1:6, 41, sitten 1:3, 21) ja sitten etyyliasetaatilla, jolloin saadaan dietyyli-l-fluori-l-(fenyylisulfidi)metaa-nifosfonaattia (10,7 g, 50 %).

Kaavion C vaihe b: Dietyyli-l-fluori-l-(fenyylisulfidi )metaanifosfonaatti (8,4 g, 86 % puhdas) hapetetaan 10 analogisesti esimerkin 5 vaiheessa b esitetyn menetelmän kanssa liuottamalla metanoliin (200 ml) ja käsittelemällä kaliumperoksimonosulfaatilla (35 g 300 millilitrassa vettä) ja näin saadaan otsikon mukaista yhdistettä.

Esimerkki 7 15 (E)-2’-deoksi-2'-(fluorimetyleeni)sytidiini nh2

j I

20 /Vo\

:: " V-L

25 HO ]

: : F

' I

* * :, : Kaavion A vaihe f (perättäinen menetelmä): Esimer kissä 3 valmistettua (Z)-2'-deoksi-2'-[fluori(tributyyli- • 30 stannyyli )metyleeni] -3', 5' -O-[1,1,3,3-tetrakis( 1-metyylie- : : tyyli)-l,3-disiloksaanidiyyli]sytidiiniä (8 g, 0,01 mol) liuotetaan metyleenikloridiin (200 ml), siihen lisätään aktivoitua silikageeliä (noin 50 g, 60 - 200 aukkoinen ·' seula) ja tätä sekoitetaan, kunnes TLC osoittaa protolyy- • 35 sin menneen loppuun. Reaktioseos suodatetaan ja suodos

' I ' I

• 35 τ 14396 konsentroidaan tyhjössä, jolloin saadaan suojattua ekso-syklistä vinyylifluoridia. Suojattu eksosyklinen vinyyli-fluoridi (0,01 mol) liuotetaan tetrahydrofuraaniin (200 ml) ja tätä käsitellään tetrabutyyliammoniumfluoridilla 5 (0,025 mol). Reaktioseosta sekoitetaan, kunnes TLC osoit taa kaikkien 3’,5'-suojattujen ryhmien poistuneen. Sitten tuote eristetään ja puhdistetaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä ja näin saadaan otsikon mukaista yhdistettä.

Esimerkki 8 10 2 1 -deoksi-2 1 -okso-3' , 5 ' -O- [1,1,3,3-tetrakis( 1-me- tyylietyyli)-1,3-disiloksaanidiyyli]sytidiinin valmistus nh2 J- „ „ o^i

x H

iPr 0N ^0 ° /S'\. iPr iPr 25 Sytidiiniä (7 kg, 28,8 mol), kuivaa pyridiiniä : (29,6 kg, 374,7 mol) ja 1,3-dikloori-l,1,3,3-tetraisopro- • pyylidisiloksaania (10,0 kg, 31,7 mol) laitetaan typellä : puhdistettuun 190 litran (50 gallonan) lasireaktoriin.

Lietettä sekoitetaan huoneenlämmössä 6 tuntia ja sitten se • 30 jäähdytetään -17 °C:seen. Siihen lisätään tunnin aikana . kuivaa trietyyliamiinia (20,7 kg, 204,8 mol). Lisäyksen aikana reaktion lämpötila nousee -2 °C:seen. Sitten seok-: seen lisätään yhdellä kertaa kuivaa dimetyylisulfoksidia (30,3 kg, 387,5 mol) ja S03-pyridiinikompleksia (14,0 kg, ; 35 87,7 mol) ja sitä sekoitetaan lämpötilassa -5 - 5 °C.

114396 36 10 tunnin kuluttua seoksen reaktio lopetetaan siirtämällä se 380 litran (100 gallonan) lasireaktoriin, joka sisältää etyyliasetaattia (77,3 kg) ja vettä (32,2 kg) ja se jäähdytetään 5 °C:seen. Alkuperäinen reaktori huuhdellaan 5 seoksella, jossa on etyyliasetaattia (18,4 kg) ja vettä (15,1 kg) ja tämä siirretään reaktoriin reaktion lopettamiseksi. 20 painoprosenttista OXONE-liuosta (70,9 kg, 23,1 mol) lisätään kaksifaasiseokseen ja sisäinen lämpötila pidetään alle 15 °C:ssa. Seosta sekoitetaan 0,2 tuntia ja 10 sitten se suodatetaan suolojen poistamiseksi, kakku huuhdellaan etyyliasetaatilla (26,4 kg). Suodosfaasien annetaan erottua. Pohjalla oleva vesifaasi valutetaan pois ja päällä oleva orgaaninen faasi pestään vedellä (28,4 kg). Sitten orgaaninen faasi konsentroidaan tyhjössä (70 mmHg, 15 20 °C) noin 76 litran (50 gallonan) tilavuuteen. Seokseen lisätään tolueenia (173 kg) ja sitä konsentroidaan tyhjössä (60 mmHg, 30 °C) noin 190 litraan (50 gallonaan). To-lueenilisäystä/konsentraatiota jatketaan, kunnes päällimmäiset kerrokset tulevat kirkkaiksi (vedettömiä). Sitten 20 seos konsentroidaan tyhjössä noin 133 litraksi (35 gallonaksi). Seos jäähdytetään 15 °C:seen ja suodatetaan. Suo-doskakku huuhdellaan tolueenilla (177 kg). Sitten suodos-kakku kuivataan 35 °C:ssa typpivirrassa ja näin saadaan otsikon mukaista yhdistettä (8,6 kg, saanto 62 %) valkoi-25 sena kiinteänä aineena.

» t » • t r I t * I · 37 114396

Esimerkki 9 (Z)-2'-[ fluori (f enyylisulf onyyli )metyleeni ]-3',5'-0- [ 1,1,3,3-tetrakis (1-metyyl ie tyyli ) -1,3-disiloksaanidiyy-li]sytidiinin valmistus 5 NH2 Λ

10 a.°J

iPr O \ /

X H

iPr °Ni/° S02-fenyyli 15 iPr iPr

Dietyyli-1-fluori-l-fenyylisulfonyylimetaanifosfo-naatti (1,391 kg, 4,483 mol) ja kuiva tetrahydrofuraani (8,328 kg) yhdistetään typellä puhdistetussa 5-kaulaisessa 20 22 litran pyörökolvissa, jossa on 6 litran lisäyssuppilo.

mekaaninen sekoittaja, typpikuplittaja ja lämpölähde. Tuloksena saatu liuos jäähdytetään -40 eC:seen. Sitten seok-seen lisätään yhdellä kertaa hienonnettua 2'-deoksi-2'-ok-so-3', 5' -O-(1,1,3,3-tetrakis(1-metyylietyyli )-l,3-disilok-25 saanidiyyli]sytidiiniä (2,064 kg, 4,266 mol) ja tuloksena : saatu liete jäähdytetään -50 °C:seen. Sitten tähän seok- • .· seen lisätään kalium-t-butoksidia (20 painoprosenttista V : tetrahydrofuraanissa, 2,461 kg, 4,387 mol) lisäyssuppilon kautta 3 tunnin aikana. Kun koko lisäys on tehty, homogee-30 ninen ruskea seos lämmitetään hitaasti -15 °C:seen 3 tun- : nin aikana. Seos paksuuntuu lämmetessään. Seokseen lisä- , tään vielä tetrahydrofuraania (1,294 kg) sekoittamisen _· helpottamiseksi. Sitten reaktio lopetetaan tyhjösiirtämäl- lä se huoneenlämpöiseen liuokseen, jossa on ammoniumklori-35 dia (1,706 kg) vedessä (5,242 kg), ja tätä sekoitetaan 0,5 tuntia. Sitten faasien annetaan erottua. Pohjalla oleva 38 ^14396 vesifaasi valutetaan pois ja päällä oleva otsikon mukaista yhdistettä sisältävä orgaaninen faasi säilytetään seuraa-vaa vaihetta varten. HPLC-analyysi osoittaa, että havaittavaa määrää lähtöaineketonia tai E-isomeeriä ei ole.

5 Esimerkki 10 (Z)-2'-deoksi-2'-[fluori(tributyylistannyyli)mety-leeni]-3',5'-O-[1,1,3,3-tetrakis(1-metyylietyyli)-1,3-di-siloksaanidiyyli]sytidiinin valmistus NH2

10 X

N^j 0^-N^ 15 /V°^j iPr O \ /

x H

'Pr °-sr° /NnBu3

/ v F

20 ίΡΓ |ΡΓ

Edellä valmistettu (Z)-2'-[fluori(fenyylisulfonyy-li)metyleeni]-3',5'-0-[1,1,3,3-tetrakis(1-metyylietyyli)- l,3-disiloksaanidiyyli]sytidiiniliuos (1,327 kg) tarkastetaan kaliumjodiditärkkelyspaperilla sen varmistamiseksi, : · 25 ettei peroksideja ole läsnä, ja sitten se konsentroidaan : | tyhjössä (35 - 36 °C), jolloin saadaan sameaa, keltaista : : öljyä, joka on 44 - 49 painoprosenttisesti edellä mainit- tua lähtöainetta. Materiaali alistetaan atseotrooppiseen kuivaukseen sykloheksaanilla lämpötilassa 20 - 40 °C ja 30 paineessa 90 - 120 torria. Noin 9 - 11 kg sykloheksaania ’ _ käytetään kuivumisen aikaansaamiseksi, jolloin saantona saadaan lopullista sykloheksaaniliuosta, joka on 46 - 49 · painoprosenttisesti edellä mainittua lähtöainetta. Tämä : liuos siirretään 22-litraiseen pyörökolviin. Tähän 22-lit- 35 raiseen pyörökolviin lisätään vielä sykloheksaania (0,55 - * · » > * 39 114396 1,2 kg) huuhtomaan pois kalkki jäljellä oleva syklohek-saanijäännös. Tähän liuokseen lisätään tributyylitinahyd-ridiä (3,6 - 4,0 kg, 2,5 - 2,7 ekvivalenttia) ja atsoiso-butyronitrllliä (44 - 55 g, AIBN) huoneenlämmössä. Sekoi-5 tettava reaktioseos laitetaan typen alle se lämmitetään 60 - 65 eC:seen. Reaktioseoksen annetaan sekoittua tässä lämpötilassa 18 - 20 tuntia, jonka aikana siihen lisätään hitaana virtana liuosta, jossa on AIBN:a (240 - 300 g) tetrahydrofuraanissa (2,5 - 3,4 kg). Reaktioseos jäähdyte-10 tään huoneenlämpöön ja se siirretään 50-litraiseen pyörö-kolviin. Siihen lisätään tetrahydrofuraania (9 - 10 kg). Tuloksena saatua liuosta uutetaan kahdella annoksella 1-normaalista kaliumhydroksidin vesiliuosta (13 - 15 kg uuttoa kohden) ja tuloksena saadut alemmat vesifaasit poi-15 stetaan 50 litran kolvista. 50-litraisessa kolvissa olevaan tuoteliuokseen lisätään tetrahydrofuraania (4 - 5 kg) ja tuloksena saatua liuosta uutetaan vedellä (13 - 15 kg). Alempi vesifaasi poistetaan, tuoteliuos konsentroidaan tyhjössä 40 - 45 °C:ssa ja näin saadaan otsikon mukaista 20 yhdistettä viskoosina oranssinruskeana öljynä (5,8 - 6,9 kg).

Esimerkki 11 (E)-2'-deoksi-2' - (f luorimetyleeni) sytidiinimonohyd-raatin valmistus ; · 25 \ . NH2 : " n il

aJ

O N

. 30 I

• /\/°\J

Λ’ H \_/ ·Η20

: OH

.35 l H

< > I I »

* I

« 114396

Esimerkissä 10 valmistettua (Z)-2'-deoksi-2'-[fluori (tributyylistannyyli)metyleeni]-3',5'-0-[1,1,3,3-tetra-kis( 1-metyylietyyli)-1,3-disiloksaanidiyyli]sytidiiniä (6,39 kg) liuotetaan metanoliin (9,24 kg). Tähän lisätään 5 samalla sekoittaen 50 painoprosenttista kaliumfluorididi-hydraattia (4,03 kg laimennettu 1,22 kg vettä). Reaktio-seos lämmitetään 45 °C:seen 48 tunniksi. Sitten reaktio-seos konsentroidaan tyhjössä hauteen lämmön ollessa 30 °C. Konsentraatti jaetaan veden (4,0 kg) ja etyyliasetaatin 10 (4,0 kg) kesken. Alempi vesikerros otetaan talteen ja säästetään. Ylempi orgaaninen kerros, joka sisältää tribu-tyylitinayhdisteitä ja tetraisopropyylisiloksyyliyhdistei-tä heitetään pois. Keskellä oleva emulsiokerros suodatetaan ja suodoskakku huuhdellaan vedellä (1,0 kg) ja etyy-15 liasetaatilla (1,0 kg). Suodoksen annetaan erottua ja alempi vesikerros otetaan talteen. Sitten vesikerrokset yhdistetään ja ne huuhdellaan etyyliasetaatilla (2 kg). Yhdistettyihin vesikerroksiin lisätään piimaata (0,05 kg) ja sitten ne tyhjösuodatetaan. Suodos konsentroidaan tyh-20 jössä hauteen lämpötilan ollessa 30 °C. Konsentraattiin lisätään metanolia (3,0 kg) ja seos konsentroidaan uudelleen tyhjössä. Tämän jälkeen jäännös liuotetaan metanoliin (5,0 kg) ja silikageeliä 60 (4,0 kg, 100 - 200 aukkoinen i ' seula) lisätään. Seos haihdutetaan lisäämällä jatkuvasti * 25 isopropanolia ja pitämällä alkuperäinen tilavuus lähes va- • kiona. Sen jälkeen, kun noin 20 kg tislettä on otettu talteen, liete lisätään pylvääseen, jossa on silikageeliä v · (2,0 kg), joka on esikäsitelty isopropanolilla. Pylvästä eluoidaan isopropanolilla, kunnes fraktioissa ei enää ha-30 väitä tuotetta. Fraktiot yhdistetään ja konsentroidaan noin 4 litran kokonaistilavuuteen. Liete suodatetaan ja ,suodoskakkua huuhdellaan isopropanolilla (1,0 kg). Suodos- * t · ; * kakku ilmakuivataan vakiopainoon (0,83 kg) ja näin saadaan ’ raakaa otsikon mukaisen yhdisteen vedetöntä muotoa. Tämä 1 :“i 35 materiaali yhdistetään samanlaisten erien kanssa ja koko- M*l| 4! 114396 naismäärä (3,82 kg) liuotetaan veteen (22 kg) ja suodatetaan. Suodos konsentroidaan tyhjössä kokonaistilavuudeltaan 8-10 litraksi hauteen lämpötilan ollessa 30 °C. Tuloksena saatua lietettä jäähdytetään 5 eC:ssa 2 tuntia.

5 Tuote otetaan talteen tyhjösuodattamalla ja se huuhdellaan kylmällä vedellä (1,8 kg). Suodoskakku ilmakuivataan va-kiopainoon (3,31 kg, 99,8 % puhdasta HPLCrlla, korjattu vedelle) ja näin saadaan otsikon mukaista yhdistettä.

Esimerkki 12 10 2 ’ -deoksi-2 * -okso-3 ', 5 ' -0- [1,1,3,3-tetrakis(2-me- tyyli-l-propyyli)-1,3-disiloksaanidiyyli]sytidiinin valmistus NH2

" A

A.

• iBu Ov /0 ϋ /S'\. iBu iBu ί ; 25 .· Otsikon mukainen yhdiste voidaan valmistaa sytidii- : , : nistä (28,8 mol) ja 1,3-kloori-l,1,3,3-tetraisobutyylidi- siloksaanista (31,7 mol) yhdenmukaisella menetelmällä esi- 30 merkissä 8 kuvatun menetelmän kanssa.

« 2 · » » I > · 42 114396

Esimerkki 13 (Z)-2'-f fluori(fenyylisulfonyyli)metyleeni]-3',5'- 0- [1,1,3,3-tetrakis(2-metyyli-1-propyyli)-1,3-disilok-saanidiyyli]sytidiinin valmistus 5 nh2 <0 Λ OJ iBu O 'χ / . x H 15 ,Bu ySi / 502-fenyyli iBu iBu 20 Otsikon mukainen yhdiste voidaan valmistaa dietyy- li-l-fluori-l-fenyylisulfonyylimetaanifosfonaatista (4,483 mol) ja hienosta esimerkissä 12 valmistetusta 2'-deoksi-2 '-okso-35 '-0-[l, 1,3,3-tetrakis( 2-metyyli-1-propyyli )- 1,3-disiloksaanidiyyli]sytidiinistä (4,266 mol) yhdenmu-• 25 kaisella menetelmällä esimerkissä 9 kuvatun menetelmän kanssa.

43 1 14396

Esimerkki 14 (Z)-2'-deoksi-2'-[fluori(tributyylistannyyli)mety-leeni]-3', 5 ’-0-[1,1,3,3-tetrakis(2-metyyli-1-propyyli)- 1,3-disiloksaanidiyyli]sytidiinin valmistus 5 nh2 10 /\ Osl iBu P \ 7

x H

15 iBu 0Ni/O NnBu3

/ \. F

iBu iBu

Otsikon mukainen yhdiste voidaan valmistaa esimer-20 kissä 13 valmistetusta (Z)-2’-[fluori(fenyylisulfonyyli)-metyleeni]-3 ', 5 ’ -0- [1,1,3,3-tetrakis( 2-metyyli - 1-propyy-, li)-l,3-disiloksaanidiyyli]sytidiinistä (1,327 kg), tribu- tyylitinahydridistä (2,5 - 2,7 ekvivalenttia) ja atsoiso-butyronitriilistä (44 - 55 g, AIBN) yhdenmukaisella mene- · 25 telmällä esimerkissä 10 kuvatun menetelmän kanssa.

« > t 44 1 14396

Esimerkki 15 2’-deoksi-2'-okso-3',5'-O-[1,l,3,3-tetrakis(syklo-pentyyli)-1,3-disiloksaanidiyyli]sytidiinin valmistus nh2 &

O N

/V.

i \ ' o

Cp O. ,/° /s,\r 15 Cp Cp

Cp tarkoittaa syklopentyylisubstituenttia Otsikon mukainen yhdiste voidaan valmistaa sytidii-nistä (28,8 mol) ja l,3-kloori-l,l,3,3-tetrasyklopentyyli-disiloksaanista (31,7 mol) yhdenmukaisella menetelmällä 20 esimerkissä 8 kuvatun menetelmän kanssa.

Esimerkki 16 (Z)-2'-[fluori(fenyylisulfonyyli)metyleeni ]-3',5'-0- [ 1,1,3,3-tetrakis (syklopentyyli) -1,3-disiloksaanidiyy- t li]sytidiinin valmistus ! 25 nh2 :

30 I

i

Cp Ox /0 K.

. oc βΐ J i02-fenyyli

: 35 \ F

Cp Cp 114396 45

Otsikon mukainen yhdiste voidaan valmistaa dietyy-li-l-fluori-l-fenyylisulfonyylimetaanifosfonaatista (4,483 mol) ja hienosta esimerkissä 15 valmistetusta 2'-deoksi-2' -okso-3', 5' -0- [1,1,3,3-tetrakis( syklopentyyli)-1,3-disi-5 loksaanidiyyli]sytidiinistä (4,266 mol) yhdenmukaisella menetelmällä esimerkissä 9 kuvatun menetelmän kanssa.

Esimerkki 17 (Z)-2'-deoksi-2'-[fluori(tributyylistannyyli)mety-leeni J-3',5'-0-[1,1,3,3-tetrakis(syklopentyyli)-1,3-disi-10 loksaanidiyyli]sytidiinin valmistus NH2

N I

15

/\/0\J

cp P \ I

\( I i 20 cp /0

/ \ F

Cp Cp > *

Otsikon mukainen yhdiste voidaan valmistaa esimer-V . 25 kissa 16 valmistetusta (Z)-2'-[fluori(fenyylisulfonyyli)- ’ metyleeni]-3', 5'-0-[l, 1,3,3-tetrakis( syklopentyyli )-l, 3- disiloksaanidiyyli]sytidiinistä (1,327 kg), tributyyliti-* nahydridistä (2,5 - 2,7 ekvivalenttia) ja atsoisobutyro- nitriilistä (44 - 55 g, AIBN) yhdenmukaisella menetelmällä ; 30 esimerkissä 10 kuvatun menetelmän kanssa.

Kyseisten menetelmien jälkeen esimerkissä 7 valmistettu vedetön lopputuote, (E)-2'-deoksi-2'-(fluorimetylee-,* ni)sytidiini, ja esimerkissä 11 valmistettu lopputuotteen monohydraatti, (E)-2'-deoksi-2'-(fluorimetyleeni)sytidii-35 nimonohydraatti, voidaan kumpikin valmistaa yhdenmukaiset- 114396 46 la menetelmällä joko esimerkissä 14 valmistetusta (Z)-2'~ deoksi-2'-[fluori(tributyylistannyyli)metyleeni]-3',5'-0-[1,1,3,3-tetrakis(2-metyyli-l-propyyli)-1,3-disiloksaa-nidiyyli]sytidiinistä tai esimerkissä 17 valmistetusta 5 ( Z )-2 ' -deoksi-2 ' -[fluori(tributyylistannyyli )metyleeni] - 3 ', 5 '-0-[l, l,3,3-tetrakis(syklopentyyli )-l, 3-disiloksaani-diyyli]sytidiinistä.

Claims (2)

114396 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen (E)-2'-deoksi-2 ' -(fluorimetyleeni)sytidiinimonohydraatin valmis-5 tamiseksi, jolla monohydraatilla on kaava NH2 X Λ a I #h2o ho Λ / I η-H OH I F tunnettu siitä, että poistetaan stannylointi ja 10 suojaus yhdisteestä, jolla on kaava X * ’ og p o 'y / : i Si f , . y\ I \-Sn(R)3 r4 o /O | /< F R4 R4 missä R on aryyli tai Ci-4-alkyyli ja R4 on C2-7-alkyyli tai 15 C5_7-sykloalkyyli. * 114396 Förfarande för framställning av terapeutiskt ak-tivt (E)-2'-deoxi-21 -(fluormetylen)sytidinmonohydrat, vil-5 ket monohydrat har formeln NH2 ^ I

7. H2° HO Λ / γΛ-η OH | F kännetecknat av att man avlägsnar stannylering och 10 skydd fr&n en förening med formeln NH2 /°\ R C> \ I \l V-J /S\ \ Sn(R)3 K4 /ϋ I /S'\ F R4 R4 där R är aryl eller Ci-4-alkyl och R4 är C2-7-alkyl eller 15 C5-7-cykloalkyl. it»