TW397838B - Monohydrate of (E)-2' -deoxy-2'- (fluoromethylene) cytidine - Google Patents

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經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（1 ) 發明背景： 本發明是關於一種新穎的（E) — 2 < —脫氧一2 > -（氟伸甲基）胞核苷之一水合物，做爲核苷（

Ribonuc 1 eot ide )的還原酶抑制劑，以用於治療受腫瘤或 病毒疾病之苦的患者。McCarthy等發現，相關的化合物是 一些新穎的2 > —鹵素次甲基，2 > —次乙烯基（21-ethenylidine)和2 > -乙烯基的胞核苷，尿甘和鳥糞苷 的衍生物和由其而來的藥學組成物，其可用於治療受腫瘤 或病毒疾病之苦的患者，在1 9 9 0年六月十三日所出版 的 E u r 〇 p e a u P 〇 t e n t A p p 1 i c a t i ο η 中，發表號碼爲 0 3 7 2 2 6 8 ° 發明概要 本發明得到一種新穎的化合物：（Ε ) - 2 '—脫氧 一 2 ^ —(氟伸甲基）胞核苷之一水合物，其化學式爲： ΝΗ2

其可做爲核Μ還原酶抑制劑，以治療受腫瘤或病毒疾病之 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） .I-------裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（2 ) 苦的患者，上述的一水型式比無水型式的（E ) — 2 > -脫氧一 2 /_(氟伸甲基）胞核苷有製造上有利的特性。 本發明提出一種新穎的流程，以製備化學式（I )的 化合物

(I) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 V是氧或亞甲基，而 A是化學式爲

的基 鯉濟部中央橾隼局負工消費合作社印装 其中Y是氫，Ci— C4烷基或Ci— C4烷氧基，由下列 步驟組成： (a)與化學式（3)的化合物反應 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2丨0乂297公釐） A7 B7

五、發明説明（3 ) (3) 其中R4是C2 — c7的烷基或c5 — C7的環烷基，而A 是化學式爲 η == B 的一•個某

而Β是化學式爲C RiN R2R3之適合的氮阻斷基團，其 中Ri是一個氫或C2—C4烷基，而R2和R3爲獨立而 無關聯的（：1— C4烷基，與化學式爲（X) 2〇P = c F ( S 0 2A r ) 之合適的磷酸多錨鹽，其中Ar是一 個芳香基，而X是苯氧基或Ci—Cd烷氧基，而產生環外 的氣乙嫌基 5® ( exocyclic fluorovinyl sulfone )， (b )該環外的氟乙烯基碉與適合的碱或適合的弱酸反應 而產生一個去保茯的胺； (c )該去保茯的胺與化學式（R)3S η Η的錫化劑反應 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS)A4规格（2丨OX297公釐）-6 - 1-------1 ——^------1τ-----(-^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印製 A7 _；_ B7______ 五、發明説明（4 ) ，其中R是芳香基或Ci— C4的烷基，而產生一個環外的 (氟乙嫌基）錫（exocycloc (fluorovinyl) stannane， (d )該環外的（氟乙烯基）錫與原質分解作用劑（ protolysis agent)反應，同時或接著，矽基保茯基團轉 合適的酸或氟離子源反應。 本發明更提出一個新穎的流程，以製備化學式（I ) 的化合物：

其中 V是氧或亞甲基，而 A是化學式爲 Hh2 的一個基 & 其中Y是氫，（：：一（：4烷基或Ci—Cd烷氧基，由下列 步驟組成： 本紙張尺度適用中國國家標準（〇灿）八4規格（210><297公釐）_7- --------ΛΙ—裝------訂-----「線 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（5 ) (a)與化學式（3)的化合物反應 ---- r4 r4

(3) 其中R4是C2 — C7的焼基或C5—C7的環燒基，而a 是化學式爲

γ ，的一個基 I----^-----N—裝 -------訂-----( '線 (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製 而B是化學式爲CRiNR2R3之適合的氮阻斷基團，其 中1^是氫或Ci— C4烷基，而R2和R3爲獨立而無關 聯的Ci- C 4烷基，與合適的碱或弱酸反應而產生去保茯 的胺 (b )該去保茯的胺與化學式爲（X〉2〇P = C F ( S 0 2 A r ) 之合適磷酸多_鹽反應，其中Ai·是 芳香基，而X是苯氧基或Ci- C4烷氧基，產生環外的$ 乙烯基砚： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨Ο X 297公釐）_ 8 經濟部中央標準局負工消費合作杜印裝 A7 £7_ 五、發明説明（6 ) (c )該環外的氟乙烯基硕與化學式（R)3S η Η的錫化 劑反應，其中R是芳香基或Ci— C4的烷基，而產生環外 的（氟乙烯基）錫， (d )該環外的（氟乙烯基）錫與原質分解作用劑反應，. 同時或接著，矽基保获基團與合適的酸或氟離子源反應。 本發明更提出一個新穎的流程以製備化學式（I )的 化合物，由下列步驟組成： (a )與化學式（1 )的化合物反應

A

其中A是化學式 的一個基

其中Y是氫，C:— C4烷基或Cl— C4烷氧基， 與過量的1 ，3 —二氯一 1 ，1 ，3 ，3 —四烷基二矽氧 焼（l，3-dichlor〇-l,l,3,3-t:etraalkyldisiloxane )和 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（2丨Ο X 297公釐> ―9 ---------i—裝------訂-------f -線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 ___B7_ 五、發明説明（7 ) 三乙基胺反應，接著用S 〇3 —吡啶複合物處理而產生 3 < ，5 / —受保茯的—2 酮衍生物； (b) 3 <，5 > -受保茯的一2 — -酮衍生物與合適的 化學式爲（X) 2〇P = CF (S〇2Ar )之磷酸多錨鹽 反應，其中A !·是芳香基，而X是苯氧基或Ci—Cd烷氧 基，而產生環外的氟乙烯基硕， (c )環外的氟乙烯基硕與化學式（R) 3SnH的錫化 劑反應，其中R是芳香基或C\_C4的烷基，而產生環外 的（氟乙烯基）錫， (d )該環外的（氟乙烯基）錫與原質分解作用劑反應， 同時或接著，矽基保茯基團與合適的酸或氟離子源反應。 本發明更提.出一個流程，立體選擇性地製備化學式（ I a )的化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本買) Τ. 装· 1Τ 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印製

Η

基 甲 亞 或 氧 中是 其 V 尺 張 -紙 I本 準 標 家 國 國 中 一用 一適 I釐 -公 A7 B7 五、發明説明（8 ) 環外的氟乙烯基是E型，而A是化學式，其中 ，的基 NH2

Y Y是氣，Cl — C4院基或Cl— C4院氧基，由下列步驟 組成： (a )化學式1的化合物

A

(1) 其中A是化學式 的一個基 NH2

I-------^^丨装---：---1T-----f 威 (*先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 其中Y是氫，Cl 一 C4烷基或Cl — C4烷氧基’ 與過量的1 ，3 —二氯一 1 ’ 1 ’ 3 ’ 3 一四院基二砂氧 焼和三乙基胺反應，接著用3 〇3 —妣陡複合物處理而產 生3 / ，5 / —受保茯的一2 — —酮衍生物； 本紙張尺度適用中國國家梂準(匸邓>八4規格（2丨0乂297公釐 )-11.- 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 _B7_ 五、發明説明（θ) (b) 3 > ，5 > —受保茯的—2 酮衍生物與合適的 化學式爲（X) 2〇P = CF (S〇2Ar )之磷酸多錨鹽 反應，其中多錨是製備自三級丁酸鉀，A r是芳香基，而 X是苯氧基或Ci— C4烷氧基，而產生Z型之環外的氟乙 烯基砥， (c) (Z)_環外的氟乙烯基硯與化學式（R)3SnH 的錫化劑反應，其中R是芳香基或C α - C 4烷基，而產生 Z型之環外的（氟乙烯基）錫 (d ) ( Z )—環外的（氟乙烯基）錫與原質分解作用劑 反應，同時或接著，矽基保茯基團與合適的酸或氟離子源 反應。 本發明的詳細描述 此處所請的tCi— C 4烷基^乃指一至四個碳原子之 飽和直鏈或支鏈碳氫基，包含在這個範圍中的有甲基，乙 基，正一丙基，異丙基，正丁基，異丁基和類似的基，* Ct 一 C4烷氧基"指的是由一個氧基帶著一至四個碳原子 之飽和直鏈或支鏈的碳氫基所組成的烷氧基，特別是包括 甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧 基，二級一丁氧基，三級-丁氧基和類似的基，此處所指 的、c2— C 7烷基#乃指二至七個碳原子的飽和直鏈或支 鏈的碳氫基，包含在這個範圍中的有乙基，正丙基，異丙 基，正丁基，異丁基，二級—丁基，三級一丁基，戊基， 異戊基，新戊基，2 —甲基丁基，3 —甲基丁基，己基， 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐）.12 _ --------1丨裝------訂-----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（10) 庚基和類似的基，此處所謂的'環烷基"指的是 五至七個碳原子的飽和環狀的碳氫基，包含在這個範圍內 的基有環戊基，環己基，環庚基和類似的基，此處所謂的 ，：L，3 —二氯一 1，1，3，3 -四烷基二矽氧烷，指 的是一些化合物，其中1 ，3 —二氯一1 ，1，3，3 — 四烷基二矽氧烷的烷取代基定義爲R4，R4是C2—C7 烷基或C5—C7環氧基取代基。適合的R4取代基的實例 有乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，二級-丁基 ，三級一丁基，戊基，新戊基，2 —甲基丁基，3 —甲基 丁基，己基，庚基，環戊基，環己基，環庚基和類似的基 ，'^ a 1 〇 g e η "或t h a丨〇 "這個字指的是氟，氯，溴或碘 原子，或'^Aryl"這個字指的是六至十二個 碳的芳香基，例如苯基，某基或苯基（Ci— C4)烷基， 其中所謂的基團，被一、二或三個選自由Cl 一 C4焼基* 鹵素取代的Ci—Cd烷基，鹵素或Ci—C4烷氧基組成的 基團任意取代。苯基（Ci—Cd)烷基#指的是苯基被 Ci-C 4烷基，包括苯甲基，苯乙基和類似的基取代，很 特別地，包括在這個範圍內的*Ar〃或*Ary1'有 苯基，對甲苯基，對-甲氧苯基，對-氯苯基，菓基和類 似的基。 本發明的一般合成流程表示於流程A和A I ，除非是 在不同的情況下有指示，否則所有的取代基如前所定義的 ，用於這個流程的試藥和起始物質是在這方面有普通技術 的人可完全獲得的。 (請先閲讀背面之注f項再填寫本頁) Γ •裝.

、1T 線 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 13 A7 B7 五、發明説明（11)

流程A

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝.

'1T 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 R4R4

R4 3

4 R 4 ‘線 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4规格（210X297公釐）- A7 B7

五、發明説明（l2)艚流程A 經濟部中央標準局—工消費合作杜印製

^ 裝 訂 (备 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格（ 210X297公釐）_ _ 經濟部中央揉準局負工消費合作社印製 A7 ___B7 五、發明説明（13) 在流程A，步驟a中，結構（1 )經適當取代之胞核 苷衍生物的和5—羥基如1 ，3—（1 ， 1 ，3，3 一四烷基亞二矽氧烷甲基的衍生物（1,3-(1,1,3,3-tetraalkyldisi loxanyl idene) derivative )般被保茯， 而胺基以適當的氮阻斷基團保茯而得到結構（2)可定義 的化合物。1 ，3~ ( 1 ，1 ，3，3 —四烷基亞二矽氧 烷甲基的烷基取代以R4定義，R4乃指C2— C7烷基或 C5—C 7環烷基，適合的R4取代基之實例爲乙基，正丙 基，異丙基，正丁基，異丁基，二級一丁基，三級—丁基 ，戊基，新戊基，2 —甲基丁基，3 —甲基丁基，己基， 庚基，環戊基，環己基，環庚基和類似的基，較令人喜愛 的R4取代基爲異丙基。一個合適的氮阻斷基團結合於氮 上成爲亞胺的衍生物，而在氧化的條件，如二甲亞砚/乙 二醯二氯下和强有機碱，如鋰二異丙醯胺下很安定。例如 ，合適的氮阻斷基團是N — (N > ，N _二甲基胺基亞 甲基）胺，N —(甲基一N> ，N> —二甲基胺基亞甲基 )胺，N —(甲基一 ，N> —二乙基胺基亞甲基）胺 ，N_ (乙基，，N< —二乙基胺基亞甲基）胺和類 似的基團，較令人喜的氮阻斷基團爲N_ (N> ，N> — 二甲基胺基亞甲基）胺。 較特殊的是在流程A之步驟a中，胞核苷衍生物（1 )被以一當量的1 ，3 —二氛一 1 ，. 1 ，3，3 —四院基 二矽氧烷處理在碱性的有機溶媒，如吡啶中，約1 〇 °c至 3 0°C下搅拌1 2至2 4小時，1 ，3 —二氯—1 ，1 ， 1丨裝------訂------丨「‘線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS > A4規格（2丨0X297公釐） 16 經濟部中央梯準局肩工消费合作社印製 A 7 ____B7_ 五、發明説明（I4) 3，3-四烷基二矽氧烷乃在這方面有普通技術的人即可 完全獏得的，如看Zhang, Η. X.,等，Synthetic Communications, 1 7 ( 11) 1299—1307 ( 1 9 8 7 )。接著加入過量的二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛 攪拌2至6小時而反應，於眞空下除去溶媒，然後殘餘物 用有這方面技術的人所熟知的技術純化，而得到結構（2 )所定義的化合物。 在流程A的步驟b中，之一羥基以熟於此技術的人所 熟知的氧化法氧化成結構（3 )所定義的酮衍生物。 例如，約1. 5當量之乙二醯二氯溶於這當的無水有 機溶媒，且冷卻至-7 5 °C，逐滴加入之當量的二甲亞硕 於此溶液中，溫度維持於—5 5 °C以下，一當量的結構（ 2 )所定義的產物溶於適當量的無水有機溶媒，如二氯甲 烷，慢慢地撹拌並加入反應物中，加入完成後，反應物於 一 7 5°C下攪拌約3 0分鐘，加入過量之適合的有機碱， 如三乙基胺，接著反應升至室溫，此時酮衍生物（3 )分 離出來，並以熟於此技術的人所熟知的技術純化，例如矽 膠色層分析法，接著自適當的有機溶媒或溶媒混合物，如 1 0 %氯仿/己烷中再結晶，而得到酮衍生物（3 )。 在流程A之步驟c中，酮衍生物（3 )可藉與根據如 M a r c h 中〔' A d v a n c e d 0 r g a n i c C h e m i s t r y : R e a c t i ο n s , Mechanisms and Stracture^ McG.raw-Hil 丨圖書公司出 版，第二版，1 9 7 7 ，8 6 4 — 8 7 2 ]可描述之化學 方面熟知而令人欣賞的步驟所製備的磷酸多錨鹽反應而烯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐）-17 --------^11裝------訂-----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（】5) 化，得到相對應之環外的氟乙烯基砚。 較特殊的是烯化反應可藉被適當取代的酮衍生物（3 )與適當的化學式（X) 2〇P = CF (S〇2Ar )的磷 酸多銳鹽，以 Wadsworth等〔J. Am. Chem. Soc. 19 61, il, 1 733〕所描述之由Witting反應修改而來的方法而進 行，例如，適當被取代之化學式 (X) 20PCHF (S〇2Ar )的膦酸鹽溶於適當的無 水有機溶媒，接著冷卻至約- 7 0 °C，適當的無水有機溶 媒，包括碳氫溶媒，二烷基醚，Cz— C6的烷，四氫呋喃 與相似的溶媒，較令人喜愛的無水有機溶媒爲四氫呋喃， 一當量的强碱慢慢地加入而產生多鐵基，相當多種類的碱 可被應用，包括有機酸的鹽和有機金屬化合物，例如烷基 鋰，鋰二烷基醯胺，氫化鈉和類似的化合物，較令人喜愛 的碱爲三級丁酸鉀和鋰二（三甲基矽基）醯胺，約一小時 後，一當量之被適當取代的酮衍生物（3 )於約一 6 0°C 下加入磷酸多鏺鹽，接著升溫至約0°C下約3 0分鐘，接 著加熱至室溫約2 _ 5小時，然後環外的氟乙烯基碉被分 離出來，用熟於此方面技術的人所熟知的技術純化。例如 ，反應以飽和的氯化銨予以中止，然後水層以適合的有機 溶媒，如二乙基醚萃取，有機相以適當的乾燥劑，如無水 硫酸鎂脫水，於眞空下過濾、濃縮，粗產物以適合的有機 溶媒，如乙酸乙酯，經矽膠過濾而得到環外的氟乙烯基砚 (4 ) ° 在流程A的步驟d中，環外的氟乙烯基砚藉氮保茯基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ 裝_ -訂 ‘線 本紙張尺度適用中國國家標準（ CNS ) A4規格（210X297公釐） -18 - 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製 A7 ___B7_ 五、發明説明（16) 團的脫除而得到適當的被取代之去保茯的胺衍生物（5 ) 之去保茯作用乃將被保茯的化合物溶於有機溶媒，如二氧 陸環，接著以過量之適當的碱處理，適當的碱需可以脫除 氮阻斷基團而不會脫除3 / ，5 /位的矽基保茯基團。適 合的碱之實例有氫氧化銨，甲基胺和類似的物質，較令人 喜愛之適當的碱是氫氧化銨。反應是於室溫下攪拌8至 2 4小時，去保茯的胺被分離出來，且用熟於這方面技術 的人所熟知的技術純化出來，例如，溶媒加入酒精於眞空 下以共沸法去除水分，粗產物用適當的溶煤，如5 %己烷 /乙酸乙酯之混合物，以沖提色層分析（flash ChvomatographyV純化而得到去保夜的胺（5 )。 另一個去保茯的胺（5 )的製備步驟，乃將適當被取 代之環外的氟乙烯基碉（4 )溶於有機溶媒，如乙酸乙酯 中，接著以一當量的濃氫氧化銨於室溫下處理約2小時， 去保茯的胺（5 )被分離出來，再以熟於這方面技術的人 所熟知的技術純化，例如，溶媒加入酒精於眞空下以共沸 法除去水分，粗產物用適當的溶媒之混合物，如5 %己烷 /乙酸乙酯，以沖提色層分析純化，而得到去保茯的胺（ 5 )。 在流程A之步驟e中，去保茯的胺（5 )之錫化作用 ，乃利用 McCarthy 等 i J . Am . Chem . Soc . . 19 91, 113 ,7439〕所描述之有這方面普通技術的人所熟知的步驟， 而得到結構（6 )之環外的（氟乙烯基）錫，例如，去保 茯的胺（5 )溶於適當的有機溶媒，如苯或環己烷，接著 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS)A4規格（210X2M公釐）-19 I------j-I^-----—1T-----^ d. (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印装 A7 _B7_五、發明説明（l7) 以過量的化學式爲（R)3SnH之適當錫化劑處理，適 當的錫化劑爲三丁基錫的氫化物，三乙基錫的氫化物，三 甲基錫的氫化物，三苯基錫的氫化物和類似的化合物，較 令人喜愛的錫化劑爲三丁基錫的氫化物，反應於給予起哮 劑後開始，適合的起始劑有偶氮雙異丁睛（A I B N )， 紫外光，加熱和類似的方法，較令人喜愛之適合的起始劑 爲偶氮雙異丁睛（AIBN)，催化量的AIBN投入後 ，反應加熱至約6 0至8 0°C1 8至2 0小時，當需要時 可再加入A I BN而將所有的起始物質變成產物，額外的 A I BN可於反應時，一部分一部分地直接加入或與四氫 呋喃配成溶液而加入，A I BN所要之添加量可完全由有 這方面普通技術的人依起始物質於反應中消失的情形而定 (利用熟於這方面技術的人所熟知的技術，如高效液相色 層分析或薄層色層分析），然後，產物被分離出來，再以 熟於這方面技術的人所熟知的技術純化，而得到結構6所 定義之環外的（氟乙烯基）錫，例如，反應物於眞空下濃 縮，殘餘物藉沖提色層分析，以適當的溶煤混合物，如4 %至6 %的甲醇/二氯甲烷，而得到環外的（氟乙烯基） 錫（6 )。 在流程A之步驟f中，環外的（氟乙烯基）錫（6 ) 可接著藉重要的去錫化作用，以原質分解作用劑於無氟離 子源的溫和條件下轉變成化學式I之環外的氟乙烯基衍生 物。適合的原質分析作用劑以氫取代錫取代基，原質分解 作用之實例爲氨/甲醇，矽膠和類似的物質，然後，被保 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· ,ΤΓ -線 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210 X297公釐）_ 20 經濟部中央梂準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（is) 茯之環外的氟乙烯基藉以適當的酸，如鹽酸水溶液或氣@ 子源處理而去保茯，得到化學式I之環外的乙嫌基氟’氟1 離子源的實例有氟化鈉，氟化鉀，氟化鉋，氟化四丁基敍 ，氟化銨和類似的化合物，較令人喜愛的氟離子源爲氣化 鉀0 例如，在流程A之步驟f中，環外的（氟乙烯基）錫 (6 )如 Stork 等〔J . Am . Chem. Soc . 1 987, IM., 2829〕所述的於適當的有機溶媒，如甲醇中，與適量的砂 膠結合，攪拌至完成三丁基錫的去除，此時，被保茯之環 外的乙烯基氟被分離出來，且以熟於這方面技術的人所熟 知的技術，如沖提色層分析純化，接著這個產物於適當的 有機溶媒，如甲醇中，用過量的氟離子源’如氟化四丁基 銨處理，攬拌至去保茯完成，產物被分離出來’且以在這 方面有普通技術的人所熟知的技術純化，而得到如化學式 I所定義之環外的乙烯基氟化合物，例如，反應於眞空下 濃縮，且以沖提色層分析藉適當的溶媒混合物，如5 0 % 乙酸乙酯/己烷，接著用1 〇 %至2 0 %甲醇/乙酸乙酯 純化，用甲醇/乙酸乙酯進行再結晶，而得到化學式I的 化合物。 在流程A之步驟f中，環外的（氟乙烯基）錫（6 ) 也可與原質分解作用劑和氟離子源或適當的酸作用而同時 去錫和去保茯，而得到化學式I之環外的乙烯基氟。 例如，在流程A之步驟f中，環外的（氟乙烯基）錫 (6 )溶於適當的有機溶媒，如甲醇中，以原質分解作用 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS)A4规格（ 210X297公釐）-21 - -------丨1丨裝------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（19) 劑，如氟化鉀（氟化鉀可以是二水合型式）處理，其亦可 作爲氟離子源，反應物加熱到約4 5至6 5 °C約2 4至 4 8小時，冷卻後，溶煤部分被濃縮，加入過量的矽膠， 去除剩餘的溶媒，產物被分離出來，以在這方面有普通疼 術的人所熟知的技術純化，而得到化學式I所定義的化合 物。例如，反應物於眞空下濃縮，且用沖提色層分析藉適 當的溶媒混合物，如5 0%乙酸乙酯/己烷，接著用1 0 %至2 0 %的甲醇/乙酸乙酯純化，用甲醇/乙酸乙酯進 行再結晶，而得到化學式I的化合物。 當然，熟於這方面技術的人會了解，如流程A所示的 合成步驟，並不限於所示步驟之特殊順序。 例如，在流程A之步驟c中，烯化作用的反應可連接 於步驟d去保茯作用之後。 另外，製備化學式I和I a的化合物之一般的合成流 程，表示於流程A:中，所有的取代基，除非另外表示， 否則均如前面所定義的，用於這個流程的試劑和起始物質 ，均爲在這方面有普通技術的人可完全獲得的。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- -訂 -線 經濟部中央梯準局員工消費合作社印製 22 - 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 五、發明説明（20) NH2 Ν·

HO

OHOH 1 NH2

丫 步驟c •錫化 A7 B7

流程A 步驟a 保茯/氧化

R4 步驟b 烯化 NH2

Υ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝- •ιτ 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 Ο

-線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐} 23 經濟部中央標準局男工消资合作杜印製 A7 __^_ B7 _ 五、發明説明（21) ， 在流程A!之步驟a中，結構1之胞核苷衍生物之 3 —和5 一羥基如1 ，3 —（1 ，1 ，3，3 —四烷基亞 二矽氧烷甲基衍生物般被保茯，而2 —位之羥基被氧化成 如結構（7 )所指之酮衍生物，例如，胞核苷在適當之啤 水有機溶媒，如吡啶中，於不起化學變化之氣壓，如氮氣 下，與過量之1 ，3 —二氯一1 ，1 ，3，3 -四烷基二 矽氧烷結合，該泥漿狀物質於室溫下攪拌5至2 4小時， 接著冷卻至_ ί 7 °C至5 °C，於超過一小時的時間內加入 約7當量之乾燥三乙基胺，接著加入約1〇至11當量之 乾燥二甲基亞砚，加入約3當量的S〇3 —吡啶複合物， 此混合物於一5°C至5°C下攪拌約1 0至2 0小時，反應 物倒入冷卻至約5 °C的乙酸乙酯/水（重量比爲2 : 1 ) 混合物中，原來之反應器用乙酸乙酯/水（重量比爲 1 . 2 : 1 )之混合物洗，然後加入前面已中止反應之混 合物中，當維持混合物中之溫度於1 5 t以下時，於混合 物中加入約0. 8當量之酸性粒狀物（過氧硫酸鉀）而將 副產物二甲基硫氧化，反應物攪拌約〇. 2小時，然後過 濾除去鹽，過濾後之塊狀物用適當之有機溶媒，如乙酸乙 酯洗，產物用熟於這方面技術的人所熟知的技術分離，例 如，過濾相被分離而有機相用水洗，有機相於眞空下完全 濃縮，再加入甲苯，混合物再於眞空下完全濃縮，加入甲 苯再濃縮的步驟繼續進行至餾出物完全無水，再加入甲苯 ，混合物冷卻至約1 5 °C，再過濾，過濾的塊狀物用甲苯 洗後，在3 5。(：通入氮氣的情況下乾燥’而得到白色固態 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）-24 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ •裝.

、1T -線 經濟部中央標準局負工消費合作杜印裝 A7 ______B7 五、發明説明（22) 之3 > ，5 > —受保茯的一 2 酮衍生物（7 )。 在流程AI之步驟b中，3 — ，5 / —受保茯的一 2 / —酮衍生物（7 )進行烯化作用，而得到如前面流程 Α步驟c中所述之結構（5 )所描述之（Ζ ) _環外的氟 乙烯基砚。較特別的是烯化作用的進行是立體選擇性的產 生環外的氟乙烯基碩（5 a )之（Z )型異構物。例如， 約1. 5當量之二乙基一1_氟—1—苯基砚基甲烷膦酸 鹽和乾燥的有機溶媒，如四氫呋喃，於不會發生化學反應 的氣壓，如氮氣下混合，混合物冷卻至約一 4 0°C，然後 於該漿狀物中邊攪拌邊加入一當量的酮衍生物，混合物冷 卻至約一 5 0 °C，然後於超過約3小時的時間內逐滴加入 約1. 0 3當量之三級丁酸鉀溶液（約2 0%於四氫呋喃 )，滴加完成後，反應物升溫至約—1 5 °C超過3小時， 當反應物太濃稠時，可再加入四氫呋喃以幫助攪拌，然後 ，產物以熟於這面技術的人所熟知的技術分離，例如，反 應物可於室溫下眞空送至氯化銨的水溶液中，混合物攪拌 約3 0分鐘，然後相分離，含（Z)型環外的氟乙烯基硕 (5 a )的有機相自水相分離，以進行流程A I之步驟c 〇 在流程A I之步驟c中，環外的氟乙烯基碉（5 )或 (Z )型的環外的氟乙烯基砚（5 a )進行錫化作用，而 於如前面流程A步驟e所述的一般條件下得到如結構（6 )和（6 a )所述之環外的（氟乙嫌基）錫或（Z )型一 環外的（氟乙烯基）錫。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-25 --------「丨裝------訂-----「-線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 五、發明説明（23) 在流程A I之步驟d中，環外的（氣乙嫌基）錫（6 )或（Z )型之環外的（氟乙烯基）冑（6 a )可連續地 或同時進行地去錫化和去保茯而於如前面流程A之步驟f 中所述的條件下得到化學式1之環外的乙煉基獄或化學式 la之（E)型一環外的乙烯基氟。 製備如流程A之步驟c和流程Αι步驟b之磷酸多鏺 鹽所需要之化學式（X) 2〇PCHF (S〇2Ar )之適 當取代的磷酸鹽，可用流程B、C和D所述的不同方法獲 得。

流程B (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) T· .裝.

Ar 步驟

Ar

,F ,ιτ P〇(X)；

PEG-200/CH3CN CsF -s- 8 P〇(X),

Ar. 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製

Z=C1/ Br or I 0II -s-II 0 9 P〇(X), 步驟b 氧化 在流程B之步驟a中，結構（7 )所定義之化合物溶 於比例約爲1 : 2之聚（乙二醇）：乙腈混合物中，聚（ 乙二醇）分子量之適當範圍爲1 0 0至4 0 0 g/mol之 間，加入過量氟離子源，如加入氟化鉋，反應物加熱至約 線 本紙张尺度適用中國國家樣準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）. A7 _ B7_ 五、發明説明（24) 8 0°C —至二十四小時，然後反應物用水稀釋，接著產 物用適當的有機溶媒，如氯仿萃取，於眞空下經乾燥和濃 縮後得到化學式（8 )所定義之產物。這個化合物用熟於 此技術的人可熟知的技術氧化，例如，化合物（8 )用溶 於適當有機溶媒，如甲醇水溶液之過氧單硫酸鉀處理，而 得到如結構（9 )所定義之適當地被取代的膦酸鹽（ potassium peroxymonosulfate ) ° 如結構（9 )所定義之被適當取代的膦酸鹽，可用如 流程C所述之其它方法獲得。

流程C (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

Ar -S- ,Η 步驟

,F

Ar-S- 訂 10 PO(X),

電解 Et3N-3HF PO(X),

Ar· 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 〇II -s-II o

'F P〇(X), 步驟b 氧化 在流程C步驟a中，結構（i 〇 )所定義之化合物溶 于適當的有機溶媒中，如四氫呋喃，用過量的三乙基胺三 氣氟處理，且溶液冷卻至約一 7 8 °C，然後溶液進行受控 制之®位電解作用約3至1 〇小時，以依據M a t s u e等〔 線 27 本紙張尺度適用中關家標準（CNS ) A4规格（2丨Qx297公董） A7 ____B7_五、發明説明（25)ϊ . Chem. S 〇 c . . Chem. Cominu η . 1 9 9 1 » 7 丄 U Ζ 8 J 中之一般步驟而進行陽極之單氟化作用，此時，( 8 )所定義的產物被分離出來，且依流程Β歩 氧化，而得到結構（9 )所定義之經適當取代的鱗酸鹽。 另外，結構（9 )所定義之經適當取代的隣酸鹽 如流程D所示的化學式（X) 2〇P = CF (s〇2Ar ) 所定義之多錨化合物於相同的條件下製備。 流程D Ar -SII 0 11 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

,F (X)2P〇CI, 2當查破-

9* P〇(X), 經濟部中央橾準局負工消費合作社印裝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS M4洗格（210X297公釐） 在流程D中，適當的經取代之砚，如氟甲基苯基碉， 可依 McCarthy 等的方法〔Tetrahedron Lett. 1990, 115449 〕，溶於適當的無水有機溶媒；如四氫呋喃中， 冷卻至約一 7 0°C，並以一當量的二烷基氯膦酸鹽，如二 乙基氯膦酸鹽，如化學式（X)2P0C1所定義的來處 理而製備，然後，溶液慢慢地用2個當量的强碱，如鋰二 (三甲基矽基）醯胺處理，添加完成後，反應物於約 一 6 5 °C下搅拌約1小時，而得到結構（9 )所定義的多 28 - Α7 Β7 五、發明説明（26) 鐵化合物。 下列的實施例顯示流程A、B、C、D所示之典型的 合成方式，了解這些實施例只爲了說明，而不想在任何方 面限制本發明的範圍，如在下列的實施例所用的’下列均 字的意義，如所示：、g 〃代表公克，、m in g 1 〃代表毫莫 耳，""mL 〃代表毫升，’°C 〃代表攝氏溫度，'"TLC 水代表薄層色層分析，、呢'代表毫克，代表微 升，而·"代表相對於四甲基矽烷之百萬分之一的低磁 場（parts per million downfield)。 實施例1 _ 經濟部中央標準局負工消費合作社印製

-rr 2 > —脫氧一Ν〔（二甲胳）胺某）亞甲某]—酮 基—3_，5_—0 —〔1 ’ 1，3，3~~ 四（1—甲乙 基）一1 ，3 —二矽氧烷二某]—胞核符 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 29 .^1裝 II 訂 ^ '線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貞工消费合作社印装 A7 B7 五、發明説明（27) 流程A，步驟a ;在一個裝有漏斗的單頸2公升圓底燒瓶 中，在氮氣存在的狀態下，將與無水吡啶（8 0 0毫升） 混合而成的泥漿狀胞核苷（1 0 0公克，0 . 4 1莫耳） 和1 ，3 -二氯—1 ，1 ，3，3-四異丙基二矽氧烷（ 130公克，0. 41莫耳）反應。30分鏟後，全部溶 解。在室溫下將此反應攪拌過夜。加入純的二甲基甲醯胺 二甲基乙縮醛（1 6 5公克，1 . 3 8莫耳）並將此反應 擐拌4小時。此反應將有些熱並且變得混濁。在高眞空的 狀態下將吡啶除去，並利用甲苯（2 X 5 0 〇毫升）形成 共沸來除去任何殘餘的吡啶。將此固體殘餘物和1公升乙 酸乙酯一起加熱，並利用重力過濾至5公升的燒瓶中。將 不溶物溶於水（8 0 0毫升）和鹽水（2 0 〇毫升）中， 並將另外之產物萃取至乙酸乙酯（2 X 6 0 〇毫升）中。 將此溶液用無水硫酸鎂乾燥並在眞空下濃縮而得到9 0公 克，溼的'固體。將此固體溶於乙酸乙酯（2 0 0毫升） 中，並和先前的乙酸乙酯濾液合併。加3公升之己烷至溶 液中，加熱並趁熱過濾。將此溶液靜置過夜。將經過濾和 在一個熱的眞空烘箱乾燥後所得的白色結晶化合物（ 14 2. 4公克，6 4%)收集起來。濃縮上述的濾液， 利用沖提層析法在1. 4公升矽膠（12. 5%乙醇/乙 酸乙酯）中純化此殘餘物，在第8 — 1 6分層中獲得另外 的此化合物（1 7. 4公克）。在第2_7分層中含有被 吡啶污染的化合物。在眞空狀態下將這些分層濃縮並將此 殘餘物再結晶而得到另外量的化合物（2 4 · 5公克）而 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-30 --------I裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ A7 B7 五、發明説明（28) 可提供全量 1 8 4 2 公克 ( 8 3 %產量 ) 白色結晶之Ν -〔（ 二 甲 胺 ) 亞 甲 基 ) 一 3 >* f 5 >· — 0 — (1 1 9 3 * 3 一 四 ( 1 — 甲 乙 基 ) — 1 5 3 — 二矽氧烷二基〕 — 胞核苷 9 熔點 1 3 7 — 1 3 8 * 1 Η N M R ( C D C 1 .3 ) δ 0 • 9 7 — 1 .1 0 ( τη »28 ) 9 3 1 4 ( S 9 3 ) > 3 1 6 ( s » 3 ) 9 3 . 9 8 — 4 • 3 9 ( m 9 5 ) 9 5 • 8 2 ( s » 1 ) 6 . 0 5 ( d > 1 J 二 7 2 Η z ) 7 • 9 2 ( d 9 1，J — 7 5 Η Z ) 9 8 8 5 ( s 1 ) ；Μ S ( Cl/ c Η 4 ) m / Z 5 4 1 ( Μ Η ♦ ) 0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 分析.計算 C24H44N4〇6S i2: c，5 3. 3 Ο ； Η ，8. 20;Ν，1〇. 36° 發現的：C，52. 93;Η，8. 33 ;Ν， 流程A，步驟b ;將一個裝有冷凝管，機械用攪拌器和溫 度計之三頸2公升的燒瓶用氮氣沖提，並加入乙二醯二氯 (13. 08毫升，0· 15莫耳）和無水二氯甲烷（ 7 5 0毫升）。將此溶液冷卻至—7 5 °C，並在溫度持續 低於一5 5 eC時逐滴加入二甲亞砚（2 1. 3毫升， 〇 . 3 0莫耳）。持續撹拌5分鐘，然後再加入溶在無水 二氯甲烷（2 5 0毫升）超過1 〇分鐘的由上述步驟a ( 5 4公克，〇 · 1 0莫耳）所形成的被保護的胞核替。在 —7 5°C下搅拌3 0分鐘，並加入三乙胺（7 5 . 5毫升 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐）_ A7 B7 五、發明説明（29) ，0 . 5 4莫耳）。移開 室溫1小時後，用等量之 時。將此混合物倒入裝有 中並用乙醚（1公升）接 將乙醚洗液濃縮並用10 理。將固體過濾並乾燥可 二氯甲烷洗液濃縮並用1 將殘餘物再結晶，可得到 所有化合物的總量是4 8 。此化合物容易在C — 2 冰浴使此反應加溫至回到室溫。 乙醚稀釋此反應，並再攪拌 矽膠（5 0 0毫升）的玻璃漏斗 著用二氯甲烷（1公升）沖提。 %氯仿/己烷（3 0 0毫升）處 得到31. 6公克白色粉末。將 0 %氯仿/己烷（3 0 0毫升） 另外12. 5公克產物，所以對 .6公克而言是（9 Q%產纛） /位置水合而形成水合酮基。0 須避免長期暴露在水氣中。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) ci ，28)，3. 13(s，3 5 .0 3 f請先閲讀背面之注拳項再填寫本頁〕

T 裝_ ir 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 = 7.2Hz)，7.29(d，l，J = 7.2H2 ，8. 82(s，l) ；MS (CI/CH4)m/z 5 3 9 ( Μ H * ) ° 分析.計算 C24H42N4〇6S i2. 1/1 5CHC 1 = C，52. 85;H，7. 75;N，l〇. 2 發現：C，

7 2 ； H 8 6 ; N ， 1 實施例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐〉 32

經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製

基）-3 一 ，厂一〇-〔i，l ，3 ，3 ，一四（1- I 甲乙基）一1，3 —二矽氧烷二基〕一胞核H 訂 流程A，步驟c和d;在氮氣存在下，將溶在無水四氫呋 | | 喃（800毫升）的氟甲苯基碩（19. 4公克， |

0 · 1 1莫耳）冷卻至一7 0 °C，並利用注射針筒加入氯 -I 化磷酸二乙酯，接著，利用逐滴滴加的漏斗緩慢的加入1 線

Μ雙（三甲基矽烷）胺鋰（200毫升，0· 20莫耳） I 。當加成完全後，將此反應在一 6 5 °C持績1小時。用另 丨 外的漏斗加入上述製備而得的酮類溶液（40公克，

•I 〇· 074莫耳溶於200毫升的四氫呋喃中），並使溫 |

度持縝在一 60 °C。當加成完全後，加熱至0°C維持30 I 分鐘，然後回到室溫持續2 · 5小時。再加入飽和氯化銨 | (100毫升〉，使反應停止反應後，再用乙醚（600 毫升）稀釋，並用少量的水溶解其無機鹽類。使其分層並 ! 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 33 B7 B7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（31) 用飽和氯化鈉洗有機層。將水洗液合併再用乙醚（2 0 〇 毫升）萃取。用飽和氯化鈉洗有機層。將有機層合併，用 無水硫酸鎂乾燥，並在眞空狀態下過濾濃縮，可得到黑色 黏稠的油狀物（7 1 . 8公克）。19F NMR顯示有四 支峰線，二支是由被保護的胺基β - 1 1 5，2 1 ( Z型 異構物）和一119. 70(Ε型異構物）而來，而二支 峰線是由游離胺基衍生物15. 6 2 (Z型異構物 )和一 1 1 9 . 4 Ο (E型異構物）而來。E/Z的比例 是1 0· 4 : 1。將這粗產物通過矽膠（1公升）藉著乙 酸乙酯沖提（1 2公升）來過濾，這個步驟在移除胺基保 護基團前是非必須的。在眞空狀態下濃縮此過濾液可得到 黏稠的黃褐色油狀物（4 6 . 8公克）。將此油溶在二氯 六園（2 0 0毫升）中並加入濃縮的氫氧化銨（1 〇 〇毫 升）。將此反應攪拌過夜。然後在眞空的狀態下將溶媒移 除並將殘餘物與乙醇（2 X 3 0 0毫升）共沸以便移除任 何殘餘的水份。藉由沖提層析法（1 . 4公升矽膠，5 % 己烷/乙酸乙酯）將產物純化而得到E型異構物（2 0公 克）。藉由製備的高效液相層析法（乙酸乙酯）從沖提層 析法中將分離的不純物純化而得到另外的E型異構％ ( 11. 4公克），因而全部的化合物的總量是3 1 · 4公 克（6 6 . 3 %產量）。由己烷中再結晶而得到白色粉末 ，蠟狀物熔點在1 3 5 °C，而澄清液則在1 4 5 °C ; 1 H NMR (CDCla) cS- 0.97-1. 11 (m *28)，3. 9 3 - 4. 03(m，2)，4. 09- 34 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝.

,1T 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（3幻 4. 17(m，l) ，5. 68(d，l，J = 7. 2 Hz) > 5 . 72 ( b r s，2)，6.43(t，l * J = 2 . OHz) ，7. 3 3(d，l，J = 7. 5 Hz) ，7. 4 6 - 7. 6 5 ( m » 5 ) ，19F NMR (C D C 1 a ) ί -119. 22 (s) ；MS(CI / C H 4 ) m / z 6 4 0 ( Μ H * ) ° 分析.計算 C28H42FN3〇7SS i 2 ： C，5 2 . 5 6 ;H，6. 61;N，6. 5 7 〇 發現：C，52. 40;H，6. 96;N，6. 36。 實施例3

Sn(Bu) F

裝 訂 『線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Z ) 脫氣 i氟（三丁某錫烷基） ，—四 1~~甲乙基）—1，3 —二砂氧院二基〕—胞核替 流程A，步驟e ;將上述準備的氟乙烯砚（2 6公克， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）_ 35 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 __B7_五、發明説明（33) 0 . 0406莫耳）溶在苯（300毫升）中，並在沒有 冷凝管的情形下迴流15分鐘。將此反應冷卻並加入氫化 三丁基錫（32. 6毫升，〇. 12 2莫耳）和偶氮雙異 丁睛（5 0 0毫克）。再將此反應迴流1 8小時。在眞弯 狀態下將此反應濃縮，並用沖提層析法將殘餘物純化（ 1. 4公升矽膠，4%甲醇/二氯甲烷，4公升，接著用 6 %甲醇/二氯甲烷）而得到黃色泡沬狀的全部化合物（ 26. 5 公克，82. 8% 產量）NMR( C D C 1 a ) (S' 0.87(t，9)，0.94- 1. 17(m，34) ，1. 2 2 - 1. 35 (m，6) ，1.38 — 1.50 (m，6)，3.78-3.8_ 8 (m，2) ，3. 9 6 — 4. 0 4 ( m 5 1 ) ’5. 18 (b r s.，l) ，5. 82(d，l，J = 7· 5Hz )，6.76(br s，l)，7.21(d，l，J =7 . 7 H z ) ； 19 F N M R ( C D C 1 a ) -92. 27 (s，84%)和（d，1 6%，Jsn-F = 2 1 9 H z ) IMS (CI/CH4)m/z 790 ( Μ H ” 。 實施例4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. ,ιτ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ % - 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製 A7 ___^____B7 五、發明説明（34)

(E ) - 2 ' —脫氣—2 -(氬茚申某）朐核益 流程A，步驟ί ;將上述形成的（氟乙烯基）錫（2 6公 克，0 · 〇 3 3莫耳）和氟化鉀（9 . 6公克， 0. 16 5莫耳）溶在甲醇（3 0 0毫升）中並迴流2 4 小時。冷卻後，在眞空狀態下將此溶液部分濃縮，加入矽 膠（7 5毫升），然後在眞空狀態下將此混合物濃縮而得 到游離態流動粉末狀固體。將之通過矽膠藉由5 0 %乙酸 乙酯/己烷（2公升），接著是1 0%甲醇/乙酸乙酯（ 2公升）和2 0%甲醇/乙酸乙酯（8公升）的沖提來過 濾而使之純化可得到白色固體狀之9. 3公克化合物〔注 意一藉著過錳酸鉀的染色可看見Rf値較低的物質存在， 用後面的分層來沖提。用乙醚來硏磨以降低其濃縮 但是 微量物質仍然存在。將產物在水和乙醚兩者間作分配，然 後將水層冷凍乾燥而使之純化〕。由甲醇/乙酸乙酯（ 120毫升）中再結晶可得到4. 16公克，而在第二產 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）_ <57 _ "一" I------叫丨裝------訂-----f線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（π) 量中可得到1. 6 6公克的全部化合物（總量 克， 狀） 6 7 8 . 7 %產量）爲白色結晶，熔點1 6 6 °C (泡沬 1H NMR (DMSO-de) ί 3.48-2(m，2) ，3. 73 — 3. 78 (m，l)， 5 3 - 4 . 78(m，l) ，4 6 H z ) ，5. 65(d，l .9 5 ( t

Hz)

7 3 ( d ， 1 ， J

Hz) ， 6 . 5 6 . 6 8 . 1 7 . 5 (DM 8 0 . (M -) 8(m，l) ，6. 77(dt，l，J = 3，2.0Hz)，7.25(br s，l): 4(d，l，J = 7.3Hz);19F NMR S 0 - d 6 ) <5- -130.05 (d，l，J =

Hz) ； M S N E G ( C C H 4 ) 2 5 分析•計算 C !。H ! 2 F N 3 0 4 : C，4 6 . 7 0 ; H， 4 . 7 0 ; N ， 1 6 · 3 4c 發現：C，4 6 .

；H

；N --------HI裝------訂------「線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 官施例

O 0II -s-II 0

'F PO(OEt). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 38 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 _________·_B7__ 五、發明説明（36) 乙基1—氟某一1_ (苯磺醯基）甲烷膦酸鹽 流程B，步驟a : 將一個被氮氣沖提過的三頸1 0 0毫升圓底燒瓶中加入二 乙基一1—氯一 1一（硫化苯基）甲烷膦酸鹽（62 mmol )’氣化铯（1 2 6romol)和聚（乙二醇）—2 0 0與氣 化甲烷的混合物（3 8毫升，比例爲1 : 2)。將此反應 加熱至8 0 °C並持續攪拌2小時。將此反應冷卻，用水（ 12 0毫升〉稀釋，並用氯仿（2X 1 2 5毫升）萃取。 將有機萃取物合併，用水（5 0毫升）清洗，用無水硫酸 鎂乾燥，過濾並在眞空狀態下濃縮，可得到二乙基1 _氟 基一 1 一（硫化苯基）甲燒膦酸鹽。 流程B，步驟b ;將粗製的二乙基1 一氟基一1 —( 硫化苯基）甲烷磷酸鹽溶在甲醇（8 5毫升）中並冷卻至 〇 °C。在攪拌的情形下緩慢加入過氧單硫酸鉀（6 3 mino 1 溶在8 5毫升水中）溶液。溫度增加至大約5 5 °C。冷卻 後，將反應攪拌4小時，然後在眞空下濃縮此反應。抽氣 過濾殘餘泥狀物通過矽藻土並用氯仿洗滌。將之分層並用 氯仿萃取水層。將有機萃取物合併，用無水硫酸鎂乾燥， 過濾並在眞空下濃縮。然後將此殘餘物讓熟於此技藝之人 士利用技術將之純化。例如利用沖提層析法，而得到全部 的化合物。 實施例6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------γ丨裝------訂-----『線 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 __B7_____ 五、發明説明（37) 0 r» 修Κ ) 0 PO(OEt)2 二乙某1 一氟某一1—(苯磺醯基）甲垸膦酸鹽 流程C，步驟a ;將溶於四氫呋喃（2 0 ()毫升）的二乙 基1 _(硫化苯基）甲烷膦酸鹽（2 0公克，7 6 ，8 mmo丨）和三羥氟化三乙胺（3 7公克，2 3 〇 mmo丨）之溶 液冷卻至_ 7 8 °C。利用白金電極實施電解，在0 · 5安 培下進行15分鐘，然後增加至1. 0安培進行6. 25 小時，然後停止。靜置過夜後，再繼續進行電極，在 1 . 〇安培下再進行3小時，總計全部時間爲9 . 5小時 。用乙醚（2 0 0毫升）稀釋此反應並用2昔耳氫氧化銨 洗滌。洗滌水層並用乙醚（2 0 Q毫升）萃取。將有機層 合併並用無水硫酸鎂乾燥。過濾並濃縮可得到棕色油狀的 粗產物（27. 4公克）。將此粗產物通過矽膠（500 公克，6 0 — 2 0 0號篩）先用乙酸乙酯：己烷（1 : 6 ，4公升，然後1 : 3 ，2公升）接著用乙酸乙酯沖提來 純化之，而得到二乙基1—氟基1—(硫化苯基）甲烷膦 酸鹽（10. 7公克，50%) ° 流程C，步驟b ;將多少和實施例5，步驟b所得之產物 相似的二乙基1 —氟基一1 —(硫化苯基）甲烷膦酸鹽（ 8. 4公克，8 6%純度）溶在甲醇（200毫升）中氧 ---------^丨裝------訂----^--『線 (请先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 40 A7 B7 五、發明説明（38) 化並與過氧單硫酸鉀（3 5公克溶在3 0 0毫升水中）反 應而得到全部化合物。 官施例7

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Η 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (Ε) — 2 > —脫氣一2 > —(氟亞甲某）胞核符 流程A，步驟f 〔連續的方法〕：將由實施例3製備而得 的（Z) — 2 脫氧—2 — —〔氟基（三丁錫烷基）亞 甲基〕一3' ，5'-〇 — 〔1 ，1 ，3 ，3 ，一四（1 —甲乙基）一1 ，3 —二矽氧烷二基〕一胞核苷溶在二氯 甲烷（2 0 0毫升）中，加入活性矽膠（大約5 0公克， 6 0 0-2 0 0號篩）並搅拌直到TLC顯示原子分解作 用完全爲止。將反應過濾並將濾液在眞空下濃縮，可得到 被保護的環外的氟化乙烯。將此被保護的環外的氟化乙烯 (0. 0 1莫耳）溶在四氫呋喃（2 0 0毫升）並加入四 丁基氟化銨（0 . 0 2 5莫耳）反應。撹拌此反應直到 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 _B7__ 五、發明説明（39) TLC顯示3 / ，5 >保護基團已經移除完全。然後將此 產物分離出來並讓平常熟於此技藝之人士以熟練的技術將 之純化，而得到全部化合物。 實施例8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-0 經濟部_央樣準局員工消費合作社印製 脫氬_ 2 > -酮某_ 3 3 ，3 ，_四（1一甲乙基）一1 ，3 —二矽氧烷二某] -胞核符的製備 將胞核苷（7公斤，2 8 . 8 mmo 1 )，乾燥吡啶（ 29. 6 公斤，374. 7mol )和 1，3 - 二氯一 1， 1，3，3，一四異丙基二矽氧烷（10. 0公斤， 3 1. 7莫耳）放入一個除去氮氣的5 0加侖玻璃反應器 中。將此泥狀物在室溫下搅拌6小時然後冷卻至- 1 7 °C 。將乾燥的三乙胺（2 0. 7公斤，2 0 4. 8莫耳）加 入超過1小時。在加入的過程中將此反應的溫度升至一 2 本紙張尺度適用中國囤家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 42 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（40) eC°將一部分的乾燥二甲基亞砚（30. 3公斤， 3 8 7. 5莫耳）和S〇3 —吡啶複合物（14. 0公斤 ，8 7. 7莫耳）加入並將此混合物在—5〜5°C時攪拌 。將此混合物另倒入一個1 〇 〇加侖含有乙酸乙酯（ 7 7. 3公斤）和水（3 2 . 2公斤），並冷卻至5 °C的 玻璃反應器中，10小時後此混合物停止反應。將原先的 反應器用乙酸乙酯（18. 4公斤）和水（15. 1公斤 )的混合物洗滌，並將此混合物倒入反應停止的反應器中 。將過氧硫酸鉀白色粒狀物（OXONE) (7 0. 9公斤， 2 3. 1莫耳）的2 0重量％溶液加入此兩相混合物中並 保持其內部溫度低於15 °C。將此混合物攪拌0. 2小時 ，然後過濾移去鹽類，用乙酸乙酯（2 6. 4公斤）洗滌 此塊狀物。讓濾液相分離。將底部水相倒出，而上面有機 相用水（2 8 · 4公斤）洗滌。再將有機相在眞空（7 0 mmHg，2 0eC)下濃縮至體積大約2 0加侖。加入甲 苯（1 7 3公斤）並將此混合物在眞空（6 OmmHg， 3 0 °C )下濃縮至大約5 0加侖。使甲苯加入/濃縮持續 進行，直到上面澄清（水被除去）。再將此混合物在眞空 下濃縮至大約35加侖。將混合物冷卻至1 5 °C並過濾。 過濾的塊狀物用甲苯（1 7 7公斤）清洗。然後在3 5 °C 氮氣存在下，將此過濾塊狀物乾燥，而得到白色固體狀的 全部化合物（8. 6公斤，6 2%)。 實施例9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210Χ297公釐）-43 - ! 叫丨裝！ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T '線 五、發明説明（41) A7 B7

經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 (Z ) - 2 5^-0-，3 -二矽 將二乙 1.391 8 . 3 2 8 攪拌器 圓底燒 分磨碎 1，1 焼二基 一一〔氟基（苯磺醯基）亞甲 〔1，1，3，3，-四（1 氧院二基〕—胞核苷 基〕~~ 3 一， 一甲乙基）一1 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) ,ιτ 械用 公升 一部 -〔 矽氧 加入 將三 公斤 全後 基一1 —氟基—1 -苯擴醯基甲焼膦酸鹽（ 燥的四氫呋喃（ 6公升漏斗，機 氮氣的五頸2 2 瓶中。將所得之溶液冷卻至一 4 0°C。然後將 的2 —脫氧—2 酮基—3 一，5 一 ，3，3，一四（1-甲乙基）一1，9 公斤，4 公斤）合 ;氮氣的 .4 8 3莫耳）和乾 併加至一個另外裝有 出口和溫度板的除去 〕—胞核苷（ ，將所得之泥狀 級一 丁酸鉀（2 ，4 . 3 8 7 莫 ，將此均勻的棕 物冷卻至一 5 0 °C。 0重量％在四氫呋喃 耳）逐滴加入超過3 色混合物慢慢加熱至 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ 44 線 0 .2 6 6莫耳） 藉著另加的漏斗 中，2 · 4 6 1 小時。當加入完 —1 5 °c超過3 A7 __'_B7 五、發明説明（4¾ 小時。在加熱過程中混合物變厚。加入另外的四氣呋喃（ 1. 294公斤）以增進搅拌。當此反應混合物藉眞空狀 態下移入溶於水（5 . 4 2 4公斤）中的氯化銨（ 1. 706公斤）的室溫溶液中而反應停止，持續攪拌. 0 . 5小時。之後相之間就會分開。將底部水層倒出，而 上層含有溶液態的全部化合物的有機層被保留至下一個步 驟。HPLC分析顯示沒有可停測出含量的最初酮類或E 型異構物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 、·ιτ 線

經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（43) 3 ，3 ，一四個（1—甲乙基）一1 ，3 —二矽氧烷二基 〕—胞核苷（1. 3 2 7公斤）溶液以確定過氧化物不存 在，然後在眞空狀態（3 5 °C到3 6 °C )下濃縮，可得到 棉絮狀黃色油狀物，重量是上述起始物質的4 4%到4 9 %。將此產物在2 0 °C到4 0 °C及9 0到1 2 0托下和環 己烷共沸乾燥。大約需要9到11公斤的環己烷來參與乾 燥的過程，最後所得之環己烷溶液的重量是上述起始物質 的4 6 %到4 9 %。將此溶液倒至2 2公升的圓底燒瓶中 。用另外的環己烷（0. 55到1. 22公斤）來沖洗任 何的環己烷殘餘物至此2 2公升的圓底燒瓶中。在室溫下 將三丁基錫氫化物（3 . 6到4 _ 0公斤，2 _ 5到2 . 7 當量）和偶氮異丁睛（4 4到5 5公克，A I BN)加入 溶液中。將此攪拌的反應混合物置於氮氣存在的情況下並 加熱至6 0 °C到6 5 °C。將此反應混合物在此溫度下攪拌 1 .8到2 0小時，在此期間，緩慢的加入溶於四氫呋喃（ 2 . 5到3 · 4公斤）的A I B N ( 2 4 0到3 0 0公克 )溶液。將此反應混合物冷卻至室溫，並倒至一個5 0公 升的圓底可傾倒的燒瓶中。加入四氫呋喃（9到1 0公斤 )。用2份1 N的氫氧化鉀水溶液（1 3到1 5公斤，每 一次萃取）來萃取所得之溶液，將所得的下層水層自5 0 公升燒瓶中移出。將留在5 0公升燒瓶中的產物溶液中加 入四氫呋喃（4到5公斤），並將所得的溶液用水（1 3 到1 5公斤）萃取。將下層水層移出，並在眞空狀態， 4 0 °C到4 5 °C下濃縮產物溶液，可得到黏稠狀橙色/棕 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 線

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）—4G A7 B7 五、發明説明（44) 色油狀物（5 . 8到6 公斤）。 官施例 nh2

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►h2o (E) — 2 脫氣一2 > (氟亞甲基）胞核益一水合物 的製備 將由實施例1 0製備而得的（2 <Ζ) — 2 > —脫氧 一 2 〔氟基（三丁基錫烷基）亞甲基〕—3 - ，5 一 -0 - (1 ，一四（1-甲乙基）一 1 ， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 -二矽 9 . 2 水合物 將此反 ，沐浴 )和乙 集並保 氧烷二基〕胞核苷（6 . 3 9公斤）溶於甲醇（ 4公斤）中。在搅拌的狀態下加入重量5 0 %的二 氟化鉀（4. 03公斤用1. 22公斤水稀釋）。 應加熱至4 5 °C持續4 8小時。再將此反應在眞空 的溫度3 0°C下濃縮。此濃縮物在水（4 . 0公斤 酸乙酯（4 . 0公斤）之間被分配。將下層水層收 存。將上層含有三丁基錫化合物和四異丙基矽氧基 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > A4規格（210X297公釐）_ 47 * 經濟部中央梂準局員工消費合作社印袋 A7 B7 五、發明説明（45) 化合物之有機層丟棄。將中間乳化層過濾並將過濾所得之 塊狀物用水（1. 0公斤）和乙酸乙醋（1. 0公斤）清 洗。而濾液則使之分層並收集下層水層。然後將水層合併 並用乙酸乙酯（2公斤）清洗。將矽藻土（0. 0 5公斤 )加至合併的水層中，在眞空下將之過濾。再於眞空，沐 浴溫度3 0 °C下將濾液濃縮。將甲醇（3. 0公斤）加至 濃縮液中，再於眞空下將此混合物再次濃縮。然後將殘餘 物溶在甲醇（5 . 0公斤〉中，並加入矽膠6 0 ( 4 0公 斤，1 0 0_2 0 0號篩）。將此混合物蒸發並持續加入 異丙醇使原來的體積幾乎固定。在收集到大約2 0公斤的 蒸餾液後，將此泥狀物加至先前已先用異丙醇處理過的含 有矽膠（2. 0公斤）之管柱中。用異丙醇沖提管柱直到 分層中不再有產物出現。將分層合併並濃縮至大約總體積 4公升。將此泥狀物過濾，並將濾出的塊狀物用異丙醇（ 1. 0公斤）洗滌。將此濾出的塊狀物在空氣中乾燥至一 定重量（0. 8 3公斤）而得到無水狀態的全部粗化合物 。將此產物以相同的一組合併起來並將全量（3 . 8 2公 斤）溶在水（2 2公斤）中，並且很快的過濾。將濾液在 眞空，沐浴的溫度3 0 °C下濃縮至8. 10公升。將所得 的泥狀物在5 °C下冷卻2小時。藉著眞空過濾將產物收集 並用冷水（1. 8公斤）洗滌。將濾出的塊狀物在空氣中 乾燥至恆重（3. 31公斤，利用HPLC得到99. 8 %純度，對水校正）而得到全剖的化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）-48 - ^„1 ^------ίτ-----「線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（46) 實施例1 2 nh2

2 一 —脫氧-2 一 一酮基-3 一，5 一一 0-ί 1 ，1， 3，3，—四（.2—.甲基—1—丙基）—1，3 —二砂氧 烷二某1 —胞核茌的製備 全部化合物可由細胞苷（2 8. 8莫耳）和1，3 — 二氯一1 ，1 ，3 ，3 ，一四異丁基二矽氧烷（31. 7 莫耳）製得，其步驟和實施例8所描述的步驟相似。 實施例1 3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝- '1Τ 線 經濟部中央梯準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X25»7公釐） 五、發明説明（47) (Z ) A7 B7 nh2

〇2Phenyl 〔氟基（苯磺醯基）亞甲基) 0 - ί 1 ， 1 ，3，一四（2 —甲基一1—丙基 )—1，3 —二砂氧院二基〕—胞核H 全部的化合物可由二乙基- 1 -氟基_ 1 -苯硫磺醯 基甲烷膦酸鹽（4 . 4 8 3莫耳）和磨碎的由實施例1 2 製得的2 / —脫氧—2 一 —酮基一 3 / ，5 0 —〔 1 ，1 ，3 ，3 ，一四（2 —甲基一1-丙基）一1 ，3 — 二矽氧烷二基〕胞核苷（4. 2 6 6莫耳）製得，其步驟 和實施例9所描述的步驟相似。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_ ,ιτ ‘線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X29*7公釐）_ 5〇 A7 B7 克、發明説明（48)

u3 nB ---------J — 襄-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 亞 \ny- 基 烷 錫 基 丁 三 /IX- 基 Μ

31 5 ο 3_ 31 四

基 丙I 31 基 二 烷 氧 矽 0 核 胞 訂 例 施 實 由 可 物 合 化 部 全 之 得 製 所 2 基 甲 亞 \)/ 基 醯 磺 苯 /V 基 0 3 ο 3 基，二3 烷 ，氧 1砍 二氫 _ 錫 3 基 ，丁 1 三 I 5 \)/ ---/ 基斤 丙公 - 7 1 2 | 3 基 · 甲 1 - ( 2 J甘 ί 核 四胞 線 經濟部中央棵準扃負Η消费合作社印掣 到 Ν 5 B C . I 似 2 Α 相 (, 驟 物吏步 化公的 5 述 5 描 到所 4 ο 4 1 {例 睛施 丁實 異和 氮驟 偶步 和其 \1/ , 量得 當而 備 製 7 準 棟 家 一國 國 中 用 適 度 尺 浪 紙 本 >釐 公 97 2 妁祁3δ Α7五、發明説明（49) nh2

基 代 取 基 戊 環 表 代 Ρ C --------I裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 - 氧 脫 I -· 2 3 I 基 嗣 5 ο 31 31 基 戊 環 3 基I 二 烷 氧 矽 胞

，1T 備 製 的 ί甘 核 2 /V ί甘 核 胞 由 可 物 合 化 部 全 和 \—/ 耳 莫 8 3 3 似 .—\ 相 烷驟 氧步 矽的 二述 基描 戊所 環 8 四例 I 施 ， 實 和 驟 步 ， 其 IX ， ，得 1 製 I \1/ 氯耳 二莫 3 3 7 線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 6 1Χ 例 施 實 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）_ 52 - 397B38 五、發明説明（50) A7 B7 NH2

〇2Phenyl (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Z )- 氟基（苯磺藤基）亞甲基] -0 ——ί 1 ， 1 ， 3 四（環戊基）一1 ，3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —二矽氣烷二某1 一胞核符的製備 全部化合物可由二乙基-1 一氟基_ 1 _苯磺醯基甲 烷膦酸鹽（4 . 4 8 3莫耳）和磨碎的由實施例1 5所製 得的 2 ——脫氧一2，一酮基—3 > ，5 '-Ο-〔 1 ， 1 ，3，3 ，—四（環戊基）一1 ，3—二矽氧烷二基〕 —胞核苷（4. 2 6 6莫耳）製得，其步驟和實施例9所 描述的步驟相似。 官施例 各紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210X297公釐）—幻_ 397B3B at 五、發明説明（51) nh2

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. (Z) — 2 脫氧一 2 (氟基（三丁某餽挂其彳西 甲某]一 3 ，5 — Ο — Γΐ，1，3，3，一四（環 戊基）一1 ，3_二矽氧烷二基]-胞核锊的製靖 全部的化合物可由實施例1 6所製得的（Ζ) _2 — -氟基（苯猜·醯基）亞甲基〕—3>，5>-〇-〔1， 1，3，3，一四（環戊基）—1 ，3 —二矽氧烷二基〕 一胞核苷（1. 327公斤），三丁基錫氫化物（2. 5 到2 · 7當量）和偶氮異丁睛（4 4到5 5公克， A I Β Ν )製得，其步驟和實施例1 0所描述的相似。 依照各別的步驟，實施例7所製得的無水最終產物， (E ) — 2 —脫氧一 2 (氟亞甲基）胞核替和實施例 11所製得的單一水合最終產物，（E) <_2<_脫氧 -1 一 (氟亞甲基）胞核苷水合物可以用相似的方法由實 施例1 4所製得的（Z) — 2 / —脫氧—2 > —〔氟基（ 三丁基錫烷基）亞甲基〕一 ，5>— 〇_〔1 ，1 ， 54 - ,*τ -線 經濟部中央橾準局貝工消費合作杜印製 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）- 397838 a? B7 五、發明説明（52) 3，3，一四（2 —甲基一1 一丙基）一 1 ’ 3 —二砂氧 烷二基〕一胞核苷或是由實施例1 7所製得的（Z ) — 2 3 1 ' - 烷 20氧 - - 矽 氧' 二 脫 5 | | ， 3 .基 基基 甲戊 亞環 )( 基四。 烷 I 得 錫，獲 基 3 來 丁 ，苷 三 3 核 (， 胞 基 1 I 氣，3 (诗先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 5 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 39ΪΒ38 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 種化學式如下的化合物 νη2 Ν

   公告 Ησ 、 I ·η2ο

   OH 其爲（E) — 2 / —脫氧一2 >_ (氟伸甲基）胞核苷 水合物。 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 56 -