KR0146333B1 - 신규한2'-할로메틸리덴,2'-에테닐리덴 및 2'-에티닐아데노신유도체 - Google Patents

신규한2'-할로메틸리덴,2'-에테닐리덴 및 2'-에티닐아데노신유도체

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KR0146333B1
KR0146333B1 KR1019890013825A KR890013825A KR0146333B1 KR 0146333 B1 KR0146333 B1 KR 0146333B1 KR 1019890013825 A KR1019890013825 A KR 1019890013825A KR 890013825 A KR890013825 A KR 890013825A KR 0146333 B1 KR0146333 B1 KR 0146333B1
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알. 맥카씨 제임스
엘. 에드워즈 마이클
엠. 스테머릭 데이빗
티. 자비 이자
제이. 프라카쉬 넬리쿤자
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게리 디. 스트리트
메렐 다우 파마슈티칼스 인크.
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Abstract

내용 없음.

Description

신규한 2′-할로메틸리덴, 2′-에테닐리덴 및 2′-에티닐 아데노신 유도체
S-아데노실-L-메티오닌 (AdoMet) 의존성 트랜스메틸화 반응은 바이러스의 생장 및 복제, 세포내 바이러스 형질전환, 악성 세포의 생장 및 주화성(走化性) 및 분비와 같은 과정에 관련된 다양한 생물학적 과정과 연루되어 있다. [P.M.웰렌드(Ueland),Pharm. Reviews, 34, 223(1982) 참조]. 일반적으로 이러한 트랜스메틸화 반응은 여러가지 메틸 수용체(受容體) 기질의 메틸화 반응에서 AdoMet를 메틸 공여체 기질로서 사용하는 여러 종류의 트랜스 메틸라제에 의해 촉매되며, 이러한 메틸 수용체 기질의 예를 들면, 카테콜, 노레피네프린, 히스타민, 세로토닌, 트립타민, 막 인지질, 리실기, 아르기닐기, 히스티딜기, 아스파틸기, 글루타밀기, 특정 단백질의 카르복실기, tRNA, mRNA, 및 DNA가 있다. 이러한 여러가지 트랜스메틸라제는 AdoMet의 메틸기를 적당한 메틸 수용체 기질로 전이시킬 때, 부산물로서 S-아데노신-L-호모시스테인(AdoHcy)을 생산 한다.
AdoHcy는 AdoMet 의존성 트랜스메틸화 반응의 강력한 피드-백(feed-back) 억제제인 것으로 알려져 왔다. 트랜스 메틸라제의 이러한 피드-백 억제는 S-아데노실-L-호모 시스테인 하이드롤라제가 AdoHcy를 생분해함으로써 조절되어, 이러한 피드-백 억제에 의해 조직의 AdoHcy 농도가 동적 평형을 이루게 된다. 당해 기술 업계에서 S-아데노실-L-호모시스테인 하이드롤라제의 작용은 일반적으로 조직 상의 AdoHcy 농도를 조절함으로써 AdoMet 의존성 트랜스메틸 화 반응의 작용을 조절하는 중요한 역할을 하는 것으로 생각되고 있다.
본 발명의 화합물은 S-아데노실-L-호모 시스테인 하이드롤라제의 억제제이다. 그러므로 이 화합물은 자연발생적인 AdoHcy 생분해를 억제하여 조직의 AdoHcy 농도를 상승시키게 된다. 이어서, 상승된 AdoHcy 농도가 바이러스의 생장 및 복제, 세포내 바이러스 형질전환, 악성 세포의 생장 및 주화성 및 분비와 같은 과정에 관한 생물학적 과정과 연루된 여러 AdoMet 의존성 트랜스메틸화 반응을 내인성 피드-백으로 억제하게 된다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 이러한 생물학적 과정의 억제제로서 유용하고, 또한 이러한 과정이 연루된 여러가지 병리 증상, 예컨데 바이러스 감염 및 이상조직신생(neoplastic disease)과 같은 증상을 앓는 환자의 치료에 시용할 수 있는 치료제로서 유용하다.
본 발명은 S-아데노실-L-호모시스테인 하이드롤라제의 억제제로서 유용하고 항바이러스제 및 이상조직 신생억제제 (anti-neoplastic agents)로서 유용한 신규한 2′-할로 메틸리덴, 2′-에테닐리덴 및 2′-에티닐 아데노신 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 다음 구조식(1)으로 표시되는 신규한 2′-할로메틸리덴 유도체 또는 제약상 허용되는 그의 염을 제공한다.
Figure kpo00001
식 중,
V는 옥시, 메틸렌 또는 티오기이고,
X1및 X2는 각기 독립적으로 수소 또는 할로겐이되, 단, X1과 X2중 적어도 하나는 할로겐이며,
Y1은 질소, CH기, CCl기, CBr기 또는 CNH2기이고,
Y2및 Y3은 각각 독립적으로 질소 또는 CH기이고,
Q는 NH2, NHOH, NHCH3또는 수소이며,
Z은 수소, 할로겐 또는 NH2이다.
또한, 본 발명은 다음의 구조식 (1a)로 표시되는 신규한 2′-에테닐리덴 유도체 또는 제약상 허용되는 그의 염을 제공한다.
Figure kpo00002
식 중,
V는 옥시, 메틸렌 또는 티오기이고,
R은 수소 또는 C1-C4알킬기이고,
Y1은 질소, CH기, CCl기, CBr기 또는 CNH2기이고,
Y2및 Y3은 각기 독립적으로 질소 또는 CH기이고,
Q는 NH2, NHOH, NHCH3또는 수소이고,
Z은 수소, 할로겐 또는 NH2이다.
또한, 본 발명은 다음 구조식 (1b)로 표시되는 신규한 2′-에티닐 유도체 또는 제약상 허용되는 그의 염을 제공한다.
Figure kpo00003
식 중,
V는 옥시, 메틸렌 또는 티오기이고,
A1및 A2는 각기 독립적으로 수소 또는 -C≡CR기(여기에서, R은 수소 또는 C1-C4알킬기임)이되, 단 A1이 수소이면 A2가 -C≡CR기이고, A1이 C≡CR기이면 A2가 수소이고,
Y1은 질소, CH기, CCl기, CBr기 또는 CNH2기이고,
Y2및 Y3은 각기 독립적으로 질소 또는 CH기이고,
Q는 NH2, NHOH, NHCH3또는 수소이며,
Z은 수소, 할로겐 또는 NH2이다.
또한, 본 발명은 AdoMet 의존성 트랜스메틸화 작용을 억제시켜야 할 필요가 있는 환자에게 구조식 (1), (1a)또는 (1b)의 화합물을 치료상 유효한 억제량으로 투여함을 특징으로 하는 AdoMet 의존성 트랜스메틸화 작용의 억제 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 실례에서는 구조식 (1), (1a)또는 (1b)의 화합물을 치료상 유효한 이상조직신생 억제 투여량으로 투여함을 특징으로 하는 이상조직신생중 환자의 치료 방법, 또는 이러한 환자에서의 이상조직 생장의 억제 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실례는 구조식 (1), (1a)또는 (1b)의 화합물을 치료상 유효한 항바이러스량으로 투여함을 특징으로 하는 바이러스 감염 환자의 치료 방법, 또는 이러한 환자에서의 바이러스 감염 억제 방법에 관한 것이다.
본 명세서 중에서, 할로겐이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미하며, 질소는 2개의 기가 결합된 3가 질소 원자를 의미한다. C1-C4알킬기″라는 용어는 1-4개의 탄소 원자로 이루어진 포화된 직쇄 또는 분지쇄 히드로카르빌기를 의미한다.
구조식 (1), (1a)또는 (1b)의 2′-할로메틸리덴, 2′-에테닐리덴 및 2′-에티닐아데노신 유도체는 당해 기술업계의 통상의 기술자들에게 공지되고 인정된 방법 및 기술을 사용하여 제조할 수 있다.
구조식 (1) 중 X1과 X2가 모두 할로겐인 화합물을 제조하기 위한 일반 합성법을 반응식 1에 나타내었다. 이 반응식에서, 모든 치환체는 달리 기재하지 않는한은 앞에서 정의된 바와 동일하다. 또한 ″ø″라는 용어는 페닐기를 의미하고, ″XHAL″이라는 용어는 할로겐 원자를 HAL의미하며, ″LP=″라는 용어는 일라이드 부분을 의미한다 [예컨데, 디플루오로메틸리덴 포스포네이트 일라이드는(ø)2P(O)=C(F)2인 구조식을 가질 수 있다].
Figure kpo00004
단계 a에서, 케톤 유도체(2), 예컨데 6-클로로-9-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-2-케토-β-D-에리트로-펜토퓨라노실]퓨린은 디할로메틸리덴 포스포러스 일라이드와 비티크(Wittig) 반응으로 반응시켜서, 대응하는 2-디할로메틸리덴 치환 유도체(3)을 얻을 수 있다.
포스포러스 일라이드는 화학 기술계에서 공지되고 인정된 방법, 예컨데 제이.마치(J. March)의 Advanced Organic Chemistry : Reactions, Mechanisms and Structure[맥그로우-힐 북 캄파니(McGraw-Hill Book Company)]의 제702-710페이지(1968년)에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 포스포러스 일라이드는 적합한 포스포란 또는 포스포네이트 유도체를 적당한 염기로 처리함으로써 제조할 수 있다. 이 제조방법은 다양한 종류의 염기를 사용할 수 있으며, 여기에는 알콕시드 및 유기 금속류, 예컨데 알킬리튬 또는 리튬 디알킬아미드가 포함된다. 구조식 (1)에서 X1과 X2가 모두 할로겐인 화합물을 얻고자 하는 경우에는 디할로메틸리덴 포스포러스 일라이드를 단계 a에 사용하여야 한다.
적당한 포스포란 또는 포스포네이트는 트리알킬포스핀, 트리아릴포스핀(트리페닐포스핀 포함) 및 디아릴포스핀 옥사이드(디페닐포스핀 옥사이드 포함)과 같은 포스핀 또는 포스핀 옥사이드를 적당한 디할로메탄 유도체 또는 트리할로메탄 유도체에 첨가함으로써 제조할 수 있다. 적당한 포스포란 또는 포스포네이트는 염기로 처리하여 대응하는 포스포러스 일라이드로 전환시킨다. 이러한 반응 과정은 적당한 염기 존재 하에 포스포란 또는 포스포네이트를 제조하여 행할 수 있다. 구조식(1)에서 X1과 X2가 모두 할로겐인 화합물을 얻고자 하는 경우, 적당한 케톤 (2)를 디할로메틸리덴 포스포러스 일라이드와 반응시켜서 행할 수 있는데, 여기에서 디할로메틸리덴 포스포러스 일라이드는 포스핀 또는 포스핀 옥사이드와 트리할로메탄올 염기 존재 하에서 반응시켜서 제조한다.
보다 구체적으로, 구조식 (1)에서 X1과 X2가 모두 불소인 화합물을 얻고자 하는 경우, 포스핀 또는 포스핀 옥사이드(예, 디페닐포스핀 옥사이드)를 염기(예, 부틸리튬) 존재 하에 디플루오로할로메탄(예, 디플루오로클로로 메탄)과 반응시켜서 제조한 디플루오로메틸리덴 포스포러스 일라이드를 적당한 케톤 (2)와 반응시킨다.
단계 b에서, 화합물 (3)중 테트라이소프로필디실록산 차단기를 당해 기술업계에 공지되고 인정된 통상의 방법 및 기술로 제거하여, 차단기가 제거된 디할로메틸리덴 유도체 (4)를 얻는다. 화합물 (3)을 불소 음이온 또는 산과 반응시켜서 목적 생성물을 분해시키지 않고서 테트라이소 프로필디실록산 차단기를 효율적으로 제거할 수 있다. 예를 들면, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 또는 묽은 염산을 사용할 수 있다.
단계 c에서, 화합물 (4)의 퓨린 염기 중 6-클로로 부분을 Q로 표시된 목적하는 부분으로 치환하여, 본 발명의 화합물인 2′-디할로메틸리덴 아데노신 유도체(5)를 얻는다. 이러한 치환 반응은 당해 기술계에 공지되고 인정된 방법으로 행할수 있다. 예컨대, Q로서 NH2기를 얻고자 하는 경우에는 화합물 (4)를 메탄올성 암모니아와 반응시켜서, 6-클로로 부분 대신에 NH2기로 치환시킬 수 있다.
구조식 (1)에서 X1과 X2중 하나가 수소인 화합물을 제조하기 위한 일반 합성법을 반응식2에 나타냈다.
Figure kpo00005
단계 a에서, 케톤 유도체 (2), 예컨대 6-클로로-9-[3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-2-케톤-β-D-에리트로-펜토퓨라노실]퓨린을 반응식 1에 기재된 방법에 따라 포스포러스 일라이드와의 비티그 반응으로 반응시키다. 구조식 (1)중 X1또는 X2중 하나가 수소인 화합물을 얻고자 하는 경우, 화합물 (2)를 페닐술포닐 할로메틸리덴 포스포러스 일라이드와 반응시켜서 대응하는 2-페닐술포닐-할로메틸리덴 유도체 (6)을 얻는다.
적당한 페닐술포닐-할로메틸리덴 포스포러스 일라이드는 당해 화학업계에 공지되고 인정된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 구조식 (1)에서 X1또는 X2중 하나가 수소인 화합물을 얻고자 하는 경우에, 할로포스페이트(예, 디에틸 클로로포스페이트)와 할로메틸페닐술폰을 염기(예, 리튬 디이소프로필아미드) 존재하에 제조한 페닐술포닐-할로메틸리덴 포스포러스 일라이드를 적당한 케톤 (2)와 반응시킬 수 있다.
보다 상세하게는, 구조식 (1)에서 X1과 X2중 하나가 불소인 화합물을 얻고자 하는 경우, 할로포스페이트 (예, 디에틸 클로로포스페이트)를 염기(예, 리튬 디이소프로필 아미드) 존재하에 플루오로메틸페닐술폰과 반응시켜서 제조한 페닐술포닐 플루오로메틸리덴 포스포러스 일라이드를 적당한 케톤 (2)와 반응시킬 수 있다.
단계 b에서, 2-페닐술포닐-할로메틸리덴 유도체 (6)은 대응하는 2-트리부틸-틴-할로메틸리덴 유도체 (7)로 전환된다. 예컨대, 이 반응은 적합한 용매(예, 벤젠)중의 2,2'-아조비스-이소부틸니트릴(AIBN) 존재하에 상기 화합물 (6)을 트리부틸-틴 하이드라이드(HSnBu3)와 반응시킴으로써 행할 수 있다. 임의적으로, 당해 기술계에 공지되고 인정된 방법 및 기술을 사용하여 2-트리부틸-틴-할로메틸리덴 유도체 (7)의 기하이성체를 단리시킬 수 있다. 예컨데, 화합물 (7)의 기하이성체는 헥산 중의 7% 아세트산에틸로 용출하면서 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔)로 용이하게 분리시킬 수 있다.
단계 c에서, 화합물 (7)의 트리부틸-틴 부분을 제거하고 수소 원자로 치환시켜서 대응하는 2-할로메틸리덴 유도체(8)를 얻는다. 이 과정은 화합물 (7)을 포름아미드중의 암모니아 촉매량 존재하에 헥사메틸디실라잔과 반응시킴으로써 행할 수 있다. 또한, 화합물 (7)의 트리부틸-틴 부분을 제거하는 중에 화합물 (7)의 퓨린 염기의 6-클로로 부분을 아미노 부분으로 치환시키는 방법은 당 기술업계의 기술자들에게 공지되어 있다.
단계 d에서, 화합물 (8)의 테트라이소프로필디실록산 차단기를 반응식 1(단계 b)에 기재된 방법과 같이 제거하여, 차단기가 제거된 대응하는 2'-할로메틸리덴 아데노신 유도체 (9)를 얻는다. 예컨데, 불화세슘과 같은 플루오라이드염을 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 중 Q가 아미노기 이외의 기인 화합물을 얻고자 하는 경우, 화합물 (9)의 퓨린 염기 중 6-아미노 부분을 당해 업계에 공지되고 이정된 방법에 따라 목적하는 부분으로 치환시킬 수 있다.
당해 업계의 기술자들이 용이하게 이해하는 바와 같이, 반응식 2에서 화합물 (9)로 표시된 2'-할로메틸리덴 아데노신 유도체는 (Z) 및 (E) 이성체로 칭할 수 있는 2종의 기하이성체로서 존재한다. 이러한 이성체는 당해 업계에 공지되고 인정된 통상의 분리 기술을 사용해서 분리할 수 있다. 예컨데, 기하이성체를 도웩스(Dowex) 1-X2(OH-형태) 수지를 이용한 칼럼 크로마토그래피로 분할할 수 있다. 임의적으로는, 2-트리부틸-틴-할로메틸리덴 유도체(7) 또는 대응하는 2-할로메틸리덴 유도체 (8)을 공지된 기술을 사용하여 그의 기하이성체로 용이하게 분할할 수 있다. 2'-할로메틸리덴 아데노신 유도체 (9)의 대응하는 기하이성체는 개개의 이성체 (7) 또는 (8)을 이용하여 반응식 2에 요약된 바와 같이 연속해서 합성함으로써 형성된다.
구조식 (1a)에서 R2가 수소인 화합물을 제조하기 위한 일반 합성법을 다음의 반응식 3에 나타내었다.
Figure kpo00006
Figure kpo00007
단계 a에서, 예컨데 케톤 유도체 (2)인 6-클로로-9-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-2-케토-β-D-에리트로-펜토퓨라노실]퓨린을 일반식 R1C≡CMgBr로 표시되는 아세틸렌의 그리냐르(Grignard) 시약과 반응시켜서 대응하는 2-에티닐 알코올 (10)을 얻을 수 있다. 별법으로서, 일반식 RC≡CLi와 같은 반응성 금속으로부터 얻은 기타 유기금속성 화합물로부터 알코올 (10)을 제조할 수 있다.
적당한 그리냐르 시약, 또는 기타 유기금속성 시약의 제조법은 화학업계에 공지되고 인정된 방법, 예컨데 J. 마치의 Advanced Organic Chemistry : Recactions, Mechanisms and Structure(맥그로우-힐 북 캄파니) 제684-제688페이지 및 제697-698페이지(1968년)에 기재된 방법으로 행할 수 있다. 예를 들면, 아세틸렌 또는 알킬-치환 아세틸렌의 그리냐르 시약은 아세틸렌 또는 알킬-치환 아세틸렌을 무수 조건하에 메틸 마그네슘 브로마이드로 처리하여 제조할 수 있다.
2-에티닐 알코올 (10)은 2종의 기하이성체 중 한 형태, 즉 에티닐기가 퓨라노실 고리상에서 3-히드록시기와 동일면에 존재하는 형태, 및 에티닐기가 퓨라노실고리 상에서 퓨린기와 동일 면에 존재하는 형태 중 한 형태로 존재할 수 있다. 이러한 기하이성체들은 각각 6-클로로-9-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-β-D-리보-펜토퓨란-2-(에티닐)오실]퓨린 및 6-클로로-9-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-β-D-아라비노-펜토 퓨란-2-(에티닐)오실]퓨린으로 명명할 수 있다.
단계 b에서, 2-에티닐 알코올 (10)을 환원시켜서 2-에테닐리덴 유도체 (11)을 얻는다. 이러한 환원 반응은 당해 화학계에 공지되고 인정된 방법 및 기술에 의해, 예를 들면 2-에티닐 알코올 (10)을 수소화알루미늄리튬 및 염화알루미늄으로 처리하여 행할 수 있다.
단계 c에서, g (11)의 테트라이소프로필디실록산 차단기를 반응식 1(단계 b)에 기재된 바와 같이 제거하여, 차단기가 제거된 대응하는 2-에테닐리덴 유도체 (12)를 얻는다.
단계 d에서, 화합물 (12)의 퓨린 염기중 6-클로로 부분을 Q로 표시된 목적하는 부분으로 치환시켜서, 본 발명의 화합물인 2'-에테닐리덴 아데노신 유도체 (13)을 얻는다. 이 치환 반응은 반응식 1(단계 d)에서 기재된 바와 같이 화학업계에 공지되고 인정된 방법으로 행할 수 있다.
구조식 (1b)의 화합물을 제조하기 위한 일반 합성법을 다음 반응식 4에 나타냈다.
Figure kpo00008
단계 a에서, 케톤 유도체 (2), 예컨데 6-클로로-9-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-2-케토-β-D-에리트로-펜토퓨라노실]퓨린을 반응식 3 (단계 a)에 기재된 바와 같이 반응시켜서 대응하는 2-에티닐 알코올 (10)을 얻었다. 반응식 3에 기재된 바와 같이, 2-에티닐 알코올 (10)은 2종의 이성체, 즉, 6-클로로-9-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-β-D-리보-펜토퓨란-2-(에티닐)오실]퓨린 및 6-클로로-9-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-β-D-아라비노-펜토퓨란-2-(에티닐) 오실]퓨린으로서 존재할 수 있다.
단계 b에서, 2-에티닐 알코올 (10)을 환원시키고, 테트라이소프로필디실록산 차단기를 제거하여, 2-에티닐 유도체 (14)를 얻는다. 이러한 환원 반응은 당해 화학업계에 공지되고 인정된 방법 및 기술에 의해 행할 수 있는데, 예를 들면 2-에티닐 알코올 (10)을 트리플루오로아세트산과 같은 산 존재하에 트리에틸실란과 같은 환원제로 처리함으로써 행한다.
2-에티닐 유도체 (14)가 2종의 기하이성체, 즉 에티닐기가 퓨라노실 고리상에서 3-히드록시기와 동일면에 존재하는 형태, 및 에티닐기가 퓨라노실고리 상에서 퓨린기와 동일 면에 존재하는 형태중 어느 한 형태로 존재한다. 이러한 기하이성체는 각각 6-클로로-9-[β-D-에리트로-펜토퓨란-2(R)-(에티닐)오실]퓨린 및 6-클로로-9-[β-D-에리트로-펜토퓨란-2(S)-(에티닐)오실]퓨린으로 명명할 수 있다.
단계 c에서, 화합물 (14)의 퓨린 염기중 6-클로로 부분을 Q로 표시되는 목적하는 부분으로 치환시켜서, 본 발명의 2'-에티닐아데노신 유도체 (15)를 얻는다. 이 치환 반응은 반응식 1(단계 d)에 기재된 바와 같이 화학 업계에 공지되고 인정된 방법으로 행할 수 있다. 또한, 당해 업계에 공지된 바와 같이, 2'-에티닐 아데노신 유도체 (14)는 2종의 기하이성체, 즉 에티닐기가 퓨라노실 고리상에서 3-히드록시기와 동일 면에 위치하는 형태, 및 에티닐기가 퓨라노실고리 상에서 퓨린기와 동일 면에 위치하는 형태중 어느 한 형태로서 존재할 수 있다. 이러한 기하이성체는 각각 2'-데옥시-2'(R)-에티닐-아데노신 (또는 6-아미노-9-[β-D-에리트로-펜토퓨란-2(R)-(에티닐)오실]퓨린 및 2'-데옥시-2'(S)-에티닐-아데노신 (또는 6-아미노-9-[β-D-에리트로-펜토퓨란-2(S)-(에티닐)오실]퓨린으로 명명할 수 있다.
당해 업계의 기술자들에게 자명한 바와 같이, 2'-에티닐아데노신 유도체 (15)의 (R) 및 (S) 기하이성체는 통상의 분리법으로 분리할 수 있다. 예를 들면, 기하이성체는 당업계에 공지되고 인정된 방법 및 기술로 칼럼 크로마토그래피하여 분할할 수 있다.
구조식 (1), (1a) 및 (1b)의 화합물을 제조하기 위한 각 반응식에서, 출발 물질을 6-클로로-9-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-2-케토-β-D-에리트로-펜토퓨라노실]퓨린 유도체로 예시하였으나, 구조식 (1), (1a) 및 (1b)의 화합물을 다른 9-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-2-케토-β-D-에리트로펜토퓨라노실]-퓨린 유도체를 출발 물질로서 사용하여 상기 반응식들과 유사한 반응으로 제조할 수 있음은 당해 업계 종사자들이 용이하게 이해할 수 있다.
반응식 1-4에 나타낸 일반 합성법에서 사용된 출발 물질은 당해 업계의 통상의 기술자들에게 공지되고 인정된 합성 방법 및 공정을 사용하여 용이하게 얻을 수 있다. 예를 들면, 6-아미노-9-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-2-케토-β-D-에리트로-펜토퓨라노실]퓨린을 구조식 (1), (1a) 및 (1b)의 화합물 다수에 대한 출발 물질로 사용할 수 있으며, 이들은 우수이 및 우에다(Usui and Ueda)의 방법[Chem. Pharm. Bull. 34, 15(1986)]에 따라 아데노신으로부터 제조할 수 있다. 6-클로로-9-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-2-케토-β-D-에리트로-펜토퓨라노실]퓨린은 6-클로로-9(β-D-리보퓨라노실)퓨린으로부터 우수이 및 우에다의 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 다른 2-케토 출발 물질을 우수이 및 우에다의 방법과 유사한 방법뿐 아니라 당해 기술계에 공지되고 인정된 다른 통상적인 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
또다른 실례에서, 본 발명은 AdoMet 의존성 트랜스 메틸화 작용을 억제할 필요가 있는 환자에게 구조식 (1), (1a) 및 (1b)의 화합물을 치료상 유효한 억제량으로 투여함을 특징으로 하는 AdoMet 의존성 트랜스메틸화 작용의 억제 방법을 제공한다. 치료상 유효한 억제량이라는 용어는 단일 투여량 또는 다중 투여량을 투여한 후 AdoMet 의존성 트랜스메틸화 작용을 억제하기에 충분한 양을 의미한다.
본 명세서에서, 환자라는 용어는 구체적으로 질병 상태인 온혈 동물, 예컨데 포유류를 의미한다. 예를 들면, 개, 고양이, 쥐, 새앙쥐, 말, 소, 양 및 사람이 여기에 포함된다.
구조식 (1), (1a) 또는 (1b)의 화합물은 AdoHcy 하이드롤라제를 저해하여 조직 중 AdoHcy 농도를 상승시킴에 따라서 AdoMet 의존성 트랜스메틸화 반응을 피드-백으로 억제함으로써, AdoMet 의존성 트랜스메틸화 반응에 대한 억제 효과를 나타낸다. 그러나, 본 발명을 최종 용도에 적용하는데 있어서 그 효과를 설명하기 위해 어떠한 특정 이론 또는 제시 메카니즘에 한정하는 것은 아니다.
당해 업계의 종사자들이 주지하는 바와 같이, 특정 이상조직 신생증 및 바이러스 감염과 같은 각종 질병은 과도한 AdoMet 의존성 트랜스 메틸화 작용이 일어남이 그 특징이다. 본 명세서에서, 과도한이라는 용어는 질병 상태를 더 진전시키는 활성 농도를 의미한다.
보다 구체적이고, 본 발명은 AdoMet 의존성 트랜스 메틸화 작용이 과도함을 특징으로 하는 이상조직 신생증 환자에게 구조식 (1), (1a) 또는 (1b)의 화합물을 이상조직 신생억제에 대한 치료 유효량으로 투여하는 것으로 이루어지는 이상조직 신생증의 치료 방법을 제공한다. 본 명세서에서, 이상조직 신생증이라는 용어는 세포생장 또는 이상조직 신생이 급증함을 특징으로 하는 비정상 상태 또는 증상을 의미한다. 과도한 AdoMet 의존성 트랜스 메틸화 작용이 일어남을 특징으로 하고 구조식 (1), (1a) 또는 (1b)의 화합물로 치료되는 이상조직 신생증으로는, 백혈병(예, 급성 임파구종, 만성 임파낭종, 급성 근원세포종 및 만성 근원세포종), 암(예, 경관, 식도, 위, 소장, 결장 및 폐 부위의 암), 육종 (예, 골종, 골육종, 지방종, 지방육종, 혈관종 및 혈관육종), 흑종(예, 무흑색소성흑종 및 흑색소성흑종), 및 복합 형태의 신형성 (예, 암육종, 임파 조직타입, 엽상 세망, 세포육종 및 호지킨병)이 포함되며, 상기 질병에 대해 괄호내에 예시된 증상에만 제한되는 것은 아니다.
구조식 (1), (1a) 또는 (1b)의 이상조직신생 억제의 치료 유효량이라는 용어는 환자에게 단일 투여량 또는 다중 투여량을 투여시, 이상조직의 생장을 조절하거나 또는 환자의 생존률을 이러한 치료가 없을 때 예상되는 환자의 생존률 이상으로 연장시키기에 효과적인 양을 의미한다. 본 명세서에서 이상조직의 생장 억제이라는 용어는 이러한 조직의 생장 및 전이를 늦추거나, 방해하거나, 저지시키거나 또는 중단시키는 것을 의미하며, 이상조직을 모두 제거함을 의미할 필요는 없다.
또한, 본 발명은 바이러스 감염 환자에게 구조식 (1), (1a) 또는 (1b)의 화합물을 항바이러스에 대한 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 과도한 AdoMet 의존성 트랜스 메틸화 작용을 특징으로 하는 바이러스 감염의 치료 방법을 제공한다. 본 명세서에서, 바이러스 감염이라는 용어는 세포내 바이러스의 형질전환, 바이러스 복제 및 바이러스 증식으로 특징지워지는 비정상 상태 또는 증상을 의미한다. 과도한 AdoMet 의존성 트랜스 메틸화 작용으로 특징지워지고 구조식 (1), (1a) 또는 (1b)의 화합물로 치료되는 바이러스 감염은 구체적으로, 레트로바이러스[예, HTLV-I, HTLV-II, 인체의 면역결핍증 바이러스, HTLV-III(AIDS 바이러스) 등], RNA 바이러스(예, A, B 및 C형 인플루엔자, 유행성 이하선염 바이러스, 마진 바이러스, 리놉, 뎅그열 바이러스, 풍진 바이러스, 광견병 바이러스, A형 간염 바이러스, 뇌염 바이러스 등), DNA 바이러스[포진 바이러스, 왁시니아증 바이러스, 파필로마증 바이러스 (우췌 바이러스), B형 간염 바이러스 등]이 포함되며, 상기 질병들은 괄호내에 예시된 증상에만 제한되는 것은 아니다.
구조식 (1), (1a) 또는 (1b)의 화합물의 항바이러스 치료 유효량이라 함은 바이러스를 억제하기에 유효한 양을 의미한다. 이러한 바이러스 억제라 함은 바이러스의 세포내 형질전환 또는 바이러스 복제 및 증식을 완화시키거나, 방해하거나, 저지시키거나 또는 중단시킴을 의미하지만, 바이러스를 반드시 모두 제거함을 나타내는 것은 아니다.
치료 유효 투여량은 당해 업계의 종사자들이 주의깊게 진단하고, 통상의 기술을 사용하고 유사 환경하에서 얻은 결과를 관찰함으로써 용이하게 결정할 수 있다. 치료 유효 투여량을 결정하는데 있어서, 인자로는 포유류 종, 환자의 체격, 연령 및 건강을 포함하여 앓고 있는 특정 질병, 질병의 정도, 심도, 연루질병, 개개인의 반응, 투여되는 특정 화합물, 투여 방식, 투여 제제물의 생체이용 특성, 선택된 투여 양생법, 부수 의약의 사용여부 및 기타 연관된 환경 조건 등이 포함된다.
구조식 (1), (1a) 또는 (1b)의 화합물의 치료 유효량은 1일 약 0.1 mg/kg(체중) 내지 약 100 mg/kg/일 사이에서 변할 수 있다. 바람직한 투여량은 약 0.5 내지 약 10 mg/kg/일의 범위이다.
또다른 실례에서, 본 발명은 이상조직 신생증 또는 바이러스 감염 환자에게 구조식 (1), (1a) 또는 (1b)중 Q가 NH2인 화합물의 이상조직 신생 억제 또는 항바이러스에 대한 치료적 유효량을 아데노신 데아미나제(ADA) 억제제의 치료적 유효 억제량과 함께 사용하는 복합 치료 (conjunction therapy)로 투여하는 것을 포함하는 이러한 질병의 치료 방법에 관한 것이다. 여기에서 복합 치료라 함은 화합물 구조식 (1), (1a) 또는 (1b)를 기본적으로는 동시에 ADA 억제제와 함께 동시 투여하거나 또는 화합물 구조식 (1), (1a) 또는 (1b)를 이용한 치료 전 또는 후에 ADA 억제제를 이용하여 환자를 치료함이 포함된다. ADA 억제제의 치료 유효 억제량은 환자에게서 ADA를 현저히 억제하기에 유효한 양이다.
ADA는 구조식 (1), (1a) 또는 (1b) 중 Q가 NH2인 화합물의 아민기를 제거함으로써 유효 화합물을 비교적 불활성인 대사물로 분해시킨다. 구조식 (1), (1a) 또는 (1b)중 Q가 NH2인 화합물 및 ADA 억제제가 복합 치료로서 투여되는 경우, 투여량은 구조식 (1), (1a) 또는 (1b)의 화합물을 단독 투여할 경우에 필요한 투여량 또는 투여 횟수보다 작다.
각종 제약상 허용되는 비독성 ADA 억제제로는 예컨데 데옥시코포르마이신이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. ADA 억제제의 치료 유효 억제량은 약 0.05 mg/kg/일 내지 약 0.5 mg/kg/일이며, 바람직하게는 약 0.1mg/kg/일 내지 약 0.3 mg/kg/일 범위이다. 데옥시코포르마이신은 구조식 (1), (1a) 또는 (1b) 중 Q가 NH2인 화합물을 사용한 복합 치료에 사용하기에 바람직한 ADA 억제제이다.
상기의 질병을 앓는 환자를 치료함에 있어서, 구조식 (1), (1a) 또는 (1b)의 화합물은 경구 및 비경구 투여 경로를 포함하여, 이 화합물들이 생체내에서 유효량으로 사용될 수 있는 어떠한 형태 또는 방식으로 투여할 수 있다. 예컨데, 구조식 (1), (1a) 또는 (1b)의 화합물을 경구, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 비내, 직장 등으로 투여할 수 있다. 일반적으로는 경구 투여가 바람직하다. 조제 업계의 기술자들이 치료하고자 하는 질병에 대해 선택된 화합물의 특성, 질병의 단계 및 기타 상관된 환경 조건에 따라서, 투여에 적당한 형태 및 방식을 용이하게 선택할 수 있다.
본 화합물은 단독으로, 또는 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합된 제약 조성물 형태로 투여할 수 있으며, 그 비율 및 특성은 선택된 화합물의 용해도 및 화학적 특성, 선택된 투여 경로 및 표준 조제법에 의해 결정된다. 또한, 구조식 (1), (1a) 또는 (1b)중 Q가 NH2인 화합물을 ADA 억제제와 더 혼합하여 투여할 수도 있다. 본 발명의 화합물은 그 자체로도 효과적이지만, 안정성, 편리한 결정화 공정, 용해도 등을 증가시키기 위해 이들을 제약상 허용되는 산 부가염 형태로 제제하고 투여할 수 있다.
기타 실례에서는, 본 발명은 구조식 (1), (1a) 또는 (1b)의 화합물의 치료 유효량이 혼합된 제약 조성물, 또는 그렇지 않으면 상기 화합물과 제약상 허용되는 1종 이상의 담체 또는 부형제와 함께 이루어진 제약 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 구조식 (1), (1a) 또는 (1b)중 Q가 NH2인 화합물의 치료 유효량과 ADA 억제제의 치료 유효 억제량으로 이루어지거나, 그렇지 않으면 구조식 (1), (1a) 또는 (1b)중 Q가 NH2인 화합물의 치료 유효량과 제약상 허용되는 1종 이상의 담체 또는 부형제와 함께 이루어지는 제약 조성물을 제공한다. 구조식 (1), (1a) 또는 (1b)에 대해 적용된 치료 유효량이라는 용어는 적당한 유효 억제량, 이상조직 신생억제량 또는 항바이러스량을 의미한다.
제약 조성물은 제약업계에 공지된 방법으로 제조한다. 담체 또는 부형제로는 유효 성분에 대한 전달제 또는 매질로서 작용할 수 있는 고상, 반고상, 또는 액상 물질이다. 적합한 담체 또는 부형제는 당해 업계에 잘 공지되어 있다. 제약 조성물은 경구 또는 비경구용에 적합할 수 있으며, 정제, 캡슐제, 좌약제, 액제, 현탁제 등의 형태로서 환자에게 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물을 불활성 희석제와 함께 또는 식용 담체와 함께 경구로 투여할 수 있다. 이들을 젤라틴 캡슐에 충전시키거나 또는 정제로 타정할 수 있다. 이 화합물들을 경구 투여하기 위해서 부형제와 함께 혼합하여 정제, 소정제, 캡슐제, 엘릭지르, 현탁제, 시럽제, 웨퍼, 츄잉검 등의 형태로 사용할 수 있다. 이러한 제형은 반드시 본 발명의 화합물을 적어도 4% 함유해야 하지만, 특정 형태에 따라 유효 성분의 양이 변할 수 있으며, 그 양은 단위 체중의 4% 내지 약 70%가 편리하다. 조성물 중 존재하는 화합물의 양은 적합한 투여량을 얻기에 필요한 양이다. 본 발명에 의한 바람직한 조성물 및 제형은 경구 투여량 단위가 본 발명의 화합물 5.0∼300 mg을 함유하도록 제제한다.
또한, 정제, 환제, 캡슐제, 소정제 등은 다음과 같은 보조제를 1종 이상 함유할 수 있다. 즉, 결합제 (예, 미세결정형 셀룰로오스, 검성 트라가칸트 또는 젤라틴), 부형제(예, 전분 또는 락토오스), 붕해제(예, 알긴산, 프리모겔, 옥수수 전분 등), 윤활제(예, 스테아르산 마그네슘 또는 스테로텍스), 활주제(glidant) (dP, 콜로이드성 이산화규소), 감미제(예, 슈크로오스 또는 사카린) 및 또는 향미제(예, 박하향, 살리실산메틸 또는 오렌지향)를 첨가할 수 있다. 투여량 단위 형태가 캡슐제인 경우, 상기 유형의 물질 이외에 액상 담체(예, 폴리에틸렌 글리콜 또는 유지)를 함유할 수 있다. 다른 투여량 단위 형태는 이 투여량 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다른 다양한 물질, 예컨데 피복 물질을 함유할 수 있다. 그러므로, 정제 또는 환제를 당, 셀락 또는 기타 장용피제로 피복할 수 있다. 시럽에는 본 발명의 화합물 이외에, 또한 감미제로서 슈크로오스, 방부제, 색소, 착색제 및 향미제를 함유시킬 수 있다. 이러한 각종 조성물을 제조하는데 사용되는 물질은 그 사용량이 반드시 제약상 순수해야 하며 비독성이어야 한다.
비경구 투여용으로, 본 발명의 화합물을 액제 또는 현탁제에 혼합할 수 있다. 이러한 제형은 반드시 본 발명의 화합물을 적어도 0.1% 함유해야 하지만, 체중의 0.1 내지 약 50% 내에서 변할 수 있다. 이러한 조성물에 존재하는 본 발명의 화합물의 양은 적합한 투여량으로 얻을 수 있는 양이다. 본 발명에 의한 바람직한 조성물 및 제형은 비경구 투여량 단위가 본 발명의 화합물 5.0 내지 100mg을 함유하도록 제제한다.
액제 또는 현탁제는 또한 다음과 같은 보조제를 1종 이상 함유할 수 있다. 즉, 살균 희석제(예, 주사용수, 식염수, 비휘발성 기름, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매), 항균제(예, 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤), 항산화제(예, 아스코르브산 또는 중황산나트륨), 킬레이트화제(예, 에틸렌디아민 테트라아세트산), 완충액(예, 아세트산염, 시트르산염 또는 인산염) 및 삼투압 조절제(예, 염화나트륨 또는 텍스트 로오스). 비경구 제형은 유리 또는 플라스틱으로 된 앰풀, 일회용 주사제 또는 다중 투여 바이알에 충전시킬 수 있다.
구조식 (1), (1a) 또는 (1b)중 Q가 NH2인 화합물을 함유하는 상기 제약 조성물은 ADA 억제제의 치료 유효 억제량을 함께 함유하거나, 그렇지 않으면 상기 성분들을 함유할 수 있다.
특정적인 일반 용도를 갖는, 구조적으로 연관된 화합물의 임의의 기에 대하여, 특정기 및 배열로는 그 사용에 있어서 구조식 (1), (1a) 또는 (1b)의 화합물이 바람직하다.
일반적으로 치환체 X1및 X2에 관해서는 구조식 (1)중 X1이 플루오로기이고 X2가 수소인 화합물, 및 X1이 수소이고 X2가 플루오로기인 화합물이 바람직하다.
치환체 R에 있어서는, 일반적으로 구조식 (1a) 및 (1b)에서 R이 수소인 화합물이 바람직하다.
구조식 (1), (1a) 또는 (1b)에 대한 또다른 바람직한 실례는 다음과 같다. 즉, V가 옥시기인 화합물, Y1이 CH기인 화합물, Y2가 질소인 화합물, Y3가 질소인 화합물 및, Z가 수소인 화합물. 마지막으로, Q에 대해서는 구조식 (1), (1a) 또는 (1b)중에서 Q가 NH2또는 NHCH3인 화합물이 일반적으로 바람직하며, 특히 바람직하기로는 Q가 NH2인 화합물이다.
구조식 (1), (1a) 및 (1b)의 화합물중 특히 바람직한 것은 다음과 같다.
2'-데옥시-2'-디플루오로메틸리덴-아데노신,
2'-데옥시-2'-디플루오로메틸리덴-아리스테로마이신,
2'-데옥시-2'-디플루오로메틸리덴-3-데아자아데노신,
(Z) 및 (E) 2'-데옥시-2'-디플루오로메틸리덴-아데노신,
(Z) 및 (E) 2'-데옥시-2'-디플루오로메틸리덴-아리스테로마이신,
(Z) 및 (E) 2'-데옥시-2'-디플루오로메틸리덴-3-데아자아데노신,
2'-데옥시-2'-에테닐리덴-아데노신,
2'-데옥시-2'-에테닐리덴-3-데아자아데노신,
2'-데옥시-2'-에테닐리덴-아리스테로마이신,
2'-데옥시-2'(R) 및 (S)-에티닐-아데노신,
2'-데옥시-2'(R) 및 (S)-에티닐-3-데아자아데노신,
2'-데옥시-2'(R) 및 (S)-에티닐-아리스테로마이신,
상기 화합물은 단지 본 발명의 특히 바람직한 실례를 예시하려는 것일뿐 이것으로 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니라는 것을 이해하여야 한다.
다음의 실시예는 상기 반응식 1에 기재된 바와 같은 통상의 합성법을 나타낸다.
[실시예1]
2'-데옥시-2'-디플루오로메틸리덴-아데노신
단계 a : 6-클로로-9-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-β-D-에리트로-펜토퓨란-2-(디플루오로 메틸리덴)오실]퓨린
디페닐디플루오로메틸포스핀 옥사이드를 다음과 같이 제조하였다. 테트라히드로퓨란(THF) 600ml에 디페닐 포스핀 옥사이드 25g(124 밀리몰)을 용해시키고 -50℃로 냉각시킨 용액에, 헥산에 용해된 1.8 M n-부틸 리튬 용액 70ml를 첨가하고, 이것을 -50℃에서 20분 동안 정치시켰다. 여기에 과량의 디플루오로클로로메탄을 서서히 첨가하고 -50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물의 온도가 실온이 되도록 한 후, 진공에서 용매를 증발시켰다. 잔류물은 클로로포름/물 (1/1, 용적/용적) 200 ml에 재용해 시켰다. 유기층을 분리하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 증발시켜서 건조되도록 하였다. 이것을 실리카겔에서 톨루엔/아세트산에틸 (1/1, 용적/용적)로 용출하면서 플래쉬 크로마토그래피하여 정제하였다. 이것을 헥산/디클로로메탄으로 재결정화하여 정제된 디페닐 디플루오로메틸포스핀 옥사이드(융점 93-94℃)를 얻었다.
THF 24ml중의 디이소프로필아민 1.7ml(12 밀리몰)을 클로로포름/드라이아이스 조에서 20℃로 냉각시켰다. 여기에 n-부틸 리튬[헥산에 용해된 1.35 몰 용액)8.88ml를 적가하고, 이 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 아세톤/드라이아이스 조에서 -70℃로 냉각하였다. 여기에 THF 12ml중의 디페닐디플루오로메틸포스핀 옥사이드 3.02 g(12 밀리몰)을 혼합물 온도가 -65℃를 넘지 않는 속도로 적가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반한 후, THF 20ml중의 6-클로로-9-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-2-케토-β-D-에리트로-펜토퓨라노실]퓨린 5.26 g(10 밀리몰)을 상기 혼합물에 적가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온까지 점차 가온한 후, 1/2시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 아세트산에틸 500ml를 첨가하고, 유기 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액 100ml로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 진공에서 증발시켜서 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 칼럼상에서 아세트산에틸/헥산(1/1, 용적/용적)으로 용출하면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 b : 6-클로로-9-[β-D-에리트로-펜토퓨란-2-(디플루오로 메틸리덴)오실]퓨린
THF 2.2ml(2.2 밀리몰)에 용해시킨 1.0 M 테트라부틸 암모늄플루오라이드 용액중에, 6-클로로-9-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-β-D-에리트로-펜토퓨란-2-(디플루오로 메틸리덴)오실]퓨린 560mg(1 밀리몰)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 아세트산으로 중화시키고, 플래쉬 실리카 겔을 이 혼합물에 첨가한 후, 진공에서 증발시켜서 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼에 넣고, 클로로포름/에탄올(9/1, 용적/용적)로 용출하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 c : 2'-데옥시-2'-디플루오로메틸리덴-아데노신
메탄올성 암모니아(0℃에서 포화됨) 10ml에 용해된 6-클로로-9-[β-D-에리트로-펜토퓨란-2-(디플루오로 메틸리덴)오실]퓨린 954 mg(3 밀리몰)용액을 밀봉 시험관에서 100℃로 2일동안 가열하였다. 이 용액을 증발시켜 건조시켜서 표제 화합물을 얻었다.
다음의 화합물들을 실시예1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
2'-데옥시-2'-디플루오로메틸리덴-N6-메틸아데노신,
2'-데옥시-2'-디플루오로메틸리덴-아데노신,
2'-데옥시-2'-디플루오로메틸리덴-아리스테로마이신,
2'-데옥시-2'-디플루오로메틸리덴-4'-티오-아데노신,
2'-데옥시-2'-디플루오로메틸리덴-8-아미노-아데노신,
2'-데옥시-2'-디플루오로메틸리덴-3-데아자-아데노신,
2'-데옥시-2'-디플루오로메틸리덴-1-데아자-아데노신.
다음의 실시예는 반응식 2에 나타낸 일반적인 합성법을 나타낸다.
[실시예2]
(Z)- 및 (E)-2'-데옥시-2'-플루오로메틸리덴-아데노신
단계 a : 6-클로로-9-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-β-D-에리트로-펜토퓨란-2-(2-플루오로-2-페닐술포닐메틸리덴)오실]퓨린
디에틸플로오로메틸페닐술포닐포스포네이트는 다음과 같이 제조하였다. 플루오로메틸페닐 술폰 2.02g(11.6 밀리몰)을 무수 THF 23ml에 용해시키고, 교반바(bar), 아르곤 주입 밸브, 온도기 및 고무마개가 달린 건조한 100ml용 3구 플라스크에서 약 -78℃까지 냉각시킨 다음, 이 용액에 디에틸 클로로포스페이트 4.02g(3.37ml, 11.6밀리몰)을 주사기를 사용하여 첨가하였다. 이 혼합물에 사이클로헥산 17.7ml(23밀리몰)중의 1.3 M 리튬 디이소프로필아미드 용액을 주사기를 통해 첨가한 다음, 가스 크로마토그래피 (GC)하여 디에틸플루오로메틸페닐 술포닐포스포네이트를 얻었다.
상기 디에틸플루오로메틸페닐 술포닐포스포네이트 용액을 0℃로 가온시킨 다음, 여기에 무수 THF 약 10ml에 용해된 6-클로로-9-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-2-케토-β-D-에리트로-펜토퓨라노실]퓨린 6.11g(11.6 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 이 반응 용액을 실온으로 가온시킨 다음 아르곤 분위기하에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 빙냉된 염화암모늄 포화 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 아세트산에틸로 각회마다 75ml씩 3회 추출하였다. 유기층을 모으고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜서 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼에서 아세트산에틸/헥산(1/3, 용적/용적)으로 용충하면서 크로마토그래피하였다. 용매가 건조될때까지 감압하에서 증발 건조시켜서 백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다. 이것을 헥산으로 처리하고 철야 냉각시킨 후 여과하고 침전물을 건조시켜서 표제 화합물 4.9g을 얻었다.
단계 b : 6-클로로-9-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-β-D-에리트로-펜토퓨란-2-(-2플루오로-2-트리부틸-틴-메틸리덴)오실]퓨린
트리부틸-틴 하이드라이드 769mg(0.71ml, 2.6밀리몰) 및 6-클로로-9-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-β-D-에리트로펜토퓨란-2-(2-플루오로-2-페닐 술포닐 메틸리덴)오실]퓨린 0.6g(0.88 밀리몰)을 벤젠 8.8ml에 첨가하고, 환류되도록 가열하였다. 여기에 벤젠 0.5ml중의 2,2'-아조비스-이소부틸니트릴 35mg(0.26밀리몰)을 약 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 이것을 헥산중의 7% 아세트산에틸로 용출하면서 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)하여 이성체를 분리하여, 먼저 용출된 이성체(고속 이성체 : fast-isomer) 0.31g 및 두 번째 용출된 이성체(완속 이성체 : Slow-isomer) 0.83화합물의 표제 화합물을 얻었다.
단계 c : (Z)- 및 (E)-6-아미노-9-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-β-D-에리트로-펜토퓨란-2-(2-플루오로메틸리덴)오실]퓨린
고속 이성체 : 6-클로로-9-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-β-D-에리트로-펜토퓨란-2-(2-플루오로-2-트리부틸-틴-메틸리덴)오실]퓨린의 고속 이성체 0.7g(0.8 밀리몰)과, 암모니아로 포화된 포름아미드 1.75ml중의 헥사메틸디실라잔 3.5ml를 혼합하였다. 이 혼합물을 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 아세트산에틸/헥산(1/1, 용적/용적)으로 용출하면서 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하였다. 용매를 증발시켜서, 표제 화합물 0.165g(0.31 밀리몰)을 얻었다.
완속 이성체 : 6-클로로-9-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-β-D-에리트로-펜토퓨란-2-(2-플루오로-2-트리부틸-틴-메틸리덴)오실]퓨린의 완속 이성체 0.3g(0.36 밀리몰)과, 암모니아로 포화된 포름아미드 0.75ml중의 헥사메틸디실라잔 1.5ml를 혼합하였다. 이 혼합물을 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 아세트산에틸/헥산(1/1, 용적/용적)으로 용출하면서 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하였다. 용매를 증발시켜서, 표제 화합물 0.065g(0.12 밀리몰)을 얻었다.
단계 d : (Z)- 및 (E)-2'-데옥시-2'-플루오로메틸리덴-아데노신
고속 이성체 : 6-아미노-9-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-β-D-에리트로-펜토퓨란-2-(2-플루오로 메틸리덴)오실]퓨린(고속 이성체) 0.114g(0.22 밀리몰)과, 에탄올 30ml중의 불화세슘 1.32g(8.7 밀리몰)을 혼합하고, 이것을 실온에서 약 24시간 동안 교반하였다. 용매를 실리카 겔 존재하에 증발시키고, 실리카 겔 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 칼럼상에 넣고, 아세트산에틸로 용출한 후 아세트산에틸중의 10% 에탄올로 용출하였다. 용매를 증발시켜서 표제 화합물을 전체 수율 7.0%인 47mg(0.16 밀리몰)로 얻었다.
완속 이성체 : 6-아미노-9-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-β-D-에리트로-펜토퓨란-2-(2-플루오로 메틸리덴)오실]퓨린(완속 이성체) 0.206g(0.4 밀리몰)과, 에탄올 60ml중의 불화세슘 2.28g(15 밀리몰)을 혼합하고, 실온에서 약 24시간 동안 교반하였다. 용매를 실리카 겔 존재하에 증발시키고, 실리카 겔 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 칼럼상에 넣고 아세트산에틸로 용출한 다음 아세트산에틸중의 10% 메탄올로 용출하였다. 용매를 증발시켜서 표제 화합물을 5.9%의 전체 수율인 81mg(0.28 밀리몰)로 얻었다.
다음의 화합물들을 실시예2에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다.
(E) 및 (Z)-2'-데옥시-2'-플루오로메틸리덴-N6-메틸아데노신,
(E) 및 (Z)-2'-데옥시-2'-플루오로메틸리덴-아데노신,
(E) 및 (Z)-2'-데옥시-2'-플루오로메틸리덴-아리스테로마이신,
(E) 및 (Z)-2'-데옥시-2'-플루오로메틸리덴-4'-티오-아데노신,
(E) 및 (Z)-2'-데옥시-2'-플루오로메틸리덴-8-아미노-아데노신,
(E) 및 (Z)-2'-데옥시-2'-플루오로메틸리덴-3-데아자-아데노신,
다음의 실시예는 반응식 3에 나타낸 바와 같은 전형적인 합성법을 나타낸다.
[실시예3]
2'-데옥시-2'-에테닐리덴-아데노신
단계 a : 6-클로로-9-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-β-D-(리보 또는 아라비노)-펜토퓨란-2-(에티닐)오실]퓨린
0℃에서 THF 750L에 아세틸렌을 포화시키고, 여기에 1.95 N 메틸 마그네슘 브로마이드 51ml(0.1 몰)를 적가하면서, 그동안 아세틸렌을 용액중에 계속 불어넣었다. 메틸 마그네슘 브로마이드 첨가가 완료된지 20분 후에 아세틸렌 주입을 중단하고, 아르곤으로 20분동안 세정하였다. 이 용액에 THF 20ml중의 6-클로로-9-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-2-케토-β-D-에리트로펜토퓨라노실]퓨린 2.61g(5 밀리몰)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온까지 가온후 16시간 동안 교반하였다. 여기에 아세트산에틸 1600ml를 첨가하고 이 혼합물을 NHCl 포화 수용액 200L로 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 아세트산에틸/헥산(1/1, 용적/용적)으로 용출하면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 b : 6-클로로-9-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-β-D-에리트로-펜토퓨란-2-(에테닐리덴)오실]퓨린
0℃로 냉각시킨 무수 디에틸 에테르 4L에 수소화 알루미늄리튬 76mg(2 밀리몰)과 염화알루미늄 132mg(1 밀리몰)을 용해시키고 교반한 용액에, 무수 디에틸 에테르 2ml중의 6-클로로-9-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-β-D-(리보 또는 아라비노)-펜토퓨란-2-(에티닐)오실]퓨린 0.52g(1 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 이 반응물 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 10% 황산수소칼륨 10ml를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 수용액을 아세트산에틸로 각회마다 20ml씩 3회 세척하였다. 유기층을 한데 모으고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼상에서 아세트산에틸/헥산(1/1, 용적/용적)으로 용출하면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 c : 6-클로로-9-[β-D-에리트로-펜토퓨란-2-(에테닐 리덴)오실]퓨린
THF 2.2ml(2.2 밀리몰)중의 1.0 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액에 6-클로로-9-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-β-D-에리트로-펜토퓨란-2-(에테닐리덴)오실]퓨린 542mg(1 밀리몰)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 아세트산으로 중화시키고, 플래쉬 실리카 겔을 이 혼합물에 첨가한 다음, 건조될 때까지 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼에 넣고 클로로포름/에탄올(20/1, 용적/용적)로 용출하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 d : 2'-데옥시-2'-에테닐리덴-아데노신
메탄올성 암모니아10ml(0℃에서 포화)중의 6-클로로-9-[β-D-에리트로-펜토퓨란-2-(에테닐리덴)오실]퓨린 882mg(3 밀리몰)의 용액을 밀폐 시험관에서 100℃로 2일동안 가열하였다. 이 용액을 증발시켜 건조시켜서, 표제 화합물을 얻었다.
다음의 화합물들을 상기 실시예3에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
2'-데옥시-2'-에테닐리덴-N6-메틸아데노신,
2'-데옥시-2'-에테닐리덴-아리스테로마이신,
2'-데옥시-2'-에테닐리덴-4'-티오아데노신,
2'-데옥시-2'-에테닐리덴-8-아미노아데노신,
2'-데옥시-2'-에테닐리덴-8-클로로아데노신,
2'-데옥시-2'-에테닐리덴-N6-히드록시아데노신,
2'-데옥시-2'-에테닐리덴-3-데아자아데노신.
다음의 실시예는 반응식 4에 나타낸 바와 같은 전형적인 합성법을 나타낸다.
[실시예4]
2'-데옥시-2'(R 또는 S)-에티닐-아데노신
단계 a : 6-클로로-9-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-β-D-(리보 또는 아라비노)-펜토퓨란-2-(에티닐)오실]퓨린
실시예3(단계 a)에 기재된 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
단계 b : 6-클로로-9-[β-D-에리트로-펜토퓨란-2(R 또는 S)-(에티닐)오실]퓨린
6-클로로-9-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-β-D-(리보 또는 아라비노)-펜토퓨란-2-(에티닐)오실]퓨린 489mg(0.94 밀리몰)을 질소 분위기하에 디클로로메탄 3ml에 용해시키고, 이 용액을 얼음조(0℃)에서 냉각시켰다. 여기에 트리플루오로아세트산 0.54ml(7.08 밀리몰), 이어서 트리에틸실란 0.27ml(1.71 밀리몰)를 첨가하고, 이 용액을 실온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸 10ml로 희석시키고, 빙냉된 1 N 수산화나트륨 용액으로 매회 5ml씩 2회 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜 건조시켰다.
단계 d : 2'-데옥시-2'-에티닐-아데노신 및 9-(2-에티닐-β-D-아라비노퓨라노실)아데닌
메탄올성 암모니아(0℃에서 포화) 10ml에 용해시킨 6-클로로-9-[β-D-에리트로-펜토퓨란-2-(R 또는 S)-(에티닐)오실]퓨린 880mg(3 밀리몰) 용액을 밀폐 시험관에서 100℃로 2일동안 가열하였다. 이 용액을 증발시켜서 건조시키고 아라비노- 및 리보-화합물을 Dowex 1-X2(OH-형태) 크로마토그래피 칼럼 상에서 분리하여 표제 화합물을 얻었다.
다음의 화합물을 실시예4에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
2'-데옥시-2'(R 또는 S)-에티닐-N6-메틸아데노신,
2'-데옥시-2'(R 또는 S)-에티닐-아리스테로마이신,
2'-데옥시-2'(R 또는 S)-에티닐-4'-티오아데노신,
2'-데옥시-2'(R 또는 S)-에티닐-8-아미노아데노신,
2'-데옥시-2'(R 또는 S)-에티닐-8-클로로아데노신,
2'-데옥시-2'(R 또는 S)-에티닐-N6-히드록시아데노신,
2'-데옥시-2'(R 또는 S)-에티닐-3-데아자아데노신.

Claims (33)

  1. 하기 구조식의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염.
    Figure kpo00009
    식 중, V는 옥시, 메틸렌 또는 티오기이고, X1및 X2는 각기 독립적으로 수소 또는 할로겐이되, 단, X1과 X2중 적어도 하나는 할로겐이며, Y1은 질소, CH기, CCl기, CBr기 또는 CNH2기이고, Y2및 Y3은 각각 독립적으로 질소 또는 CH기이고, Q는 NH2, NHOH, NHCH3또는 수소이며, Z은 수소, 할로겐 또는 NH2이다.
  2. 하기 구조식의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염.
    Figure kpo00010
    식 중, V는 옥시, 메틸렌 또는 티오기이고, R은 수소 또는 C1-C4알킬기이고, Y1은 질소, CH기, CCl기, CBr기 또는 CNH2기이고, Y2및 Y3은 각기 독립적으로 질소 또는 CH기이고, Q는 NH2, NHOH, NHCH3또는 수소이고, Z은 수소, 할로겐 또는 NH2이다.
  3. 하기 구조식의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염.
    Figure kpo00011
    식 중, V는 옥시, 메틸렌 또는 티오기이고, A1및 A2는 각기 독립적으로 수소 또는 -C≡CR기(여기에서, R은 수소 또는 C1-C4알킬기임)이되, 단 A1이 수소이면 A2가 -C≡CR기이고, A1이 C≡CR기이면 A2가 수소이고, Y1은 질소, CH기, CCl기, CBr기 또는 CNH기이고, Y2및 Y3은 각기 독립적으로 질소 또는 CH기이고, Q는 NH2, NHOH, NHCH3또는 수소이며, Z은 수소, 할로겐 또는 NH2이다.
  4. 제1항에 있어서, X1이 플루오로기이고 X2가 수소인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, X1이 수소이고 X2가 플루오로기인 화합물.
  6. 제2항 또는 제3항에 있어서, R이 수소인 화합물.
  7. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, V가 옥시기인 화합물.
  8. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, Q가 NH2인 화합물.
  9. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, Z가 수소인 화합물.
  10. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, Y1가 CH기인 화합물.
  11. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, Y2가 질소인 화합물.
  12. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, Y3가 질소인 화합물.
  13. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, Z가 수소인 화합물.
  14. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, Y2가 CH기인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 화합물이 2'-데옥시-2'-디플루오로메틸리덴-아데노신인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 화합물이 (Z)-2'-데옥시-2'-플루오로메틸리덴-아데노신인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 화합물이 (E)-2'-데옥시-2'-플루오로메틸리덴-아데노신인 화합물.
  18. 제2항에 있어서, 화합물이 2'-데옥시-2'-에테닐리덴-아데노신인 화합물.
  19. 제3항에 있어서, 화합물이 2'-데옥시-2'(R)-에티닐-아데노신인 화합물.
  20. 제3항에 있어서, 화합물이 2'-데옥시-2'(S)-에티닐-아데노신인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, 화합물이 2'-데옥시-2'-디플루오로메틸리덴-아리스테로마이신인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, 화합물이 2'-데옥시-2'-디플루오로메틸리덴-3-데아자-아데노신인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 화합물이 (E) 또는 (Z)-2'-데옥시-2'-플루오로메틸리덴-아리스테로마이신인 화합물.
  24. 제1항에 있어서, 화합물이 (E) 및 (Z)-2'-데옥시-2'-플루오로메틸리덴-3-데아자아데노신인 화합물.
  25. 제2항에 있어서, 화합물이 2'-데옥시-2'-에테닐리덴-아리스테로마이신인 화합물.
  26. 제2항에 있어서, 화합물이 2'-데옥시-2'-에테닐리덴-데아자아데노신인 화합물.
  27. 제3항에 있어서, 화합물이 2'-데옥시-2'(R 또는 S)-에티닐-아리스테로마이신인 화합물.
  28. 제3항에 있어서, 화합물이 2'-데옥시-2'(R 또는 S)-에티닐-3-데아자아데노신인 화합물.
  29. (a) 적당한 차단기를 갖는 2'-페닐술포닐-할로메틸리덴-아데노신 유도체를 2,2'-아조비스-이소부틸니트릴 존재하에 트리부틸-틴 하이드라이드와 반응시켜서 대응하는 2'-트리부틸-틴-할로메틸리덴 유도체를 얻는 단계, (b) 상기 단계에서 형성된 2'-트리부틸-틴-할로메틸리덴 유도체를 포름아미드 중의 암모니아 촉매량 존재하에 헥사메틸디실라잔과 반응시키는 단계, 및 (c) 차단기를 제거시키는 단계로 이루어짐을 특징으로 하는, X1과 X2중 하나가 수소이고 나머지 하나는 할로겐인 제1항의 2'-할로메틸리덴 아데노신 유도체의 제조 방법.
  30. (a) 적당한 차단기를 갖는 6-클로로-2'-케토-아데노신 유도체를 디할로메틸리덴 포스포러스 일라이드와 반응시켜서, 적당한 차단기를 가진 6-클로로-2'-디할로메틸리덴-아데노신 유도체를 얻는 단계, (b) 6-클로로-2'-디할로메틸리덴-아데노신 유도체의 차단기를 산과의 반응으로 제거시키는 단계, 및 (c) 차단기가 제거된 6-클로로-2'-디할로메틸리덴-아데노신 유도체의 6-클로로 부분을 Q로 표시되는 목적 부분으로 치환시키는 단계로 이루어짐을 특징으로 하는 다음 구조식의 화합물의 제조 방법.
    Figure kpo00012
    식 중, V는 옥시, 메틸렌 또는 티오기이고, X1및 X2는 각기 독립적으로 수소 또는 할로겐이되, 단, X1과 X2중 적어도 하나는 할로겐이고, Y1은 질소, CH기, CCl기, CBr기 또는 CNH2기이고, Y2및 Y3은 각각 독립적으로 질소 또는 CH기이고, Q는 NH2, NHOH, NHCH3또는 수소이고, Z은 수소, 할로겐 또는 NH2이다.
  31. (a) 적당한 차단기를 가진 2'-페닐술포닐-할로메틸리덴-아데노신 유도체를 2,2'-아조비스-이소부틸니트릴 존재하에 트리부틸-틴 하이드라이드와 반응시켜서 대응하는 2'-트리부틸-틴-할로메틸리덴 유도체를 얻는 단계, (b) 상기 단계에서 형성된 2'-트리부틸-틴-할로메틸리덴 유도체를 포름아미드 중의 암모니아 촉매량 존재하에 헥사메틸디실라잔과 반응시키는 단계, 및 (c) 차단기를 제거하는 단계로 이루어짐을 특징으로 하는 다음 구조식의 화합물의 제조 방법.
    Figure kpo00013
    식 중, V는 옥시, 메틸렌 또는 티오기이고, X1및 X2는 각기 독립적으로 수소 또는 할로겐이되, 단, X1과 X2중 적어도 하나는 할로겐이며, 나머지 하나는 수소이고, Y1은 질소, CH기, CCl기, CBr기 또는 CNH2기이고, Y2및 Y3은 각각 독립적으로 질소 또는 CH기이고, Q는 NH2, NHOH, NHCH3또는 수소이며, Z은 수소, 할로겐 또는 NH2이다.
  32. (a) 적당한 차단기를 가진 6-클로로-2'-에티닐-2'-히드록시-아데노신 유도체를 환원시켜서 적당한 차단기를 가진 6-클로로-2'-에테닐리덴-아데노신 유도체를 얻는 단계, (b) 6-클로로-2'-에테닐리덴-아데노신 유도체의 차단기를 산과의 반응으로 제거하는 단계, 및 (c) 차단기가 제거된 6-클로로-2'-에테닐리덴-아데노신 유도체의 6-클로로 부분을 Q로 표시되는 목적 부분으로 치환시키는 단계로 이루어짐을 특징으로 하는 다음 구조식의 화합물의 제조 방법.
    식 중, V는 옥시, 메틸렌 또는 티오기이고, R은 수소 또는 C1-C4알킬기이고, Y1은 질소, CH기, CCl기, CBr기 또는 CNH2기이고, Y2및 Y3은 각기 독립적으로 질소 또는 CH기이고, Q는 NH2, NHOH, NHCH3또는 수소이고, Z은 수소, 할로겐 또는 NH2이다.
  33. (a) 적당한 차단기를 가진 6-클로로-2'-에티닐-2'-히드록시-아데노신 유도체를 환원시켜서 6-클로로-2'-에티닐-아데노신 유도체를 얻는 단계, 및 (b) 차단기가 제거된 6-클로로-2'-에테닐리덴-아데노신 유도체의 6-클로로 부분을 Q로 표시되는 목적 부분으로 치환시키는 단계로 이루어짐을 특징으로 하는 다음 구조식의 화합물의 제조 방법.
    Figure kpo00015
    식 중, V는 옥시, 메틸렌 또는 티오기이고, A1및 A2는 각기 독립적으로 수소 또는 -C≡CR기(여기에서, R은 수소 또는 C1-C4알킬기임)이되, 단 A1이 수소이면 A2가 -C≡CR기이고, A1이 C≡CR기이면 A2가 수소이고, Y1은 질소, CH기, CCl기, CBr기 또는 CNH2기이고, Y2및 Y3은 각기 독립적으로 질소 또는 CH기이고, Q는 NH2, NHOH, NHCH3또는 수소이며, Z은 수소, 할로겐 또는 NH2이다.
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