PT91803B

PT91803B - Processo para a preparacao de novos derivados da 2'-halogenometilideno-, 2'-etenilideno- e 2'-etinil-adenosina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT91803B
Application number: PT91803A
Authority: PT
Inventors: James Ray Mccarthy; Esa Tero Jarvi; Michael Louis Edwards; David Martin Stemerick; Nellikunja J Parakash
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1988-09-27
Filing date: 1989-09-26
Publication date: 1995-05-31
Also published as: AR248283A1; NZ230766A; IE893080L; CN1046334A; DK473289D0; AU621664B2; DK171237B1; FI894546A; DE68918215T2; ES2063796T3; KR0146333B1; HU204843B; IL91773A0; FI94763C; NO893826D0; EP0365849B1; IE63561B1; EP0365849A3; IL91773A; HUT50844A

Description

Processo para a preparação de novos derivados da 2¹-halogenometi1ideno-,2'-eteni1ideno- e 2 ¹-etini1-adenosina e de composições farmacêuticas que os contêm

Antecedentes da Invenção

Esta constitui uma continuação em parte do pedido de patente de invenção norte-americana Série nS. 249 911, depositado a 27 de Setembro de 1988.

As reacções de transmeti1ação dependentes de S-adenosi1-L-metionina (AdoMet) têm sido relacionadas com uma diversidade de processos biológicos relativos a crescimento e replicação virai, transformação virai de células, desenvolvimento de células malignas e processos tais como quemotaxia e secreção /~Ver P.M. Ueland,

Pharm. Reviews, 34 (1982), 223 J. Em geral, estas reacções de transmetilação são catalisadas por diversas transmetilases que utilizam AdoMet como um substrato dador de metilo na metilação de uns tantos substratos aceitadores de metilo tais como os catecóis; norepinefrina; histamina; serotonina; triptamina; fosfolípidos de membrana; grupos lisilo; arginilo, histidilo, aspartilo, glutamilo e carboxilo de certas proteínas, tRNA e mRNA, e DNA.

Estas várias transmeti1 ases produzem S-adenosina-L-homocisteína (AdoHcy) como um subproduto após transferência dum grupo metilo de AdoMet para um substrato aceitador de metilo apropriado.

Verificou-se que AdoHcy constitui um retro-inibidor potente das reacções de transmeti1 ação dependentes de AdoMet. Este retro-inibição das transmeti1 ases é controlada pela biodegradação de AdoHcy pela S-adenosi1-L-homocisteína hidrolase que proporciona um controlo homeostático nos níveis tecidulares de AdoHcy. Geralmente a actividade de S-adenosi1-L-homocisteína hidrolase é considerada pelos especialistas na matéria como tendo um importante papel na regulação dos níveis tecidulares de AdocHy e portanto controlando a actividade das reacções de transmetilação dependentes de AdoMet .

Os compostos da presente invenção são inibidores da S-adenosi 1 -L -homoc i s te í na hidrolase. Estes compostos, portanto, inibem a biodegradação de ocorrência natural de AdoHcy e resultam em níveis tecidulares elevados de AdoHcy. Por sua vez, os níveis elevados de AdoHcy proporcionam uma retro-inibição endógena de diversas reacções de transmeti1ação dependentes de AdoMet que estão associadas com processos biológicos relacionados com o desenvolvimento e replicação virai, transformação virai de células, desenvolvimento de células malignas e processos tais como quemotaxia e secreção. Os compostos da presente invenção são, portanto, utilizáveis como inibidores destes processos biológicos e úteis como aplicação última, como agentes terapêuticos no tratamento de doentes com diversas situações patológicas em que estes processos estão implicados, tais como infecções virais e doenças neoplásicas.

Resumo da Invenção

A presente invenção refere-se a novos derivados 2'-halogenometi1ideno , 2'-etilideno e 2'-etini1-adenosina que são utilizáveis como inibidores da S-adenosi1-L-homocisteína-hidro 1 ase e como agentes antivirais e antineoplásicos.

A presente invenção proporciona novos derivados 2'-halogenometilideno de fórmula geral

X2 na qual

V representa um grupo oxi, metileno ou tio;

X1 e representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogêneo, com a condição de pelo menos um de X^ e X^ representar um átomo de halogêneo;

representa um átomo de azoto ou um grupo CH, CC1, CBr ou CNH₂;

Υ2 e Υ^ representam, cada um, independentemente, um átomo de azoto ou um grupo CH;

Q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo NH^ , NHOH ou NHCH^; e

Z representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo NH^ ;

e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Além disso, a presente invenção também proporciona novos derivados 2'-etilideno de fórmula geral

na qual

V representa um grupo oxi, metileno ou tio;

R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_^; Y^ representa um átomo de azoto ou um grupo CH, CC1, CBr ou CNH₂;

Y2 θ Y-j representam, cada um, independentemente, um átomo de azoto ou um grupo CH;

Q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo NH

NHOH ou NHCH^; e

Z representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo NH^;

e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Também a presente invenção proporciona novos derivados 2'-etinil de fórmula geral

(lb) na qual

representa um grupo oxi, metileno ou tio; e A^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -C=CR, na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^ com a condição de A^ representar um grupo de fórmula geral -C = CR quando A^ representa um átomo de hidrogénio e de A^ representar um átomo de hidrogénio quando A^ representa um grupo de fórmula geral -C=CR;

Y1 representa um átomo de azoto ou um grupo CH, CC1, CBr ou

CNH₂ ;

Y₂ e Yrepresentam, cada um, independentemente, um átomo de azoto ou um grupo CH;

6.

Q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo ΝΗ_2> NHOH ou NHCH^; e

Z representa um átomo de hidrogénio ou de halogêneo ou um grupo NH^ ;

e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

A presente invenção também proporciona um método para inibir a actividade de transmeti1 ação dependente de AdoMet num doente necessitado, que consiste na administração duma quantidade inibidora eficaz sob o ponto de vista terapêutico dum composto de fórmula geral 1, 1a ou 1b.

Num outro aspecto da presente invenção^ apresenta-se um método de tratamento dum doente com doença neoplásica ou para controlar o desenvolvimento duma neoplasia num doente com uma neoplasía e que consiste na administração duma dose antineoplásica eficaz sob o ponto de vista terapêutico dum composto de fórmula geral 1, 1a ou 1b.

Um outro aspecto da presente invenção é um método para tratar um doente com uma infecção virai ou para controlar uma infecção virai num doente, que consiste na administração duma quantidade antiviral eficaz sob o ponto de vista terapêutico dum composto de fórmula geral 1, 1a ou 1b.

Descrição Pormenorizada da Invenção

Tal como aqui se utiliza, o termo halogêneo refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo e o termo azoto refere-se a um átomo de azoto trivalente ligado a dois radicais. A designação alquilo refere-se a um radical hidrocarbilo de cadeia linear ou

,χ ramificada com 1 a 4 átomos de carbono.

Os derivados 2 ¹-halogenometi1ideno , 2¹-eteni1ideno e 2'-etini1-adenosina de fórmulas gerais 1, 1a ou 1b podem preparar-se aplicando-se processos e técnicas conhecidos pelos especialistas na matéria .

processo de síntese geral para a preparação dos compostos de fórmula geral 1, na qual X e representam, cada um, um átomo de halogéneo, está indicado no Esquema A. Nos esquemas que se seguem todos os substituintes, salvo indicação em contrário, têm os significados definidos antes. Além disso, a designação è refere-se a um grupo fenilo e a designação refere-se a um átomo de halogéneo; a designação LP ⁼ indica um radical ileto, por exemplo, um ileto de difluorometi1ideno-fosfonato que pode ter a fórmula (Φ)₂P(0)=(F)₂.

Esquema A

*BAL (5)

Na fase a, pode fazer-se reagir um derivado cetónico (2), por exemplo 6-cloro-9Z7 ( 3 , 5 - 0 -1 e t r a i s o p r op i 1 d i s s i 1 o x an - 1 , 3 - d i i 1 ) - 2-ceto~P-D «—e r i t ro-pen to fu ranos i 1 _7-p u r i na , mediante uma reacção do tipo Wittig com ileto de di-ha 1ogenometi1ideno-fósforo para se obter o derivado 2-di-ha 1 ogenorneti1ideno substituído correspondente ( 3 ) .

Podem preparar-se os iletos de fósforo de acordo com processos conhecidos e aplicados nesta área da química tais como os descritos por J. March em Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, McGraw-Hi11 Book Company, 1968, 702-10.

Por exemplo, pode preparar-se um ileto de fósforo por tratamento de um derivado fosforano ou fosfonato apropriado com uma base apropriada. Pode utilizar-se uma grande variedade de bases incluindo alcóxidos e organometálicos tais como alquil-lítio ou dialquilamida de lítio. Quando se pretende um composto de fórmula geral 1 na qual X e Y representam, cada um, um átomo de halogéneo, pode utilizar-se, na fase a, um ileto de di-ha 1ogenometi1ideηo e fósforo.

Podem preparar-se os fósforanos e fosfonatos apropriados, por adição de fosfinas ou óxidos de fosfina, tais como trialquilfosfina, triari1fosfina, incluindo trifeni1fosfina e óxido de diarilfosfina, incluindo o óxido de difeni1fos fina para os derivados di- ou tri-halogenometano apropriados. Converte-se o fosforano ou o fosfonato apropriado no ileto de fósforo correspondente, mediante tratamento do fosforano ou fosfonato com uma base, que pode realizar-se através da preparação do fosforano ou do fosfonato na presença duma base apropriada. Quando se pretende um composto de fórmula geral 1, na qual e representam, cada um, um átomo de halogêneo, pode fazer-se reagir a cetona (2) apropriada com um ileto de di-halogenometi1ideno e fósforo, preparado por meio de reacção duma fosfina ou dum óxido de fosfina com um tri-halogenometano na presença de uma base.

Mais especificamente, quando se pretende um composto de fórmula geral 1, na qual Xe X^ representam, cada um, um átomo de flúor, faz-se reagir a cetona (2) apropriada com um ileto de dif1uorometi1ideno e fósforo preparado por reacção de uma fosfina ou dum óxido de fosfina tal como o óxido de difeni1fosfina, com um dif1uoro-ha1ogenometaηo, por exemplo dif1uoroc1 orornetano, na presença de uma base tal como na presença de butil-lítio.

Na fase b, o grupo de bloqueio, tetraisopropildissiloxano de (3) é removido de acordo com processos clássicos e técnicas bem conhecidas para se obter o derivado di-halogenometilideno desbloqueado (4). 0 grupo de bloqueio tetraisopropi1 dissiloxano pode remover-se por reacção (3) com um anião flúor ou com um ácido para remover efectivamente o grupo de bloqueio sem degradação do composto pretendido. Por exemplo, pode utilizar-se fluoreto de t e trabutilamónio ou ácido clorídrico diluído.

Na fase c, o radical 6-cloro da base purina de (4) é substituído com o radical pretendido representado pelo símbolo Q para se obter o derivado 2 '-di-ha 1ogenometi1ideno-adenosina (5) da presente invenção. Pode efectuar-se esta substituição de acordo com processos convencionais da química. Por exemplo, quando se pretende obter um grupo NH^ como um grupo Q, pode fazer-se reagir (4) com amoníaco metanólico para efectuar a substituição do radical 6-cloro por um grupo NH^· exemplo seguinte representa uma síntese típica como descrita no Esquema A. Este exemplo entende-se como ilustrativo apenas e não como limitativo do âmbito da presente invenção por qualquer forma.

Exemplo 1

2¹-desoxi-2'-difluorometilideno-adenosina

Ease a: 6-cloro-9-Z* 3 , 5-0-1etraisopropi1 dissi1oxan-1 ,3-dii1)-p-D-eritropentofuran-2-(difluorometilideno)-osil _7-purina

Preparou-se o óxido de difeni1 dif1uororneti1fosfina do seguinte modo: a uma solução de 25 g (124 mmoles) de óxido de difenilfosfina em 600 ml de tetra-hidrofurano arrefecido â temperatura de -50°C, adicionaram-se 70 ml duma solução de n-butil-lítio 1,8 molar (M) em hexano e deixou-se em repouso à temperatura de -50°C durante 20 minutos. Adicionou-se um excesso de difluoroclorometano, lentamente, e agitou-se àquela temperatura durante 3 horas. Deixou-se que a mistura retomasse a temperatura ambiente e evaporou-se o dissolvente sob vazio. Redissolveu-se o resíduo em 200 ml de uma mistura de clorofórmio/água a 1:1 (v/v). 5eparou-se a fase orgânica, se

12.

cou-se com sulfato de magnésio anidro e evaporou-se até à secura.

A purificação por cromatografia rápida em gel de sílica e eluição com tolueno/acetato de etilo a 1:1 (v/v) e recristalização em hexano/diclorometano deu o óxido de difeni1 dif1uorometi1fosfina purificado; p.f. 93°-94°C.

Arrefeceu-se 1,7 ml de diisopropi1amina (12 mmoles) em 24 ml de tetra-hidrofurano até à temperatura de -20°C com um banho de clorofórmio/neve carbónica. Adicionaram-se 8,88 ml de uma solução 1,35 M de jn-buti 1 -1 ítio em hexano, gota a gota, e agitou-se a mistura durante 20 minutos. Arrefeceu-se a mistura a -70°C com um banho de acetona/neve carbónica. Adicionaram-se 3,02 g (12 mmoles) de óxido de difenildif1uorometi1fosfina em 12 ml de tetra-hidrofurano, gota a gota, de modo que a temperatura da mistura não subisse acima de -65°C. Agitou-se a mistura durante 30 minutos e em seguida adicionaram-se 5,26 g (10 mmoles) de 6-cloro-9-/~3,5-0-tetraisopropildissiloxan-1,3-diil)-2-ceto-(?-D-eritro-pentofuranosi1 _7-purina em 20 ml de tetra-hidrofurano, gota a gota. Agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura de -70°C, aqueceu-se gradualmente até à temperatura ambiente e depois submeteu-se a refluxo durante 30 minutos. Arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente, adicionaram-se 500 ml de acetato de etilo e lavou-se a mistura orgânica com 100 ml de solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio. Separou-se a fase orgânica, secou-se com sulfato de magnésio anidro e evaporou-se à secura sob vazio. Cromatografou-se o resíduo em gel de sílica numa coluna de cromatografia rápida,eluindo-se com acetato de etilo/hexano a 1:1 (v/v) para se obter o composto em título.

Fase b: 6-cloro-9- Z-/9-D -eritro-pentofuran-2-(difluorometilideno)-osil_7_p_Uri_na /A 2,2 ml de uma solução de fluoreto de tetrabuti1amónio 1,0 M (2,2 mmoles) em tetra-hidrofurano adicionaram-se 500 mg (1 mmole) de 6-ο1ογο-9-/” 3,5-0-tetraisopropildissiloxan-1,3-diil)-^-D-eritro-pentofuran-2-(dif1uorometi1ideno)-osi1_7-purina e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Neutralizou-se com ácido acético, submeteu-se a cromatografia rápida em gel de sílica e evaporou-se até à secura sob vazio. Aplicou-se o resíduo a uma coluna de gel de sílica rápida e eluiu-se com clorofórmio/etanol a 9:1 (v/v) para se obter o composto em título.

Fase c: 2¹ -desoxi-2'-dif1uororneti1ideηo - adenosina

Aqueceu-se uma solução de 954 mg (3 mmoles) de 6-cloro-9-D-eritropentofuran-2-(dif1uororneti1ideno )-osi1 j7-purina em ml de amoníaco metanólico (saturado à temperatura de 0°C), num tubo fechado, à temperatura de 100°C durante 2 horas. Evaporou-se a solução até à secura para se obter o composto em título. Podem preparar-se por processos análogos aos descritos no Exemplo 1 os compostos seguintes:

2'-desoxi-2'-difluorometilideno-N^-metiladenosina

2'-desoxi-2'-diclorometilideno-adenosina

2'-desoxi-2'-difluorometilideno-aristeromicina

2'-desoxi-2'-di fluorometilideno-4'-tio-adenosina

2'-desoxi-2'-difluorometilideno-8-amino-adenosina

2'-desoxi-2'-di fluorometilideno-3-desaza-adenosina

2'-desoxi-2'-difluorometilideno-1-desaza-adenosina

Um processo geral sintético para a preparação dos compostos de fórmula geral 1, na qual ou X₂ representa um átomo de hidrogénio, indica-se no Esquema B.

Esquema B

I '°

Ύ \ ^a Ί—lp-c(Xhal) (soa*,^ \ /

Si

C(XHAL)(SO₂<fr)

Si fase a

Si

HSnBu₃ fase--b (2) y~ (6) /

Si ⁰ — ⁰Si — y~

1—

O C(Xhal)(SnBu3) fase c

Si

Ί—<^H

CB(Xbal) (8) (7)

BO fase d

Ί—

CB(Xhal)

HO (9)

Na fase a, faz-se reagir o derivado cetónico (2), por exemplo, 6-cloro-9-/~ 3,5-0-tetraisopropildissiloxan-1,3-diil)-2-ceto-β-D-eritro-pentofuranosi1 7-purina, numa reacção de Wittig^com um ileto de fósforo tal como se descreve dum modo geral no Esquema A. Quando se pretende um composto de fórmula geral 1, na qual ou X₂ representa um átomo de hidrogénio,pode fazer-se reagir (2) com um ileto de feni1su1foni1-ha 1ogenometi1ideno e fósforo para formarem o derivado 2-feni1 sulfoni1-ha 1ogenometi1ideno correspondente ( 6 ) .

Pode preparar-se o ileto de feni1su1foni1-halogenometi1ideno e fósforo apropriado de acordo com processos convencionais químicos. Por exemplo, quando se pretende um composto de fórmula geral 1, na qual um de Xe representa um átomo de hidrogénio, pode fazer-se reagir a cetona (2) apropriada com um ileto de fenilsulfonii-ha1ogenometi1ideno e fósforo preparado por reacção de um ha 1ogeno-fosfato (tais como clorofosfato de dietilo) com uma halogenometi1feni1su1fona na presença duma base como, por exemplo, a diisopropi1amida de lítio.

Mais especificamente, quando se pretende um composto de fórmula geral 1, em que um de X^ ou X^ representa um átomo de flúor, pode fazer-se reagir a cetona (2) apropriada com um ileto de feni 1 su 1 f on i 1 fl uorome t i 1 ideno e fósforo preparado por reacção de um ha 1ogeno-fosfato como, por exemplo, o clorofosfato de dietilo, com f1uororneti1feni1su1fona, na presença duma base como, por exemplo, a diisopropilamida de lítio.

Na fase b, converte-se o derivado 2-feni1su1foni1-halogenometilideno (6) no derivado 2-tributi1-estanho-halogenometi1ideno correspondente (7). Por exemplo, esta reacção pode realizar-se por reacção (6) com hidreto de tributi1-estanho (HSnBu^) na presença de 2 , 2 '-azobis-isobuti1nitri1 o (AIBN) no seio dum dissolvente apropriado como, por exemplo, benzeno. Podem-se isolar, facultativamente, os isómeros geométricos do derivado 2-tributil-estanho-halogenometi1ideno (7) por processos e técnicas convencionais. Por exemplo, podem separar-se dum modo conveniente os isómeros geométricos de (7) por cromatografia rápida em gel de sílica e eluição com acetato de etilo a 7% em hexano.

Na fase c, o radical de tributil-estanho de (7) é removido e substituído por um átomo de hidrogénio para proporcionar um derivado de 2-halogenometilideno (8) correspondente. Isto pode realizar-se mediante a reacção de (7) com hexametildissilazano na presença duma quantidade catalítica de amoníaco em formamida.

Além disso, como é do conhecimento dos especialistas na matéria, no decurso da remoção do radical de tributil-estanho de (7), o radical 6-cloro da base purina de (7) será também substituído por um radical amino.

Na fase d, o grupo de bloqueio tetraisopropi1 dissi1 oxano de (8) é removido como descrito no Esquema A (fase b), para se obter o derivado de 2 '-halogenometi1ideno-adenosina(9) desbloqueado correspondente. Por exemplo, pode utilizar-se um fluoreto tal como o fluoreto de césio. Também, quando se pretende um composto da presente invenção em que Q não representa um grupo amino, o radical 6-amino da base purínica de (9) pode ser substituído com o radical pretendido de acordo com processos clássicos químicos bem conhecidos.

Como é evidente para um técnico, os derivados 2'-halogenometilideno-adenosina representados pelo composto (9) no Esquema B, existem sob duas formas geométricas isómeras, podendo ser referidas como isómeros (Z) e (E). Estes isómeros podem separar-se por técnicas convencionais de separação bem conhecidas. Por exemplo, podem resolver-se os isómeros geométricos por cromatografia em coluna utilizando-se uma resina Dowex 1-X2 (sob a forma OH^-). Eventualmente, o derivado 2-1ributi1-estanho-halogenometi1ideno (7) ou o correspondente derivado 2-ha1ogenometi1ideno (8) pode resolver-se dum modo conveniente nos seus dois isómeros geométricos uti1izando-se técnicas conhecidas. Os derivados isoméricos geométricos correspondentes de 2 '-ha 1ogenometi1ideno-adenosina (9) podem-se formar pela continuação da síntese indicada no Esquema B utilizando-se os isómeros individuais (7) ou (8). 0 exemplo que se segue apresenta uma síntese típica como descrito no Esquema B. Este exemplo entende-se como ilustrativo apenas e não como limitativo do âmbito da presente invenção em qualquer sentido

Exemplo 2 (Z) e (E )-2'-desoxi-2'-f1uorometi1ideno-adenosina

Fase a: 6-cloro-9-/~ 3,5-0-1etraisopropi1 dissi1oxan-1,3-diil)-(3-D-eritro-pentofuran-2-(2-fluoro-2-fenilsulfonilmetilideno)-osil _7-purina

Prepara-se o f1uorometi1fenilsu1foni1fosfonato de dietilo do seguinte modo: A uma solução de 2,02 g de fluorometi1feni1su1fona (11,6 mmoles) em 23 ml de tetra-hidrofurano anidro arrefecida a uma temperatura de cerca de -78°C num frasco seco de 3 tubuladuras de 100 ml, munido de um agitador de barra, de uma válvula de entrada de árgon, de um termómetro e de um separador de borracha, adicionam-se 4,02 g (3,37 ml, 11,6 mmoles) de clorofosfato

de dietilo por meio duma seringa. A esta mistura adiciona-se 17,7 ml (23 mmoles) de uma solução de diisopropilamida de lítio 1,3 M em ciclo-hexano, por meio duma seringa, e verifica-se a formação de f1uorometi1feni1 sulfoni1fosfonato de dietilo por cromatografia gasosa (CG).

A solução de f1uorometi1feni1su1foni1fosfonato de dietilo obtida anterior que se deixou aquecer até à temperatura de 0°C, adiciona-se uma solução de 6,11 g (11,6 mmoles) de 6-cloro-9-/ 3,5-0-tetraisopropildissiloxan-1,3-diil)-2-ceto-p-D-eritro-pentofuranosil/-purina em cerca de 10 ml de tetra-hidrofurano anidro. Deixa-se a mistura reaccional retomar a temperatura ambiente sob agitação e atmosfera de árgon durante A horas. Verte-se a mistura numa solução saturada de cloreto de amónio, arrefecida com gelo, e extrai-se 3 vezes com 75 ml de acetato de etilo de cada vez. Reúnem-se as fases orgânicas, secam-se com sulfato de magnésio anidro e evaporam-se até à secura. Crornatografa-se o resíduo sobre uma coluna de gel de sílica de cromatografia rápida utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo/hexano a 1:3 (v/v). Evapora-se o dissolvente até à secura sob pressão reduzida, para se obter o composto em título sob a forma duma espuma branca. A trituração com hexano e arrefecimento durante a noite seguida de filtração e secagem do filtrado proporcionam A,9 g do composto em título.

Fase b: 6-cloro-9-/~ 3,5-0-1etraisopropi1dissi1 oxan-1,3-dii1 ) -/?-D-eritro-pentofuran-2-(2-fluoro-2-tributil-estanho-metilideno)-osi1 ./-purina

Adicionam-se 729 mg (0,71 ml, 2,6 mmoles) de hidreto de tributil-estanho e 0,6 g (0,88 mmoles)de 6-cloro-9-/’ 3,5-0-tetraisopropildissiloxan-1,3-diil)-{S-D-eritro-pentofuran-2-(2-fluoro1 -9

-2-feni1 sulfonilmeti1ideno)-osi1 _7-purina a 8,8 ml de benzeno e aquece-se sob refluxo. Adicionam-se 35 mg (0,26 mmoles)de 2,2'—

-azobis-isobuti1nitri1 o em 0,5 ml de benzeno durante cerca de 1 hora. Separam-se os isómeros por cromatografia rápida em gel de sí1ica^eluindo-se com acetato de etilo a 7?ó em hexano para se obterem 0,31 g do isómero que elui primeiro (isómero rápido) e 0,38 g do segundo isómero a eluir (isómero lento) do composto em título.

Fase c: (Z) e (E)-6-amino-9-/’ 3,5-0-tetraisopropildissiloxan-1,3-diil)-(3-D-eritro-pentofuran-2-(2-fiuoromet i 1 i deno )-os i 1 ,7-purina

Isómero rápido: Combina-se o isómero rápido de 6-cloro-9-C 3,5-0-tetraisopropildissiloxan-1,3-diil)-p-D-eritro-pentofuran- 2-(2-f1uoro-2-1ributi1-estanho-meti1ideno ) - osi1 ./-purina (0,7 g, 0,8 mmoles)e 3,5 ml de hexameti1dissi1 azano em 1,75 ml de formamida previamente saturada com amoníaco. Aquece-se a mistura à temperatura de 100°C durante 3 horas. Evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida e purifica-se o resíduo por cromatografia rápida em gel de sílica eluindo com acetato de etilo/hexano a 1:1 (v/v). Evapora-se o dissolvente para se obterem 0,165 g (0,31 mmoles) do composto em título.

Isómero lento: Reúne-se o isómero lento de 6-cloro-9-f 3,5— -0-tetraisopropildissiloxan-1,3-diil)-/3-D-eritro-pentofuran-2-( 2-f 1 uor o-2-t r i but i 1-es t anho-me t i 1 ideno )-os i l_7-pu r ina (0,3 g,

0,36 mmoles) e 1,5 ml de hexametildissi1azano em 0,75 ml de formamida previamente saturada com amoníaco. Aquece-se a mistura à temperatura de 1.00°C durante 3 horas. Evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida e purifica-se o resíduo por cromatografia rápida em gel de sílica eluindo com acetato de etilo/hexano a 1:1 (v/v).

Evapora-se o dissolvente para se obter 0,065 g (0,12 mmoles) do composto em título.

Fase d: (Z) e (E)-2'-desoxi-2'-f1uororneti1ideno-adenosina

Isómero rápido: Reúne-se 0,114 g (0,22 mmoles)de 6-amino-9-C 3,5-O-tetraisopropildissiloxan-1,3-diil)-0-D-eritro-pentofuran-2-(2-fluorometi1ideno)-osi1 ./-purina (isómero rápido) e 1,32 g de fluoreto de césio (8,7 mmoles) em 30 ml de etanol e agita-se à temperatura ambiente durante cerca de 24 horas. Evapora-se o dissolvente na presença de gel de sílica, coloca-se o resíduo de gel de sílica sobre uma coluna de cromatografia rápida e elui-se com acetato de etilo seguido de etanol a 10% em acetato de etilo. Evapora-se o dissolvente para se obterem 47 mg do composto em título (0,16 mmoles)com um rendimento total de 7,0%.

Isómero lento: Reúne-se 0,206 g (0,4 mmoles)de 6-amino-9-C 3,5-0-tetraisopropildissiloxan-1,3-diil)-/?-D-eritro-pentofuran-2-(2-fluorometi1ideno)-osi1 ./-purina (isómero lento) e 2,28 g de fluoreto de césio (15 mmoles) em 60 ml de etanol e agita-se à temperatura ambiente durante cerca de 24 horas. Evapora-se o dissolvente na presença de gel de sílica, coloca-se o resíduo de gel de sílica sobre uma coluna de cromatografia rápida e elui-se com acetato de etilo seguido de metanol a 10% em acetato de etilo. Evapora-se o dissolvente para se obterem 81 mg do composto em título (0,28 mmoles)com um rendimento total de 5,9%.

Podem preparar-se pelos processos análogos aos descritos no Exemplo 2 os compostos seguintes:

(E)	e	(Z )-2 ¹	-desoxi-2 '	-fluorometilideno-N^-metiladenosina
(E)	e	(Z)-2 '	-desoxi-2 '	-clorometilideno-adenosina
(E)	e	(Z )-2 ’	-desoxi-2¹	-fluorometilideno-aristeromicina

1 (E) e ( Ζ )-2 ' -desoxi-2 ' - f 1 uo rome t i 1 i deno-4 ' -1 i oadenos i na (E) e (Z)-2'-desoxi-2'-fluorometiledeno-8-aminoadenosina (E) e (Z)-2'-desoxi-2¹ -f1uorometi1ideno-3-desaza adenosina

Um processo geral de síntese para a preparação dos compostos de fórmula geral 1a, na qual representa um átomo de hidrogénio, indica-se a seguir no Esquema C.

· *

2

Esquema C

(2) (10)

(11)

ao

C«CBR ao fase d

Ί^-

H

C-CHR ao (12) (13)

3/Na fase a, pode fazer-se reagir o derivado cetónico (2), por exemplo, 6-cloro-9-Z 3,5-0-1etraisopropi1 dissi1 oxan-1,3-dii 1 )-2-ceto-£-D-eritro-pentofuranosil_7-purina com um reagente de Grignard acetilénico tal como o representado pela fórmula geral R^C=CMgBr para se obter o álcool 2-etinílico correspondente (10). Alternativamente, o álcool (10) pode preparar-se a partir de compostos organo-metálicos obtidos a partir de metais reactivos. tais como os representados pela fórmula geral RC=CLi.

reagente de Grignard apropriado, ou outro reagente organo-metálico_;pode preparar-se de acordo com métodos químicos convencionais conhecidos tais como os descritos por J. March em Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, M c g r a w -Hill Book Company, 1968, 684-88 e 697-98. Por exemplo, pode preparar-se um reagente de Grignard de acetileno ou de um acetileno a 1qui1-substituído por tratamento de acetileno ou dum acetileno a 1qui1-substituído com brometo de magnésio e metilo sob condições anidras.

Evidentemente que um especialista na matéria pode avaliar se o álcool 2-etinílico (10) pode existir como um de dois isómeros geométricos, isto é, uma forma na qual o grupo etinilo se encontra do mesmo lado do núcleo furanosilo que o grupo 3-hidroxi e em que na outra o grupo etinilo está do mesmo lado do núcleo furanosilo que o grupo purina. Estes isómeros geométricos podem ser designados por 6-cloro-9-/ 3,5-0-tetraisopropildissiloxan1,3-diil)-j§-D-ribo-pentofuran-2-(etinil)-osil _7-purina e 6-cloro-9-/ 3,5-0-tetraisopropildissiloxan-1,3-diil)-(?-D-arabino-pentofuran-2-(etinil)-osil _/-purina, respectivamente.

Na fase b, o álcool 2-etinílico (10) é reduzido para se

4 obter o derivado 2-etilideno (11). Pode realizar-se esta redução de acordo com métodos químicos conhecidos tais como mediante tratamento do álcool 2-etinílico (10) com hidreto de alumínio e lítio e cloreto de alumínio.

Na fase c, o grupo de bloqueio tetraisopropi1 dissi1oxano de (11) é removido como descrito para o Esquema A, na fase b, para se obter o derivado 2-etenilideno correspondente (12) desbloqueado .

Na fase d, o radical 6-cloro da base purínica de (12) é substituído com o radical pretendido representado pelo símbolo Q para se obter o derivado de 2 '-eteni 1 ideno-adenosina (13) da presente invenção. Pode efectuar-se esta substituição de acordo com métodos conhecidos e avaliados pelos técnicos químicos como descrito no Esquema A, na fase d.

exemplo que se segue apresenta uma síntese habitual como descrito no Esquema C. Este exemplo é entendido como ilustrativo apenas, e não como limitante do âmbito da presente invenção em qualquer sentido.

Exemplo 3

2¹-desoxi-2¹-etenilideno-adenosina

Fase a: 6-cloτο-9-Γ 3,5-0-1etraisopropildissi1 oxan-1,3-dii1)-(?-D-(ribo ou arabino )-pento f uran-2-( et i ni 1)-osi 1 J-pur ina

Adicionaram-se 51 ml (0,1 moles), gota a gota, de brometo de metil-magnésio 1,95 N a 750 ml de tetra-hidrofurano saturado com acetileno, a temperatura de 0°C, enquanto de mantinha sob 2 5 agitação e se fazia borbulhar acetileno. Interrompeu-se a corrente de acetileno 20 minutos após a adição do brometo de meti1-magnésio estar completa e purgou-se durante 20 minutos com árgon. Adicionou-se a esta solução 2,61 g (5 mmoles) de 6-cloro-9-/ 3,5-0-tetraisopropildissiloxan-1,3-diil)-2-ceto-p-D-eritro-pentofuranosil_7 -purina em 20 ml de tetra-hidrofurano. Deixou-se a mistura reaccional retomar a temperatura ambiente e agitou-se durante 16 horas

Adicionaram-se 1600 ml de acetato de etilo e lavou-se a mistura com 200 ml de solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio anidro e evaporou-se até à secura sob vazio. Cromatografou-se o resíduo em gel de sílica de coluna rápida eluindo com acetato de etilo/hexano a 1:1 (v/v) para proporcionar o composto em título.

Fase b: 6-ο1ογο-9-Ζ 3 , 5-0-1 e t r a i sop r op i 1 d i ss i 1 oxan- 1 , 3-d i i 1 ) -^-D-eritro-pentofuran-2-(etinilideno)-osil_/-purina

A uma solução agitada de 76 mg (2 mmoles) de hidreto de alumínio e lítio e 132 mg (1 mmole) de cloreto de alumínio em A ml de éter dietílico anidro arrefecida à temperatura de 0°C adicionou-se 0,52 g (1 mmole) de 6-ο1ογο-9-/ 2,5-0-1etraisopropi1 dissi loxan-1 ,3-diil)-^-D-(ribo ou arabino)-pentofuran-2-(etinil)-osil_/-purina em 2 ml de éter dietílico anidro, gota a gota. Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora e em seguida interrompeu-se a reacção por adição de hidrogeno-sulfato de potássio a 10% (10 ml). Lavou-se a solução aquosa 3 vezes com 20 ml de acetato de etilo de cada vez, reuniram-se as fases orgânicas, secaram-se com sulfato de magnésio anidro e concentraram-se sob vazio. A cromatografia do resíduo em gel de sílica de coluna rápida, eluindo com acetato de etilo/hexano a 1:1 (v/v), proporcionou o composto

em título .

Fase c: 6-c 1 o ro-9-/^-D-e r i t ro-pent o f u ran-2 - ( e ten i 1 i deno ) -osi 1.7-purina

A uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio 1,0 M em tetra-hidrofurano (2,2 ml, 2,2 mmoles) adicionaram-se 542 mg (1 mmole) de 6-cloro-9-/3,5-0-tetraisopropildissiloxan-1,3-diil)-β-D-e r i t ro-pent o fu ran-2 - (etenil ideno ) -os i l/-pur i na e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Neutralizou-se a mistura com ácido acético, adicionou-se gel de sílica rápido à mistura e evaporou-se até à secura sob vazio. Aplicou-se o resíduo a uma coluna de gel de sílica rápido e eluiu-se com cloro fórmio/etanol a 20:1 (v/v) para se obter o composto em título.

Fase d: 2'-desoxi-2'-eteni1ideno-adenosina

Aqueceu-se uma solução de 882 mg (3 mmoles) de 6-cloro-9-[ β -D-e r i t ro-pent o f u ran-2-( e ten i 1 i deno )-os i l_7-pu r i na em 10 ml de amoníaco metanólico saturado à temperatura de 0°C e fechou-se o tubo à temperatura de 100°C durante 2 dias. Evaporou-se a solução até à secura para se obter o composto em título.

Podem preparar-se por processos análogos aos descritos anteriormente no Exemplo 3 os compostos seguintes:

' - desoxi-2¹-etenilideno-N^-metiladenosina

2¹-desoxi-2'-etenilideno-aristeromicina

2'-desoxi-2'-etenilideno-4'-tioadenosina

2'-desoxi-2¹-etenilideno-8-aminoadenosina

2'-desoxi-2'-etenilideno-8-cloroadenosina

2'-desoxi-2'-etenilideno-N⁶_hidroxiadenosina

2'-desoxi-2'-etenilideno-3-desazaadenosina

processo sintético geral para a preparação dos compostos de fórmula geral 1b está representado no Esquema D.

Esquema D

(15)

Na fase a, pode fazer-se reagir o derivado cetónico (2), por exemplo 6-ο1ογο-9-Ζ 3,5-0-tetraisopropildissiloxan-1,3-diil)-2-ceto-p-D-eritro-pentofuranosi1 _7-purina como descrito no Esquema C, fase a, para se obter o correspondente álcool 2-etinílico (10). Como se descreve no Esquema C, o álcool 2-etinílico (10) pode existir sob duas formas geométricas, isto é, 6-cloro- 9 -[ 3,5-0-tetraisopropildissiloxan-1,3-diil)-^-D-ribo-pentofuran-2- ( eteni 1)-os i l_7-pur ina e 6-cloro-9-/ 3,5-0-1et r aisopropi ldi ss iloxan-1,3-diil)-p-D-arabino-pentofuran-2-(etenil)-osil_/-purina.

Na fase b, reduz-se o álcool 2-etinílico (10) e elimina-se o grupo de bloqueio tetraisopropi1dissi1 oxano para se obter o derivado 2-etinílico (14). Pode realizar-se esta redução de acordo com métodos e processos químicos clássicos, mediante tratamento do álcool 2-etinílico (10) com um agente redutor tal como trietilsilano na presença dum ácido tal como o ácido trif1uoroacético.

Evidentemente que um especialista na matéria sabe que o derivado 2-etinílico (14) pode existir sob a forma de dois isómeros geométricos, isto é, uma forma em que o grupo etinilo está do mesmo lado no núcleo furanosilo que o grupo 3-hidroxi e a outra em que o grupo etinilo está do mesmo lado do núcleo furanosilo que o grupo purina. Estes dois isómeros geométricos podem ser designados por 6-c 1 or 0-9-2Γ(9-D-er i t ro-pento f uran-2 ( R ) - ( et in i 1 ) -os i 1.7-pur ina e 6-c lo ro-9-/f? -D-e r i t r o-pento f uran-2 ( S ) - ( et in i 1)-osi l,/-purina , respectivamente.

Na fase c, o radical 6-cloro da base purínica de (14) é substituído com o radical que se pretende representado pelo símbolo Q, para se obter o derivado de 2 '-etinil-adenosina (15) da presente invenção. Pode efectuar-se esta substituição de acordo com processos químicos clássicos como descrito no Esquema A, fase d. Um especialista nesta matéria sabe que o derivado 2'-etini1-adenosina (14) pode existir numa de duas formas geométricas isómericas, isto é, uma forma em que o grupo etinilo está do mesmo lado no núcleo furanosilo que o grupo 3-hidroxi e a outra em que o grupo etinilo está do mesmo lado do núcleo furanosilo que o grupo purina. Estes dois isómeros geométricos podem ser designados por 2¹-desoxi-2¹(R)-etini1-adenosina ou 6-amino-9-/”(9 -D-e r i t r o - pen t o f u r a n - 2 ( R ) - ( e t i n i 1 )-os i 1 _7-purina e 2¹-desoxi-2 '(S)-etinil-adenosina ou 6-c1 oro-9-/^ -D-eritro-pentofuran-2(S)- ( e t i n i 1)-o s i 1 _7-purina, respectivamente.

Como é facilmente evidente para um técnico^os isómeros geométricos (R) e (S) do derivado 2¹-etini1-adenosina (15) podem separar-se por métodos de separação convencionais. Por exemplo, podem separar-se os isómeros geométricos por cromatografia em coluna uti1izando-se métodos e técnicas convencionais.

exemplo que se segue apresenta uma síntese típica como descrita no Esquema D. Este exemplo entende-se como ilustrativo apenas e não se entende como limitativo do âmbito da presente invenção em qualquer sentido.

Exemplo 4 ¹-desoxi-2'(R ou 5)-etiηi1-adenosina

Fase a: 6-cloro-9-/ 3,5-0-tetraisopropildissiloxan-1,3-diil)-p -D-(ribo ou ar a b i no )-pen t o f u ran - 2 - ( e t i n i 1 )-o s i l_7-p u r i n a

Prepara-se o composto em título do modo descrito no Exemplo 3, fase a, citado anteriormente.

Fase b: 6-cloro-9-/'/9 -D-eritro-pentofuran-2 (R e 5)-(etin i 1 )-osil_7 -purina

Dissolvem-se 489 mg (0,94 mmoles)de 6-cloro-9-Z 3,5-0-tet r a i sopropi 1 di ss i 1 oxan-1 , 3-di i 1)-(9-D-( r i bo ou arabino)-pentofuran-2-(etini1)-osil/-puri na em 3 ml de diclorometano sob atmosfera de azoto earrefece-se a solução num banho de gelo até à temperatura de 0°C. Adicionam-se 0,54 ml (7,08 mmoles) de ácido trifluoroacético seguidos de 0,27 ml (1,71 mmoles) de trietilsilano e agita-se a solução durante a noite à temperatura ambiente. Dilui-se a mistura reaccional com 10 ml de acetato de etilo e lava-se com solução de hidróxido de sódio 1N arrefecida com gelo, duas vezes 5 ml de cada vez. Seca-se a fase orgânica com sulfato de magnésio anidro e evapora-se até â secura.

Fase b: 2 '-desoxi-2'-etini1-adenosina e 9-( 2-etini 1 -β -D-arabinofuranosil)-adenina

Aquece-se uma solução de 6-cloro-9-/|9-D-er i t ro-pento f uran-2(R ou S )-(etini1)-osil/-purina ( 880 mg, 3 mmoles) em 10 ml de solução de amoníaco metanólico saturada à temperatura de 0°C, num tubo fechado à temperatura de 100°C durante 2 dias. Evapora-se a solução até à secura e separam-se os compostos arabino e ribo em uma coluna cromatográfica de Dowex 1-X2 (sob a forma 0H“) para proporcionar os compostos em título.

Podem preparar-se por processos análogos aos descritos anteriormente no Exemplo 4 os compostos seguintes:

2'-desoxi-2'(R ou S)-etinil-N^-metiladenosina '-desoxi-2¹(R ou S)-etini1-aristeromicina

2'-desoxi-2'(R ou S)-etini1-4'-tioadenosina

2'-desoxi-2' (R ou S)-etinil-8-aminoadenosina

2'-desoxi-2¹(R ou 5)-etini1-8-cloroadenosina 2’-desoxi-2'(R ou 5)-etini1-N^-hidroxiadenosina

2'-desoxi-2 '(R ou S)-etinil-3-desazaadenosina

Embora nos esquemas reaccionais apresentados para a preparação dós compostos de fórmulas gerais 1, 1a e 1b se exemplifique como composto inicial um derivado 6-cloro-9-/3,5-0-tetraisopropildissiloxan-1,3-diil)-2-ceto-p-D-eritro-pentofuranosil_7-purina, um especialista nesta matéria compreende facilmente que os compostos de fórmulas gerais 1, 1a e 1b se podem preparar utilizando outros derivados 9-£ 3,5-0-tetraisopropildissiloxan-1 , 3-dii1)-2 — cetο-β-D-eritro-pentofuranosiYj-purina, como compostos iniciais em esquemas reaccionais análogos aos apresentados.

Obtêm-se facilmente os compostos iniciais para se utilizar no procedimento geral de síntese representado nos Esquemas A a D, mediante aplicação de métodos e processos de síntese que são bem conhecidos. Por exemplo, pode utilizar-se como composto inicial 6-amino-9-Z~ 3,5-0-1etraisopropi1 dissi1 oxan-1 , 3-diil )-2-ceto-β-D-eritro-pentofuranosi1 _7-purina como composto inicial para muitos compostos de fórmulas gerais 1, 1a e 1b e podem preparar-se a partir da adenosina de acordo com o processo descrito por Usui e Ueda Chem. Pharm. Buli. 34 (1986),15. Pode preparar-se 6-cloro-9-Z 3,5-0-tetraisopropildissi1oxan-1,3-dii1)-2-cetο-β -D-eritro-pentofuranosil/-purina a partir de 6-cloro-9-(£-D-ribofuranosil/-purina por um procedimento análogo ao descrito por Usui e Ueda. Podem preparar-se os compostos iniciais 2-ceto mediante utilização de métodos análogos ao descrito por Usui e Ueda, assim como outros métodos convencionais conhecidos e avaliados pelos técnicos.

Num outro aspecto da presente invenção, proporciona-se um método para a inibição da actividade de transmeti1 ação dependente de AdoMet que consiste na administração dum composto de fórmula geral 1, 1a ou 1b em uma quantidade inibidora eficaz sob o ponto de vista terapêutico. A designação quantidade inibidora eficaz sob o ponto de vista terapêutico refere-se a uma quantidade suficiente para inibir a actividade de transmeti1 ação dependente de AdoMet após a administração de uma dose única ou de dose múltipla.

Tal como aqui se utiliza, a designação doente refere-se a um animal de sangue quente tal como um mamífero que sofra de uma determinada situação de doença. Entende-se que cães, gatos, ratos, murganhos, cavalos, gado, carneiros e seres humanos são exemplos de animais abrangidos pelo âmbito e significado deste termo.

Pensa-se que os compostos de fórmulas gerais 1, 1a ou 1b exercem o seu efeito inibidor da transmetilação dependente de AdoMet por inibição da AdoHcy hidrolase, proporcionando, portanto um aumento nos níveis tecidulares de AdoHcy, o que, por sua vez, proporciona uma retroinibição da transmetilação dependente de AdoMet. Contudo, entende-se que a presente invenção não está limitada por qualquer teoria particular ou mecanismo proposto para explicar a sua eficácia nas suas aplicações últimas.

Como é do conhecimento dos técnicos, diversas situações de doença tais como doenças neoplásicas e infecções virais são caracterizadas por uma excessiva actividade de transmetilação dependente de AdoMet. A classificação de excessiva como aqui se utiliza é para referir o nível de actividade que permite o progresso da doença

Mais especificamente, a presente invenção proporciona um método para o tratamento dum doente com doença neoplásica caracterizada por uma actividade de transmeti1 ação dependente de AdoMet excessiva, o qual consiste na administração duma quantidade antineoplásica eficaz sob o ponto de vista terapêutico dum composto de fórmula geral 1, 1a ou 1b. A designação doença neoplásica utiliza-se para referir uma situação ou condição anormal caracterizada por um rápido desenvolvimento da proliferação de células ou de neoplasmas. As situações neoplásicas que são caracterizadas por uma actividade de transmeti1 ação dependente de AdoMet excessiva e para as quais se aplica,para cujo tratamento será particularmente utilizável um composto de fórmula geral 1,

1a ou 1b, incluem: leucémias, tais como mas não limitada a leucémia linfoblástica aguda, leucémia linfocítica crónica, leucémia mieloblástica aguda e leucémia mielocítica crónica; carcinomas tais como, mas não limitado aos carcinomas da cerviz, esofágo, estômago, intestino delgado, cólon e pulmões; sarcomas tais como mas não limitada ao esteroma, osteossarcoma, lepoma, lipossarcoma, hemangioma e hemangiossarcoma; melanomas, incluindo melanoma amelanótico e melanótico; e tipos mistos de neoplasias tais como carcinossarcoma, sarcoma do tipo tecidular linfóide, sarcoma do retículo folicular e sarcoma celular e doença de Hodgkins, mas não limitados a estes.

Uma quantidade antineoplásica eficaz sob o ponto de vista terapêutico dum composto de fórmula geral 1, 1a ou 1b refere-se a uma quantidade que é eficaz após administração duma dose ou de doses múltiplas a um doente, para o controlo do desenvolvimento de neoplasia ou para o prolongamento da sobrevivência do

doente para lá do esperado na ausência deste tratamento. Tal como aqui se utiliza controlo do desenvolvimento da neoplasia refere-se ao retardamento, interrupção e paragem do desenvolvimento e das metástases e não indica necessariamente uma eliminação total da neoplasia.

Além disso, a presente invenção proporciona um método para o tratamento dum doente com uma infecção virai caracterizada por uma actividade de transmetilação dependente de AdoMet excessiva, que consiste na administração duma quantidade antiviral eficaz sob o ponto de vista terapêutico dum composto de fórmula geral 1, 1a ou 1b. A designação infecção virai como aqui se utiliza refere-se a uma situação ou condição anormal caracterizada pela transformação de células por vírus, replicação e proliferação de vírus. As infecções virais que são caracterizadas por uma actividade de transmetilação dependente de AdoMet excessiva e para os quais um tratamento com um composto de fórmula geral 1, 1a ou 1b é particularmente útil incluem: retroviroses tais como, mas não limitadas a HTLV-I, HTLV-II, vírus de imunodeficiência humana, HTLV-III (vírus da SIDA) e outros. Ds vírus de RNA tais como mas não limitados a vírus do tipo A, B e C da influenza, vírus da papeira, sarampo, rinovírus, dengue, rubéola, raiva, vírus da hepatite A, vírus de encefalite e outros; vírus de DNA tais como mas não limitados a herpes, vaccinia, vírus do papiloma, vírus da hepatite B e outros.

Uma quantidade antiviral eficaz sob o ponto de vista terapêutico dum composto de fórmula geral 1, 1a ou 1b refere-se a uma quantidade que é eficaz para controlar o vírus. Este controlo virai refere-se ao retardamento, interrupção e paragem da transformação virai das células ou da replicação e proliferação dos vírus e não indica necessariamente a sua eliminação total.

Uma dose eficaz sob o ponto de vista farmacêutico pode ser determinada facilmente pelo médico assistente mediante a utilização de meios clássicos de observação dos resultados obtidos sob circunstâncias análogas. Na determinação da dose eficaz sob o ponto de vista terapêutico o médico tem que considerar uns tantos factores que incluem mas não se limitam a: espécie de mamífero; estatura, idade e saúde geral; a doença específica em causa; o grau de envolvimento e de gravidade da doença; a resposta de cada doente individualmente; o composto particular administrado; a forma de administração; as caracteristicas de biodisponibilidade da preparação administrada; a posologia escolhida; a utilização de medicação concomitante e outras circunstâncias importantes .

Espera-se que uma dose eficaz sob o ponto de vista terapêutico dum composto de fórmula geral 1, 1a ou 1b varia entre cerca de 0,1 mg por Kg de massa corporal e por dia (mg/Kg/dia) e cerca de 100 mg/Kg/dia. Considera-se que as quantidades preferidas variarão entre cerca de 0,5 e cerca de 10 mg/Kg/dia.

Um outro aspecto da presente invenção diz respeito a um método de tratamento dum doente com doença neoplásica ou com uma infecção virai, que consiste na administração duma quantidade antineoplásica ou antiviral eficaz sob o ponto de vista terapêutico dum composto de fórmula geral 1, 1a ou 1b em que Q representa um grupo amino em conjunto com uma quantidade inibidora eficaz sob o ponto de vista terapêutico, um inibidor da adenosina desaminase (ADA). A designação terapêutica conjunta considera a co-administração dum composto de fórmula geral 1, 1a ou 1b com

6 um inibidor de ADA essencialmente ao mesmo tempo ou o tratamento dum doente com um inibidor de ADA antes ou após o tratamento com um composto de fórmula geral 1, 1a ou 1b. Uma quantidade inibidora eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um inibidor de ADA consiste numa quantidade eficaz que inibe significativamente a ADA num doente.

A adenosina desaminase (ADA) desamina os compostos de fórmuia geral 1, 1a ou 1b em que Q representa um grupo amino e portanto degrada os compostos activos em metabolitos relativamente inactivos. Quando um composto de fórmula geral 1, 1a ou 1b na qual Q representa um grupo amino e um inibidor da ADA é administrado em terapêutica conjunta, a dose será menor na quantidade ou na frequência de administração do que a necessária para um composto de fórmula geral 1, 1a ou 1b quando é administrado isoladamente.

Podem utilizar-se vários inibidores da ADA não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, incluindo mas não limitados à desoxicoformicina. Uma quantidade inibidora eficaz sob o ponto de vista terapêutico do inibidor da ADA estará compreendida entre cerca de 0,05 mg/Kg/dia e cerca de 0,5 mg/Kg/dia, de preferência entre cerca de 0,1 mg/Kg/dia e cerca de 0,3 mg/ /Kg/dia. 0 inibidor da ADA preferido é a desoxicoformicina para se utilizar em terapêutica conjunta com os compostos de fórmulas gerais 1, 1a ou 1b em que Q representa um grupo amino.

A um doente com uma situação de doença como referida anteriormente, pode administrar-se um composto de fórmula geral 1,

1a ou 1b sob qualquer forma e modo de administração que tornem o composto biodisponível em quantidades eficazes, incluindo as vias oral e parentérica. Por exemplo, os compostos de fórmula

7 geral 1, 1a ou 1b podem administrar-se por via oral, subcutânea, intramuscular, endovenosa, transdérmica, intranasal, rectal e outras. Prefere-se, de um modo geral, a administração oral. Dependente das características especiais do composto escolhido, um técnico facilmente escolherá as composições e formas e modo de administração adequados ao composto escolhido, à doença a tratar, ao estádio da doença e outras circunstâncias importantes.

Os compostos podem administrar-se isoladamente ou sob forma duma composição farmacêutica em associação com veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico ou com excipientes cuja proporção e natureza são determinadas pela solubilidade e propriedades químicas do composto seleccionado, da via de administração escolhida e da prática farmacêutica convencional. Além disso, os compostos de fórmula geral 1, 1a ou 1b em que Q representa um grupo amino podem administrar-se sob a forma duma associação referida anteriormente com um inibidor da ADA. Os compostos da presente invenção, embora sejam eles próprios eficazes, podem ser formulados e administrados sob a forma dos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, por razões de estabilidade, conveniência de cristalização, maior solubilidade, etc.

Num outro aspecto, a presente invenção proporciona composições farmacêuticas que contêm uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico dum composto de fórmula geral 1, 1a ou 1b em mistura ou de um outro modo em associação com um ou mais veículos ou excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Além disso, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que contém uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico dum composto de fórmula geral 1, 1a ou 1b na quai Q

- 7 8 representa um grupo amino e uma quantidade inibidora de ADA eficaz sob o ponto de vista terapêutico dum inibidor de ADA misturado ou de outra maneira associado com um ou mais veículos ou excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. A designação quantidades eficazes sob o ponto de vista terapêutico aplica-se aos compostos de fórmula geral 1, 1a ou 1b e refere-se a quantidades inibidoras antineoplásicas ou antivirais eficazes, como apropriado.

As composições farmacêuticas preparam-se dum modo clássico.

veículo ou excipiente pode ser um material sólido, semi-sólido ou líquido que sirva como veículo ou como meio para o ingrediente activo. Os veículos ou excipientes apropriados são bem conhecidos na técnica. A composição farmacêutica pode ser adaptada para utilização oral ou parentérica e pode ser administrada ao doente sob a forma de comprimidos, cápsulas, supositórios, solução, suspensões, etc .

Os compostos da presente invenção podem administrar-se por via oral, por exemplo com um diluente ou um veículo comestível inerte. Podem ser acondicionados em cápsulas de gelatina ou sob a forma de comprimidos. Para administração terapêutica oral podem-se incorporar os compostos com excipientes e utilizá-los sob a forma de comprimidos, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, pastilhas gomas de mascar, etc. Estas preparações devem conter pelo menos 4% do composto da presente invenção, o ingrediente activo, mas podem variar dependente da forma particular e podem de um modo conveniente estar compreendidos entre 4% e cerca de 60% do peso da unidade. A quantidade do composto presente nas composições é tal que se obterá uma dose apropriada. Preparam-se as composições e preparações preferidas de acordo

3'9 com a presente invenção de modo que a unidade de dose oral contenha entre 5 e'300 mg dum composto da presente invenção.

Os comprimidos, pílulas, cápsulas, trociscos e outros também podem conter um ou mais dos seguintes agentes adjuvantes: agentes ligantes tais como celulose microcristalina, goma tragacanta ou gelatina; excipientes tais como amido ou lactose, agentes de desagregação como o ácido algínico, Primogel, amido de milho, etc; agentes lubrificantes como o estearato de magnésio ou Esterotex; agentes deslizantes tais como o dióxido de silicone coloidal e agentes apaladantes tais como a sacarose ou a sacarina que se podem adicionar ou um agente aromatizante tai como essência de hortelã-pimenta, salicilato de metilo ou essência de laranja. Quando a forma unitária de dosagem é uma cápsula, pode conter, além dos compostos anteriormente referidos, um veículo líquido tal como polietilenoglicol ou um óleo gordo. Outras formas unitárias de dosagem podem conter outras substâncias que modificam a forma física da unidade de dosagem como, por exemplo, um revestimento. Assim, os comprimidos ou pílulas podem revestir-se com açúcar, goma-laca ou outros agentes de revestimento entérico. 0 xarope pode conter também, além dos presentes compostos, sacarose como agente edulcorante e certos agentes conservantes, corantes e apaladantes. As substâncias utilizadas na preparação destas várias composições devem ser farmaceuticamente puras e não tóxicas nas quantidades utilizadas.

Para administração parentérica os compostos da presente invenção podem ser incorporados numa solução ou suspensão. Estas preparações devem conter pelo menos 0,1% dum composto desta invenção, mas podem conter entre 0,1 e cerca de 50% do seu peso.

- 4(7 A quantidade do composto da presente invenção nestas composições será tal que se possa obter uma dose apropriada. Composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção são preparadas de modo que a unidade de dosagem parentérica contenha entre 5,0 e 100 mg do composto da presente invenção.

As soluções ou suspensões podem ainda incluir um ou mais dos adjuvantes seguintes: agentes dissolventes estéreis tais como água para injectáveis, solução de cloreto de sódio, óleos fixos, polieti1enoglicóis , glicerina,propilenoglicol e outros dissolventes sintéticos; agentes antibacterianos tais como álcool benzílico ou o metil-parabeno; agentes antioxidantes como ácido ascórbico ou o bissulfito de sódio; agentes de quelação como o ácido etilenodiaminotetracético; agentes tampão como os acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para correcção da tonicidade tais como o cloreto de sódio e a dextrose. As preparações parentéricas podem estar acondicionadas em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de dose múltipla em vidro ou plástico.

Qualquer das composições farmacêuticas descritas anteriormente que contêm os compostos de fórmula geral 1, 1a ou 1b na qual Q representa um grupo amino podem ainda conter uma quantidade inibidora eficaz sob o ponto de vista terapêutico do inibidor de ADA misturado ou numa outra forma de associação com um dos ingredientes descritos anteriormente.

Como com qualquer outro grupo de compostos relacionados estruturalmente, que apresentam uma utilidade genérica especial, certos compostos e configurações são preferidos para os compostos de fórmula geral 1, 1a ou 1b para a sua aplicação última.

No que se refere aos substituintes e X^, preferem-se em geral os compostos de fórmula geral 1 na qual representa um átomo de flúor e representa um átomo de hidrogénio e aqueles em que representa um átomo de hidrogénio X^ representa um átomo de flúor.

No que se refere ao substituinte R, em geral, são preferidos os compostos de fórmulas gerais 1a e 1b em que R representa um átomo de hidrogénio.

Em seguida, referem-se aspectos preferidos adicionais para os compostos de fórmula geral 1, 1a ou 1b: compostos em que V representa um grupo oxi, compostos em que Y representa um grupo CH, compostos em que Y£ representa um átomo de azoto, compostos em que Yrepresenta um átomo de azoto e compostos em que Z representa um átomo de hidrogénio, são todos geralmente preferidos. Finalmente, no que se refere ao símbolo Q, aqueles compostos de fórmula geral 1, 1a ou 1b em que Q representa um grupo amino ou metilamino são compostos geralmente preferidos, sendo especialmente preferidos aqueles em que Q representa um grupo amino.

A lista que se segue identifica compostos de fórmula geral 1, 1a e 1b que são particularmente preferidos como compostos da presente invenção:

' - desoxi-2'-difluorometilideno-adenosina

2¹-desoxi-2'-difluorometilideno-aristeromicina ' - desoxi-2'-difluorometilideno-3-desazaadenosina

(z)	e	(E)	2 ¹	' -desoxi-2'	-fluorometilideno-adenosina
(z)	e	(E)	2 '	-desoxi-2'	-fluorometilideno-aristeromicina
(Z)	e	(E)	2 '	-desoxi-2'	-fluorometilideno-3-desazaadenosina

' - desoxi-2'-etenilideno-adenosina ' - desoxi-2'-etenilideno-3-desazaadenosina

2

2'-desoxi-	-2¹-etenilideno-aristeromicina
2'-desoxi-	-2 ' (R) e (5)-etini1-adenosina
2'-desoxi-	-2'(R) e (S)-etini1-3-desazaadenosina
2'-desoxi-	-2'(R) e (S)-etini1-aristeromicina

A lista citada anteriormente entende-se como puramente ilustrativa de aspectos preferidos de um modo particular da presente invenção e compreende-se que esta lista não limita o âmbito da presente invenção em qualquer via.

Claims

1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

OH '44na qual

V representa um grupo oxi, metileno ou tio;

e X₂ representam, cada um, um átomo de halogéneo; representa um átomo de azoto ou um grupo CH, CC1,

CBr ou CNH₂;

Y₂ e Y^ representam, cada um, independentemente um átomo de azoto ou um grupo CH;

Q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo NH₂,

NHOH ou NHCH₃; e

Z representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo NH₂;

ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto (a) de se fazer reagir um derivado de 6-cloro-2’-ceto-adenosina, comportando grupos bloqueadores apropriados, com um ileto de fósforo e de dihalogenometilideno para se obter um derivado da 6-cloro-2’-dihalogenometilideno-adenosina, comportando grupos bloqueadores apropriados;

(b) de se desbloquear o derivado da 6-cloro-2'-dihalogenometilideno-adenosina mediante reacção com um ácido, e

(c) de se substituir o grupo 6-cloro do derivado da 6-cloro-2’-dihalogenometilideno-adenosina desbloqueado por um grupo pretendido representado pelo símbolo Q definido antes.

2.52.- Processo para a preparação de compostos de fõrmúla geral na qual

V representa um grupo oxi, metileno ou tio;

^X1 ^{e X}2 ^reP^resentam' cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogêneo, com a condição de um dos símbolos X^ e X₂ representar um ãtomo de halogêneo e um dos símbolos X^ e X₂ representar um ãtomo de hidrogénio;

Y^ representa um ãtomo de azoto ou um grupo CH,

CC1, CBr, ou CNH₂;

Y₂ e Y^ representam, cada um, independentemente um átomo de azoto ou um grupo CII;

Q representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo NH₂, NHOH ou NHCH₃, e

Z representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo NI^;

ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto (a) de se fazer reagir um derivado de 2'-fenilsulfonil-halogenometilideno-adenosina, comportando grupos bloqueadores apropriados, com hidreto de tributil-estanho na presença de 2,2'-azobisisobutilnitrilo para se obter o derivado 2'-tributil-estanho-halogenometilideno correspondente;

(b) de se fazer reagir o derivado 2'-tributil-estanho-halogenometilideno resultante com hexametildisilazano na presença de uma quantidade catalítica de amoníaco no seio de formamida, e

(c) de se eliminarem os grupos bloqueadores.

3.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral \\

CHH

OH

47na qual

V representa um grupo oxi, metileno ou tio;

R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_^;

Y^ representa um átomo de azoto ou um grupo CH, CC1,

CBr ou CNH₂;

Y₂ e Υ^ representam, cada um, independentemente um átomo de azoto ou um grupo CH;

Q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo NH₂, NHOH ou NHCH₃; e

Z representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo NH₂;

ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto (a) de se reduzir um derivado da 6-cloro-2'-etinil-2'-hidroxi-adenosina, comportando grupos bloqueadores apropriados, para se obter um derivado da 6-cloro-2¹-etenilideno-adenosina, comportando grupos bloqueadores apropriados;

(b) de se desbloquear o derivado da 6-cloro-2'-etenilideno-adenosina resultante mediante reacção com um ácido;

e (c) de se substituir o grupo 6-cloro do derivado da 6-cloro-2'•etenilideno-adenosina desbloqueado pelo grupo pretendido representado pelo símbolo Q definido antes.

4.-484.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral (lb) na qual

Y representa um grupo oxi, metileno ou tio;

A^ e Aj representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -CzCR, na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo ‘ alquilo , com a condição de A₂ representar um grupo de fórmula geral -C=CR quando A^ representa um átomo de hidrogénio e de A^ representar um átomo de hidrogénio quando A^ representa um grupo de fórmula geral -CsCR;

Y^ representa um átomo de azoto ou um grupo CH, CC1,

CBr ou CNH₂;

Y₂ e Y^ representam, cada um, independentemente, um átomo de azoto ou um grupo CH;

49Q representa um átomo de hidroqénio ou um grupo

NH₂, NHOH ou NHCH₃; e

Z representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo NH₂;

ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto (a) de se reduzir um derivado da 6-cloro-2'-etinil-2'-hidroxi-adenosina, comportando grupos bloqueadores apropriados, para se obter um derivado da 6-cloro-2'-etinil-adenosina, e

(b) de se substituir o grupo 6-cloro do derivado da 6-cloro-2'etenilideno-adenosina desbloqueado pelo grupo pretendido representado pelo símbolo Q definido antes.

5. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual X^ representa um átomo de fluor e X₂ representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

6. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual X^ representa um átomo de hidrogénio e X₂ representa um átomo de flúor, caracte rizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

/

7.- Processo de acordo com as reivindicações 3 ou 4, para a preparação de compostos de formula geral la ou lb em que R representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

8.- Processo de acordo com as reivindicações 1,2,3 ou 4, para a preparação de compostos de fórmula geral 1, la ou lb em que V representa um grupo oxi, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

9.- Processo de acordo com as reivindicações 1, 2, 3 ou 4, para a preparação de compostos de fórmula geral 1, la ou lb em que Q representa um grupo NH^, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

10. - Processo de acordo com as reivindicações 1, 2, 3 ou 4, para a preparação de compostos de fórmula geral 1, la ou lb em que Z representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

11. - Processo de acordo com as reivindicações 1, 2, 3 ou 4, para a preparação de compostos de fórmula geral 1, la ou lb em que Y^ representa um grupo CH, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

12.5112.- Processo de acordo com as reivindicações 1,2,3 ou

4, para a preparação de compostos de fórmula geral 1, la ou lb em que Yg representa um átomo de azoto, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

13.- Processo de acordo com as reivindicações 1,2,3 ou 4, para a preparação de compostos de fórmula geral 1, la ou lb em que Yg representa um átomo de azoto, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .

14.- Processo de acordo com as reivindicações 1, 2, 3 ou 4, para a preparação de compostos de fórmula geral 1, la ou lb em que Z representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

15.- Processo de acordo com as reivindicações 1, 2, 3 ou 4, para a preparação de compostos de fórmula geral 1, la ou lb em que Yg representa um grupo CH, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

16.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2'-desoxi-2’-difluorometilideno-adenosina, caracte-

-52rizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

17.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a pre paração da (Z)-2'-desoxi-2¹-fluorometilideno-adenosina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

18.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação da (E)-2¹-desoxi-2’-fluorometilideno-adenosina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

19. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação da 2’-desoxi-2’-etenilideno-adenosina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

20. - Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação da 2’-desoxi-2’-(R)-etinil-adenosina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

21,- Processo de acordo ccm a reivindicação 4, para a preparação da 2’-desoxi-2’(S)-etinil-adenosina, caracterizado

-53pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

22.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2'-desoxi-2¹-difluorometilideno-aristeromicina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

23. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2¹-desoxi-2'-difluorometilideno-3-desaza-adenosina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

24. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação da (E) ou (Z)-2'-desoxi-2¹-fluorometilideno-aristeromicina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

25, - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação da (E) e (Z)-2¹-desoxi-2'-fluorometilideno-3-desaza-adenosina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

26. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação da 2¹-desoxi-2'-etenilideno-aristeromicina, caracteri-

-54zado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

27. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação da 2'-desoxi-2'-etenilideno-3-desaza-adenosina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

28. - Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação da 2'-desoxi-2(R ou S)-etinil-aristeromicina, caracte rizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

29. - Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação da 2'-desoxi-2¹(R ou S)-etinil-3-desaza-adenosina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

30. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas para administração por via oral, ou parentérica, utilizadas no tratamento de neoplasias ou de doenças virais, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de um composto de fórmula geral 1, lá ou lb, quando preparado pelo processo de acordo com as reivindicações 1, 2, 3 ou 4, como ingrediente activo capaz de inibir a transmetilação dependente da S-

-adenosil-L-metionina, com um ou mais veículos ou excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

31. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas para administração por via oral ou parentérica utilizadas no tratamento de neoplasias ou de doenças virais, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de um composto de fórmula geral 1, la ou lb, em que Q representa um grupo NH₂, quando preparado pelo processo de acordo com as reivindicações

1,2,3 ou 4 , como ingrediente activo capaz de inibir a transmetilação dependente da S-adenosil-L-metionina, com uma quantidade efectiva sob o ponto de vista terapêutico de um inibidor da adenosina-desaminase e um ou mais veículos ou excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

32. - Método para tratar neoplasias ou doenças virais, caracterizado pelo facto de se administrar a um doente uma quantidade efectiva, compreendida entre cerca de 0,1 e 100 mg/Kg/dia, de preferência entre cerca de 0,5 e 10 mg/Kg/dia, de um composto de fórmula geral 1, la ou lb, quando preparado pelo processo de acordo com as reivindicações 1, 2, 3 ou 4, como ingrediente activo capaz de inibir a transmetilação dependente da S-adenosil-L-metionina e, eventualmente, uma quantidade efectiva, compreendida entre

0,05 e 0,5 mg/Kg/dia, de preferência entre cerca de 0,1 e cerca de 0,3 mg/Kg/dia, de um inibidor da adenosina-desaminase,

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