JPH03133993A - 免疫抑制剤としてのイノシン／グアノシン誘導体類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はプリンヌクレオシドホスポリラーゼの阻害剤で
ある、ある種のイノシン及びグアノシン誘導体を必要と
する患者に投与することからなる、該患者の免疫抑、Ｔ
ｉ１１を行なう方法に関する。これらの化合物の投与は
免疫抑制効果を与えろ。より工Ｙしくは、これらの化合
物の投与は細胞性免疫を抑制し、リンパ球の増殖を抑制
する。

プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（ＰＮＰ）はｌ＋Ｉ
ｉ乳頚の細胞中に存在する酵素であって、動物組織がグ
アニンとヒボキサンチンのリボヌクレオシＩＪとデオキ
シリボヌクレオシド（即ちグアノシン／デオキシグアノ
シン、及びイノシン／デオキシイノシン）を遊離塩基及
びそれぞれのペン！・−ス・レボスフエート類に分解す
る主要な機構を与えている。ＰＮＰによって触媒される
この反応は容易に可逆である。

Ｉ！々の方面で、証１処によって、ＰＮＰの阻害剤が治
療活性を有するという結論が導かれている。

例えば、パークス等［「プリンヌクレオシドホスホリラ
ーゼ及び５′−メチルチオアデノシンホスホリラーゼ：
化学療法の標的」、モレキュラーアクションズアンドタ
ーゲッツフォーキャンサーケモセラビスーティックエー
ジェンツ（１９Ｂ＋）、アカデミツクプレスインコーホ
レーテッド］によって、遺伝可能なＰＮＰ欠失のある子
供は、正常な１４：ｉα性（ｔ１２素性）免疫はあるが
細胞性免疫に欠陥を示すので、またＴリンパ球中のＰＮ
Ｐの活性がＢリンパ球よりも高いので、ＰＮＰの阻害は
Ｔリンパ球及び細胞で媒介される免疫に対し特異の効果
を有することが予測される（上記文献の２３１−２３２
頁）。又過剰のデオキシグアノシントリフオスフェート
（ｄ　Ｇ　Ｔ　Ｐ）がＰＮＰ欠失の個体のそしきに蓄積
することが発見されている。［上記文献の２３２頁］。

ヌクレオシドのｄＧＴＰは、ＤＮＡ合成の間にデオキシ
リボヌクレオチドの合成に対する必須の酵素であるリボ
ヌクレオチドレダクターゼの、強力なフィードバック阻
害剤である。

従ってＰＮＰ阻害は急速に分割している細胞の増殖を阻
害することが予測されるという十分な理由が存在する。

１だってＰＮＰ阻害剤は免疫抑制剤として有用であり、
ある種の自己免疫病、及び移１直した臓器の拒絶反応の
、防止に、効果的な治療を１ｉ洪する。

免疫系は微生物を有している病気及び高等動物に於ける
曲の外来の抗原に対するに主要な防１３１１１０構の一
つである。免疫反応は、特定の抗体に反応゛・Ｊｏろ特
定の免疫細胞の作用によって仲介される。

抗Ｊｊｌとなる可能性のあるものは種々の物質であり得
、しばしば蛋白質であって側々の体に外来のものである
。これらはしばしば細胞の外表面上に１１１置している
。抗原となる可能性のあるものは、花粉の粒、■織移植
、動物寄生、ビールス、及び細菌において見出されてい
る。

人では、多くの抗原となる可能性のあるものは、決して
陣の第一の二つの防御ラインを突破せず、ｆＹっ°Ｃ免
疫系を決して引金を引かない。これらの二つの防０１１
ラインは、まず皮膚、粘膜、；戻、及び胃酸、そして第
二には専門化された白血球、顆粒球及び単（亥細胞、及
び大食細胞からなっており、後者は病原体及び曲の抗原
となる可能性のあるものを食作用、即ち吸込んで外来物
質を殺す事によって破壊する。これらの白血球及び大食
細胞は、食細胞と呼ばれている。病原体又は曲の外来物
質が体の第一の二つの防御ラインを突破したときは、免
疫反応が開始する。

二つの主要な倖疫防ｉ、ｉｐ系があり、即ち？α素性及
び細胞性のものであって、これらの両方とも抗体と反応
する。液素性免疫は血漿蛋白のγグロブリン断片中に見
出される循環している抗体によるものである。血漿が高
速で遠心されたとき、その成分蛋白質は＠里によってフ
ラクションと呼ばれる区画に分離する。抗体は通常は、
その成分が及び１５Ｇ、０００の分子量を有する成分の
フラクションに見出される。この特定のフラクションが
γグロブリンフラクションと命名されている。液素性免
疫は細菌感染に対し、主要な防御を形成する。細胞性免
疫は、一部はリンホカインと呼ばれるリンパ球生成物に
よるものである。この（Ｉの免疫は、遅延性のフルルギ
ー反応、外来組織の移（位の１１１絶反応、及び腫］α
細胞の拒絶に対し貴ｌ］−を有する。これはビールス、
カビ、及び結核バシルス等の幾つかの細菌による感染に
対する主要な防御機構である。

リンパ球と呼ばれる専門化された白血球は、漬素性及び
細胞性免疫の両方に対し責任がある。リンパ球前駆体細
胞は成人の人の骨髄で作られて、続いて種々のＮ器に移
動するか又は発育中の胎児の卵黄嚢中で作られて、続い
て胎児に移動し、そして種々の臓器に移動する０人に於
いてはこれらの前駆１４：細胞の幾つかは、胸骨のすぐ
後のＩＩ匈Ｅ部に位置する二葉の線状に見える構造物で
ある陶腺に移動し、ここてそれらはＴリンパ球に転換さ
れこれらは細胞性免疫に関与する。人に於いて前駆体細
胞の９．覧りは稗臓に移動し、ここてこれらはＢリンパ
球に転換され、これらは液素性免疫に関与ずろ。１゛リ
ンパ及びＢリンパ球は１訂造的に区別がつかないが、こ
れらは異なる作用ｆ：１テない、そして［・■々の化学
手段によって区別できる。成熟したリンパ球は血ｉα中
を循環し、又リンパ腺並ひに牌臓及び胸腺で見出される
。

液素性免疫は、それらの細胞表面上で特定の抗体に対す
る受容器を有するＢリンパ球によって仲介される。これ
らは非常に特異的であるよってあり、各日リンパ球の型
がただ一つの抗体に対して反応する。バクテリア又はビ
ールスが、例えば生体に浸入したときＢリンパ球はバク
テリア上の又はビールス表面上の抗体と反応し、−緒に
なりリンパ球は分裂するように刺激される。その娘細胞
がプラズマ細胞と呼ばれる専門化された細胞に転換され
る。これらの細胞は多量の抗体を製造して大循環中に分
泌する。抗体は抗体の製造を刺激ｒる抗原に刻し特異的
であり、これらの抗原のみと反応する。アグルチニンと
して知られる抗体は幾つかの抗原含有物質を生じ、凝其
するか又は−緒に塊を作る。これが物質が組織に広がら
ないように保ち、侵入物質を食＆Ｉ胞が捕獲する事又は
リンパ腺がろ過する事を可能にする。他の抗体は細筒細
胞壁中に穴を開け、それによって細菌を殺す事によって
作用する。これらは溶菌として知られている。抗毒素と
呼ばれている抗体は細菌によって製造された毒素と結合
し、それによってこれらを中１口する。

一旦１ｉｉｉ原体が体に侵入し免疫応答が開始されたら
、抗体は数時間で作られ得る。この最初の反応が一次応
答又は−次免疫と呼ばれている。しかし、その間病原体
は分裂しており、時には毒素を生し、それらのいずれも
種々の病気症状を生じる。十分なり生体が全ての病原体
を除去するまでに数日又は数週７７ηがかかるかもしれ
ないが、−旦それが消えたならは病気ｌよ状も消失する
。リンパ球、プラズマ細胞及び抗体は残り、２回目に同
じＪＭｐ：ｒ、体が体に入ったならばリンパ球がすぐさ
ま反応し、抗体生産を製造するように血液中に循環して
いる。感作されたリンパ球の応答は二次応答と呼ばれて
いる。二次応答は一次応答の間に作られるよりも高い水
・（君の抗体の生産を生じる。非常に多くの抗体が、非
常に急速に作られるので微生物は分裂ｒる事ができず、
病気を生じ得ない、この（小の１α素性免疫は・、枯草
熱の場合におけるように、前に暴露された生体が抗体に
対して数分以内に応答できろという事実のために即時過
感作として知られている。即特過感作の曲の例は、７ナ
フラキシーシヨツクであり、人が感作された抗体に対し
、０露されたときに時々起きる極端なアレルギー反応で
ある。時々この抗原に対する（α素性応答は死を生し１
＋；る。

ｉα素性免疫は天然により、又は人口的に誘導され得る
。活性天然免疫の場合には個人のリンパ球は循環し続け
、！Ｓ染の後抗１イ；の生産を活性１ヒする。

この活性天然免疫は数年間又は−生続く。幼Ｑは生後最
初の数日間ＩＪ　ｈ）ら分泌されろミルクである初乳か
ら抗体を受は取り、これはその生命の１１初の年に免疫
を与える。これは乳児が実際の抗体の生産に関与してい
ないので受チｈ天然免疫として知られている。活性の人
口免疫は個々の人に死°亡した又はりりった微生物を注
ｆＪ：１する事によって誘発される。それらの表面抗体
は抗体のリンパ球生産を製造する引金を引き得るが、こ
れらの微生物はより悪性の形態の微生物が成し得る病気
症状を生じろ事がない。人が後で毒性のある微生物：こ
されされたときにその人はすでに抗体を合成しており、
■！ＩＪ座に多量の抗１４：を生産することによって応
答する０人口的な活性免疫はブースターの注射と共に多
くの年月又は永久に続く、又約！ケ月間保護を与える受
動的な人口免疫の形態も存在する。この−時的な免疫は
別の人又は勤、物から得られた抗体をある人に注射する
事によってもたらされる。これは通常、緊？、の状況及
び流行病に於いてのみ開用される。リンパ球がバイパス
されるので、これＩ）は抗１木を作る事もなく抗ノばを
記憶する事もせず、このことが本方法の一時的な効果の
理由でＪうる。

細胞性免疫に於いては、ｉα素性免疫と対称的に循環す
る抗体が検出されない、この種の免疫を媒介するＴリン
パ球は移植、腫瘍、又はビールスの場合におけるように
別の人からの細胞上の抗原と遭遇したときに活性１ヒさ
れる。Ｂりンパ球のよう１、：　Ｔリンパ球は特異的で
各々の形態がただ一つの抗体と反応する。リンパ球は大
きなり、分にりし、外来の抗原を攻撃して沈殿するリン
フ才力インを製造する。これらは又大食細胞の食作用活
性を刺激する。免疫記憶が液嚢性免疫の様に存在するけ
れとも応答はずっとゆっくりである。前に合成した人中
で応答を生じるのにＩＯ又は１２時間もかかり、細胞性
免疫は従って遅延過感作として知られている。毒蔦、樫
、及び漆に対するアレルギー反応、陽性のツベルクリン
皮膚試験に於いて見られる赤い大きなＩＩＩ点及び移植
組織の拒絶反応はすべて細胞性免疫応答である。

免疫ｌｌ！飾剤はリンパ球の増殖過程を活性化又は抑制
する。正常なリンパ球増殖は抗原、大食細胞、Ｔ及びＢ
リンパｌ；並びにある種の化学物質の間の種々の相互作
用による０例えば、特定の抗体の存在は特定のＴ又はＢ
リンパ球を活性化する。更にある種のＢリンパ球は活性
Ｔリンパ球によって活性化されるが、一方他のものはＴ
リンパ球と独立であって抗原のみによって活性化される
。活性化されたＴリンパ球は、大食細胞にインターロイ
キンｌ　（ＩＬ−１）として知られる分子を製造させ得
るがこのインターロイキンｌは更にＴ及びＢリンパ１．
１　ｔｉ：活性化する。活性１ヒされたＴリンパ球は又
インターロイキン２　（ＩＬ−２）として知られる分子
を製造できるが、これは更にＴリンパ球活性化を誘発す
る。マイトゲン（分裂促進剤）と呼ばれろ化学物質は口
ＮＡ合成及び有糸分裂の引金を引き１ｊ＃るが、これは
Ｔ又はＢリンパ球における活性のしるしである。ある種
のマイトゲンは一つの形態のリンパ球のみに影響を与え
るが、一方他のものは多くの形態に影響を与える。ｌ！
々の免疫１１綿剤そしで異なる量の免疫峰飾剤は、免疫
系の成分間に於いて複雑な相互作用に影Ｗを与えろ。

免疫系は病気を生じ得る物質に対する主要な防１３１Ｉ
ｎ構であるが、これは有益な及び有害な外来物質間の区
別が出来ず、両方とも殺す、多くの場合人に害を与える
事なく免疫系を制御する手段を有する事が有益である。

アレルギー反応の場合のように侵入してくる微生物又は
外来物質よりも人の免疫応答がダメージ又は不快感を生
じる事がある。これらの場合に於いて免疫″応答を抑制
する事が望ましい。

時々、免疫機構は人自身の体の一部に対し合成されその
部分との相互作用又は破壊さえ生じる。

自己と非自己を区別する能力が損われ、体が自分自身を
破壊し始める。これらの自己免疫病の人に於ける例は、
関節リウマチ、ある種の溶血性貧血、リウマチ熱、甲状
腺炎、潰瘍形成性大腸炎、ミエスセニアグラビス（ｍｙ
ｅｓｔｌ＋ｅｎｉａｇｒａｖｉｓ）、糸球体腎炎、アレ
ルギー性のを髄炎、時々ビールス性肝炎に続く進行性の
神経及び肝臓の破壊、反び多発性硬化症及び全身的な紅
斑性狼瘉である。自己免疫のある形態は、リンパ球に通
常は暴露されない区域、例えば中性ＩＩ織又は［１２３
の水晶体への外１１の結果生じろ、これらの区域の１１
織がリンパ球にされされるとそれらの表面蛋白質は抗原
として作用し、抗体の生産及び細胞性免疫応答の引金を
引き、これがこれらの組織を破壊し始めろ、　ｌｔ１＋
の自己免疫病は人が人自身のＭ１織とアレルギー的に類
似した、即ち交差反応をする抗原に暴露された後に生じ
る。

リウマチ熱はこの（Ｉの病気の例であり、ここではスト
レプトコッカス細菌の抗原がリウマチ熱を生し、これが
人の心臓の一部と交差反応をする。抗１イ：は細菌抗原
及び心臓筋肉抗原の間の区別がつかずこれらの抗原のい
ずれかを有する。ｗ胞は破壊され得る。これらの自己免
疫病に於ける免疫系のｌｌ’ｌｌ制は、病気の影響を最
小限にし又は除去するのにイＪ用である。

循環している抗体及び細胞性免疫応答は移植された組織
及び臓器の拒絶反応に於いて役割を果す。

１％与者が受容者の一卵性双生児でない限り、又はその
個人自身でない限り受容者のリンパ球は移植物を非自己
と！！識し、即鹿にそれを破壊するように応答する。こ
の状況に対する例外は、・眼の角膜などの非血管化区域
（特典場所）への移植であり、ここではリンパ球は循環
せず、従って感１乍されず免疫応答を促さない。他の点
に於いて患者にひと＜　ｔｒｉ　ＩＩを与えることなく
移植の拒絶反応を防止する為に免疫反応を抑制すること
は、現在困難である。患者は又彼自身の感染に対する防
御がＩｌ’ｊ制されるので多量の抗生物質が与えられな
くて（１，ｔならない、このように免疫系を抑制ずろこ
とは移１ａされた！（ｌ織の拒絶反応を防止するのに有
用である。

本発明は式１の化合物の治療上有効な免疫抑制量を必要
とする患者に投与することからなる、該患者の免疫抑制
を１テなう方法を提供する。

であろが、＋８　Ｌ／少なくともｘｌとＸ２の一方はハ
ロゲン原子であることを条件とし、 Ａ、とＡ２はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、又はヒド
ロキシであるが、但しＡ、がヒドロキシであるときはＡ
２は水素であり、Ａ２がヒドロキシであるときは八１は
水素であることを条件とし、Ｙｌは窒素、ＣＮ基、ＣＣ
＋基、ＣＢ　ｒ基、又はＣＮＨ２基であり、 Ｙ２は窒宰又はＣＨ基であり、 Ｚは水素、ハロゲン、又はＮ　Ｈ２である。

より詳しくは１本発明は式ｌの化合物の治療上有効な免
疫抑制量を必要とする患者に投与することからなる、該
患者の細胞性免疫を抑制し、リンパ球のｌ！Ｉ！殖をｉ
ｔ’ｌｌ　、１ｕｌｌする方法を提供する。

本明細書でハロゲン又はハロという用語は、−価のフッ
素、塩素、臭素又はヨウ素原子をさす。

勿！５当業者は本発明のイノシン／グアノシン誘導１イ
：がケト又は上ノール形で存在できることを認めるであ
ろう０便宜のため、これらのイノシン／グアノシン誘導
体の構造は、ケト型のみとして表わされる０本発明はイ
ノシン／グアノシンのとのような一つの形態にも限定さ
れるものでなく、）ｒｌ・及びエノール型の両方が本発
明の範囲に含まれる。

更に本発明のイノシン／グアノシン誘導体がＥｉ々の立
体異性形で存在できることが認められる。本発明はとの
ような特定の立体異性形にも限定されるものでなく全て
のそのような立体異性形を独立のものとして又はラセミ
ｉ昆合物として含む。

本発明のイノシン／グアノシン誘導体は、当業者に知ら
れ認められた手順及び技術を用いて％１遣できろ、２が
ＮＨ２以外のものである式１のイノシン／グアノシン誘
導体を造る一般的な合成手順を反応経路Ａに述べろ。こ
の反応経路に於いて、式ｌの化合物は対応する４′・ビ
ニルハロ・アデノシン誘導体から製造されたｓＺｌは水
素又はハロゲンをさし、全ての曲の置換基は特に示され
ないμｆｊり前に定義した通りである。

反応経路Ａ この反応で式１の化合物は対応する４′−ビニルハロー
アデノシン誘導体を酸性の酸化脱アミノ化にかけること
によって造られる。

反応１ｍ　ｆ＃　Ａに於いて４′・ビニルハローアデノ
シン誘導体は、酸性の酸化剤によって酸化的な脱アミノ
化ニかけられ、対応する４′−ビニル八ローイノシン／
グアノシン誘導体３を生じる。この反応に好ましい酸性
の酸化剤は、亜ｉｉ’ｉ酸で＋５ろ。亜硝酸が用いられ
る時は４′・ビニルハロ・アデノシン誘導体２は酢酸等
の一有機酸中に「ｄ解され、亜硝酸す（・リウムが加え
られ、その場で１ｌｌｉ硝酸が形成されろ。

反応は一般に環境温度で実施され、敦時間内に完了する
。

次の実施例は反応経路Ａに記載された典型的な合成を表
わすものである。これらの実施例は例示の目的のみと理
解され、いかなることがあっても本発明の範囲を限定す
ることを意図しない、ここで使用する次の省略形は次の
意味を有している。

ｎｌ　ｇはミリグラム、ｍ１ｎｏｌはミリモル、口１１
はミリリットル、■は容量。

実施例１ （Ｚ）−５’−７）Ｌｔ　オＣ１−４’、５’−シテヒ
Ｆ’　Ｃｌ−５’−デオキシイノシン 撹拌しなから氷酢酸（１（ｌｏｔ）中に（Ｚ）・５゛−
フルオロ−４１，５１−ジデヒｌ；（ｆｆ−５°・デオ
キシアデノシン（２１３７ｍｇ、　Ｉｍｎ＋ｏｌ）を溶
解ずろ。この反応混合物に水（２１）中の亜硝酸ナトリ
ウム（２７０ｍｚ、　４ａ＋ｗ＋ｏｌ）の溶１αを加え
る。混合物を５時間環１１温度で撹１１’する。溶媒を
真空蒸発乾固し、生しる固体を沸騰アセトンとともに擦
りくだく、アセトン抽出物を蒸発乾固する０表題化合物
をエタノール／水からｔｊｒ結晶する。

実施例２ （Ｚ）−５’−クロロ−４’、５’−ジデヒドロ−５′
−デオキシイノシン １晃拌しながら氷酢酸（ｌ０ｍ１）中に（Ｚ）−５’−
クロロ−４＋　、５＋−ジデヒドロ−５°−デオキシア
デノシン（２８４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を１１′Ｉ解する
。この反応混合物に水（２１）中の亜硝酸ナトリウム（
２７６ｍｇ、４ｍｍｏ　ｌ　）のＶｉＩ　ｉαを加える
。混合物を５時間環境温度で攪拌するｓ　ｆ’Ｆ／媒を
真空蒸発乾固し、生じる固体を沸騰７セトンとともに擦
りくだく、アセトン抽出物を蒸発乾固する０表題化合物
をエタノール／水から１１ｆ結晶する。

反応柱ｙδＡに記載されろ反応で、出発物質として有用
な４′−ビニルへロー７デノシン誘導体２は当栗者によ
く知られ認められている技術及び手順を用いて造られる
。

例えは、Ｘ、とｘ２が水素である４′−ビニルへローブ
′デノシンｙ！導体は、ハロゲン又はＸＮｌ’ｌＬがフ
ッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子であり、窒素が二つの
基についている三直の窒素原子をさし、全ての曲の置換
基が別に示されない限り前に定義した通りである、反応
１Ｍ′＃ＩＢに述べる一般合成手＋１１１ｉによって合
成できる。

反応経路Ｂ Ｏじ Ａ２″（７） −■可τ−一 基本的に段階αにおいて５゛・ヒドロキシ基以外の反応
性のヒドロキシ又はアミノ基が櫟準のこの技術で良く知
られた封鎖基で封鎖される。これらの封鎖基はυ−７ミ
ノに対する慣用の７ミノ保護基、及びＡ１及びＡ　２　
（Ａ　ｔとＡ２がＯ８０時）に対し、そして：Ｉ゛−ヒ
ドロキシに対し、慣用のヒドロキシ基護基であり得る０
反応経路Ｂに於ける０Ｏ１Ａ１Ｂ、八２Ｂ及びＮＧは適
当な場合封鎖基でｉ１鎖されているここで定義した３′
−ヒドロキシＡ１、八〇及びに−アミノ基を表わしてい
る。

特定の封鎖基の選択及び利用は当業者に良く知られてい
る。一般に封鎖基は後の合成手１＋ＩＱの間に問題とな
るアミノ又はヒドロキシ基を適切に保護するものとして
選択されるべきであり、そして所望生成物の分解を生じ
、ない条件下で容易に除去できるものである。

適当なヒトミキシ床謹基の例はＣ８〜Ｃ６アルキル、テ
トラヒドロピラニル、メトキシメチル、エトキシエトキ
シメチル、Ｌ・ブチル、ベンゾイル及びトリフェニルメ
チルである。Ｃ１〜Ｃ６アルキルという用語は、直鎖、
分枝鎖、又は環状の形状の１〜Ｃ１１ｌＡｌの炭素原子
の４￥４の炭化水素基をさしている。３′・ヒドロキシ
及ＵＡ２（Ａ、はヒドロキシ）に対する好ましい封鎖基
は２’、３’−０−イソプロピリデンである。（Ａ１が
ヒドロキシであるとき）ＡＩにス、ｊする好ましい封鎖
基及び（）＼２がヒドロキシでないとき）３′・ヒドロ
キシに対する好ましい封鎖基ば、ベンゾイルである。　
２’、３’−１）−イソプロピリデン誘導体は未封鎖化
合物をアセトンと反応させろことによって形成できる。

ベンソイル化誘導体は未封鎖化合物をピリジンの存在下
で塩化ベンゾイルと反応させろことによって形成できる
。

適当なアミノｌ′Ａ′、’＝５基の１ｆ１１は、ベンソ
イル、ホルミル、７′七チル、トリフルオロアセチル、
フタリル、トシル、ベンゼンスルホニル、ベンジロキシ
カルボニル、置換ベンジロキシカルボニル（１’＋（え
ばＩＩ−クロロ、番）−ブロモ、１）−二１・口、ＩＩ
−メトキシ、０−クロロ、２，４−ジクロロ、及び２．
６−ジクロロ誘導１本、Ｌ−フ゛チルオキシカルボニル ロキシカルボニル、イソプロビロキシカルボニル、２　
−　（　＋１−ビフェニル）−イソプロビロキシカルボ
ニル、ｉ′リロキシ力ル；Ｊテニル、シクロベンチロキ
シカル、１テニル、シクロｌ＼キシロキシカルボニル、
アダマンチルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニ
ル、及びトリフェニルメチルである．好ましいアミノ１
呆護化合物は、未封鎖１ヒ合物を塩化ベンゾイルと反応
させて造られるジベンゾイル誘導体及び未封鎖化合物を
無水酢酸と反応させて造られるブ′セチル誘導体が含ま
れる。（ドアミノ基をＮＡ，Ｎ６−ジベンゾイル誘導体
として保護するのが特にりｒ：ｌ′シい。

段階（１に於いて適当に１４鎖された５°−ヒドロキシ
誘導体６は対応するアルデヒド７に酸１ヒされる。

１（ましい酸化剤はヅシクロへキシルカルボジイミド、
メチルホスホン酸、又はジクロロ酢酸及びジメ・Ｉ・ル
スルホキシドである。

アルデヒド７は化合物の取り扱い特性を改良する為、又
は精製を１足進する為に、この技術て良く１口られ認め
られた手順及び技術によって江−７：ｒｌ＝１加的に誘
導かできる。例えば５　′，５＋−（Ｎ，Ｎｌ−ジフェ
ニルエチレンジアミノ）誘導体はランガナサン等の方法
によって製造できろ［Ｊ、　Ｏｒｂ、　ＣＩｕｅＩＩ＋
、、　３９．２９０　　（１９７４）］。

段階Ｃに於いて、５’、５’−ジハロ誘導体８は対しｙ
するアルデヒド７をジエチルアミノ硫黄トリノ＼ライド
又は類（す、のハロ置換試薬と反応させることζこよっ
て形成される。ジエチル）飄ロアミノ硫黄）　ＩＪハラ
イ１ζが好ましい。

段階〔１に於いて、５′・ジハロ誘導体８は脱）＼ロケ
ン化水素すレ、不ｆｌｌＯ（叩チｒ（ＩＩ）（Ｘｎｎｔ
−）ＣＪ誘導体９を形成する。脱ハロゲン化水素を実施
・グるのに好ましい試案はジメチルスルホキシドの存在
下に於けるカリウムｔ−ブトキシドである。

段階ｅに於いて、ヒドロキシ保護基はこの技術で良く知
られ認められた慣用の手順及び技術ζこ１にって除去さ
れる０例えば２′、３°−１〕−イソプロピＩＪデン封
鎖基は、（９）をトリフルオロ酢酸水溶ｉαと反応させ
ろことによって除去できる。（Ｚ）及び（Ｅ）異性体、
即ちそれぞれ（ｌＯ）及び（１１）はこの技術で良く知
られ認められるように慣用の単離技術を利用することに
よって合成のこの段階で都合良く単離できる。別の方法
として、（Ｚ）及び（Ｅ）異性体は１段１’Ｊ　ｆ及び
Ｇに対し、以下ζこ！！己載されるように７ミノ保護基
を説ｉ４鎖した後りこ４１継することができる。

段階ｆに於いて、（Ｚ）及び（Ｅ）異性体、即らそれぞ
れ（ｌＯ）及び（１１）のアミノ保護基は、この技術で
良く知られ認められた手順及び技術によ一〕て除去でき
る０例えばペンソイルアミノ封鎖Ｊ１！、）Ｉンモユ７
での７ミノリシス反応によって除去できろ。

反応経ｆｆｆｆ　Ｄに於いて概略を示した一船釣合成手
ｍｔ＊に於いて使用されろ出発物質は当輩者に容易に人
手できろ０例えば式ｌの種々の化合物に対１ｒるある種
の出発物質は表１に挙げられろ。

表１ 反応経路Ｂの出発物質の例 下記の物質を含む式（１）の化合物 Ａ　　・〜　　ＹＹＺ　　　出発物質の給源Ｈ０１１Ｃ
１ｌ　　　　　Ｃ１ｌ　　　　　ＩＩ　　　　　　Ｊ、
Ｍｅｄ、ＣＩ＋ｅｍ、２５゜（３２１３（１９８２） （Ｉｌｌ　　　　ＩＩ　　　　Ｃ１Ｉ　　　　Ｎ　　　
　Ｉｔ　　　　ｔｌｅｔ、ｃｌ＋ｅｍ、＋４゜Ｎｌ５（
１９７？） ０１１　　　Ｉｔ　　　　Ｃ１ｌ　　　Ｎ　　　　Ｆ　
　　　ＪＡ＋二Ｓ　　８（’ｉ、１２４２（１９Ｇ４）
追加的な出発物質は表１に記載されたものと！ｒｌＩｌ
：Ｉ。

の方法を用いて、並びにこの技術で良く知られ認められ
る汀に曲の慣用の方法を用いて遣られる。

次の実施例は反応経路Ｂに記載した典型的な合成を表わ
している。この実施例は例示のためのみてあり、いかな
ることがあっても本発明の範囲を限定する意図でない。

実施例３ （Ｚ）及Ｕ（Ｅ）−４’、５’−ジブヒト［１］−５’
−デオキシ−５′−フルオロ７デノシン ｆＱＰＪ　ａ：　Ｃ６−ベンゾイル・２°、３’−１）
−イソプロピ１ノデンーアデノシン スマート等、（（ｏｆｆ、　Ｃｚｅｃｂ、　ＣＩ＋ｅｉ
、　Ｃｏｍｍ、　２９゜２２４　（ｌｓＨｉ４）］の手
順に従って、アデノシンをそのン°、３°−７セトニド
に転換し、続いてベンゾイル化し、Ｃ８−ベンゾイル誘
導体にする。

１１階−一：べ＋５．Ｎｌ５−ヒスベンゾイル−駅・デ
オキシ−２′。

３１−０・イソプロピリデン−５’　、５’−（Ｎ、Ｎ
’−ジフェニルエチレンジアミノ）７デノシン Ｃ６−／＼ンゾイルー２′、：＜’−ｏ−イソプロピリ
デンアデノシンをランガナサン等［Ｊ−Ｏｒｇ、　ＣＩ
＋ｅｍ、　３９．２！’１０（８１７４）　］の手順に
ｉ足って、Ｎｌ３−ベンシイ）Ｌ、−５”−デオキシ・
２．３１−６−イソプロピリデンー５’、５’−（Ｎ、
Ｎ’−ジフェニルエチレンジアミノ〉アデノシンに転換
する。本市中で冷却した１０１のピリジン中の２．９６
８のこの生成物に１．１５ｍ１　（９，０ｍモル）の塩
化ベンソイルを加える。混合物を室温で一夜撹拌し、氷
水中に注ぐ。生成物を１００１のクロロホルＪ１に抽出
し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。溶液を回転蒸
発器上で蒸発し、トルエンを加えろ。貞空で蒸発を繰り
返し、４．０７ｇの黄色の泡１ｉ：集める。

生成物を４χ酢酸エチル／９６χジクロロメタンで４０
ｍｔｍ　ｘ　ｌ０ｃｍの新たなシリカゲルカラムを通し
てこしだす、Ｊ匂当なフラクションを一緒にし、蒸発さ
せ、黄色の油を集める。エタノール中に油を溶解し、３
回蒸発させ、固体を生しる。固体を５０１のエタノール
と共に擦りくだき濾過する。固体を真空で乾燥し、２．
６７ｇの表題化合物を得る。融点１３５〜１３８’Ｃ，
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３．　　り０Ｍ１ｌｚ）：　　ン’
ｉ　　１．３０　　（３１１，Ｓ）　　１．５０（３１
１，Ｓ）、　３．３−３．７　（４１１，ｌ）、　４．
５５　（Ｉｆｔ、　ｍ）、　ｓ、１（２１１，ｄ、　　
Ｊ＝　　２）、　　５．０５　　（目１．　　ＩＩ、　
　Ｊ　　＝　　２）、　　Ｇ、ｌ　　（Ｉｌｌ。

Ｓ）、　　　０．３−７．８　２１１１．　　　Ｍ）、
　　　８．４０　　（ＩＩＩ、　　　Ｓ”）　。

段階　１１続き；　Ｍａ、）１６〜ビスヘンシイルー２
’、３’−０−イソプロピリデンアデノシン−５゛・ア
ルデヒド０°Ｃで３７０＋ｓｌのジクロロメタン中の２
．０４ｇ　（：３．７３ｍｍｏｌ）のＮ（１，Ｎａ−ビ
スベンゾイル・５′−デオキシ−２′、３′−〇−イン
プロピリデンー５１．５ｌ−（Ｎ、Ｎｌ−ジフェニルエ
チレンジアミノ）アデノシンに！８０１の７七トン中の
１．５ＪＢ　（８，２ｍｍｏｌ）の１１−トルエンスル
ホン酸モノハイトレー１・のｍ　ｉαを加える。混合物
を１．５時間撹拌し、−！遇する。回転蒸発器上で濾液
を蒸発さぜ、残留物を２００１のジクロロメタンと水に
分配する。ジクロロメタン溶Ｉαを硫酸マグ名シウムて
９２燥させ、蒸発させてフｌ−ムにする。２００ｍのベ
ンゼン中で２．　ｌＯｇのフオームを溶解し、１時間デ
ィーンスターク装置冴巾で還流する。溶媒を蒸発させ１
．０６ｙ、の表題化合物を得る。（ＮＭＲスペクＩ・ル
は８０”以上の生成物がアルデヒドであることを表わし
ている）。

ＮＭＲ（ｃｕｃＩ　３．　９０　　ＭＩＩ２）：　　　
δ　１．４０　　（３＋１．　　Ｓ）　　１．７０　　
（３＋１゜Ｓ）、　４．０５　（Ｉｌｌ、　Ｓ）、　５
゜３　（Ｉｌｌ、　＋Ｉ、　Ｊ　：　７）、５．４５（
ＩＩＩ、　　Ｉｎｒｏａｄ　　（＋、　　Ｊ　　：　　
７）、　　（Ｌ２　　（目１．Ｓ）、７．２−７．）１
（＋０１１．　ｒａ’）、　８．１０　（目Ｌ　ｓ）＋
　８．４５　（ｍａｊｏｒ）及び８．５５　（ＩＩＩ　
ｔｏｇｅｔｌ＋ｅｒ、二つの５）、　０．：１　（Ｉｌ
ｌ、　Ｓ、　Ｃｌｌ０）。

段階Ｃ：Ｎ”、Ｎ’−ビス−ベンゾイル−５′−デオキ
シ−５′。

５′−ジフルオロ−２’、３’・０−イソプロピリデン
アデノシン （３，５ｇのＮａ、Ｎａ−ピスベンゾイルー２’、３’
−０−イソプロピリデンアデノシン−５′・アルデヒド
を、４０ｍ＋ｎｘ７ｃｍフラッシュシリカゲルカラム上
て！５ｚ酢酸エチル／８５ニジクロロメタン溶媒でクロ
マトグラフィにかける。薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ
）上てＵＶ活性物質を有する全てのフラクションを一緒
にして蒸発させ、５．２ｇの泡を与える。２００１のベ
ンセン中で２１１１間フオームを還流し、次に蒸発させ
、真空で１２燥させ、４．１１５ｇの精製したＮａ、Ｎ
６−ビス・＼シソイル−２１、３１−叶イソブ口ピリデ
ン７デノシン・５′−アルデヒドを１また＊　２５ｍ１
のジクロロメタン中に５′−アルデヒド３．９０ｇを溶
解しく水素化カルシウムからＭＩＷ）、そしてこの溶液
に３．２（：ｌ当＠）のジエチルアミノ硫黄トリフルオ
ライドを加えた。

３　’　−０−イソプロピリデンアデノシン−５′−ア
ルデヒドを待た。２５ｍ　ｌのジクロロメタン中に５”
−アルデヒド３．９０ｇを溶解しく水素化カルシウムか
ら蒸留）、そしてこのｉ７ｊ　ｔαに３゜２（３当ｆｆ
１）のジエチルアミノ硫黄トリフルオライドを加えた。

混合物を６時間ｆｆｌ　ｌ’ｌ！シた。混合物をクロロ
ホルムで希釈し、５０１の撹１１！　シた飽１ｉｗ重ｒ
′Ａ酸ナトリウム水溶１αに注いだ。生成物を４００ｍ
１のクロロホルム中に抽出し、Ｍ　ｇ　Ｓ　（）　４て
乾；・よした。溶媒を蒸発させ３．ｌ１１０ｇのフオー
ムを得た。生成物を４０ｍｍ　ｘ　１２ｃｍシリカゲル
フラッシュカラムを通して４ｚ酢酸エチル／　！Ｊ（ｉ
Ｚジクロロメタン溶媒でこしだした。大願１ヒ合物（７
３）１ｍｇ）をＴＬＣで単踊した（１７７媒として１０
χ酔酸上ナル／９（１ｍ、ジクロロメタン、ＲｆＯ，１
３）。

Ｎｉ１ｋ　　（ＣＤＣＩ　３．　　：３００　　ＭＩ＋
２）：　　　δ　１．４２　　（３１１，Ｓ）　　Ｉ　
、ｆｉ５（３＋１．　Ｓ）　４．４２−４．ｆｉ３（Ｉ
ｌｌ、三つの＋ｎ）、　５．２７　（Ｉｌｌ。

旧１．Ｊ　　：　　２．７，５．０）、５Ｊり（ＩＩＩ
、＋Ｉｄ、ｊ　　＝　１．７゜０．０）、　５．９０　
（ＩＩＩ、　ｔｄ、　、Ｉ　”　５５．４．５）、７．
３４−７．５２（ｊｕｌｌ、　ｍ）、　７．８５（４１
１，ｄ　Ｊ　”　７．２）、　８．１５　（ＩＩＩ、　
Ｓ）。

ｕ、ａ７（Ｉｌｌ、　Ｓ）。

’　”　Ｆ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ　３．２８２　Ｍ
ｌｌｚ、外部ＣＦＣＩ、からのｐ　ｐｍ）−５４，８７
（＋Ｉ＋Ｉｃｌ、　Ｊ　＝　１２．４．５５．２．２９
９．０）−５０，７１（＋ｌｌ＋１．　ｊ　：　１０．
５５．２．２り９．１）ＭＳ　（ＦＡＩＩ　−ＸＥＮθ
Ｎ）　Ｍ　＋　ｌ　＝　５３０分析　（島、Ｉｆ　２．
Ｆ　２Ｎ　、ｌ）　５　　計算１直：　（、”　Ｎ　Ｏ
、５ずｉ、　ＩＩ　４．：イ３実）１１１１値：Ｃ（ｉ
ｏ、２ｆｉ、　Ｉｔ　４．４４１’、Ｈ）５　ｄ：Ｎ′
３ヘンソイ／Ｌｌ−４’、５’−シテヒｔ’　ＩＩ　−
２’、３′−〇−イソプロピリデンー５′−デオキシ−
５′−フルオロアデノシン 窒素下で４０Ｆｍ３　（０，７５ｍモル）の粉砕したＨ
６．Ｎ６−ピスーｌ＼ンソイルー５°−デオキシ−５１
、５１−ジフルオロ−２″、：（’−０−イソプロピリ
デン７デノシン及び３５５ｍｇ（４当量）のカリウ１１
ｔ−アトキシドに、２１のジメチルスルホキシド（水素
化カルシウムから蒸留したもの）を加えた。混合物を窒
素下で２１時間ｆｉｔ１゛［シた。４１の飽和塩化アン
モニウムで停止させ、そして酢酸エチルで抽出し、２７
４ｎ＋Ｈの黄色の浦を生した。油を２０ｍｍ　ｘｌ！；
ｃｍフラッシュカラムを通して３０％酢酸エチル／７０
Ｉジクロロメタンでこしだした。Ｒｆ＝０．５５に於い
て、近接している二つのスポットを有しているフラクシ
ョンを一緒にした（酢酸エチルを溶媒として１デったＴ
　Ｌ　（’：　）。三つのフラクションを蒸発させ、１
８３＋ｏｇの２：１の比の二つの異性体を含有する表題
化合物１３８　ｌｌ１ｇを生した。

ＮＭＲ（ＣＤＣｈ、　３００　ＭＩＩ２）：　δＩ　、
　３ＩＩ及び１．３７（ｍｉｎｏｒ）３１１　Ｌｏｇｅ
口ｌｅｒ二つの　Ｓ、）、　１．４９　（３１１，ｓ）
、　５．３５−５゜３８（ＩＩ、　ｍ）、　５．５（３
及び５．！１０　（ＩＩＩ　ｔｏｇｅｔｌ＋ｅｒ；それ
ぞれｄ、　Ｊ　＝　４及びｍ）、　０．２３　（ｂｒｏ
ａｄ　ｓ、　ｍ１ｎｏｒ）及びｌｉ、２５　　（ＩＩＩ
　　ＬＯｇｅｔｌ＋ｅｒ）、６．４３　　（ｄ、Ｊ＝７
４．ｍａｊｏｒ））−１ひ　（ｉ、８１　　　（ｄ、　
　　Ｊ＝７７；　　　ＩＩＩ　　ｔｏｇｅｔ、Ｉｔｅｒ
）、　　７．３９−７．９８（ｔｉｌｌ、ａ＋）ｌ　８
．１３４６　（ｎ＋ａｊｏｒ）及び８．Ｇ５３　（ｍｉ
ｎｏｒ；二つのｓ、ＩＩＩ　　１．ＢｅＩｌｌｅｒ）、
　　９．０５　　（ＩＨ，ｌ＋ｒｏａｄ、　　Ｎ１１）
。

ＮＮＲ”’Ｆ、　　２８２　　ト団２．　外部ＣＦＣｌ
３からの１）Ｉ）Ｉｌｌ）：δ−ｌ！’ｉ８．９４　　
（＋１＋　　、Ｉ＝７４　　ｍａｊｏｒ）、１７４−４
　　（ｄ＋　　、Ｉ＝７Ｌｎ＋ｉｎｏｒ）ＭＳ：　　（
ＣＩ）Ｍ÷１　　＝　　４１２゜段階ｅ：　　Ｎ’−ベ
ンゾイル−４’、５’−ジデヒドロ−５°−デオキシ−
５′−フルオロ７デノシン １７８　ＩＩｌｇｔＪ）Ｎ”−ベンゾイル−４’、５’
−ジデヒトｌコーン゛。

：ｌ　ｌ　−Ｑ・イソプロピリデン−５′・デオキシ−
５′−フルオロアデノシン（異性体の２＝１混合物）を
２１の冷たいトリフルオロ酢酸−水（４：ｌ）中に溶解
する。

混合物を室温で５０分撹１′シ、回転蒸発器」二で蒸斧
ずろ。残ｉｖＩ物を２０ｍｍ　ｘ　１４ｃｍフラッシュ
シリカゲルカラムヒでＴｉｔ媒としてｌ’ｌ＄　Ｍエチ
ルてクロマトグラフィにかけろ、フラクションを巣め３
Ｉ１１８のより高いＲｆ異性体くマイナーな異性体）　
、５８＋ｎｇの異性体の）ｎ合物及び８３ｍｇのより低
いＲｆの異性体（主要異性体）の表題化合物を与えろ。

ＮＭＲ（ＣＩｌ、ＩＪＩＩ、　ヨｋ）高イＲ，異性体、
　りＯＭＩＩ２）　　：δ５．１（２１１，ｍ）、　Ｇ
、３５　（ＩＩＩ、　ｔｌ、　Ｊ＝（＋）、　（ＩＩＩ
、　Ｄ、Ｊ＝７４）。

７．５−８．２　（５１１，ｍ）、　８．１３　（ＩＩ
Ｉ、　Ｓ）＋　８１７２　（Ｉｌｌ、　Ｓ）。

ＮＭＲ（Ｃ１ｊ３リロ、主要なよりＲ、（１）低い異性
１イ：　、り０Ｍｌ１ｚ）：δ５．００−５．１０　（
２１１，Ｉｌｌ）、　（ｉ、３７　（ＩＩＩ、　（Ｉ、
　　Ｊ＝７）、　６．４８（ＩＩＩ、ａ、　　ｊ＝７５
）、　　７．５４−８．１り（５１１，ｍ）、　　８．
５３（目’＋Ｓ）＋８、（ｉ２　　（ＩＩＩ、　　ｓ）
。

段階　ｒ：　　（Ｚ）−ゼオ５°−ジデヒドロー５′−
デオキシ−５’−フルオロアデノシン ８３ＢのＮ１％−ベンゾイル−４１、５１−ジデヒドロ
−５゛−デオキシ−５′−フルオロアデノシン（上工己
Ｆ＜　ｆのより低い異性体〉を無水エタノール中に溶解
し、蒸発させて（ｉｍｌのコ、タノール中に再１ｎ解す
る。無水アンモニアを２０ｍ＋ｎ　ｘ　１２ｃｍカリウ
ス管中で水冷Ｗ、αを通して泡立てる。管を密封し、水
浴を除去する。

室温で目時間後管を開き、１容１αを蒸発させ、　８７
ｍｇの粗生成物７−得ろ。ｌ　＋ｎ　Ｉのメタノール中
ですり砕き、固体を濾去゛４°る。真空て生成物を乾燥
し、２０ｍｇの表題化す物を得る（白邑扮宋１００〜目
０℃で軟化Ｌｌ　２２５〜２：ＪＯ゛Ｃ″ｃ溶融）。

Ｎ？ＩＲ（＋’、’Ｄ３１）Ｄ、　　　１００　　ＭＨ
ｚ）：　　６５．０２−５．０５　　（２１１，ｍ）。

ｆｌｉ、２８（ＩＩＩ、　　ｄ、　　、Ｉ＝Ｆ）、　　
６．５Ｇ　　（ＩＩＩ、　　ｄ、　　Ｊ＝７．Ｆｉ２）
、　　８．２１（ＩＩＩ、　　ｓ）　　８．３＋＋　　
（ＩＩｌ、　　Ｓ）。

１９Ｆ−ＮＭＲ（２８２Ｍｌｌｚ、　　ｌ二ＦＣＩ３／
））らの旧月１１）：１１’ｉ（ｉ、７ｒｉ　　（ｄ、
　　ｊ”７５．２）Ｍ　Ｓ　：　　（Ｆ　Ａ　Ｉｔ　−
Ｘ　ｌミＮ１）Ｎ）　　Ｍ　　＋　　ｌ　　＝　　２ｆ
１８段階　ｆ：Ｅ−異性体を主要成分とした、４°、５
°−シフヒドロ−５゛−デオキシ−５゛−フルオロアデ
ノシン、５８ｍｇＱＪＮ”−ヘンシイルー４’、５’−
ジデヒドロ−５°−デオキシ−５″−フルオロアデノシ
ン（混合物中より高いＲ「の異性１イ：が主要成分）を
５１の無水エタノール中にｆｆ／解し、２０ｍｍ　ｘ　
１２ｃｍカリウス管中で、アンモニアを水冷溶液を通し
て：Ｊ分間泡立てる。管を；９月し・、水ｉｆｊを除去
ずろ。室温で１５分後管を開ぎ、ｉＹ／！＾を蒸イａｙ
せる。２１のメタノール中に残１１７物をｉＭ解し、２
０ｍ＋ｎ　ｘ　１２ｔ：ｒｎシリカゲルフラッジ１ノＩ
ラムＥてクロマトグラフｆにがける。酢ｉｌｉ’ｊ工・
ｉ　／Ｌ　−Ｑ　’＋ｈ　ｕｉｌｌ　シ、ｂｉ　イーＣ
ｌｏ工メ９　／　−）し／　！１０２４１Ｔｌ’ｉ（ｆ
　３二チルて、ｉｉλ「する。ＲｆＯ，２：ｌにおける
物ｉ！ｔを含有しているフラクションを一緒にして７！
′：、光しく　１Ｏｆｆ：メタノール／りＯχ酢酸エチ
ル）、３０Ｂの生成物を生じる＊　１２ｍ３のメタノー
ル中ですり砕き、固体を濾去する。生成物を真空で乾燥
し、１６＋Ｈの表題化合物を生しる（灰白色の粉末）、
ＮＢはＥ・異性体対Ｚ−異性体の混合物４：１９示す。

’ＩＩ−ＮＭＲ（Ｅ−異性体　ＣＤ３１）０３００　Ｍ
ｌｌｚ）：δ５．０３−５．０７（２１１，ｍ）　（ｌ
ｉ、２１　（Ｉｌｌ、　＋ｌ、　ｊ＝０．３）、　７．
０２　（ＩＩＩ、　ｔｌ、　ｊ＝７８、＋３）、　８．
２０　（ＩＩｌ、　ｓ）、　８．３２　（ＩＩＩ、　ｓ
”）−”Ｆ−ＮＭＲ（［ニー異性１イζ、ＣＯ３す［１
，２８２Ｍｌｌｚ、外部ＣＦＣＩ　Ｊからの１１１３１
１１）：　−１８２，３０（屯ｊ：？８．５）。

ＭＳ：　（ＣＩ）　＋ａｌｌ＋＝２１Ｅ。

次の特定の化合物が上の実施例；ｌに記載されたのと類
（１１の手順で造られ得る。

（Ｅ）及び（Ｚ、１５’−アロモー４’、５’−ジデヒ
ドロ−５′−デオキシ７デノシン （Ｅ）及び（Ｚ）−！’；’−クロローＣ２５゛−ジデ
ヒｊ・ロー５°−デオキシ７デノシン （Ｅ）及び（２１！’ｉ’−ブロモ−４１、５１−ジデ
ヒドロ−２１，５ζジデオキシアデノシン （１コ）及び（Ｚ１５°・り１コ口・４°、５゛・ジデ
ヒトローシ゛、５°−ジデオキシアデノシン （Ｅ＞及び（Ｚ）−５’−フＪＬオロー４°、５′−シ
デヒＦ　Ｄ　−２’　＋５ξジデオキシアデノシン。

これ１゛）の７デノシン誘導１イ：を次に反応綬路へζ
こ記載された手１１１ｒｉを用いることによって弐ｌの
適当なイノシシ／グアノシン誘導体に転換し、次の１キ
定化合物を生じる。

（［）及び（Ｚ）−５’−アロモー４１　、５１−ジデ
ヒドロ−５′−デオキシイノシン （Ｅ）及び（Ｚ）−５’−りＤｏ−４’、５’−ジデヒ
ドロ−５’−デオキシイノシン （ＩＣ）及び（Ｚ）−５°−フルオロ−４Ｚｒ２−ジデ
ヒドロ・５′・デオキシイノシン （Ｅ）及び（Ｚ）・５′−１０モー４’、５’−ジデヒ
ドロ−２′、５°−シデオキシイノシン （Ｅ）及Ｕ　（Ｚ）−５°−クロロ−４’、＋’−シデ
Ｌ　ｌ”　ロー２’　、５°−ジデオキシイノシン （Ｅ）及び（Ｚ）−５’−フＪＬ、オＣ１−４’、５°
−ジデヒ（：口−２°。

５°−ジデオキシイノシン Ｎ１とＮ２の一つが水素であり、他方が八〇す“ンであ
ろ式ｌの４′・ビニルハローイノシン／グアノシン誘導
体は別の方法として反応経路Ｃに記載された手順によっ
て造ることが出来、ここで全ての用語は前に定義した通
りであり、ｒ４−ｒｖＩｅｏ−φ）は４−メトギシフェ
ニル基をさす。

反応経路Ｃ ０“　　、へ！ ｕＡ２Ｉｊ ０ ０“　Ａ２１ｓ （２１） 段階ｒＬに於いて、５°−ヒドロキシ以外の、適当なイ
ノシン／グアノシン誘導体１４の反応性のヒドロキシル
基は、反応経路Ｂに記載されたようにこの技術でよくし
られた標準封鎖剤をｔｎいて）Ｊ鎖されろ、Ａ２がヒド
ロキシであるときは、２′−及びコ喀′−ヒドロキシル
基を、２′、３１−（、−イソプロピリデン封鎖基で封
鎖するのが好ましい。Ａ２がヒドロキシでないときは、
１−ヒドロキシ及び１壬意の２°−ヒドロキシ（Ａｔが
ヒドロキシであるとき）をＪ＼ンゾイル基で封鎖するの
が好ましい、　２’、３’−０−イソプロピリデン封１
へ基が使用されないときは、３′−ヒトロキシ及び任意
の２°−ヒドロキシ（Ａｔがヒドロキシであるとき）を
段階すに！ｔ！　ｆｔｔ　Ｌ／た反応の後に１．１鎖す
るのが好ましい。

ｉ、Ｑ階１）において適当に封鎖した５゛−ヒト°ロキ
シ誘＃１イＳＩ５の５°−とドロキシは、フルキルチオ
基が５′−ヒドロキシ基をｉｆき、換えて対応するスル
フィト１１３を形成する置換反応にかけられる。好まし
いスルフィドは、トリアナルホスフィンの存在下で適当
に封鎖した５′−ヒドロキシ誘導体１５を４−メ！・キ
シフエニルジスルフ（１・と反応させることによって形
成され得る、４−メトキシフェニルスルフィトである。

「１階Ｃに於いて、グアニン又はデオキシグアニンの２
−７ミノ八等のＩＥ意の反応性の７ミノ基は、反応経路
ｌ」に記載したように封鎖できろ。クブ′ニン又はデオ
キシグアニンの２−７ミノノ、（をアセチル基でＩ・ｉ
鎖〕゛るのか好ましい。１１！に２１　：ｓ　＋・（Ｊ
・ギツプ１コビリデン封１°へ糸が、段階ａで使用され
ないときは、３′−ヒドロキシ及び任意の２′−ヒト１
キシクト１がヒト１コキシのとき）は上記の様に！−１
鎖できろ。

段階（１に於いて、適当に封鎖したスルフィト゛１７は
トクロロ過安息香酸なとのこの技術でよく知られ認めら
れた標準の酸化剤を用いてス・ｊ応するスルフ（ニル誘
導体１８に酸化される。

ｒ、Ｑ階ｅに方？いてスルフィニル誘導体＋８の５°炭
Ｂはフッ素化剤ジエチルアミノ硫黄トリフルオライ１（
ＤＡＳ′ｒ）なとのハロゲン化剤、又は塩素化用塩化ス
ルフィニル等をピリジン等のＪ！基の存在下で使用して
ハロゲン化され、対応する５°−ハ１コースルフィニル
誘導体１９を生しる。好ましいフッ素化剤はＤＡＳＴで
あり、好ましい塩素化剤は塩１ヒスルフリルである。フ
ッ素化剤としてＤＡＳＴが使用されるときはフッ素化生
成物は５゛−ハ１コスルフ７ニル誘導＋４：　１９を与
える為に、；１−り１コロ過安息香酸なとの酸化剤の等
モル量とともに１）八ＳＴを処理した後に、ｌｒ酸化さ
れなけれはな＋３ない。

段階ｆに於いて、スルフィニル基を次に除去し、ジイソ
プロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、５゛−ハ
ロースルフィニル誘導体１９を加熱することによって適
当に封鎖された４′−八日誘導体２０及び２１を生じる
。段階ｇに於いて、適当に封鎖された４′−ビニル八日
誘導体２０と２１が反応経路Ｂて記載された様な、この
技術で良く知られ認められた慣用の手順及び技術にｉに
って除去される。４゛−ビニルハロイノシン／グアノシ
：／ｖｇ導体の又は１ビ・ヒニルハロデオギシイノシシ
／グアノシン誘導体の（Ｚ）及び（Ｅ）異性体、即ち（
１２）及び（Ｉ３）がこのように形成される。これらの
異性１４：はこの技術で良く知られ、認められた慣用の
分割技Ｈ・ｉによって分離され肖る。

反応経路Ｃに概略を示した一般合成手順に於いて使用さ
れる出発物質は、この技術の当業者に容鶏に（す用でき
る。例えは、Ａ２が１１叉はＯＨｌＹｌがＣＨｌＹ、Ｊ
（Ｎ、Ｚが１４であろ式１の（重々の化合物に力するあ
る出発物質は市販されている。追加的な出発物質はこの
枝体１で良く知られ認められているｔｒｔ用の方法及び
類似技術の使用によって製造′Ｃきろ。

次の丈ＡＩ！例は反応経路Ｃによって記載されろ３１１
冬型的な合成を与えている。この実施例は例示のみのも
のであって、本発明の範囲を限定する意図では全くない
。

実に例４ （Ｚ）−及び（Ｅ）−４’、５’−ジデヒＩ・口・５′
−デオキシ−５’−′ノル牙ログ７ノシン １．２Ｆ：：ａ：　　２’、：）’−０−イ’／７１：
ＪＬ：’）テ”）−’ｌア、）シン 表題化合物は小町されている。

Ｆ、Ｑ階ＩＩ：　　５°−デオキシ−２’、３’−０−
イソプロピリデン−５’−［（ｌＩ−メトキシフェニル
）チオコグ７ノシン＋２１２ピリジン（１２５ｍ１）中
ノ２’、３’−０−イソフロビリデングアノシン（ｌｌ
ｉ、Ｉｇ、　０．０５モル）及び４−メトキシフエニル
ジスルフィド（２（ｉ、ｏｇ、　０．０！１４モル）の
混合物に、ン王１）・ｊ器からトリフ′チルボスフィン
（２３，３ｍ１．０．０９／Ｉモル）を加える。゛窒素
下て−ＩＶ　Ｊ′）を拌ずろ。水を加え、＾空で１′７
ｉ媒を廻転蒸発１（：；で除去する。残留物を水とシク
ロヘキサンの混合物中で撹拌する。シクロヘキサン層を
傾斜する。

シクロヘキサン抽出を更に２回繰返す。水層を酢酸エチ
ルで抽出する。ＭｇＳＯ４で酢酸エチル溶１αを９２燥
し、濃縮して＋００ｍ１又はそれ以下にする。

クロロホルムを酢酸エチル溶液に加え、冷却する。

表題化合物の結晶を集める。

１’、Ｑ階Ｃ：　　％２−７セチルー５’−デオギシー
２’、：Ｊ’−０−イソプロピリデン−５’−［（４・
メトキシフェニル）チオコグアノシン ５０１のピリジン中の５１−デオキシ−２’、３’−１
）−イソプロピリデン−５’４（４−メトキシフェニル
）チオコグアノシン（１０ｇ、０．０２２モル）に４．
１ｍｌ　（２当社）の無水酢酸を加え、−夜撹拌する。

混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチ
ル抽出物をＭｇＳＯ４て乾ヅ・ｖし、３ｘ空で溶媒を除
去し、表題化合物を１１ろ。

段ドｐ”、　　＋Ｍ　　Ｎ２−’；’　七チ）Ｌｒ　・
５’−ｆ　；ｒ　キシ−２’、：ｌ’−０・イソプロピ
リデン−ｓ　’　−ｒ　（４−ｙｌ−１−キシフェニル
）スルボニル］り７ノシン 水浴中で冷却した４０ｍ１のジクロロメタン中のＮ２−
７セーｔルー５゛−デオキシ−２’、３’−１）−イソ
プロピリデン−５°−［クトメトキシフＩニル）チオコ
グ７ノシン（５ｇ、０６旧モル）の溶、＾に、滴下によ
り４０ｍ　ｌのジクロロメタン中の２．０ｇ　（０，０
１モル）の１１５″Ｌ３−クロロ過安息香酸の溶液を滴
下する０反応混合物を２Ｉｆ）　間１ｔｔ　ｌ’ｌ’　
シ、　４００ｍ１のクロロホルム及び飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶）αの混合物に分配する。有機相をＭｇ５Ｏａ
上です２ノ仝し、溶液を蒸発乾固ずろ。残ｊ１７物を２
００８のシリカゲル上で酢酸エチル／メタノールでｒ；
ｉ　ｇｔしてクロマトグラフィにかけろ。溶出２Ｎを、
′Ｉ４縮し、表題化合物を生じる。

Ｆ’Ｊ　ＨＡ　ｅ：　Ｎ２−７セチルー５゛−デオキシ
−５°−テｔ：　Ｆ’　［ニア　−２’、３’−０−（
／〕ｒｌ　Ｌ’　ＩＪ　テ’／−５’−フルオ０−５’
−［４゜メトＡ−ジフェニルスルホキシル］グアノシン
１５ｍ１の１．２−ジクロロエタン中の３．０ｇのＮ−
′−７セチルー５゛−デオキシー２′、３ゝ−Ｏ−イソ
プロピリデン−５′−［４−メトキシフェニルスルホキ
シル］グアノシン（５，９６Ｉ１１モル）に３．ｌ５ｍ
１　（２３，８ｍモル）のジエチルアミノ硫黄トリオキ
シド加える。反応混合物を４５℃て２°時間撹ｒＰシ、
冷却し、飽和重炭酸すトリウム水ｖｉ１ｉα中に注ぐ、
混合物を２００１のクロロホルムで抽出する。抽出物を
へ・Ｉ　ｇＳ　Ｏａｋで乾燥し、溶媒を真空で蒸発する
。残留物をジクロロメタン中に再ｒｄ解し、溶媒を真空
で７Ａ発する。残留物を２５ｍ１のジクロロメタン中に
溶解し、氷；６中に冷却する。この溶１αに０　、９７
　ｇの８５χの３−りａ口過安、ａ、査酸の溶１αを滴
下し、２時間撹拌する０反応混合物を２００ｍ１のクロ
ロホルムと飽和重炭酸すトリウム水溶液の間に分配する
。有園相Ａ−ＭｇＳ（１４上で乾燥し、溶媒を蒸発乾固
する。残留物をｌｏｏｇのシリカゲル上でクロマトグラ
フ７にかけ、順次、シクロへキサン／酢酸エチル、酢酸
エチル、そして酢酸エチル／メタノールでｔＷ　Ｚｆｉ
し、表題化合物を１竺する。

段階　ｆ：　　（Ｚ）及Ｕ　（Ｅ）−Ｎ２−７　セチル
−５’−チオキシ−４゛、５°−ジデヒドロ−２１，３
°−０−イソプロピリデン−５゛−フルオログアノシン ’、３５ｒａ　ｌのジグリム及び２．５ｇのジイソプロ
ピルエチルアミン中の１．８ｇのＮ２−７セチル・５′
−デオキシ−５−デヒドロ−２１，３ｌ−ｏ−イソプロ
ピリデン・５′−フル第１７−５°−［４−メトキシフ
ェニルスルホキシルコグアノシンの、′ｉ／液を２４時
間還流する。溶媒を蒸たてクーゲルロア装置上でｌａ＋
ａ＋Ｈｇで除去する。５０ｇのシリカゲル」−で残留物
をクロマトグラフィにかけ、順次、シクロヘキサン／酢
酸エチル、酢酸エチル、績び１１１￥酸エチル／メタノ
ールで溶ス１し、表８１ヒ合物の（Ｚ）及び（Ｅ）異性
体混合物を与える。

ＩＨＩ　ｇ：　　（Ｚ）及Ｕ（Ｅ）−５’−デオキシ−
４”、５’−シテＬ１、ロー５１−フルオログアノシン ０゛（゛に冷却され圧力管中でアンモニアで飽和し・た
ＩＦｉｍｌのエタノール中に０．５８の（Ｚ）及び（Ｅ
）−）Ｉ２−７七チル−５′−デオキシ−４′、５”−
ジデヒドロ−２’、３’−＋：＋−イソγロビリデンー
５′−フルオログアノシン（０、ｌ　１１３ｍモル）を
入れる％管にキャップをし、これを室温で一１ｚ　ｌ＋
Ａｊつ、”ｉＩ媒を蒸定させ、残ｔ１７物を数■１の酢
酸エチル中で撹拌する。混合物を濾過し、フィルターケ
ーキ％、’＋ｍｌのトリフルオＩＩ　Ｉ’ｌｖ酸／水（
４／１、Ｖ／ν）中に溶解する。混合物ｔｉ：室温で１
時間１ｊ７　ｔ’ｌ’し、真空で蒸発さＵｏる。残留物
を数１の酢酸エチル中−ＣＩ’ｉｌ　ＴＰＬ／、濾過し
、表ａ　化合物Ｃ７Ｊ　（Ｚ）及Ｕ　（Ｅ）異性体、夫
々２：ｌ；昆合物を与えろ。デツカ−によってグアノシ
ンについて記載された条１牛下で、口ｏ−Ｒａｄ　ＡＧ
　ｌ　−ｌＸ１４４脂（Ｏト１型）上で異性体を分なす
る。［ｊ、　Ａｎｄ、　ＣＩ＋ｅｍ、　Ｓｕｅ、　８７
．４０２７−２９（１９０５）］。

次の特定の化合物が実施ｌｌｌｌ８に記載されたのと類
１１）、の手順によって造られ得る。

（Ｚ）及び（Ｅ）−４’　、５’−ジデヒドロ−５′−
デオギシーＪ’−クロロークアノシン （Ｚ）及び（Ｅ１４°、５″−ジデヒドロ−５°−デオ
キシ−５″−クロローイノシシ （Ｚ））＆Ｕ　（Ｅ）−４’、５’−シデヒｌ”　Ｏ−
２’　、５°−ジテオキシ−５１−クロロ−グアノシン （Ｚ）及び（Ｅ）−１１’、５’−ジブヒトＨ１−２’
、５°−ジデオキシ−５′−クロロ−イノシン ＣＺ＞及Ｕ　（Ｅ）−４°、５’−’；　テヒｉ’　Ｏ
−５°−ｆ’　オキシ−５°−フルオロイノシン （Ｚ）及び（Ｅ）−４’　、５’−ジブヒト［１−シゝ
、５°−ジデオキシー５°−フルオＩＪ−グアノシン （Ｚ）ノ之び（訃：）−！１２５′−シテヒト目−ン゛
２５゛−ノテオ■シー５゛−フル；１１Ｊ−イノシン Ｘ、とＮ２が両方ともハロゲンである式ｌの４′・ビニ
ルハロイノシン／グアノシン誘導体は、反応経路りに記
載の手１１０に従って製造できる。この手順は（ＤＸ　
、とＮ２が同じハロゲンである式ｌの化合物、ならびに
Ｎ８とＮ２が異なるハロゲンであろ式ｌの化合物ｆ：提
供するのに利用できる。この手順はＸｌとＮ２の両方が
塩素原子であるか、Ｘ、とＮ２の一方がフッ素原子て曲
方が塩素原子である式ｌの化合物を提供するのに特に有
用である。

反応経路Ｄ （）ｕ　　Ａ２１１ ０ ０１″Ａ２′ ＨＡ２ 段階ａに於いて１反応経路Ｃで記載されたように製造さ
れるスルフェニル誘導体１８の５′−炭素はハロゲン化
剤を用いてハロゲン化され対応する５゛一ハ１コスルフ
イニル誘導体１９そ生しろ。フッ素１ヒが望まれるとき
には、スルフィニル フッ羨化剤り八Ｓ　ｉ’で処理し、続いて：（−りＩＪ
　Ｏ　Ｘ！！ｉ安息香酸反応＆１路Ｃに記載したように
再酸化°・）°るのが１１７ましい６廖ＸＩヒが望まれ
るときは、スルフィニル誘導体１８をピリジンのような
ｊム基の存在下でＪ！素化化剤化スルフィニルで処理ず
ろのが好、セシい．段階ｄに於いて、５′−へロスルフ
ィニル誘メ４体の５°−炭素のハロゲン化はＪ　’　１
　５　’ーシバＥｌスルフィニル誘導体２２を提１１（
する為に続けられる。

Ｎ，とｘ２が両方とも塩素ハ；【子である式１の１ヒ合
物が望まれろときは．段階ａで描かれたスルフィニル誘
導＋４；　Ｉ　Ｅｌが２当量のｊ８化スルフィニルで処
理され、対応する５１　、　５　１−ジクロロスルフィ
ニル誘導体を生じる。ＸｌとＸ２が異なるハロゲンであ
る式］の化合物が望まれるときにはスルフィニル誘導１
水１８は．１当竜の適当なハロゲン１ヒ剤て処理される
．５′−へロスルフィニル誘導体は単ス「され、次に１
当ｈ１の適当な異なるハロゲン化剤で処理される。

例えばＸＩとＸ２の一方がフッ素原子であり、曲刃が塩
素」Ｃ１子である式ｌの化合物が望まれるどきは．スル
フィニル誘導体！８は１当量のフッＦ化剤、ｂｌｌえば
Ｄ　Ａ　Ｓ　１゛で処理され、上記の様に再酸化され対
応する５′−フルオロスルフィニル誘導体を生じる。５
゛−フルオロスルフィニル誘導体を次に１当量の塩素化
剤、例えば地上スルフィニルでｊ８素化し、対応する５
′−フルオロ−５′−クロロスルフｌニル誘導１４；を
生しる。例えば５′−フルオロスルフィニル誘導体１９
はピリジンの存在下てシフ１スロメ．タン中て塩化スル
フィニルと反応させることが出来る。

ｆ１階Ｃに於いて、５″，５“−ジハロスルフィニル誘
導体２２のスルフィニル基は、反応経路Ｃ．ｒ．Ｑ階ｆ
に記載したように除去され、適当に封鎖された４°−ビ
ニルジハロ誘導体２３を生じる。段階（１に於いて，Ｊ
ｌ！！当にｌＪＳ＾された４゛−ビニルジハロ誘導１４
ζ２３の月Ｓへ基は反応経路Ｃ、段階ｇに記載したよう
に除去され，４′−ビニルジハロ誘導＋Ａ：　２　ｔｌ
を生しる。

勿論Ｘ，とｘ２がそれぞれ異なるハロゲンである場合に
は、４′−ビニルジハロ誘導体２　４は（Ｚ）績び（Ｅ
）異性体の混合物で存在するであろうことが理解されろ
。これらの異性体は当技術で良く翔られ認められた慣用
の技法及び手順で容易に分離できろ。

改の実施例は反応経路Ｃに記載された典型的な合成を与
えている。この実施１クリは１５１１示のためのみ′Ｃ
昂鳴）、木化明の範囲なト１（定ずろ亡図てＥ．ｔ仝く
ない。

実施鈴り５ （Ｚ）及び（Ｅ）−４’、５’−ジデヒドロ−５°−テ
：ｌｒ　−’ｆ　シ・５’　−フルオロ−５１−クロロ
−グアノシン 段階ａ：　　Ｎ２−アセチル−５′−デオキシ−２’、
３’−１）−イソプロピリデン−５′−フルオロ−５’
−［４−メトキシフェニルスルポキシル］グアノシン １５１の１，２・ジクロロエタン中の３．０ｇのＮ２−
７セチルー５１−デオキシ−２’、３’−０−イソプロ
ピリデン−５ξ［４−メトキシフェニルスルホギシル］
グアノシン（５，９ＧＩ１１モル）に３．１５ｍ１　（
２３，８ミリモル）のジエチル７ミノ硫黄トリフルオラ
イドを加えろ。反応混合物を４５℃で２時間撹拌し、冷
却し・、飽和重炭酸すトリウム水溶ｉα中に１１ぐ。混
合物を２００１のクロロホルムで抽出する。抽出物なＭ
ｇＳＯ４上で乾燥し、真空で溶媒を蒸発する。残留物を
ジクロロメタン中に再溶解し、真空で溶媒を蒸発させる
。

残留物を２５ｍ１のジクロロメタン中に溶解し、水浴中
で冷却する。この溶液に０．９７ｇの８５！３−クロロ
過安、！Ｉ、香酸のｆ）７　ｆαを適下し、２時間ｒ−
拌する。反応混合物を２００１＋Ｉｌのクロロボルムと
飽ｉ＋１重炭酸すトリウム水ｍ　ｆαの間に分配する。

有機層をＭｇ５（）４上で乾燥し、ｉｉｊ媒を蒸発乾固
する。残ｉ％７物を１００ｇのシリカゲル上でクロマト
グラフィにかけ、１１１１１欧シクロヘキサン／酢酸エ
チル、酢酸エチル、及びｒ１￥酸エチル／メタノールで
溶離し、表題化合物な躊る。

（ｒ２階１＋：　Ｎ’−７ｔ’　＋　Ｌ−５”テ；’ｒ
　Ａ”／−２’、３’−１）−イ’／プロピリデンー５
°−フルオロ−５′−クロロ−５’−［４−メトキシフ
ェニルスルボキシル］グアノシン１７．５ｍｌの乾燥ジ
クロロメタン中の、Ｎ２−７セチルー５′−デオキシ−
２’、３’−０−イソプロピリデン−５′−フルオｒｌ
−５’−［４−メトキシフェニルスルホキシル］グアノ
シン（０，８９ｇ、　ｌ　、１ｒａモル）に０．３２ｍ
１　（４，０ｍモル）のピリジンを加え、混合物を水浴
中で窒素下で冷却する。この混合物にＯ，１８ｍ１　（
１，９ｍモル）のＳＯ、（、：１２（塩化スルフリル）
を加え、混合物を２０分間撹拌する。真空で溶媒を除去
し、フオームを生しる。生成物をシリカゲルカラムを通
してツク１コロメタンで溶出してこしだし、続いて酢酸
エチル／　シ’）　ｌ：Ｉ　ＩＩＩ　）（タン（１：４
、ｖ／ｖ）で溶離する。こしだし手１１１ｆｌを繰り返
して表泡化合物をフオームとじて生しる。生成物をジク
ロロメタン／シクロヘキサンと共に擦り砕いて固体を生
しる。

段階ｃ：　　（Ｚ）及び（Ｅ）−Ｎ２−７セチルー５°
−デオキシ−４′、５°−ジデヒドロ−２’、３’−（
＋−イソプロピリデン−５゛−フル才ロー５゛−クロロ
ーク７′ノシン３５ｍ１のジクリム及び２．５８のジイ
ソプロピルアミン中の１．５ｇのＮ２−７’セチル−５
゛−デオキシーシｌ　、　：＋　ｌ　−ｏ−イソプロピ
リデン−５′−フルオロ−５″−クロロ−５’−［４−
メトキシフェニルスルボギシル］り７ノシンの溶１αを
２４時間還流する。溶媒をクーケルロア装置上でｌｍｍ
１１ｇで蒸発により除去する。、残１１／物を５０８の
シリカゲル、ヒで順Ｉ欠、シクロヘキサン／酢酸エチル
、酢酸エチル、及び酢酸エチル／メタノールで溶離する
クロマトグラフィにかけ、（Ｚ）及び（Ｅ）表題化合物
の混合物を与える。

段階旧　（Ｚ）及び（Ｅ１５’−デオキシ−４°、５°
−ジデヒドロ−５′−フルオロ−５′−クロ１］−グア
ノシン００に冷却し、圧力管中でアンモニアで加圧した
１５ｍ１のエタノール中の０．４ｇの（Ｚ）及び（ｔ：
　）　−Ｎ　＝−７セチルー５′−デオキシ−４１、５
１−ジデヒドロ・Ｔ、：３″−θ−イソプロピリデンー
駅−フルオロ−５′−クロローフツノシン（１，０ｍモ
ル）を圧力管中に入れる。管にキャップをし・、室温で
一夜保つ、溶媒を蒸発させ、残留物を数１の酢酸エナー
ル中で撹１′卜する。混合物ｆニア４過し、フィルター
ケーキｔｃ５１のトリフル第１゛１酢酸／水（４／１．
ｖ／ｖ）に１Ｊ７Ｔｉｔ解ずろ。混合物を室温で１時間
撹拌し真空で蒸発する。残’Ｉ’ｉ？物を数ｍｌの酢酸
、しチル中で撹拌し、濾過して″Ａ題化合物の（Ｚ）お
よび（ε）異性体の混合物を与える。Ｂ　ｔ　ｏ　−Ｒ
ａ＋Ｉ　ＡＧ　１−ＩＸ樹脂（０１１ヘリ）上で異性体
をデツカ−によってグアノシンについて記載された条件
下で分離ずろ。［Ｊ、　Ａｎｄ、　ＣＩ＋ｅｍ、　Ｓｏ
ｃ、　８？、　４０２７−２！Ｊ（ｌｒｌＧ５）］。

次の特定の化合物は、実施例８に記載のものとｉｎ　＋
１）の手１１１ｆｔによって作られる。

（Ｚ）及び（Ｅ）−５’・デオキシ−４’　１　ｔｌ゛
−ジデヒドロ−５′−フルオじｌ−５゛−クロロ−イノ
シシ （Ｚ）及び（Ｅ）−２’、５’−ジデオキシ−４Ｚ５１
−ジデヒドロ−５°−フルオロ−５′・クロロ−イノシ
ン（Ｚ）及び（Ｅ）−２’１５’−ジデオキシ−４′、
５′−ジデヒドロ−５′・フルオロ−５１−クロローグ
アノシン（Ｚ）及び（Ｅ）−５’−デオキシ−４′、５
′−ジデヒドロ−Ｊｒ’−５′−ジクロロ−イノシン （Ｚ）及び（Ｅ）−２’　、５′−シテ、ｔ　キシ−４
’、５’−’）　テヒトａ−５１、５１−ジクロロ−イ
ノシン （Ｚ）及び（Ｅ）−５’−デオキシ−ＩＩ　ｌ　、　５
１−ジデヒドロ−５１゜５′−ジクロロ−グアノシン （Ｚ）及び（Ｅ）−２’、５’−シ”ｒ’；Ｃキシ−４
’、５’−シ５’　Ｉ：　Ｆ　ｏ−５１、５１−ジクロ
ロ−グアノシン 本発明は、式！の化合物の治療上有効な免疫抑制量を必
要とする患者に投与する事からなる、該患者の免疫をＩ
ｌ’ｌｌ　：ＦＩ＋する方法を提供ずろ。患者に式１の
化合物を投与することによって、免疫抑制効果が得られ
る。この免疫抑制効果はプリンヌクレオシドホスホリラ
ーゼの阻害を通じて生じると信じられるが、本発明は作
用するどんな１に案されたｎ楕にも限定されない事を理
解されるへきである。

本発明で、免疫抑制効果という用語は、患者の細胞性免
疫が実質的に押えられ抑制されろことをさす、この細胞
性免疫の抑制は、リンパ球の増殖の抑制によって、そし
てより詳しくはＴリンパ球の増殖の抑制によって生じる
。免疫抑制効果という用語は、かならずしも完全な抑ル
１をさすのではなくて患者の細胞性免疫又はリンパ球の
増殖の実質的な抑制をさす。

本明細書で１史用する患者という用語は、免疫抑制効果
をｔに洪する為に免疫抑制剤で処置することを？！！、
　？ｔか必要とする病気や症状にかかつている、例えば
哺乳類等の温血動物をさす。人がこの用語のＱ、味のＲ
１ｉｆｔ内に含まれろことが理解されろ。

患とか、望、Ｅれないそしてやっかいな細胞によって媒
介される７レルギー症状を生じろ慢性の７レルキ一反応
にかかっているとき、患者は免疫抑１−１剤を必要とす
る。これらの症状は細胞で媒介されろ免疫応答の抑制を
通じて緩和できる。

患者はまた、（Ｉ々のコラーゲン（膠ＪｉｉＣ）−血管
病、ｈりえば間接リュウマチ、全身的紅１すｉ　ｔ′４
：狼＋１（Ｓｌ、Ｅ）、壊死性脈管炎、掌皮症、多筋炎
、及びウェブネルの肉ｊＪＩＩ・ト症なとの関連する疾
病、並ひに部分的な疾病、ＩＩＩｔ　Ｊｒｉ性大腸炎、
慢性の活性肝炎、糸球体性ｑｆ炎、腎症症候群、グッド
バスチュア症１灸群、自己免疫溶血性貧血、自然発生性
血小板減少症紫ＩＩＩ病、天１ｆｉｆＦｉなどを含めた
自己免疫病に患者がかかっている場合の免疫抑制剤を必
要とし得る。これらの自己免疫病に於いて、患者自身の
細胞性免疫系は、自分の組織を攻撃する。これらの自己
免疫病の症候は細胞で媒介された免疫応答の抑ルｊ又は
阻害を通じて軽減できろ。

、Φ者はまた移植した組織又は臓器の拒絶の危険がある
とき免疫抑制剤で処置する必要がある。患者が自分の■
織と組織的に適合性でないホモグラフト（ｂｏｎｏｇｒ
ａｆｔ）を受けるとさ、恣１者の免疫系は細胞媒介免疫
応答でホモグラフＩ・を拒絶しＨ！Ｈる。

これらの場合に、細胞で媒介された免疫応答の抑制又は
阻害は１組織又は器官の拒ｗＡを防＋Ｌ　Ｌ／、そして
組織的な適合性の障壁を越えた移植を可１１ヒにする。

標準の臨床及び実験室試験、及び手順に甚づいて、当業
者としての診断医は免疫１１７１　、Ｔｉ’ｌ剤で処置
されろ必要が」５る患者を容易に見つけ出す。

患者・を処置するのに弐ｌの化合物は、経口及び非経口
経Ｖ３を含めた治療上有効免疫抑制量で化合物が生物に
ｆｌ＋ｌ山川るようにする、任意の杉態叉は方法で投与
できる。例えば式ｌの化合物は経［」的、局所的、皮下
的、筋−内円、静ＩＩＩに内、経皮的、峰内、直腸内な
とて投与できる。経口１３与は一般に好ましい、当業者
は進ばれた化合物の特定の特性に処１１．；されるべき
病気の段階及び１串の関連状況にＩＲＴｉ　Ｌ・て、投
与される適当な形態及び方法を容易に選１１ξできる。

本明細書で治療上有効な免疫ｔＩｐ制酢とは、免反抑１
７１効果を与えるのに有効な式１の化合物の１１１をざ
す。ｄｉ療上有効な免疫抑制はは当業者とし、ての面］
１４ｊをみている診断者によって容易に、そして既７．
１１　ＣＩ）　Ｊ支１・１の１史川及び類１１Ｊの１メ
：、兄１ヒで１４られたｆ古里ノと観、リリすることに
よって容易に決定できる。治療、ヒ有効なＱ疫抑制Ｆｉ
ｔを決定ずろに当り、トｊ□８定されるものではないか
、哺乳類の種、大きさ、年齢、−〇り的なりｔノ、）１
１人態、４１１用す°る特定の病気−ｌｉｔ　ＩＩＩ　
′、ｊ。

る（“１度、１１ｊ１スのひとざ、飼々の、患者の応答
、段すされる特定の１ヒ合物、段４方法、段！ｊされる
）１剤の生物可能特性１選ばれる投与レギメン、同時の
薬物投与のト〃用、及び曲の関連状、１２を含めた数多
くの要因が面１？＋をみている診断者によつ、考慮され
る。

式１の治療上有効な免疫抑制欧は約０．１ｍｇ／Ｋｇ〜
体重に２−１日当り〜約り０Ｏｎ＋ｇ／Ｋｇ／日である
。好ましい市は、約１〜約２０ｍｇ／に＄／日であると
予測される。これらの範囲は特に経口投与したときの有
効量を反映するものであるが、非経口ｔ１４の作用可能
な範囲も反映する。

化合物は単独又は製薬上受入れＩ″Ｉれる１す体又は賦
形剤と組合せて製剤の形で投与出来、比率及び性質が選
はれる化合物の１立前度及び１ヒ学的性質、選ばれる投
与経ｔｊ１、及び欅準の製薬方法によって決定されろ。

本発明の化合物はそれ自体有効であるが、安定性、結晶
化の１！！宜、溶解度の増加等の１］的でＮ＠＊ｌ受入
れられろ酸ｆ−ｔ　Ｉ＋＋＋　ｔ！の；１りて虫て処方
及び投与され１２＃る。

別の１体１す１１で本た明は式（１）の１ヒ合物の治療
上有効型を、１又はそれ以上の製薬上受入れられる担体
又は賦形剤と、ｎ合又は曲の方法で組合せたものからな
る製剤を提供ずろ。これらの紺１ｉに物は、例えば（４
ミ定標準として、送ったりする場合の嵩を１＞える手「
ｔとして、叉はＭ　ｙｌ　ｋＪＩ成物として有用である
。式（１）の化合物の検定可能な量は、５業と−によっ
て良＜　７．１１られ認められている（漢準の検定手順
及び技術で容易に測定できる量である。式（＋）の化合
物の検定可能な間は一般に＠足で組成物の約ｏ、ｏｏｔ
ｚ〜約７５１である。不活性ｍ体は式（１）の１ヒ合物
を劣化させず、またこれらと共イＩＬ’ｉ合でそれ以外
に反応しない１１意の物質であり１する。適当な不活性
担体の例は水、水性層ｔｒｉ　ｉ＋ン、１５すえは、重
性ｔ１壮、α１本グロマトグラフィ（ｌｌＩ’１．ｌ’
）で−１１’ｋに有用なもの等、有（殉溶媒、θ１えは
７′セトニトリル 入れられろＩＩ′１体又は賦形剤である。これらの４１
１　１戊物は式（１）の化合物を、この分野で良く知ら
れ認められた技術と方法を用いて、不活性ｌ８体とｉｌ
Ｐ合することにより製造される。

より！ｒしくは、式ｌの化合物は、式１の化合物の免疫
用１　、ｌＪＩ　Ｍを，１又はそれ以上の製薬上受入れ
られるｌ１体又は賦形剤と混合又は曲の方法て組合せた
ものからなる製剤として提供されろ。

製剤組成物は．ＦＡ丸薬術でよく知られた方法で製造さ
れる。担体又は賦形■は固体、半固体又はγα体物質で
あり、活性成分のビヒクル又は媒体とし・て役立つ。適
当な（ｆ！　＋４：又はＵＡ影■くよこの技ｉ１：ｉで
良く知られている。製剤組成物は甘口又は非経口用途の
為に適合され、錠剤，カプセル、１４４薬、ｒ’ｉ１１
ル、懸濁液等の形で想，者に投与され１′４る。

本発明の１ヒ合物は経口的、ｈｌ＋えは不活性希釈剤、
又は食べることの出来るＩＩＩ！　１４；とともに投与
てきる。

これらはセラチンカフ七ル中に包．ｆれるか、又は錠剤
に圧縮される。ｉｙ口治療投与の目的の為にζ，を化合
物は賦形■入れられ、錠剤、トローチ、カプセル、エル
ギシル、懸濁１々，シロップ、ウエハーチスーインカム
等の形態で使用される。これらの製剤は少なくとも４ｚ
の本発明の化合物を含有ずへきであるが，特定の形態に
１に存して変１ヒし、１９４単位物の４〜約７０重Ｍ％
が都合が良い．キ（１成物中に存在する化合物の量は、
適当な投与が得られろような盾であ’Ｊ　ａ好ましい組
成物及び本発明に１：ｅう製剤は、経口投与単位形が本
発明の化合物を５、０〜３００ｍｇの間で含有する。

錠剤，丸薬、カプセル、トローチ等は，１又はそれ以上
の次の助剤を含有できる．結合剤、例えば微結晶セルロ
ース、トラガカントガム又はヤラチン、賦形剤、例えは
ｉｌｆｆｉ粉又は乳糖、崩壊剤、例えばアルギン酸，ブ
ライモゲル、トウモロコシ澱粉なと、潤滑剤、ｐＨ１え
はステアリン酸マグネシウム又はステロテックス、滑剤
、例えばコロイド状二酸化珪素、及び甘味剤、例えば醸
糖又はサッカリンが加えられる．また香味剤例えばペパ
ーミン［、サリチル酸）チル、又はオレンジフレーバが
加えられる．投与単位形がカプセルであるときは、これ
は上の種類の物質に加えて液体担体．　Ｉｆｌｌ　、ｔ
ばポリエチレングリコール又は脂肪油を含有し得る。

曲の投与単位形は、投与単位の物理的形帖を変更する曲
の種々の物質、例えば被膜を含有できる。

ｆ１１′−）で錠剤又は丸薬は、糖シェラツク又は他の
膓溶成被覆剤で被撞され得る。シロップは本発明の化合
物に加えて［を味剤としての蔗糖及び防腐剤、ｐ：ネ：
１及び着色剤及び香料を含有できる。これらの種々の組
成物を製造するのにしようする物質は、製薬学的に純粋
なもので、使用される量で無毒であるべきである。

非経口治療投与の目的の為には、本発明の化合物は１Ｂ
液又は！Ｑｉ’＃　ｉｆｆに入れることが出来ろ、これ
らの製剤は少なくとも０．１ｚの本発明の化合物を含有
すべきであるが、０，１〜約５０蚤量％の１１１で変化
できる。そのような組成物中に存在ずろ本発明の化合物
のＭは適当な投与量が傅られるｉｔである。

好ましい組成物及び本発明に１にう製剤は非経口ｔｒｊ
。

与単位が５．０〜１００ｍｇの本発明の化合物を含有す
る。

ｉＢ液又は懸濁１αはまた、ｌ又はそれ以上の次の助剤
を含有出来ろ、滅菌希釈剤、例えば注射用水、塩水溶１
α、不揮発油、ポリエチレングリコール、グリセリン、
プロピレングリコール又は曲の合成ａ７媒、抗細菌剤、
ＩＪｌｌえはベンジルアルコール又はメチルパラベン、
抗酸化剤、１クリえばアスコルビン酸又は重亜６Ｒ鵠・
ｊ−トリウム、キレ−１・止剤、例えばエチレンジアミ
ン四酢酸、緩衝ｉα、例えば酢酸塩、クエン酸塩、又は
燐酸塩、及び等張性を調節、ｒる為の試薬、例えば塩化
ナトリウム及び゛デキスト【コース、非経口製剤は、ア
ンプル、使い捨て可能な注ＱＪ器、又はガラス又はプラ
スチック製の１ｚ数段与小瓶のなかに１人できる。

史に、本発明は有効プリンヌクレオシドホスホリラーゼ
阻害量の式（１）の化合物を必要とする、邑者に投与ず
ろことからなる、該患１者のプリンヌクレオシドホスホ
リラーゼを阻害する方法を提供する。プリンヌクしオシ
ドボスホリラーゼ阻′１曾有’Ａｈ　１６の式ｌの化合
物を投与することによって、思りのプリンヌクレオシド
ホスホリラーゼが阻害され、それによって免疫抑制効果
が１３１Ｒされる。式監の化合物は上記の様に段り、さ
れる。有効なプリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害位
という用語は、免疫抑制効果を与えるように患者のプリ
ンヌクレオシドホスホリラーゼを実質的に阻害するのに
有効な式ｌの化合物の量である。有効なプリンヌクレオ
シドホスホリラーゼ阻害量は上記治療上有効な免疫抑制
量と同じである。

特定のゼネリックな有用性を有する（ル造的に関連した
化合物の任意の群がそうであるように、ある（Ｉの基及
び立体配置は式（１）の化合物に対して好ましい。

置換基ｘ１とＸ２に関して、ｘｌがフルオロてｖ２が水
素である式ｌの１ｚ合物、ｘｌが水素てＸ２がフルオロ
である式ｌの化合物が一般に好ましい。置換基Ａ、に関
して、八、が水素であろ式１の化合物が好ましい。ｒｌ
ｉ喚晶Ａ２に関して、Ａ２がヒトロギシである式ｌの１
ｚ合物が好ましい。史にＹ、がＯＨ基でＹ２が窒素であ
る式１の１ｚ合物が一般にｌｌｒましい。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｘ＿１とＸ＿２は、夫々独立に水素又はハロゲン
   であるが、但し少なくともＸ＿１とＸ＿２の一方はハロ
   ゲン原子であることを条件とし、 Ａ＿１とＡ＿２はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、又は
   ヒドロキシであるが、但しＡ＿１がヒドロキシであると
   きはＡ＿２は水素であり、Ａ＿２がヒドロキシであると
   きはＡ＿１は水素であることを条件とし、Ｙ＿１は窒素
   、ＣＨ基、ＣＣｌ基、ＣＢｒ基、又はＣＮＨ＿２基であ
   り、 Ｙ＿２は窒素又はＣＨ基であり、 Ｚは水素、ハロゲン、又はＮＨ＿２である〕の化合物の
   治療上有効な免疫抑制量を免疫抑制の必要な患者に投与
   することからなる該患者の免疫抑制を行なう方法。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｘ＿１とＸ＿２は、夫々独立に水素又はハロゲン
   であるが、但し少なくともＸ＿１とＸ＿２の一方はハロ
   ゲン原子であることを条件とし、 Ａ＿１とＡ＿２はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、又は
   ヒドロキシであるが、但しＡ＿１がヒドロキシであると
   きはＡ＿２は水素であり、Ａ＿２がヒドロキシであると
   きはＡ＿１は水素であることを条件とし、Ｙ＿１は窒素
   、ＣＨ基、ＣＣｌ基、ＣＢｒ基、又はＣＮＨ＿２基であ
   り、 Ｙ＿２は窒素又はＣＨ基であり、 Ｚは水素、ハロゲン、又はＮＨ＿２である〕の化合物の
   治療上有効な免疫抑制量を免疫抑制の必要な患者に投与
   することからなる該患者の細胞性免疫の抑制を行なう方
   法。 ３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｘ＿１とＸ＿２は、夫々独立に水素又はハロゲン
   であるが、但し少なくともＸ＿１とＸ＿２の一方はハロ
   ゲン原子であることを条件とし、 Ａ＿１とＡ＿２はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、又は
   ヒドロキシであるが、但しＡ＿１がヒドロキシであると
   きはＡ＿２は水素であり、Ａ＿２がヒドロキシであると
   きはＡ＿１は水素であることを条件とし、Ｙ＿１は窒素
   、ＣＨ基、ＣＣｌ基、ＣＢｒ基、又はＣＮＨ＿２基であ
   り、 Ｙ＿２は窒素又はＣＨ基であり、 Ｚは水素、ハロゲン、又はＮＨ＿２である〕の化合物の
   治療上有効な免疫抑制量を免疫抑制の必要な患者に投与
   することからなる該患者のリンパ球増殖を抑制する方法
   。 ４、患者が自己免疫病にかかっている請求項１、２又は
   ３に記載の方法。 ５、患者が移植した組織又は臓器の拒絶反応を受ける危
   険がある請求項１、２又は３に記載の方法。 ６、患者が慢性のアレルギー反応にかかっている請求項
   １、２又は３に記載の方法。 ７、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｘ＿１とＸ＿２は、夫々独立に水素又はハロゲン
   であるが、但し少なくともＸ＿１とＸ＿２の一方はハロ
   ゲン原子であることを条件とし、 Ａ＿１とＡ＿２はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、又は
   ヒドロキシであるが、但しＡ＿１がヒドロキシであると
   きはＡ＿２は水素であり、Ａ＿２がヒドロキシであると
   きはＡ＿１は水素であることを条件とし、Ｙ＿１は窒素
   、ＣＨ基、ＣＣｌ基、ＣＢｒ基、又はＣＮＨ＿２基であ
   り、 Ｙ＿２は窒素又はＣＨ基であり、 Ｚは水素、ハロゲン、又はＮＨ＿２である〕の化合物の
   、必要とする患者の免疫抑抑制を行なうための医薬製造
   に於ける用途。