CN111662221B - 一种卡泊三醇杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种卡泊三醇杂质的制备方法。所述杂质为卡泊三醇杂质E，所述制备方法为以式I化合物为原料，经还原、选择性保护、氧化、Wittig‑Horner反应、脱保护得所述卡泊三醇杂质E。所述制备方法工艺简洁、对设备要求不高、反应定向性好，对卡泊三醇药品的质量控制具有指导性意义。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种一种卡泊三醇杂质的制备方法。
背景技术
卡泊三醇是一种合成的维生素D衍生物，能抑制皮肤细胞(角朊细胞)的过度增生和诱导其分化，用于成人患者的寻常性银屑病(牛皮癣)，是局部治疗银屑病的一线药物。目前已在包括美国、中国、欧洲、日本等80多个国家和地区上市。
专利WO87/00834所报道的卡泊三醇制备工艺过程中我们发现在还原24位羰基时，易造成其α,β位的双键被还原，其脱保护后形成卡泊三醇杂质E，
因此，为了对卡泊三醇的质量进行更好的控制，本发明提供了一种卡泊三醇杂质E的制备方法，该方法具有工艺简洁、对设备要求不高、反应定向性好的优点，对于药品质量的把控具有指导性意义。
发明内容
有鉴于此，本发明的在于提供一种卡泊三醇杂质的制备方法，所述制备方法对设备要求不高、反应定向性好。
为实现上述目的，本发明采用以下方案：
所述杂质为卡泊三醇杂质E((5Z,7E,24S)-24-环丙基-9,10-开环胆甾-5,7,10(19)-三烯-1α,3β,24-三醇)，其结构式为：
所述制备方法为以式I化合物为原料，经还原、选择性保护、氧化、Wittig-Horner反应、脱保护得所述卡泊三醇杂质E，所述式I结构式为：
进一步，所述制备方法为以式I化合物为原料，在甲醇中经还原后得到式II化合物；式II化合物经还原得到式III化合物；用所述式III化合物在二氯甲烷中经羟基保护得到式IV化合物；用所述式IV化合物经氧化得到式V化合物；所述式V化合物经Wittig-Horner反应得到式VII化合物，所述式VII化合物经四丁基氟化铵脱保护得所述卡泊三醇杂质E，反应过程如下：
进一步，式I化合物在甲醇中以重金属为催化剂经氢气还原，得到式II化合物。
进一步，所述重金属为含有钯的催化剂或含铂的催化剂。
优选的，所述重金属催化剂为Pd/C。
进一步，所述式I化合物与金属催化剂质量比为1:0.01～0.20。
优选的，式I化合物与Pd/C的质量比为1:0.1。
进一步，所述反应温度为10℃～30℃。
优选的，所述反应温度为15℃～25℃。
进一步，反应压力为0.2MPa～1.0Mpa。
优选的，反应压力为0.2MPa～0.5Mpa。
进一步，以式II化合物为原料，在甲醇中经还原剂还原，得到式III化合物。
进一步，所述还原剂为硼氢化钠或四氢铝锂。
优选的，所述还原剂为硼氢化钠。
进一步，式II化合物与还原剂的摩尔比为1:0.5～2.0。
优选的，式II化合物与还原剂的摩尔比为1:1。
进一步，反应温度为0℃～30℃。
优选的，反应温度为15℃～25℃。
某些实施例中，将式I化合物加入到反应瓶中，用甲醇作溶剂，加入Pd/C，氢气置换3次，15℃～25℃反应，反应完毕后，过滤，滤液中加入硼氢化钠，15℃～25℃反应，反应完毕后加水，萃取，干燥，过滤，减压蒸干，采用正己烷：乙酸乙酯＝4:1过柱，收集式III化合物洗脱液，减压浓缩得式III化合物。
进一步，以式III化合物为原料，在二氯甲烷中碱作用下用羟基保护剂对星号碳上的羟基进行保护得到式IV化合物。
进一步，所述式III化合物：羟基保护剂：碱的摩尔比列为1:1.1～2.0:2.0～3.0。
优选的，式III化合物：羟基保护剂：碱的摩尔比列为1:1.5:2.0。
进一步，羟基保护剂为叔丁基二甲基氯硅烷。
进一步，所述碱为咪唑或吡啶或DMAP。
优选的，所述碱为咪唑。
进一步，所述反应温度为0℃～30℃。
优选的，反应温度为15℃～25℃。
某些实施例中，向反应瓶中加入二氯甲烷，式III化合物,咪唑，控温15℃～25℃，加入叔丁基二甲基氯硅烷，加毕，保温反应，水洗，干燥、过滤，得式IV化合物的二氯甲烷溶液。
进一步，以式IV化合物为原料，在二氯甲烷中在氧化剂的氧化下，得到式V化合物。
进一步，所述氧化剂为Jones试剂或氯铬酸吡啶嗡或重铬酸吡啶嗡。
优选的，所述氧化剂为重铬酸吡啶嗡。
进一步，式IV化合物与氧化剂的摩尔比列为1:1.1～2.0。
优选的，式IV化合物与氧化剂的摩尔比列为1:1.5。
进一步，反应温度为0℃～30℃。
优选的，反应温度为15℃～25℃。
某些实施例中，将式IV化合物的二氯甲烷溶液加入反应瓶中，加入重铬酸吡啶嗡，控温15℃～25℃反应，过滤，二氯甲烷洗涤滤饼，减压蒸馏除去溶剂，采用正己烷：乙酸乙酯＝1:20过柱，收集式V化合物洗脱液，减压浓缩得式V化合物。
进一步，以式V化合物为原料，在四氢呋喃中与式VI化合物经Wittig-Horner反应，得到式VII化合物。
进一步，所述发生Wittig-Horner反应所需碱为双(三甲基硅基)氨基锂或正丁基锂。
优选为双(三甲基硅基)氨基锂。
进一步，式V化合物：式VI化合物：碱性试剂的摩尔比为1:1.1～1.5:1.1～1.5。
优选为式V化合物：式VI化合物：碱性试剂的摩尔比为1:1.1:1.4。
进一步，反应温度为-80℃～0℃。
优选的，反应温度为-80℃～-60℃。
某些实施例中，将式VI化合物加入反应瓶中，四氢呋喃做溶剂，控温-80℃～-60℃，滴加双(三甲基硅基)氨基锂，保温反应后，再滴加式V化合物的四氢呋喃溶液，保温反应，加入氯化铵溶液，提取，干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，用正己烷：乙酸乙酯＝1:80过柱，收集式VII化合物洗脱液，减压浓缩得式VII化合物。
进一步，以式VII化合物为原料，在四氢呋喃中经四丁基氟化铵脱保护，得到所述卡泊三醇杂质E。
进一步，式VII化合物与四丁基氟化铵的摩尔比为1:3.5～5.0。
优选的，式VII化合物与四丁基氟化铵的摩尔比为1:4.0。
进一步，反应温度为40℃～66℃。
优选的，反应温度为60℃～66℃。
某些实施例中，将式VII化合物加入到反应瓶中，用四氢呋喃作溶剂，加入四丁基氟化铵，升温至60℃～66℃反应，加碳酸氢钠溶液淬灭，萃取，干燥，用正己烷：乙酸乙酯＝1:1过柱，收集卡泊三醇杂质E洗脱液，减压浓缩得到卡泊三醇杂质E。
进一步，反应中PG为羟基保护基，为叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、二苯基甲基硅基的一种。
优选为叔丁基二甲基硅基。
进一步，式II化合物经还原得到式III化合物反应中采用正己烷：乙酸乙酯＝4:1过柱；以式IV化合物为原料，在二氯甲烷中在氧化剂的氧化下，得到式V化合物反应中，采用正己烷：乙酸乙酯＝20:1过柱；所述式V化合物经Wittig-Horner反应得到式VII化合物反应中，采用正己烷：乙酸乙酯＝100:1过柱；所述式VII化合物经四丁基氟化铵脱保护得所述卡泊三醇杂质E反应中，采用正己烷：乙酸乙酯＝1:1过柱。
本发明的有益效果在于：
本发明提供的所述卡泊三醇杂质E的制备方法，工艺简洁、对设备要求不高、反应定向性好，对卡泊三醇药品的质量控制具有指导性意义。
附图说明
图1为卡泊三醇杂质E的红外图。
图2为卡泊三醇杂质E的HPLC图。
具体实施方式
以下对本发明的优选实施例进行详细描述。所举实施例是为了更好地对本发明进行说明，但并不是本发明的内容仅局限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1制备式III化合物
向250ml反应瓶中加入3.0g(10.9mml)式I化合物，0.3g 10％Pd/C，甲醇100ml，搅拌，氢气置换3次，于0.2MPa～0.5MPa，15℃～25℃反应，反应完毕后，过滤，将滤液转入500ml反应瓶中加入0.41g(10.8mml)硼氢化钠(式Ⅱ化合物的摩尔量与硼氢化钠一致)，15℃～25℃反应，反应完毕后加入100ml水，减压蒸馏除去甲醇，用乙酸乙酯200ml萃取2次，合并有机相，加入无水硫酸钠12g，干燥1小时，过滤，减压蒸干，过柱，采用正己烷：乙酸乙酯＝4:1过柱，收集式III化合物洗脱液，减压浓缩得式III化合物2.5g，收率81.7％。
实施例2制备式V化合物
向100ml反应瓶中2.5g(8.9mmol)式III化合物溶解于50ml二氯甲烷中，加入1.2g(17.6mmol)咪唑，2.0g(13.3mmol)叔丁基二甲基氯硅烷，控温15℃～25℃，反应完毕后加入50ml水，收集有机相再用50ml水洗一次，收集有机相为式IV化合物的二氯甲烷溶液。
向100ml反应瓶中加入IV化合物(式IV化合物摩尔量为8.9mmol)的二氯甲烷溶液，加入5.0g(13.3mmol)重铬酸吡啶嗡，控温15℃～25℃，反应完毕后过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，收集滤液，减压蒸干，过柱，采用正己烷：乙酸乙酯＝20:1过柱，收集式V化合物洗脱液，减压浓缩得式V化合物2.9g，收率82.8％。
实施例3制备式VII化合物
向250ml应瓶中加入4.8g(8.1mmol)式VI化合物,145ml四氢呋喃，控温-80℃～-60℃，滴加10.3ml 1M双(三甲基硅基)氨基锂，保温反应1小时，滴加2.9g(7.4mmol)式V化合物与8.7ml四氢呋喃的混合液；滴毕，保温反应4小时，滴加30ml饱和氯化铵溶液，升温至室温，加入30ml乙酸乙酯，分相，水相用乙酸乙酯30ml萃取两次，合并有机相，加入10g无水硫酸钠干燥1小时，抽滤，收集滤液，减压蒸干，过柱，采用正己烷：乙酸乙酯＝100:1过柱，收集式VII化合物洗脱液，减压浓缩得式VII化合物4.2g，收率75.1％。
实施例4制备卡泊三醇杂质E
向100ml应瓶中加入4.2g(5.5mmol)式VII化合物，63ml四氢呋喃，7.0g(22.2mmol)四丁基氟化铵，控温60℃～66℃反应，反应完全后，降温至室温，加入20ml饱和碳酸氢钠溶液与20ml乙酸乙酯，分相，水相用20ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，加入4g无水硫酸钠干燥1小时，抽滤，收集滤液，减压蒸干，过柱，采用正己烷：乙酸乙酯＝1:1过柱，收集卡泊三醇杂质E洗脱液，减压卡泊三醇杂质E1.7g，收率73.9％，m/z(％)：437.5(100)[M+Na]+。
卡泊三醇杂质E的红外图如图1所示，HPLC图如图2所示，其积分结果如表1所示。
表1
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (8)
1.一种卡泊三醇杂质的制备方法，其特征在于，所述杂质为卡泊三醇杂质E，其结构式为：
所述制备方法为以式I化合物为原料，在甲醇中经还原后得到式II化合物；式II化合物经还原得到式III化合物；用所述式III化合物在二氯甲烷中经羟基保护得到式IV化合物；用所述式IV化合物经氧化得到式V化合物；所述式V化合物经Wittig-Horner反应得到式VII化合物，所述式VII化合物经四丁基氟化铵脱保护得所述卡泊三醇杂质E，反应过程如下：
所述式I化合物在甲醇中以重金属为催化剂经氢气还原，得到式II化合物；所述重金属为含有钯的催化剂或含铂的催化剂，I化合物与金属催化剂的质量比为1:0.01～0.20，反应温度为10℃～30℃。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以式II化合物为原料，在甲醇中经还原剂还原，得到式III化合物；所述还原剂为硼氢化钠或四氢铝锂，式II化合物与还原剂的摩尔比为1:0.5～2.0，反应温度为0℃～30℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以式III化合物为原料，在二氯甲烷中碱作用下用羟基保护剂对星号碳上的羟基进行保护得到式IV化合物；所述式III化合物：羟基保护剂：碱的摩尔比例为1:1.1～2.0:2.0～3.0，所述碱为咪唑或吡啶或DMAP；所述羟基保护剂为叔丁基二甲基氯硅烷。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以式IV化合物为原料，在二氯甲烷中在氧化剂的氧化下，得到式V化合物；所述氧化剂为Jones试剂或氯铬酸吡啶嗡或重铬酸吡啶嗡，式IV化合物与氧化剂的摩尔比例为1:1.1～2.0，反应温度为0℃～30℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以式V化合物为原料，在四氢呋喃中与式VI化合物经Wittig-Horner反应，得到式VII化合物；所述发生Wittig-Horner反应所需碱为双(三甲基硅基)氨基锂或正丁基锂，式V化合物：式VI化合物：碱性试剂的摩尔比例为1:1.1～1.5:1.1～1.5，反应温度为-80℃～0℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以式VII化合物为原料，在四氢呋喃中经四丁基氟化铵脱保护，得到所述卡泊三醇杂质E；式VII化合物与四丁基氟化铵的摩尔比例为1:3.5～5.0，反应温度为40℃～66℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中PG为羟基保护基，为叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、二苯基甲基硅基的一种。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式II化合物经还原得到式III化合物反应中采用正己烷：乙酸乙酯＝4:1过柱；以式IV化合物为原料，在二氯甲烷中在氧化剂的氧化下，得到式V化合物反应中，采用正己烷：乙酸乙酯＝20:1过柱；所述式V化合物经Wittig-Horner反应得到式VII化合物反应中，采用正己烷：乙酸乙酯＝100:1过柱；所述式VII化合物经四丁基氟化铵脱保护得所述卡泊三醇杂质E反应中，采用正己烷：乙酸乙酯＝1:1过柱。
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| Synthesis of 20-Fluorovitamin D Analogues;Katica Schwarz, 等;《Tetrahedron》;19951231;第51卷(第35期);9543-9550 * |
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