JPH0278657A

JPH0278657A - ビタミンｄ↓３誘導体及びその製造方法

Info

Publication number: JPH0278657A
Application number: JP63231339A
Authority: JP
Inventors: Sachiko Yamada; 幸子山田; Koichi Niimura; 浩一新村; Kenji Fukushima; 福嶋　健治; Yuji Maeda; 裕司前田; Shigeaki Muto; 武藤　成明; Masanori Ubusawa; 生沢　政則
Original assignee: Kureha Corp
Current assignee: Kureha Corp
Priority date: 1988-09-14
Filing date: 1988-09-14
Publication date: 1990-03-19
Anticipated expiration: 2010-01-25
Also published as: JPH075542B2; CH678853A5; US5116573A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、一般式［Ｉ］で示されるビタミンＤ３誘導体
（以下本物質と略称する）に係る。詳しくは標識したビ
タミンＤ３誘導体に係る。

［従来の技術］ビタミンＤ３誘導体は骨粗鬆症等に用いられている。こ
の場合、該誘導体の生体内におけるｖＪ態を検討するこ
とは必須の項目であるが、そのためには、ビタミンＤ３
誘導体に放射性同位元素を化学的及び生化学的方法を用
いて導入しなければならない。

現在、そのような目的のために生化学的手法によってビ
タミンＤ３誘導体の側鎖部分に標識したものがある。例
えばＨ，Ｆ、ＤｃＬｕｃａ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊｏｕｒｎ
ａｌｏｒ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
　　２５１３９７　（１９７Ｇ）。

［発明が解決しようとする問題点］今までの標識したビタミンＤ３ｖＩｇ導体は生体内に投
与されると代謝を受け、容易に骨格から遊離してしまう
欠点があった。

本願は生体内に投与され、代謝を受けても、骨格から遊
離しにくいビタミンＤ３誘導体を得ることにある。

［問題を解決するための手段］ビタミンＤ３誘導体のＳ０２付加体が骨格標識を行なう
ための活性水素を有することを発見し、更に純化学的に
骨格にｊｆ！、識を導入できることを見い出した。

本発明を利用すると、ビタミンＤ３誘導体の６．１９位
に選択的に重水素（Ｄ又は２Ｈ）あるいはトリチウム（
Ｔ又は３日）を標識することが可能であり、本物質は骨
格標識であることから、側鎖の代謝にかかわりなく、ビ
タミンＤ３誘導体の追跡が容易にできる。

本物質は次に代表されるものを含んでいる。

一般式［Ｉ］Ｒ１（式中、Ｒ１はＤ又はＴ、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４はそれぞれ
独立にＨ又はＯＨ，Ｒ、Ｒ６はＯＨ３゜ＣＨ２ｏＨ又は
ＣＦ３を示す）で表わされる。

本物質の原料である化合物［ＩＩ］を例示すると次のも
のがあげられる。

２４、２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール（２４
，２５−（ＯＨ）　　−Ｄ　　）２４ｆｔ、　２５−ジ
ヒドロキシコレカルシフェロール（２４Ｒ，２５−（Ｏ
Ｈ　−Ｄ３）２４Ｓ，　２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール（
２４Ｓ，２５−　（ＯＨ）　　−　０３２５、２６−ジ
ヒドロキシコレカルシフェロール（２５．２６−（ＯＨ
）　　−Ｄ　　）１α，２５−ジヒドロキシコレカルシ
フェロール（１α，２５−（ＯＨ）　　−Ｄ３）１α，２４−ジヒドロキシコレカルシフェロール（１α
，２４−（ＯＨ）　　　−Ｄ３）１α，２４．２５−　
１〜リヒドロキシコレカルシフエロール（１α，２４．
２５−（ＯＨ）　　−Ｄ　　）２５−ヒドロキシコレカ
ルシフェロール（２５−　（ＯＨ）　−Ｄ３　）１α−ヒドロキシコレカルシフ１０ール（１α＝（０１
−１）−Ｄ３）２４−ヒドロキシコレカルシフ１０ール（２４−　（Ｏ
Ｈ）−０３）次に合成法について述べる。

一般式［Ｉｒｌ中、６，１９位の３つの水素はＳ０２の
影費によって活性化されて、容易に水素イオンで脱離し
てカルバニオンを発生させることができる。

（式中、Ｒ　　、Ｒ　　、Ｒ　　、Ｒ　　、Ｒ６は前に
示したのと同じ意味を示す）事実図に示すような方法で水素置換を行なうことが可能
であった［Ｉ１］。

（式中、Ｒ１はＤ又はＴ，Ｒ　　、Ｒ３，Ｒ４。

Ｒ５　、Ｒ６は前に示したのと同じ意味を示す）すなわ
ち［Ｉ［［］にしー１１へヤシカリウム（ｔ−ＢｕＯに
）。

Ｎ　ａ　Ｏ　Ｃ　Ｈ　３等のような塩基触媒の存在下、
溶媒中でＤ　Ｏ又はＴ２Ｏを加えて一５０℃〜４０℃、
０、５〜５時間反応して［！Ｖ］を得ることができた。

次にＯ℃〜１５０℃で脱税Ｓ０２化反応を行なうと脱Ｓ
０２反応が起こり、もとの骨格を有する化合物が得られ
た。しかしこのものは異性体を含んでいるので、分離し
て化合物［Ｉ］と［Ｖ］を得た。次に化合物［Ｖ］又は
分画前の熱膜Ｓｏ２化反応物の光異性化を行なうことに
より化合物［Ｉ］と同等の骨格を有する本物質が得られ
た。

反応終了後シリカゲルカラム等で分ｌｌｌｔＭ製した。

［本発明の効果］側鎖にラベルしたものは生体内に投与されると代謝を受
け、容易に骨格から遊離してしまうから検出が難しい。

例えば２４．２５−　（ＯＨ）　　−［２３，２４（ｎ
）−Ｔ］−Ｃ３では側鎖が切れて２３−（ＯＨ）−２４
，２５，２６，２７−チトラノルーＤ３となり検出が難
しい。

しかるに本物質は骨格にラベルされているので生体内に
投与されて代謝を受け、側鎖が骨格から遊離しても影響
が少ない。例えば２４Ｒ，２５−（ＯＨ）　　−［６，
１９，１９−ＤＩ−Ｃ３を投与すると２３−（ＯＨ）−
２４，２５，２６，２７−チトラノルー［６，１９，１
９’−ＤＩ−Ｃ３となる。放射活性に影響が少ない。

実施例１２４Ｒ，２５−（ＯＨ）　　−Ｄ　　の重水素化ＯＨＯ
ＨＨ（１）　　化合物［Ｉ１１Ｆの合成２４Ｒ，２５−（ＯＨ）　　−Ｄ　　の２４．４１１Ｉ
！Ｊ（０，０５８７ｍｍｏｌｅ）をナス型フラスコにと
り、ｃｏｌｄ　ｂｉｎｇｅｒで液化させたＳＯ２の約１
ｄを加えて放置した。当初反応液は黄色になるが、しだ
いに退色し無色になる。無色透明になったことを確認し
た後、過剰のＳ０２を水流ポンプで留去した。残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（５ｇ、酢酸エチル）にて
精製し、化合物［Ｉ［Ｉ］の２７．３ｑ（９７，０％）
を得た。このものの物性値は以下の通りであった。

ＭＳ　（１／ｅ）　：　４１６（Ｍ”　−８０２）　。

３９８（Ｍ”　　　−Ｓｏ　　　　　−ト１２０）。

３８Ｇ（Ｍ”−８ｏ　　−２８２０）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，）　： δ３．３３（ＩＨ、ｍ　、　Ｈ−２４）δ３．ｅ４（２
Ｈ、’　ｍ、　ｊ−１−１９）６４．０５（ＩＨ，ｍ、
　Ｈ−３） δ４．７０（２Ｈ，ｍ、　　Ｈ−６、Ｈ−７）Ｉ　Ｒ（
Ｋ　Ｂ　ｒ　）　：　３５００．１３１０．１１５０　
　ｃｍ−１元素分析値：計算値　Ｃ：６５．ＯＨ：９．
１分析値　Ｃ：６５．ＯＨ：９．０ ■　化合物［ＩＶ］の合成［Ｉ１１］の化合物の２６巧（０，０５２ｍｍｏｌｅ）
を２００１ｄのジメチルホルムアミドに溶解し、アルゴ
ン気流下撹拌した。これにＤ２０の５０ＩＪ１を加え次
いでｔ−ＢｕＯＫの３７．９ｍｇを５０ＩＪｉノシメチ
ルホルムアミドに懸濁して加えた。２５℃で１時間反応
後水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄後、硫酸すトリウムで乾燥した。濾過。

後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（５１１％メチルアルコール／酢酸エチル）で精
製し、化合物［ＩＶ　］　２５．９１＋１９　（９９，
６％）を得た。このものの物性値は、以下の通りであっ
た。

Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｃ）　　：４１９（Ｍ　＋−Ｓ　Ｏ２）４０１（Ｍ＋−８ｏ　　−８２０）３８３（Ｍ”　−Ｓｏ　　−２８２０）’ｌ−１−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ２）： δ０．５８．　０．６５（３Ｈ、Ｓ　、　　Ｈ−１８）
δ３．３２（ＩＨ、ｍ、Ｈ−２４）６４．０８（ＩＨ，ｍ、Ｈ−３） δ　’４．７４（ＩＨ，ｍ、　　　ト（−７）化合物［
Ｉ［Ｉ］において６４．７０（Ｈ〜６）、δ３．６４（
Ｈ−１９）に示したピークが消失していることはその部
分（Ｈ−６，１−１−１９）がＤ化されたことを示して
いる。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　：　３５００．１３０５．１
１４５ｃａ＋−’（３）　　化合物［Ｖ］の合成化合物［ＩＶ　］のｉｏ＃＋９（０，０２１ｍｍｏｌｅ
）とＮａＨＣＯ３の５ＩＩｔｇに５０ｐのＤＭＦを加え
、封管した後９０℃で撹拌した。１ＦＲ間後、水を加え
て酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を留去し
、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ０．２．９５
０％ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物［Ｖ
］　　７．５■（８６，５％）を得た。

このものの物性値は以下の通りであった。

ＭＳ（ｎ＋／ｅ）　：　４１９（Ｍ”　）　４０１（Ｍ
”　−１−１２０）３８３（Ｍ＋−２Ｈ２Ｏ）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ　３）　：６０．５７（３Ｈ，Ｓ、　　　ト１　−　１８）δ３．
３２（ＩＨ、ｍ、　Ｈ−２４） δ３．８４（ＩＨ，ｍ、　Ｈ−３） δ５，８Ｇ（ＩＨ、Ｓ　、　ｌ−１−７）ＩＲ（Ｋ８ｒ
）　：３４５０　　ａｘ−’ＩＪＶ　（ＥｔＯ）ｌ）：
λｗａｘ　２７３ｎｍ（４）　　化合物［Ｉ］の合成化合物［ｖＪの７．５ＩＩｔｇをエチルアルコール（９
５％）の１０ａｅに溶解し、Ｅｏｓｉｎ　　Ｙを２ＩＩ
ｔｇ加え、アルゴン気流下ハロゲンフンブ（ウシオ　Ｊ
ＣＶｌｏＧ−２００Ｇ　Ｓ　）を照射する。反応液は、
ｌ−Ｉ　Ｐ　ＬＣ（ｕ　　８０ｎｄｓｐｈｅｒＯｓμＳ
　ｉ　−１００Ａ　３．９ｔｒｍ×１５ｃ１１．１０％
インプロパツール／ｎ−ヘキサン）で観察する。５分後
、照射をやめ、反応液を留去し、カラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル１０ｇ。

５０％ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、目的物７
．２ｍｇを得る。

なお、このものは、化合物［Ｖ］と［Ｉ］の１＝４の混
合物であるためＨＰＬＣ（μＢｏｎｄｓｐｈｅｒｅ５μ
　３　ｉ　−１００Ａ　　１９ｇｘ　１５ａ＊　　７％
、イソプロパツール／ｎ−へキサン）で分離精製し化合
物［Ｉ］の５．５■（７４％）を得た。

Ｍ　Ｓ　（１／ｅ）　：　４１９（Ｍ”　）　４０１（
Ｍ＋−１１２０＞３８３（Ｍ”　　　−２Ｆｌ、２０）
。

２７４　、２５６　、１４５　、１３９　、１２１ＭＳ
（ｍ／ｅ）の２７４は全体から側鎖が切れたフラグメン
トであり、このフラグメントはＤ化されていないときは
２７１に現われるので、母核部分がＤ化されたことを示
している。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）： δ０，５５（３）−１、ｓ　、　Ｈ−１８）６３．３１
（ＩＨ、ｍ、　Ｈ−２４）６３．９３（ＩＨ、ｍ、　）−１−３）δ　６．０２（
ＩＨ、ｓ　　、　　Ｈ−７）ＬＩＶ　（ＥｔＯＨ）：λ
ｍａｘ　２６５ｎｍ実施例２２４Ｒ，２５−（ＯＨ）　　−Ｄ３のトリチウム化０ｆ
−１０）−１０日（１）　　化合物［Ｉ１１］の合成６３．２■の２４Ｒ，２５−（ＯＨ）　　　−Ｄ　３に
ドライアイス−アセトントラップにてトラップした液体
二酸化イオウを２．０雇加えた。この反応混合物は濃黄
色となった。−８℃で３０分間運流させた後、０℃まで
温度を上昇させた。さらに０．５ｍの二酸化イオウを反
応系内に加えた。０℃で１時間撹拌すると透明色となっ
た。反応終了後、二酸化イオウをアルゴン気流下で除去
した。残った残渣は２．０ｄの酢酸エチルに溶解し、分
取用のシリカゲルＧＦプレート（４ｘ　１０００μ）に
塗布した。酢酸エチルでプレートを展開した後乾燥した
。プレートの一端を細くたてに切り、ヨウ素蒸気に爆露
して、生成物の位置を調べた。紫外線吸収のなくなった
Ｒｒｏ、５のバンドを選び出し、同時にヨウ素然気に陽
性のバンドを取った。原料はＲ，０，８５であった。分
取したシリカゲルは酢酸エチル：メタノール（１：１　
５０ａｅ）にて抽出した。濾過した後減圧濃縮し白色固
体を得た。

このものの物性値は以下の通りであった。

Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ）　：　４１６（Ｍ　”　−Ｓ　Ｏ２
）３９８（Ｍ　”　−Ｓ　Ｏ２−Ｈ２０）３８Ｇ（Ｍ”
−８ｏ　　−２１−１２０）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ４＋
　３）：６３．３３（１）１．　ｍ、　Ｈ−２４）δ３．６４（
２Ｈ，ｍ、　Ｈ−１９） δ４．０５（ＩＨ、ｍ、　Ｈ−３）６４．７０（２Ｈ，ｍ、　Ｈ−６、Ｈ−７）■　化合物
［ＩＶ］の合成化合物［Ｉ［［］を２．０ｄのＤＭＦに溶解した。そこ
にｔ　−Ｂ　ｕ　ＯＫ　（９，８１１１４Ｆ、　０．０
８４ｍｍｏｌｅ）を加えるとただちに黄色に着目した。

５０Ｃｉのトリチウム水を反応容器に移し、室温にあた
ためて撹拌した。

トリチウム交換を行なった反応物に飽和食塩水の１０ｍ
を加えた。酢酸エチルで抽出した後、得られる有機層を
２回目の飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥剤を濾過により除去した後、濾液を乾固させた
。残渣をメタノールに溶解し、又乾固させた。これを２
回くり返して活性トリチウム水を除いた。化合物［ＩＶ
　］の物性値は以下の通りであった。

ＭＳ（ｍ／ｅ）　：　４２２（Ｍ”　−８０２）４０４
（Ｍ＋−８ｏ　　−＋２０）３８６（Ｍ＋−８ｏ　　−２８２０） ■　化合物［Ｖ］の合成化合物［ＩＶ］を石油エーテル：酢酸エチル混合溶媒に
溶解させた。総放射能は３．５Ｃｉであった。

酢酸エチルを展開液としたシリカゲルＴ　Ｌ、　Ｃの分
析は原料よりも低いＲ，値のところに主バンドが存在し
た。この混合物をアルゴン気流下、１１０゜に加熱した
。３．５時間後に、溶媒を留去し残渣をエタノール（２
５ｍ）に溶解した。ＴＬＣによる分析の結果原お１近く
に少量（〜５％）の化合物が認められた。エタノール溶
液中に炭酸水素ナトリウム（１３０＃Ｉｇ）を加えてア
ルゴン気流下９５℃、２時間加熱を行なった。冷却した
後、分析したが変化はなかった。熱脱Ｓ０２化を行なっ
た反応混合物は減圧上濃縮した後、２．５−の酢酸エチ
ルと２５ｄの蒸留水を加えた。有ＩＩＩ層を分離い、さ
らにもう１度２５〆の蒸留水で洗浄し、硫酸ナトリウム
にて乾燥を行なった。濾過後、減圧濃縮した。

このものの物性値は下の通りであった。

ＭＳ　（ｍ／ｅ）　：　４２２（Ｍ”　＞　４０４（Ｍ
”　−＋２０　）３８６（Ｍ”　−２ｔ−＋２０　）（４）　　化合物［Ｌ］の合成化合物［Ｖ］を２５−のエチルアルコールに溶解した。

５ＩＩｔｇのＥｏｓｉｎ　Ｙを加えた後、アルゴン気流
下で、２５　ａａの距離から３００Ｗのハロゲンランプ
を用いて１０分間照射を行なった。ＴＬＣで分析すると
１〜２％の化合物［Ｉ］の存在が認められた。

光反応生成物を減圧濃縮し、１＃Ｉｉ！にした。ＴＬＣ
プレート（３Ｘ　１０００μシリカゲルＧＦ）にチャー
ジした後、クロロホルム：アセトン（４：　１　）の展
開溶媒で分離した。化合物［Ｉｒｌの標品に近いＵＶ活
性のある所を取り３０ｄのエチルアルコールで抽出を行
なった。濾過してシリカゲルを除去した後、ｔｇｓｍｃ
ｉのトリチウム化合物が存在した。ＴＬＣ分析では、２
０〜３０％のトリチウム化合物の存在が示された。ＴＬ
Ｇにより精製したトリチウム化合物をさらにＨ１ｃｈｒ
ｏｎ＋　ｃｙａｎｏカラム（２５αｘ４．６ｍ）を用い
て精製した。すなわち溶媒としてｎ−ヘキサン：イソプ
ロピルアルコール：水（４７５：　２５　：　０．５）
を用いＩＩｄ／ｌ１ｉｎで流し、２６０ｎｍでモニター
した。標品と同じ保持時間の溶出液を集めた。このフラ
クションは６０ｍＣ１を示した。

ＨＰＬＣによって精製した化合物［Ｉ］は８０％の放射
化学的純度であった。Ｆ記の方法によって得られた化合
物をさらにイソオクタン：イソプロピルアルコール：メ
タノール（９６０：　４０　：　２０）の系で１１ｉｃ
ｈｒｏｍ　ｃｙａｎｏカラムを用いて再精製した。メイ
ンピークを集め、減圧乾固させた。総量として３１Ｔｒ
ＬＣ１の９８％の純度の化合物［Ｉ］を得た。

比活性は、２６５ｎａにおける紫外線吸収の値から５４
０　ｉ　１０＋ｍｏｌであり充分実験に使用出来るもの
である。なお、マススペクトルを測定することによりト
リチウム標識の位置が正しいことが判明している。

ＭＳ　（ｎ＋／ｅ）　：　４２２（Ｍ”　）　４０４（
Ｍ”　−８２０）３８６（Ｍ”　−２８２０）　２７７
（Ｍ”　−側鎖）１４５（側鎖）Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ）の２１１は全体から側鎖が切れたフ
ラグメントであり、このフラグメントはＴ化されてぃな
いときは２７１に現われるので母核部分がＴ化されたこ
とを示している。

ＵＶ　（ＥｔＯＨ）：λｍａｘ　２６５ｎｍ実施例３実施例１の２４Ｒ，２５−（ＯＨ）　　−Ｄ　　のかわ
りに１α、２５−（ＯＨ）　　−０３，２５，２６−（
ＯＨ）−０３を用いて実施例１と同じＤ色反応を試みた
ところ、それぞれ対応する物質が得られた。そのＤ化最
終物の物性値を示す。

１α、　２５−　（ＯＨ）　　−［６，１９，１９−Ｄ
Ｉ　−０３：Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ）　：４１９（Ｍ”　）　　４０１　（Ｍ”　−Ｈ２Ｃ）３８
３（Ｍ”　−２８２０’）ＵＶ　（ＥｔＯ）−１）：λｍａｘ　２６５ｎｍ２５．
２６−（０１−１＞　　　−［６ｉ９，１９−ＤＩ−Ｄ
３　：ＭＳ　［ｉ／ｅ）　：　４１９（Ｍ”　）　４０
１（Ｍ＋−Ｈ２０）３８３（Ｍ”　−２８２０）ＵＶ（ＥｔＯＨ）：　　　λ　ｍａｘ　　　２６５ｎｍ
更にＴ化をも行ない次の■色比合物を得た。

１α、　２５−　（ＯＨ）　　　−［（ｉ、１９．１９
−ＴＩ−［）３：ＭＳ　（ｍ／ｅ）　：　４２２（Ｍ”
　）　　４０４　（Ｍ＋−８２０）３８６ＣＭ”　−２
８２０）ＬＩＶ（ＥｔＯＨ）：λｍａｘ　２６５ｎｍ手続補正書特許庁長官　古　１）文　毅　殿＝、事件の表示　　　昭和６３年特許願第２３１３３９
号２、発明の名称　　　ビタミンＤ３誘導体及びその製
造方法３、補正をする者事件との関係　　特許出願人名　称　　　　（１１０）呉羽化学工業株式会社４、代
　即　人　　　東京都新宿区新宿１丁目１番１４号　山
田ビル゛＼−・８、補正の内容正する。

■　明細書、第９頁第８行のｒ　３９７Ｊを「３９７〜
４０２」と補正する。

■　同、第１１頁の反応式中最後段の化学物質［Ｉ］を
化学物質［工′　１と補正する。

ω）　同、第２１頁最下行の［Ｉ］を［Ｉ′］と補正す
る。

■　同、第２２真下から第８行と第４行の各［Ｉ］る。

■　同、第２８真下から第４行の［Ｉ］を［Ｉ＃］と補
ｉＥする。

■　同、第２９頁第２行の［Ｉ］を［Ｉ“］と補正する
。

■　同、第３０頁第１行と第７行の各［Ｉ］を共に［Ｉ
″］と補正する。

Ｑ）ｌ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＯＨ
２、特５’ｆ請求の範囲（１）　　−船人［Ｉ］Ｒ７（式中、ＲはＤ又は■、Ｒ，Ｒ，Ｒ４はそれぞれ独立に
Ｈ又はＯＨ，Ｒ，ＲはＣＨ３ＣＨ２０Ｈ又はＣＦ３を示
す）で表わされるビタミンＤ３誘導体。

■　Ｒ１はＤ又は王、Ｒ２はＨ，Ｒ３，Ｒ４はＯＨ，Ｒ
、Ｒ６はＣＨ３である特許請求の範囲第１項記載のビタ
ミン０３誘導体。

■　Ｒ４はＴ又はり、Ｒ２はＯＨ，Ｒ３はＨｌＲはＯＨ
，Ｒ，ＲはＣＨ３である特許請求の範囲第１項記載のビ
タミンＤ３誘導体。

０）　Ｒ３がＲ−配置である特許請求の範囲第２項記載
のビタミンＤ３誘導体。

■　ＲはＤ又はＴｌＲ，Ｒは８％Ｒ４は０ＨＳＲ５はＣ
Ｈ３、Ｒ６はＣＨ２０Ｈである特許請求の範囲第１項記
載のビタミンＤ３誘導体。

（６）　　−、船人［ＩＩ］Ｒ１（式中、Ｒ２，Ｒ，Ｒはそれぞれ独立にｌ」又は０１−
１．Ｒ、ＲＩ、ｔｃＨ、Ｃ１−１２０８又はＣＦ３を示
す）で表わされるビタミンＤ３誘導体にＳ０２を反応させて −船人［ＩＪＲ１（式中、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ５，Ｒ６は上記と同じ意味を有
する）で表わされる化合物を得、該化合物［［［Ｉ］に重水又
はトリチウム水を反応させて一般式［ＩＶ　］Ｒ２（式中、ＲはＤ又はＴ、Ｒ、Ｒ、Ｒ４゜Ｒ５、Ｒ６は上
記と同じ意味を有する）で表わされる化合物を得、該化
合物［ＩＶ］の熱脱Ｓ０２化を行ない一般式［ＩＪ又は［Ｖ］［ＩＪ　　　　　　　　　　　　［Ｖ］（式中、Ｒ、Ｒ
２，Ｒ３，Ｒ、Ｒ、Ｒ６は上記と同じ意味を有する）で表わされる化合物を乱工上合物［Ｖ］又は化合物［Ｉ
Ｖ　］の熱熱脱Ｓ０２化の光異性化を行なう一般式［Ｉ
Ｊ（式中、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ５，Ｒ６は上記と同じ意味
を有する）で表わされるビタミンＤ３誘導体の製造方法。

（７＞　　−船人［Ｖ］（式中、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒは上記と同じ意味を有する）で表わされる化合物の光異性化を行なうことを特徴する
一般式［ＩＪＲ７（式中、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒは上記と同じ意味を有する）で表わされるビタミンＤ３誘導体の製造方法。

■　−船人［ＩＶ］Ｒ７（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６は上記と
同じ意味を有する）で表わされる化合物の熱脱Ｓ０２化物の光異性化を行な
うことを特徴する一般式［Ｉ］（式中、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ６は上記と同じ意味を有する）で表わされるビ・タミンＤ３誘導体の製造方法。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］（式中、Ｒ＿１はＤ又はＴ、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４は
それぞれ独立にＨ又はＯＨ、Ｒ＿５、Ｒ＿６はＣＨ＿３
、ＣＨ＿２ＯＨ又はＣＦ＿３を示す）で表わされるビタミンＤ＿３誘導体。
（２）Ｒ＿１はＤ又はＴ、Ｒ＿２はＨ、Ｒ＿３、Ｒ＿４
はＯＨ、Ｒ＿５、Ｒ＿６はＣＨ＿３である特許請求の範
囲第１項記載のビタミンＤ＿３誘導体。
（３）Ｒ＿１はＴ又はＤ、Ｒ＿２はＯＨ、Ｒ＿３はＨ、
Ｒ＿４はＯＨ、Ｒ＿５、Ｒ＿６はＣＨ＿３である特許請
求の範囲第１項記載のビタミンＤ＿３誘導体。
（４）Ｒ＿３がＲ−配置である特許請求の範囲第２項記
載のビタミンＤ＿３誘導体。
（５）Ｒ＿１はＤ又はＴ、Ｒ＿２、Ｒ＿３はＨ、Ｒ＿４
はＯＨ、Ｒ＿５はＣＨ＿３、Ｒ＿６はＣＨ＿２ＯＨであ
る特許請求の範囲第１項記載のビタミンＤ＿３誘導体。
（６）一般式［II］ ▲数式、化学式、表等があります▼［II］（式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４はそれぞれ独立にＨ又
はＯＨ、Ｒ＿５、Ｒ＿６はＣＨ＿３、ＣＨ＿２ＯＨ又は
ＣＦ＿３を示す）で表わされるビタミンＤ＿３誘導体にＳＯ＿２を反応さ
せて一般式［III］ ▲数式、化学式、表等があります▼［III］（式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６は上
記と同じ意味を有する）で表わされる化合物を得、該化合物［III］に重水又は
トリチウム水を反応させて一般式［IV］ ▲数式、化学式、表等があります▼［IV］（式中、Ｒ＿１はＤ又はＴ、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、
Ｒ＿５、Ｒ＿６は上記と同じ意味を有する）で表わされ
る化合物を得、該化合物［IV］の熱脱ＳＯ＿２化を行な
い一般式［ I ］又は［Ｖ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］▲数式、化
学式、表等があります▼［Ｖ］（式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ
＿６は上記と同じ意味を有する）で表わされる化合物を
得、必要に応じて化合物［Ｖ］又は化合物［IV］の熱脱
ＳＯ＿２化物の光異性化を行なう一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］（式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ
＿６は上記と同じ意味を有する）で表わされるビタミン
Ｄ＿３誘導体の製造方法。
（７）一般式［Ｖ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［Ｖ］（式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ
＿６は上記と同じ意味を有する）で表わされる化合物の
光異性化を行なうことを特徴する一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］（式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ
＿６は上記と同じ意味を有する）で表わされるビタミン
Ｄ＿３誘導体の製造方法。
（８）一般式［IV］ ▲数式、化学式、表等があります▼［IV］（式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ
＿６は上記と同じ意味を有する）で表わされる化合物の
熱脱ＳＯ＿２化物の光異性化を行なうことを特徴する一
般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］（式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ
＿６は上記と同じ意味を有する）で表わされるビタミン
Ｄ＿３誘導体の製造方法。