TWI324063B

TWI324063B - Stereoselective synthesis of vitamin d analogues

Info

Publication number: TWI324063B
Application number: TW094108053A
Authority: TW
Inventors: Thomas Peter Sabroe; Martin John Calverley
Original assignee: Leo Pharma As
Priority date: 2004-03-18
Filing date: 2005-03-16
Publication date: 2010-05-01
Also published as: SI1730108T1; ATE390411T1; CA2555260C; KR20060134045A; RU2006129922A; CN1934078A; JP2007529433A; RU2380359C2; AR048274A1; TW200539866A; DE05706821T1; EP1730108B1; WO2005087719A1; JP4667450B2; IL176718A; KR100859277B1; CY1108156T1; CN1934078B; DE602005005645D1; HK1098122A1

Description

1324063 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於藉由立體選擇性還原作用來製造鈣泊三醇 {(5Z，7E，22E，24S)-24-環丙基-9，10-斷膽甾（secochola)-5,7, 10(19),22-四烯-1α-3/3-24-三醇}或單水合鈣泊三醇之方法。本發明進一步提供新穎的中間體及用於合成適於製造鈣泊三醇或單水合鈣泊三醇之中間體之方法。【先前技術】鈣泊三醇或鈣泊三烯（結構I)[CAS 1 12965-21-6]在抑制不期望之表皮氣j化細胞增殖方面展示很強的活性[F.A.C.M. Castelijins, M. J. Gerritsen, I.M.J.J. van Vlijmen-Willems, P.J. van Erp, P.C.M. van de Kerkhof; Acta Derm. Venereol. 79, 11, 1999]。在許多臨床試驗中展示了鈣泊三醇或單水合 I弓泊三醇在治療牛皮癖方面的功效[D.M. Ashcroft等人， Brit· Med· J. 320，963-67，2000]且鈣泊三醇目前用於若干商業藥物調配物中。

100169.doc 1324063 在妈泊三醇之製備中，方Γ_ 表侑r在C-24處之羥基之特殊立體化學

對於生物學活性之完全表達係必需的。&日& & I ^ τ ^ ^ 在目前的方法論下，所需立體化學由下列方法之一來引入： (i)C-24酮三締之非.非對映立體選擇性還原作用，隨後分離經由層析法得到之C_24羥基差向異構體之非對映立體異 87/00834^ M.J. Calverley, Tetrahedron, 43(20)，4609-19，1987)，

(η)連接帶有C_24羥基之對映純側鏈與維生素d骨架（μ. j

Calverley，Synlett，157-59, 1990)， (ni)C-24羥雀差向異構體之一之選擇性酶酯化作用，隨後層析法分離（W0 03/060094) » 對C-24酮三烯之非_非對映立體選擇性還原後層析分離差向異構體混合物⑴是獲得所要差向異構體之最廣泛實用之程式。该還原製程主要得到不期望之c_24差向異構體醇 (通*佔不想要之24-R差向異構體之約6〇%)且在製造規模

上難以藉由層析法將所要之s_差向異構體自該混合物中分離。由於其多步驟之本性及成本且由於使用有毒之中間體，立體選擇性合成（ii)仍係不宜按比例放大之製程。酶酯化作用製程（iil)除了所用酶之高成本之外，具有這樣的缺點，即根據酶的選擇性其會引入丨至2額外之反應步驟，該等步驟甚至進一步增加了製程之成本。直接將C-24酮立體選擇性還原為所要之c_24羥基差向異構體已經在例如W〇 98/248〇〇中及由M Ishigur〇等人，；c 100169.doc U24063 孓Chem· C〇mm·，115_117, 1981對於膽固醇衍生物加以描述。使用S-高山（aipine)㈣使與泊三醇之側鏈三鍵相似物與未經保護之三稀系,统進行立體選擇性還原仙已經藉由 J. Calverly 等人在 Bioorg. Med. Chem. Lett” 1841-1844, 3(9)，1993中加以描述。使用立體選擇性還原方法用於合成鈣泊三醇主幹之一主要技術問題源於如下之事實，即迄今為止所知之用於合成鈣泊三醇之中間體的不飽和三烯系統係化學上不穩定的，例如對於路易士（Lewis)酸性條件，它們係相對容易被氧化且它們通常务所用之典型還原反應條件不相容。此結果導致產量下降、產物不純及冗長的處理程式，尤其對於大規模生產而言。本發明之目的之一係提供一種合成鈣泊三醇之替代方法’該方法可克服一或多種上述各種問題及缺點。【發明内容】本發明提供一種使用包含立體選擇性還原步驟之新穎合成路線來製造鈣泊三醇衍生物的富含非對映立體異構體之 C-24經基差向異構體之新穎製程。本發明進一步提供化學上更穩定之新穎中間體，其中不穩定三烯系統作為二氧化硫加合物而予以保護。藉由製造鈣泊三醇衍生物之富含非對映立體異構體之C-24羥基差向異構體，後續之對所期望之C-24 S-羥基差向異構體之分離作用之產量及功效可大大改良。已經驚人地發現，通式結構III之化合物， 100169.doc 1324063

其中X代表氫或or2， • 且其中R!&R2可相同或不同且代表氫或羥基保護基團，在惰性溶劑一中與還原劑一起或在對掌性助劑存在下與還原劑一起得到通式結構IVa及IVb之化合物之混合物，

其富含IVa，其中X、厌丨及!^係如上定義。在第一態樣中，本發明係關於一種製造鈣泊三醇 {(52,7丑，22£，245)-24-環丙基-9，10-斷膽甾-5,7，10(19)，22-四烯-1α-3/3-24-三醇}或單水合鈣泊三醇之方法，包含以下步驟： (a)在惰性淳劑中用還原劑或在對掌性助劑存在下用還原 100169.doc 1324063 劑還原通式結構III之化合物（其中X代表OR2，且其中1及 R2可相同或不同且代表氫或羥基保護基團）得到通式結構 IVa及IVb之化合物之混合物（其富含IVa，其中X、R丨及R2如上定義）； (b)使通式結構IVa及IVb化合物之混合物（其富含IVa)在鹼存在下反應以得到富含Va之通式結構Va及Vb化合物之混合物

其中X、心及心係如上定義； (c) 自富含Va之通式結構Va及Vb化合物之混合物中分離出通式結構Va之化合物，其中X、1^及尺2如上定義； (d) 將通式結構Va之化合物異構化為通式結構Via之化合物， 100169.doc

1324063 其中χ、心及尺2係如上定義；及 (e) 當Ri及/或尺2不是氫時，除去通式結構Via化合物之輕基保護基團Ri及/或化以產生鈣泊三醇或單水合鈣泊三醇。在另一態樣一中，本發明係關於一種製造妈泊三醇或單水合鈣泊三醇之方法’包含以上步驟（a)-(b)且進一步包含以下步驟： (f) 將富含Va之通式結構Va及Vb化合物之混合物（其中 X、心及尺2係如在請求項2中所定義）異構化為富含VIa之通式結構Via及VIb化合物之混合物，

其中X、Rl及R>2係如上定義； (g)自富含Via之通式結構Via及VIb化合物之混合物中分 100169.doc 離出通式結構Via之化合物，其中χ、心及心如上定義； (h)當心及/或R2不是氫時，除去通式結構νι&化合物之羥基保護基團R丨及/或R2以產生鈣泊三醇或單水合鈣泊三醇。在又一態樣中，本發明係關於一種製造鈣泊三醇 {(57,7£，22£，245)-24-環丙基_9，1〇_斷膽^5,7，1〇(19)22_四烯-1α-3/3-24-三醇}或單水合鈣泊三醇之方法，包含以下步驟： ⑴在惰性溶劑中用還原劑或在對掌性助劑存在下用還原劑還原通式結構III之化合物（其中X代表氫，且其中心代表氫或羥基保護·基團）得到通式結構IVa及IVb化合物之混合物，其富含IVa，其中又及1^如上定義， (k) 使通式結構IVa及IVb化合物之混合物（其富含m)在鹼存在下反應以得到通式結構％及¥1)化合物之混合物（其富含Va)，其中乂及！^係如上定義； (l) 自富含Va冬通式結構Va及Vb化合物之混合物中分離出通式結構Va之化合物，其中乂及尺】係如上定義； (m) 用適當之羥基化劑將通式結構心之化合物羥基化（其中乂及！^係如上定義）以得到通式結構％之化合物，其中χ 代表OR2且Rz代表氫且其中I係如上定義； (〇)將通式結構Va之化合物異構化為通式結構via之化合物，其中X、1及R2係如上定義；及 (p)當R!不是氫時’除去通式結構VIa化合物之羥基保護 100i69.doc 1324063 基尺丨以生成鈣泊三醇或單水合鈣泊三醇。在又一態樣中，本發明係關於一種用於製造鈣泊三醇或單水合鈣泊二醇之方法，包含如請求項4之步驟（j)_⑴且進 •一步包含以下步驟： (q)用一經基保護基團保護通式結構〜化合物之C24羥基，其中X代表氫’且其中R,代表氫或羥基保護基團； Ο)用一適當之經基化試劑使c_24羥基經保護之通式結構 _ Va化合物（其中x及R1如上定義）羥基化以得到C-24羥基經保濩之通式結—構Va化合物，其中χ代表〇尺2且r2代表氫且其中1如上定義； (s) 除去通式結構Va化合物之c_24羥基保護基團； (t) 將通式結構Va之化合物異構化為通式結構VIa之化合物，其中X、Ri及R2如上定義；及 φ 當Rl不是4時，除去通式結構Via化合物之羥基保護基團R丨以產生詞泊三醇或單水合妈泊三醇。在又一態樣中，本發明係關於一種藉由將通式結構νπ 或VIII化合物 100169.doc -12- 1324063

其中R1及r2係如上所定義，與二氧化硫反應以製造通式結構111化合物之方法，其中X代表氫或OR2，且其中Ri及R2可相同或不同且代表氫或羥基保讃：畜團。在又一態樣中，本發明係關於一種在驗存在下使富含IVa 之通式結構IVa及IVb化合物之混合物（其中X代表氫或 OR2，且其中心及尺2可相同或不同且代表氫或經基保護基團）反應以得到富含Va之通式結構化及乂…匕合物之混合物（其中X、Ri及R2係如上定義）的方法。在又一態樣—中，本發明係關於一種製造鈣泊三醇 {(5Z，7E，22E，24S)-24-環丙基 _9,10-斷膽甾·5,7,10(1 9),22-四稀-1α-3/3·24-二醇}或單水合鈣泊三醇之包含以上方法中之任一之方法。在又悲樣中，本發明係關於通式結構IIIa4IIIb之化合物’或其混合物， 100169.doc •13- 1324063

其中X代表氫或〇r2，且其中1^及112可相同或不同且代表氫或羥基保護基團。 # 在又一態樣中，本發明係關於一種通式結構IVaa、IVab、 IVba、IVbb HVb之化合物，或其混合物，

100169.doc -14- ⑧ 1324063 其中x代表氫或or2，且其中m2可相同或不同且代表氫缝基保護基團。在又-態樣中’本發明係關於通式結構IIIaiibiVaa、 ma、IVab、IVbb作為在料三醇或單水合妈泊三醇之製造中之中間體的用途。定義本文所用之"羥基保護基團”係任何能形成對於目標反應穩定之衍生物的基團，纟中可由不攻擊再生羥基之試劑來選擇性地除去該羥基保護基團。可由羥基保護劑與羥基之選擇性反應得-到該衍生物。矽烷基衍生物，諸如形成矽烷基醚之第三丁基二甲基矽烷基，係羥基保護基之實例。氣矽烷，例如第三丁基二甲基氯矽烷（TBSC1)、三甲基氯矽烷、二乙基氣矽烷、二苯基甲基氯矽烷、三異丙基氣矽烷及第二丁基二苯基氣矽烧’係經基保護劑之實例。氟化氫，例如在乙腈中之水性HF，或氟化四（正丁敍）係可除去矽烷基之試劑之實例。其他羥基保護基團包括醚（例如，四氫〇底喃（THP)趟）’包括院氧烧鍵（乙縮醒：）（例如，甲氧曱（mom) 醚）或酯（例如，氣乙酸酯、三甲基乙酸酯、乙酸酯或安息香酸醋）。所有包括於本申請書之範圍内之羥基保護基團之非限制性實例及保護及去保護之方法舉例而言可見於 "Protective Groups in Organic Synthesis"，第 3版，T. W.

Greene 及 P. G. Μ· Wuts eds·, John Wiley 1999 中及 ”Protecting Groups"，第 1版，P.J. Kocienski，G. Thieme 2000 〇 100169 ioc ⑧一如本文所用之"烷基"意謂具有一至二十個碳原子、較佳至七個碳原子之可為環狀或非環狀之直鏈或支鏈烷基。曱基、乙基、正丙基、異丙基、戊基、己基及第三丁基二甲基係烷基之非限制性實例。如本文所用之還原劑"意謂任何可以還原（包括對映選擇性或非對映立體選擇性還原）通式結構III化合物之C-24 酮基以得到通式結構IV化合物之試劑。在一實施例中，還原劑可不需對掌性助劑而還原通式結構ΠΙ化合物之€_24酮基以得到通式結構IV化合物之混合物，其中該混合物富含所要之差向異-谱體IVa (較佳得到24-S異構體）。在另一實施例中，還原劑可在一對掌性助劑存在下還原通式結構m化合物之C-24酮基以得到通式結構1¥化合物之混合物，其中該混合物富含所要之差向異構體IVa(較佳得到24 S異構體）。還原劑可為對掌性或非對掌性。還原劑之實例包括（但不限於）硼烷還原劑、諸如氫化鋰鋁、硼氫化鈉或A1H3之金修屬氫化物，視情洱在鑭系元素鹽（例如，LaCl3、CeBi*3、CeCl3) 或NaBH3 (OAc)、Zn(BH4)2及Et3SiH存在下。其他還原劑包括（但不限於）諸如鉑或釕之觸媒存在下之氫、乙醇中之鈉、異丙醇及異丙醇鋁及在水或醇中之辞粉末。如本文所用之”硼烷還原劑"包括硼烷或任何硼烷衍生物，例如硼烷與胺或醚之錯合物。硼烷還原劑之非限制性實例例如包括N，N-二乙苯胺·硼烷、硼烷-四氫呋喃、9硼二環壬烷（9-BBN)或硼烷二甲基硫醚。如本文所用之"對掌性助劑"意謂任何對掌性化合物或光 100169.doc ⑧ 1324063 活性觸媒，例如，包含經非對稱取代之碳原子的化合物或 2向對掌性化合物，或對掌性化合物及/或光活性觸媒之混。物’在用該還原劑還原通式結構ΠΙ之化合物的過程中該對掌性助劑可使通式結構IVa之化合物之產量相對於其差向異構體之產量有所改良（增加莫耳比率IVa: ivb)。該對掌 ί·生助劑因此為在通式結構IIHb合物之還原反應中與不存在或f涉及對掌性助劑時之IVa之產量或立體選擇性相比任 :能夠增加立體選擇性之化合物。對掌性助劑之非限制性貫例包括對掌性1，2_胺基醇，例如對掌性順·丨·胺基·2•節滿醇衍生物，例如⑽叫朴順」·胺基_2_節滿醇或順_卜胺基 :，2,3,4-四氫萘_2·醇，例如（1S，2R)_順·i•胺基心四氫萘醇。其他實例為聯萘衍生物，例如乙酸（R)_2,2I_雙（二苯基膦基聯萘_釕’ 2,2，_二絲·u•聯萘衍生物。其他實例包括（但不限於）(R)_(+)_a，ac苯基I。比咯啶甲醇、 (R) (+) 2-胺基·4-甲基巧山工苯基」戊醇、⑻-㈠_2·胺基 •3_甲基-1，1-二芊基-1·丁醇、（RH+)·2·胺基-1，1,3-三笨基 -1-丙醇及（lR，2S)-(-)_2-胺基-L2-二苯基乙醇。如本文所用之.隋性溶劑，，意謂在所用之反應條件下與該還原相令之任何有機溶劑，或該等溶劑之混合物。該溶劑之選擇將依賴於所用之特定還原劑。情性溶劑之非限制 !生只例匕括諸如甲笨之碳氫化合物類及諸如第三丁基曱基驗或四氫°夫喃之峻類。通式、，’。構IVa及IVb化合物之混合物（其富含IVa)，意謂視情況包含其他化合物或溶劑之混合物的iva/ivb之莫耳比 100169.doc 1324063 率（非對映異構體比率）為1 (50 : 50)或大於1，由此該混合物含有至少50%通式結構IVa之化合物（含有50%或更少通式結構IVb之化合物）。通式結構Va及Vb化合物之混合物（其富含Va)意謂一視情況包含其他化合物或溶劑之混合物的Va/Vb之莫耳比率（非對映異構體比率）為1 (50 : 50)或大於1，由此該混合物含有至少50%通式結構Va之化合物（含有50%或更少通式結構Vb 之化合物）。通式結構Via及VIb化合物之混合物（其富含Via)意謂一視情況包含其他化合物或溶劑之混合物的Vla/VIb之莫耳比率（非對映異構體比率）為1 (50 : 50)或大於1，由此該混合物含有至少50%通式結構Via之化合物（含有50%或更少通式結構VIb之化合物）。如本文所用之"將化合物分離”包括將化合物純化及/或單離至例如至少90%純度，至例如至少95%純度，諸如97%純度、98%純度或99%純度。術語”將化合物分離”亦包括增大化合物在該等化合物之混合物（視情況包含溶劑）中之濃度，以致混合物在該分離作用後進一步富含所要或較佳化合物或異構體（例如，差向異構體）。【實施方式】實施例在本發明目前之最佳實施例中X代表OR2。在本發明目前之一較佳實施例中1及/或R2代表烷基矽烷基，例如第三丁基二甲基矽烷基，最佳Ri及R2係相同。 100169.doc -18- ⑧ 1324063 在本發明之另一實施例中1及112代表氫。在本發明目前之一較佳實施例中還原劑為硼烷還原劑，例如N，N-二乙苯胺_硼烷 '硼烷-四氫呋喃或硼烷二曱基硫在本發明目前之一較佳實施例中還原步驟用對掌性還原劑或在一對掌性助劑存在下進行。

在本發明目前之一較佳實施例中對掌性助劑為對掌性 1，2·胺基-醇，例如對掌性順_丨·胺基_2_茚滿醇衍生物，例如 (1S’2R)_(-)-順-1-胺基-2節滿醇。在本發明前之一較佳實施例中還原步驟在1〇_2〇艺尤其在15-20 C之間之溫度下進行。

在本發明之另一實施例中富含Iva之通式結構IVa及IVb ，。物之此合物之莫耳比率（非對映異構體比率IVa/IVb)大於55 . 45 ’例如56 : 44，例如57 : 43，例如59 : 4卜例如 6〇:4〇,例如63:37,例如65:35，例如“a，例如7〇: 3〇’ 例如 72: 28，例如 73: 27，例如 74: 26，例如 75 : 25， “如 76 ’ 24 ’ 例如 77 : 23 ’ 例如 78 : 22，例如 79 : 21，例如 80 : 20 〇在本發明之另—者只例中畐含Va之通式結構Va及Vb化 5物之 >昆合物之莫jp f 4 . 吴耳比率（非對映異構體比率Va/Vb)大於 55。45 ’例如56 : 44，例如57 : 43，例如59 : 4卜例如60 : 丨如63 . 37，例如65 : 35，例如68 : 32，例如70 : 30，例如72 : 28，例如73 . 27 7 ’例如74 : 26，例如75 : 25，例如 76. 24,例如 77· - ，例如78 : 22，例如79 : 21，例如 100l69.doc -19- 1324063 80 : 20。在本發明之另一實施例中富含VIa之通式結構VIa及VIb 化合物之混合物之莫耳比率（非對映異構體比率VIa/VIb)大於55 : 45 ’例如56 ·· 44，例如57 : 43，例如59 : 41，例如 60 : 40，例如63 : 37，例如65 : 35 ’ 例如 68 : 32，例如7〇 : 30 ’ 例如 72 : 28，例如 73 : 27，例如 74 : 26，例如 75 : 25，例如76 : 24 ’例如77 : 23，例如78 : 22，例如79 : 21，例如 80 : 20。 •在本發明之一實施例中，例如藉由層析法自富含Va之通式結構Va及Vfe化合物之混合物中分離通式結構％之化合物，其中X、1^及尺2如上在步驟（C)中所定義。在本發明之另一實施例中，藉由層析法自富含VIa之通式結構Via及VIb化合物之混合物中分離通式結構VIa之化合物，其中X、Ri及R2如上在步驟（g)中所定義。合成方法 _ 舉例而言可經-Diels-Alder反應藉由用二氧化硫處理通式結構VII或VIII之化合物來合成通式結構ΙΠ2化合物。所用之二氧化硫可為液體、氣體或溶解於適當之溶劑中。適用於Diels-Alder反應之溶劑係所有與反應條件相容之溶劑，例如，諸如己烷或庚烷之烷烴類，諸如二甲苯、甲苯之碳氫化合物類、諸如二乙醚或甲基第三丁基醚（mtbe)之醚類，諸如乙酸乙酯或乙酸2-丙酯之乙酸酯類，諸如二氣甲烷之鹵化溶劑類，或該等溶劑之混合物。在一較佳實施例中，溶劑為甲苯。在另-較佳實施例中，溶劑為一水非混 100169.doc ⑧ -20 - 1324063 溶性溶劑與水之混合物，例如甲苯與水。反應亦可在沒有溶劑之純二氧化硫中進行。製程之適當反應溫度為-5〇=至 6〇°C，例如-3(TC至5(TC，例如七。〇至4代，例如至 3〇°C，例如(TC至饥’例如5t至3〇t，最合適例如机至 25C，例如15T：至2GeC。在-實施例t，過量使用二氧化硫 (莫耳比），例如過量5-100莫耳，例如過量7_3〇莫耳，例如過量HM5莫耳。藉由例如用驗之水溶液（例>，氣氧化納水 ί谷液）洗滌或藉由將二氧化硫蒸餾除去（視情況與溶劑一起，視情況在減壓下），可自反應混合物中除去任何過量之未反應二氧彳Μϋ。通式結構m之化合物通常作為其差向異構體Ilia及Illb之混合物而得到。

在Diels-Alder反應中所得到之差向異構體混合物之莫耳比率Illa/IIIb將依賴於基RjR2及所用之反應條件。本發明包括所有可能組成（莫耳比率nia/IIIb)之混合物例如1 . 99 ’例如2 : 98，例如3 : 97，例如4 : 96，例如5 : 95，例如10 . 90，例如85 : 15，例如8〇 : 2〇，例如75 : 25，例卯30 . 70 ’例如35 : 65，例如4〇 : 60，例如45 : 55，例如 100169.doc 〇 5〇，例如 55 : 45 ’ 例如 60 : 40 ’ 例如 65 : 35，例如 7〇 : 3〇 ’ 例如 75 : 25，例如 80 : 20 ’ 例如 85 : 10，例如 9〇 : 1〇，例如95 : 5，例如96 : 4，例如97 : 3，例如98 : 2，例如99 : 1 * 通式111包括所有如上之可能組成（莫耳比率Illa/inb)之此S物。在本發明之一實施例中，如以下還原步驟中通式 ΠΙ所示，化合物Ilia及Illb係以混合物使用。可視情況例如藉由層析法或結晶法來純化或分離Ilia及Illb之混合物。在另—實施例中’將化合物Ilia用於以下之還原步驟令。在又另—實施例七將化合物Illb用於以下之還原步驟中。舉例而言，可根據由例如M. J. Calverley，Tetrahedron，第 43卷’第 20期，第 4609-4619 頁，1987 或在 WO 87/00834 及其中所引用之參考文獻中所揭示之方法來合成通式結構 VII之化合物。舉例而言，在該等參考文獻中所描述之化合物Vn (其中X為OR2且1及尺2均為第三丁基二甲基矽烷基）可用乙腈中之水性氫氟酸來去保護，以得到其中X為〇尺2且 Ri或R2為氫之化合物的混合物，或得到一其中χ為〇R2且& 及R·2均為氫的化合物。如本文所述，化合物之該混合物可例如藉由層析法或結晶法來分離。藉由將該等通式結構VII 之化合物（其中1及/或I為氫）與一適當之保護劑反應可引入新基團&及/或&。依賴於所用保護劑之化學計量及反應條件，可得到未經保護、經單保護及經二保護之化合物的混合物。然後混合物（其中又為〇尺2且1^或112之一為氫）之任何中間體y藉由層析法加以分離，且與不同於第一次所 100169.doc -22- 1324063 用之保護劑之適當保護劑反應，以得到通式結構VII之化合物’其中X為〇尺2且1^不同於R2。 - 例如可自由 M. J· Calverley，Tetrahedron ’ 第 43卷，第 20 ，期，第4610頁，1987所描述之化合物7a及/或几開始且後接如上及如在以上所引用之參考文獻十所描述之相似程序及一般合成方法而製備通式結構VII之化合物，其中X為氫且 Ri為氫或羥基保護基。本發明之還原製程可例如藉由將通式結構hi之前對掌性籲酮與對掌性硼烧還原劑或在對掌性助劑存在下與硼烧還原劑反應而進行U製程之結果為前對掌性酮之對映選擇性/非對映立體選擇性還原，以致形成優先於對應之差向異構體之兩種可能之差向異構體IVa及Ivb中之一。對映選擇性/非對映立體選擇性之程度依賴於所用之還原劑、對掌性助劑及反應條件。通式結構III化合物之還原反應通常在介於-8〇。〇至 70°C ’ 例如-40°C 至60°C ’ 例如-15。(：至 50°C，例如-5°C至 Μ 40°C，舉例而言0°C至5°C或5°C至35°C之間的溫度間隔内進行。在一實施例中’溫度間隔係介於10〇c至3〇〇c，例如丨51 至25°C ’例如15°C至20°C之間。最適宜之溫度將依賴於所用之特定反應條件及試劑。在本發明之一實施例中，在反應完成後立即將反應混合物冷至〇· i 〇°C以避免形成副產物。 ' 若將N，N_二乙苯胺用作還原劑，則可藉由用水性氫氯酸萃取而容易地將所形成之N，N-二乙苯胺自反應混合物中除去。1 Μ氫氣酸萃取一莫耳當量鹼係較佳。 100169.doc -23· 1324063 例如在諸如氮氣之‘隋性氣氛下’可將視情況溶解於—惰 =劑=與一惰性溶劑混合之還原劑添加至視情況溶解於一惰性溶劑或與-惰性溶劑混合之通式結構III之化合物 :或者可將視情況溶解於一惰性溶劑或與一惰性溶劑混合之通式結構m之化合物添加至視情況溶解於一惰性溶劑或與惰性溶劑混合之還原劑中（順序相反）。 2本^之-實施例中，以對於通式結細之化合物等 2的里或過量莫耳量使用還原劑。在本發明之一特殊實彳1^還原劑/通式結構出化合物之莫耳比率為0: 2一目前較鼓實施例中，還原騎式結構III之化合物之莫耳比率為18-3.0’例如23_29，例如25_2.7。對可與還原劑在還原作用之前原位反應以形成物中例如充當配位Γ:劑可在與還原劑形成之錯合本發明包括該等對掌;生:：，例如以得到對掌性還原劑。人物之用途立/ 掌性配位體-還原劑錯 :物之用途’其在用於通式結構職合分別加以製備及分離。卜用之則掌對掌性助劑存在下之還原劑•，因此包括任何對還原β。例如’對掌性助劑可在還原作用之前盘爛烧 1原劑原位反應以形成對掌性㈣還原劑 :可充當_物中之對掌性配位體。該等對掌= 還原劑之霄例為對掌㈣她爾吟例ine)或^㈣ — "'印滿醇、（s)·脯胺醇、（R)·脯胺醇 100169 doc •24- 1324063 或Β·(3-蒎基）-9-硼二環[3.3·2]壬烧（高山·硼烷）之對掌性〇惡唑硼啶試劑、或例如5,5-二苯基-2-曱基·3,4_丙-丨，3,2_噁唑硼啶、（S)-2-甲基-CBS-噁唑硼啶、（r)_2_甲基_CBS_噁唑硼啶。本發明因此包括該等對掌性還原劑（例如對掌性硼烷還原劑）或對掌性配位體-還原劑錯合物（例如對掌性配位體_ 硼烷錯合物）之用途，其在用於還原通式結構m之化合物之前加以製備及分離。在與還原劑所形成之錯合物中之對掌性配位元體的另一實例為LiAlH4與2,2’-二經基-1，！’聯萘之錯合物。還原劑/對宰性助劑之莫耳比率通常在〇 ^20.0範圍内，例如 0.4-10.0,例如 0·3-5·0,例如〇5·45,例如 1〇·4〇，例如 1.9-3.1 ’ 例如 2.1-2.9，例如2.3-2.7，例如 1〇.8、5.4、2.6、 2.5 或 1.6。對掌性助劑可以催化的量存在，例如涉及通式結構m化合物或涉及還原劑之亞化學當量或等莫耳或莫耳過量。例如，對掌性助劑/化合物ΠΙ之比率可為〇.25_2·5，例如 0.5-2.0，例如 0.8-1.3，例如 0.9-1.2，例如 1 〇_丨 1。對掌性助劑之特殊對映體之選擇將決定通式結構IV化合物中之羥基相對於C-24之立體選擇性定位。主要在〇_24處得到S-組態之對掌性助劑係較佳。經硼烷催化之反應例如可由Del〇ux及Srebnik [Cheni Rev 93, 763, 1993]加以回顧。基於對掌性改性之硼烷之有效觸媒的實例例如可見於[A. Hira〇, j Chem Sqc Chem

Commun. 315, 1981, E.J. Corey, j. Am. Chem. Soc. 109, I00169.doc -25· ⑧ 1324063 7925, 1987]中。

在硼烷立體選擇性還原作用中合成及/或使用例如1，2-及 1,3-胺基醇之實例例如可見於[E. Didier等人’ Tetrahedron 47，4941-4958，1991、C.H. Senanayake等人，Tetrahedron Letters，36(42)，7615-18, 1995、EP 0698028、EP 0640089、 EP 0305180、WO 93/23408、WO 94/26751]中。在硼烷還原作用中合成及/或使用對掌性順-1 -胺基-2-茚滿醇衍生物例如可見於[C.H. Senanayake，Aldrichimica Acta，31(1)，1-15, 1998、A.Κ· Ghosh等人，Synthesis, 937-961，1998、Y. Hong 等人，Tetraliedron Letters, 35(36)，6631-34，1994、B. Di Simone, Tetrahedron Asymmetry, 6(1) 301-06, 1995' Y. Hong 等人，Tetrahedron Letters, 36(36)，6631-34，1994、R. Hett 等人，Org. Process Res. & Dev.，2，96-99，1998 或 EP 0763005] 及本文所引用之參考文獻中。

可藉由省略一或多個反應步驟或藉由在反應序列之任一階段引入額外之純化或反應步驟而對如本文所描述之用於製造鈣泊三醇之方法關於反應步驟之順序進行修改。本發明包括所有該等修改。如本文所描述之用於製造鈣泊三醇之方法進一步包括所有變化，其中用於化合物或中間體之羥基保護基Ri及/或 R2(其中1^及/或R2不為氫）在反應序列之任一階段被除去。化合物和中間體（其中1^及/或R2為氫）可用保護劑（包括產生不同於彼等在反應序列早期被除去之保護基之保護基的保護劑）在反應序列之任一階段加以保護。 100169.doc -26- 1324063 本發明之化合物及中間體可 J賴了包含經非對稱取代之（對掌性）碳原子及碳-碳雙鍵，它們Μ起異構體型式（例如，對映異構體、非對映異構體及幾何異構體）的存在。差向異構體作為僅在具有多立體對稱中心（stere〇genic centre)之分子（例如，本發明所4 月所針對之維生素D相似物）中之一個多四面體立體對稱中心虚處具有相反組態（R或S)之非對映異構體而為吾人所知。例如，將C-24稱作一對對映里 L ^ 丁咪異構體之差向異構體中心因此思謂在該對之其他立體對稱僻T。處之組態係相同的。本發明係關-於所有異構體型十㈣4 式例如，差向異構體，以純型式或作為其混合物。以本發明之化合物或中間體八間之刀子式或名稱表示特定構 /f ^或組恶係本發明之一較佳實施歹1。以本發明之化合物或中間體槿报„ 菔您刀子式或名稱表示特定構也或組態將包括除特定表純型表不以外之任何其他異構體（以式或作為其混合物）作為本發明之另-實施例。以本發明之化合物或中間體之一 ^ 槿报十4 Afc 、4名稱表不非特定構形或組態將指示該等特之一心偁慼之混合物為本發明孝乂 it貫;^例。例如，诵彳之差6 g视通式111之化合物係通式Ilia及IIIb 差向異構體之混合物。以本發明之化合物或中間體構形或έ日能收A上名％表不非特定 /，··〜將包括任何特定異構體表示）作A 士政…、禾以純型式特定為本發明之另一實施例。例如’通式！Va之化合物包括以下兩種差向異構體心及 100I69.doc -27· 1324063 IVab 〇

通式ΠΙ之化合物之意義因此包括差向異構體肋及咖。本發明之料物及Μ體之純立體異構體型式可藉由應用此項技術中為吾人所知之程式（例如，藉由層析法或結晶法，或藉由立體選擇性合成法）來得到。本發明之分離、單離及純化方法包括（但不限於）層析去，諸如吸附層析法（包括管柱層析法及模擬移動床法 (SMB))，結晶法或蒸餾法。可相繼或組合使用分離、單離及純化方法。適用於分離本發明之維生素D相似物之管柱層析法為彼等熟習此項藥物化學技術者所熟知。該技術使用填充有固疋相（例如一氧化^夕’諸如經預處理之二氧化石夕）之管柱，將待分離之樣品裝於該管柱上。然後用適當之溶離劑溶離樣品。溶離可為等度（isocratic)或所謂溶劑程式化（梯度），其中溶離劑之組成有規律地（例如，線性地）或無規律地（例如’隨時間階梯式地）變化。經預處理之矽膠（為熟習層析法之技術者所熟知）係適當之固定相。用己烷或庚烷中之5% 100169.doc -28· 1324063 (體積比）乙酸乙酯隨後用純乙酸乙醋來溶離僅為得到所要分離之溶離程式之一實例。其他適當之溶離劑將由技工開發常規方法來推論’例如’可使用具有適當極性之庚炫及乙酸乙酯之混合物。對於層析法步驟而言，可使用能夠溶解C-24差向異構體之混合物之任何固定相（填料）與溶離劑之組合。該等組合可藉由常規試驗由技工容易地加以確定。較佳之固定相之實例為二氧化矽，例如經處理之二氧化矽。富含Iva之通式結構IVa及IVb化合物之混合物在驗存在下的逆DielsAlder反應以得到富含Va之通式結構Va及Vb化合物之混合物（其中X、Ri及R2如上定義）可在所有與反應條件相容之溶劑中進行，例如，諸如己烷或庚烷之烷烴類、諸如二甲苯、甲苯之碳氫化合物類、諸如二乙醚或甲基第三丁基醚之醚類、諸如乙酸乙酯或乙酸2-丙酯之乙酸酯類、諸如二氣曱烷之鹵化溶劑、水或該等溶劑之混合物。該逆Diels-Alder反應方法為熟習維生素D合成技術之技術者所熟知（例如參見，M. J. Calverley，Tetrahedron，第43 卷第 20期，第 46〇9_4619 頁，1987或 WO 87/00834)。較佳溶劑為曱苯、第三丁基曱基醚、水或其混合物。用於逆Diels-Alder反應中之適當的驗包括（但不限於)NaHC〇3、KHC03、Na2C03*K2C03。在本發明之一實施例中’该驗係NaHC03水溶液及/或該逆Diels-Alder反應運行於約60°C以上，例如70〇C以上，例如介於70。〇與12〇。〇之間，例如介於74°C與79°C之間，例如介於72°C與78°C之間。 100169.doc -29· 1324063 在本發明之一實施例中，在反應進行過程中在逆 Diels-Alder反應完成之後的萃取及相分離之溫度範圍在約 30°C-40°C。通式結構VIII之化合物可由通式結構VII之化合物之異構化作用得到。將通式Va及/或Vb之化合物異構化為Via及/或VIb，或將 VII之化合物異構化為VIII之化合物係為熟習維生素D之合成技術者所熟知。反應條件例如可見於在M. J. Calverley， Tetrahedron，第 43卷，第 20期，第 4609-4619 頁，1987或 WO 87/00834及私文所引用之參考文獻中。在本發明之一較佳實施例中，異構化作用係例如在三重（triplet)感光劑（例如，蒽或9-乙醯蒽）存在下使用紫外（UV)光之光異構化作用。舉例而言，可在由Hesse開發之條件下，例如用Se02及N-甲基嗎啉N-氧化物在甲醇及/或二氯甲烷回流下[D.R. Andrews等人，J. Org. Chem·, 1986，51，1637或如在 M. J. Calverley，Tetrahedron，第 43卷，第 20期，第 4609-4619 頁， 1987或WO 87/00834中所描述]藉由以亞硒酸鹽介導之烯丙基羥基化作用，用適當之羥基化劑來將通式III、IV、V、 VI或VII之化合物（其中X=氫）羥基化，以得到通式III、IV、 V、VI或VII之化合物，其中X=羥基（X=OR2且R2=H)。起始材料之羥基可藉由諸如以上所描述之方法用諸如以上所定義之適當保護基團來加以保護，例如以避免該等羥基不期望之氧化作用。可例如藉由WO 94/15912所描述之方法由自水性溶劑結 100169.doc -30- 1324063 晶鈣泊三醇而得到水合鈣泊三醇。實例概要：除非另外註釋，否則所有化學品係來自商業來源·。所有熔未校正。除非另外說明，否則對於1Η核磁共振（NMR) 光譜⑽贿狀〜丽叩“廳啦言’兔代氯仿溶液之化學位移值（δ)(單位以PPm計）係相對於内標四甲基矽烷 (δ 〇.〇〇)或氯仿（δ = 7.26)或氘代氣仿（對於NMR δ = 76.81)標準物而給出。除非給出一範圍，否則經定義（雙重峰（d)、二重条⑴、四重峰（q))或未經定義（爪)之多重峰之值在接近中點處得到。所用之所有有機溶劑係屬於技術級。層析法在矽膠上執行’視情況使用急驟（flash)技術。塗佈有矽膠之TLC板係來自Merck KGaA。用於層析法之二氧化石夕較佳來自 Merck KGaA Germany : LiChroprep® Si60 (15-25⑽卜除非另外註釋，否則將乙酸乙酯、二氯甲烷、己烧、正己烷、.庚烷或乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇及石油趟（40-60)、己烷或庚烷之適當混合物用作溶離劑。所有反應可在惰性氣氛下，例如，在氮氣氣氛下便利地進行。通式結構III之化合物實例1 : III : X=〇R2, R丨、R2 =第三丁基二曱基石夕貌基 1(S)，3(R)-雙（第三丁基二甲基矽烷氧基）_2〇(Ιι)_(3ι_環丙基 -3'-氧代丙- l ’(E)-烯基）_9，1〇-斷孕甾（secopregna)_5(E),7(E)， 10(19)-三烯之S〇2-加合物 I00169.doc -31 · 1324063 將20(R)，1(S)，3(R)-雙（第三丁基二甲基矽烷氧基）·2〇_(3，_ 環丙基-3’-氧代丙稀基）_9，1〇-斷孕甾 -5(Ε)，7(Ε)，1〇(19)-三烯（根據由 μ. J. Calverley, Tetrahedron，第 43卷，第 20期，第 4609-4619 頁，1987 中所描述之方法來製備）（20.0 g)於2(TC下溶解於曱苯（210 ml) 中’接著邊攪拌邊添加水（40 ml)及S02 (20 ml)。當藉由 HPLC·{出自 Merck之管柱 LiChrosorb Si 60 5 /im, 25〇x4 mm， 2 ml/min之流率’在270 nm處偵測及品質檢測，己烷/乙酸乙酯9 : 1(體積比）}來判斷反應完成之後，通常在2_25小時之後，在10-1-8-°C下添加氫氧化鈉（27.7%，60 ml)與水（80 ml) 之混合物直至反應混合物pH值為6。分離出甲苯相且在真空下不加熱（較佳低於30°C)除去溶劑以得到兩種差向異構體之S〇2加合物Ilia及Illb ’由TLC檢查其為主要含有ina之固體混合物。兩種差向異構體之S〇2加合物Ilia及Illb可由層析法分離。此外晶態Ilia可藉由固體混合物與甲醇一起研磨而得到。4 NMR (CDC13) IIIa/X=OR2, h、R2=第三丁基二曱基矽烷基=6.73(dd，1H)、6.14(d，1H)、4.69(d，1H)、4.62(d, 1H)、4.35(s，1H)、4.17(m，1H)、3.92(d，1H)、3.58(d，1H)、 2.61(m，1H)、2.29(m，1H)、2.2 - 1.2(m，16H)、1.1 l(d，3H)、 1.05(m，2H)、0.90(m，2H)、0.87(s，9H)、〇.85(s，9H)、0.68(s， 3H)、0.06(s，3H)、0.05(s，3H)' 0.04(s，3H)' 0.02(s，3H) ppm。製備1 : VII . Χ=0Κ>2，Ri、 1(S)，3(R)-二經基-20(R)-(3'-環丙基-3’-氧代丙-1，(e)_ 烯 100i69.doc ·32· 1324063 基）-9，10-斷孕甾-5(E)，7(E)，10(19)三烯將根據由 Μ· J. Calverley，Tetrahedron，第 43卷，第 20期，第4614-4619頁，1987所描述之方法得到之20(R),1(S)，3(R)-

雙（第三丁基二甲基矽烷氧基）-2〇-(3’-環丙基-3，-氧代丙 -11(E)-烯基）-9,10-斷孕甾·5(Ε)，7(Ε)，10(19)三烯溶解於乙猜中。添加水性氫氟酸（40%)且將混合物於室溫下攪拌約1小時。反應之進展可藉由使用乙酸乙酯作為溶離劑之TLC便利地加以檢查。將乙酸乙酯添加至反應混合物中且用氫氧化鈉水溶液洗滌混合物《有機相用MgS〇4乾燥且濃縮。將形成之結晶（台色針狀）過濾出來’用乙酸乙酯洗滌且在真空中乾燥以得到標題化合物VII (X=〇R2, R丨、R2=氫）。丨H NMR (CDC13) VII/ X=〇r2，r,、R2 =氫=6.77(dd，1H)、6,57(d， 1H)、6.15(d，1H)、5.88(dd，1H)' 5.13(dd，1H)、4.98(s，1H)、 4.50(m，1H)、4.23(m, 1H)、2.86(m，2H) ' 2.29(m，2H)、2.14 -1.20(m，16H)、l.l4(d，3H)、1.08(m，2H)、〇.89(m，2H)、 0.61 (s，3H) ppm 〇實例2 III : X=0R2，Ri、r2==氫 1(S)，3(R)-二羥基 _20(RH3，_ 環丙基 _3，·氧代丙-^e)·烯基）-9，10-斷孕甾·5(Ε)，7(Ε)，1〇(19)_三烯之s〇2·加合物。方法與在實例1中相同，除了起始材料為自製備1所得之 1(S)，3(R)-二羥基·2〇(κ)·(3，·環丙基_3ι_氧代丙·以印烯基）-9，10-斷孕甾 _5(e)，7(e)，1〇(19)_ 三烯。iH nmR (CDC13) III/ X=OR2, Rpr2 =^5 = 6.80(dd, lH)'6.15(d, lH)'4.75(m, 100169.doc -33- 1324063 2H)、4.5 - 3.9(m，4H)、3.70(d，lH)'2.60(m，1H)、2.5 - 0.8(m， 25H)、〇.68(s，3H) ppm，13C NMR(CDC13) III/ X=OR2, R!、 R2 =氫δ = 201.0、152.卜 151.0、133.7、129.2、128.3、108.8、 67.3、65.1、63.6、56·1、55.9、55.5、46.5、40.1、39.9、 33.9、29.8、27.4、23.9、22」、19.5、18.9、12.2、11.2 ppm。製備2 : VII . X=〇R2，=氫，R2 =第三丁基二甲基石夕烧基 1(S)-第三丁基二曱基矽烷基-3(R)-羥基-20(R)-(3，-環丙基-3·-氧代丙- l'(E)-烯基）-9，10_斷孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-S 稀。 — 使用與製備1中所用之條件相同之去保護條件使 20(R),1(S)，3(R)_雙（第三丁基二甲基矽烷氧基）-20-(3，-環丙基-3··氧代丙- l’(E)-烯基）-9,10-斷孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯部分去保護，得到未反應起始材料、兩種經部分去保護之中間體及製備1之化合物的混合物。藉由層析法之純化作用得到純的標題化合物。發現1H NMR與結構有關聯。1H NMR (CDC13) VII/ X=OR2, =氫’R2=第三丁基二甲基矽烷基 δ = 6.75(dd，1H)、6.50(d， 1H)、6.14(d，1H)、5.84(d，1H)、5.00(s，1H)、4.92(s，1H)、 4.47(t，lH)、4.22(m，lH)、2.85(dd，lH)、2.62(dd，lH)、2.43(dd， 1H)、2.29(m，1H)、2.15 - 1.15(m，15H)、l.ll(d，3H)、1.06(m， 2H)、0.87(s，9H)、0.86(m，2H)、0.59(s，3H)、0.06(s，3H)、 0.04(s, 3H) ppm · 實例3 : 100169.doc •34· III: XWRhR!=氫，r2=第三丁基二甲基石夕烧基 l(s)-第二丁基二甲基矽烷基_3(R)羥基_2〇(R)_(3,-環丙基-3 -氧代丙- l'(E)-烯基）_9，1〇-斷孕甾_5(幻，7(£)，1〇(19)三烯之S02加合物。方法與在貫例1中相同，除了起始材料為自製備2所得之 i(S)-第二丁基二甲基矽烷基_3(R)羥基_2〇(R)_(3，環丙基 -3 -氧代丙 _Γ(Ε)-烯基）_9，1〇_ 斷孕甾 _5(e)，7(e),1〇(19)_ 三稀。13C NMR(CDC13) III/ X=〇r2, Rl =氫，R2=第三丁基二曱基石夕烧基 δ=200.3、151.5、150.4、132.0、129.5、128.0、 108.5 ' 66.8 —65.5 > 63.8 ' 56.1 ' 55.9 ' 55.2 ' 46.2 ' 39.8 ' 33.6、29.5、27.2、25.4、23·7、21‘8、19.2、18.5、17.7、 11.8' 10.7> -4.7' -5.2 ppm; lH NMR(CDC13) Illb/ X=OR2, Ri = 氫，R2=第三丁基二甲基矽烷基δ = 6.75(dd，1H)、6.14(d， 1H)、4.80(d，1H)、4.65(d，1H)、4.43(m，1H)、4.25(m，1H) ' 3.92(d，1H)、3.63(dd，1H)、2.60(d，1H)、2.5 - 1.2(m，18H)、 1.12(d, 3H)> 1.06(m, 2H)' 0.88(s, 9H)' 0.87(m, 2H)' 0.59(s, 3H)、0.09(s, 3H)、0.07(s, 3H) ppm。製備3 : "VII . X=〇R2，Ri=COCMe3，R2 =第二丁基二甲基碎烧基 1(S)-第三丁基二甲基矽烷基-3(R)-三甲基乙醯氧基 -20(R)-(3·-環丙基-3’-氧代丙-1·(Ε)-烯基）-9,10-斷孕甾 -5(E)，7(E)，10(19)-三烯。來自製備2之1(S)-第三丁基二甲基矽烷基-3(R)-羥基 -20(R)-(3’-環丙基-3·-氧代丙-Γ(Ε)-烯基）-9,10-斷孕甾 100169.doc -35- smMEu，)·三烯可在三乙胺存在下在：氯甲烧中與二甲基乙酸之氯化物反應。所得粗產物可藉由層析法純化以得到純的標題化合物。製備4 : VII : X=0R2, R1=C0CMe3，r2=氫 1(S)經基-3(11)-二甲基乙醯氧基_2〇⑻_(3，_環丙基-3,氧代丙-1，(E)-烯基）_9，1〇-斷孕留-5(e) 7(e)1〇(19)三烯。使用與製備1中所用之條件相同之去保護條件使i (s)_第三丁基二甲基矽烷基-3(R)-三甲基乙醯氧基-20(R)-(3，-環丙基-3 _氧代丙y(E)-烯基）·9，ι〇·斷孕甾 _5(e)，7(e)，1〇(19)_s 烯去保護》所得之粗產物可藉由層析法純化而得到純的標題化合物。實例4 : III : X=OR2, R丨= C〇CMe3，R2=氫 1(S)-羥基-3(R)-三曱基乙醯氧基_2〇(11)-(31-環丙基_3，_氧代丙- l'(E)-烯基）_9，1〇_斷孕甾-5斤）7(幻，1〇(19)-三烯之5〇2 加合物。方法與在實例1中相同，除了起始材料為自製備4所得之 1(S)-經基-3(R)-三曱基乙醯氧基_2〇(幻-(3,·環丙基_3，_氧代丙-1·⑻-烯基）-9，10-斷孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯。13C NMR(CDC13) Hla/ X=OR2, R丨=COCMe3, R2=氫 δ = 200.4、 177.6、151.6、150.9、132,8、129.3、128.1、108.8、66.9、 66.3、64.6、55.8、55.5、55.3、46.3、39_9、38.5、36.3、 30.2、29.6、27.2、26·9、23.7、21.8、19.3、18.6、11.9、 100169.doc 1324063 10.8 ppm。實例5 : III : X=OR2, R丨=C〇CMe3, Rf第三丁基二甲基矽烷基 1(S)-第二丁基二曱基矽烷基-3(r)·三甲基乙醯氧基 -20(R)-(3’-環丙基_3，_氧代丙j，⑻_稀基）-9，1〇-斷孕留 -5(E)，7(E)，10(19)-三烯之 s〇2 加合物。方法與在實例1中相同，除了起始材料為例如自製備3所得之i(s)-第三丁基二甲基矽烷基_3(1〇_三曱基乙醯氧基 -20(R)-(3’-環丙基_3，_氧代丙烯基）-91〇斷孕留 -5(E)，7(E)，10f49)-三烯。製備5 : VII : X=OR2，Ri = C〇Me, R2=氫 l(s)-羥基-3(R)-乙醯氧基_20(r)_(3,_環丙基_3，氧代丙 -l’(E)-烯基）-9，10-斷孕甾_5⑻，7⑻，1〇(19)-三烯。來自製備1之1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(3'-環丙基-3'-氧代丙-1，(E)-烯基）-9，1〇_ 斷孕留 _5(e)，7(e)1〇(19)三烯（νπ : X=OR2, 1氫）在三乙胺存在下可與一當量乙醯氣反應。產物之混合物可藉由二氧化矽層析法純化以得到純的標題化合物。實例6 : III : X=OR2，Ri = C〇Me, R2=氫 l(s)-羥基-3(R)·乙醯氧基·2〇(κ)_(3,環丙基_3，氧代丙 -l’（E)-烯基）-9,10-斷孕留-5(ε)7(ε)1〇(19)三烯之 s〇2 加合物。 100I69.doc -37- 方法與在實你丨i ,, 相同，除了起始材料為自製備5所得之 U&)-羥基·3α、，

(R)·乙酿氧基-20(RH3，_環丙基_3，·氧代丙 =稀基卜9，10·斷孕甾·5(Ε)，7(Ε)，1〇(19)-三烯（VII : 一 2’Rl C〇Me，R2=氫）。13C NMR(CDC13) IIIa/X=OR2, L

Me，R2 -氫 δ = 200.5、170·3、151.6、150.9、132.8、 128,1 ' 108·3 ' 66.8 ' 66.4 ' 64.6 ' 55.9' 55.7' 55.3 ' 46.3、39 Q、κ /1 ^ π.^ 36.4、3〇_4、29.6、27.2、23.7、21.8、21.0、 19·3、18.6' 11.9、1〇8。實例7 : ΠΙ · X=OR2，％=C〇Me，Re第三丁基二曱基矽烷基 1(S)_第三丁基二甲基矽烷基-3(R)-乙醯氧基-20(R)-(3，-環丙基-3'-氧代丙_Γ(Ε)_烯基）_9，1〇_斷孕甾 -5(Ε)，7(Ε)，1〇(19)-三烯 s〇2 加合物。方法與在實例1中相同，除了起始材料為1 (s)_第三丁基二甲基矽烷基-3(R)-乙醯氧基_20(R)-(3，-環丙基-3，-氧代丙 -l’(E)-烯基）-9,10-斷孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯。4 NMR (CDC13) Ilia/ X=OR2, RfCOMe，R2=第三丁基二甲基矽烷基δ = 6.75(dd，1H)、6.16(d，1H)、5.20(m，1H)、4.71(s，2H)、 4.33(s，1H)、3.95(d，1H)、3.60(d，1H)、2.61(m，1H)、2.31(m， 2H)、2.15- 1.2(m，15H)、2.03(s，3H)、l.ll(d，3H)、1.07(m, 2H)、0.89(m，2H)、0.88(s, 9H)、0.68(s, 3H)、0.08(s，3H)、 0_07(s, 3H) ppm。實例8 : III : X=氫，R丨=第三丁基二甲基矽烷基 100169.doc -38- 1324063 3(R)-第三丁基二甲基矽烷氧基-20(R)-(3，-環丙基-3，-氧代丙- l'(E)-烯基）-9,10-斷孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯之 S02 加合物。將起始材料VII ’ χ=氫，Re第三丁基二甲基矽烷基（根據 M. J. Calverley，Tetrahedron，第 43卷，第 20期，第 4609-4619 頁，1987所描述之方法加以製備）（38.5 g)在20°C下溶解於曱苯（550 ml)中然後邊攪拌邊添加水（1〇5 ml)及S02 (53 ml)。當藉由 HPLC{出自 Merck 之管柱 LiChrosorb Si 60 5 μιη， 25〇x4 mm，2 ml/min之流率，在270 nm處偵測及品質檢測，己烷/乙酸乙醋~9: 1 (體積比）}判斷反應完成時，通常在2-2.5 小時之後，在10-18°C下添加氫氧化鈉（27.7。/。，150 ml)與水 (480 ml)之混合物直到反應混合物之pH值為6。分離出曱苯相且在真空下不加熱除去溶劑（較佳低於30°C )以得到兩種差向異構體之S〇2加合物Ilia及Illb (X=氫，R!=第三丁基二曱基矽烷基），由TLC檢查其為（如主要含有Ilia之固體混合物）。兩種差向昇構體之S〇2加合物Ilia及Illb可由層析法分離。此外晶態Ilia可藉由固體混合物與曱醇一起研磨而得到。13C NMR (CDC13)(III : X=氫，R丨=第三丁基二甲基矽烷基，異構體Ilia及 Illb 之混合物）：200.3、151.6、151.4、149.8、 149.2、130.5、130.卜 128.3、128」、126.6、126.3、110.5、 110.0、67.4、66·7、66.6、66.3、58.0、57.9、55.8、55.6、 55·3、55.2、46·3、45.5、39.9、39_7、34.4、34.1、33.9、 31.4、30.8、30.5、29.6、29.1、27.3、27.1、26.7、25.6、 25.1 、 24.4 、 24.1 、 23.6 、 23.2 、 22.4 、 21.9 、 21.9 、 19.4 、 100169.doc ·39· H3、18.6、18.4、17.9、17.9、13.9、12.2、11.9、10·8、 -5.0。通式結構IV之化合物實例9 : US)，3(R)-雙（第三丁基二甲基矽烷氧基）_2〇(R)-(3，-環丙基-3，（S)-羥丙-1，（E)-烯基）-9，10·斷孕甾-5(E)，7(E),10(19)-三烯之S02加合物 (IVa . X=OR2，Ri、Κ·2=第二丁基二甲基梦院基）及 1(S)，3(R)-雙（第三丁基二甲基矽烷氧基）-20(11)-(3’·-環丙基-3(R)羥丙~-1’（E)-烯基）-9，10-斷孕甾-5(E)，7(E)，10(19)- 三稀之S〇2加合物 (IVb : X=OR2, Ri、R2=第三丁基二甲基石夕炫基）。將（lS，2R)-(-)-順-1-胺基-2-茚滿醇（5.0 g)與 MTBE (160 ml)在氮氣氣氛15-25°C下混合，然後在該溫度下添加n，N-二乙苯胺-硼烷（16.0 ml)。攪拌混合物直至不再觀察到氫之析出。將在實例_1中所得之1(S)，3(R)-雙（第三丁基二曱基石夕烷氧基）-20(R)-(3’-環丙基-3’-氧代丙-l’(E)-烯基）-9，10-斷孕留-5(E)，7(E)，10(19)-三烯（III : X=〇R2, &、R2=第三丁基二曱基矽烷基）之S〇2加合物之混合物溶解於甲苯（16〇 mi)及 MTBE (80 ml)中。將該溶液在15-25 °C下逐滴添加至含侧烧之混合物中。在完成添加後將混合物授拌約3 0 - 6 0分鐘且然後用10-15°(：之飽和水性>^11(：〇3(11〇1111)中止。分離出有機相且在0-10°C下用1 Μ之氫氯酸（1〇〇 mi)洗滌然後用飽和水性NaHC03 (1〇〇 ml)洗滌》如在逆Diels-Alder反應之後對等 100l69.doc -40- 1324063 分試樣進行HPLC分析且根據在實例ι〇中所描述之方法進行分析所檢查’有機相以72-78 : 22-28 (IVa : IVb)之莫耳比率含有1(S)，3(R)-雙（第三丁基二曱基矽烷氧基）_2〇(r)-(；3i_ 環丙基-3(S)’-羥丙-l'(E)-烯基）-9,10-斷孕甾 -5(E)，7(E)，10(19)-三烯（IVa : X=OR2, Ri、R2=第三丁基二甲基矽烷基）之S〇2加合物及i(s),3(R)-雙（第三丁基二甲基矽烷氧基）-20(R)-(3，-環丙基-3(R) 羥丙-1，（E)-烯基）-9,10-斷孕甾-5(丑），7(丑），10(19)-三烯（1¥15:又=〇112，111、112=第三丁基二甲基矽烷基之S02加合物。藉由二氧化矽層析法單離化合物 IVaa。13C NMR (CDC13) IVa/ X=OR2, R!、R2 =第三丁基二甲基矽烷基 δ = 150.6、13 7.6、132.3、129.3、128.8、109.0、 76.9、67.3、65.8、64.5、56.2、56.1、55.9、46.0、40.5、 40.0、39.6、34.1、29.6、27.4、25.6、25.5、23.8、21.8、 20.3、17.8、17.7、17.4、11.8、2.8、1.7、-4.7、-5.0、-5.0、 -5.2 ppm。實例10: 3(R)-第三丁基二甲基矽烷氧基-20(R)-(3，-環丙基-3，（S)-經丙-l’（E)·烯基）-9，10-斷孕甾-5作），7(£)，10(19)-三烯之8〇2加合物 (IVa : X=氫，R,=第三丁基二甲基矽烷基）及 3(R)-第三丁基二曱基矽烷氧基-20(R)-(3·-環丙基-3'(R)-經丙烯基）-9，10-斷孕甾-5^)，7(丑），10(19)-三烯之3〇2加合物 (IVb. X=氮’ Ri=第三丁基二甲基發烧基）。 100l69.doc •41 · 1324063 將（lS，2R)-(-)-順-ΐ·胺基·2·茚滿醇（1 22 g，1 〇8當量）在氮氣氣氛15-25°C下與MTBE (36 ml)混合，然後在該溫度下添加N，N-一乙苯胺-侧院（3.6 ml，2.7當量）。授拌混合物直至不再觀察到氫之析出。將在實例8中所得之3(R)-第三丁基二曱基矽烷氧基-20(R)-(3，-環丙基-3，-氧代丙]，⑻_烯基）-9，10-斷孕甾-5(丑)，7斤)，10(19)-三烯（111:又=氫，111 =第二丁基一甲基石夕烧基）之S〇2加合物的混合物（4.32 g)在室溫下》谷解於MTBE (18 ml)及甲苯（36 ml)之混合物中且然後在 15 - 2 5 C下經15分鐘逐滴添加至含蝴烧之混合物中。完成添加後將混合物~攪拌約60分鐘且然後用徵和水性NaHC03 (25 ml)中止。分離出有機相且在04〇°c下用1 μ氫氯酸（25 ml) 洗滌然後在10-20°C下用飽和水性NaHC03 (25 ml)洗滌《有機相含有3(R)-第三丁基二甲基矽烷氧基-20(R)-(3，-環丙基 -3(S)'-羥丙-1·(Ε)-烯基）-9,10-斷孕甾-5(丑)，7(£)，1〇(19)-三烯 (IVa : X=氫，R1=第三丁基二甲基矽烷基）之3〇2加合物及 3(R)-第三丁基+曱基矽烷氧基·20(Κ_)·(3，_環丙基-3(R)·-羥丙- l’(E)·烯基）-9,10-斷孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯（IVb : X= 氫，R]=第三丁基二甲基矽烷基）之S02加合物。通式結構V之化合物實例11 : 1(S)，3(R)-雙（第三丁基二甲基矽烷氧基）_2〇(R)-(3'-環丙基 -3(S)’-羥丙- l'(E)-烯基）-9，10-斷孕甾-5(E)，7(E),10(19)-三烯 (Va : X=〇r2, R丨、r2=第三丁基二甲基矽烷基）及 1(S)，3(R)-雙（第三丁基二曱基矽烷氧基）_2〇(R)-(3’-環丙基 100169.doc -42· -3(R)·-羥丙-l’(E)-烯基）-9，10-斷孕甾-5卩)，7(丑)，10(19)-三烯 (Vb : X=OR2, R,、R2=第三丁基二甲基矽烷基）將來自實例9之含有iVa (X=OR2, Ri、R2=第三丁基二甲基矽烷基）及IVb (X=〇R2,心、R2=第三丁基二甲基矽烷基）之 S02加合物之有機相與飽和水性NaHC03 (110 ml) —起劇烈攪拌且然後加熱（浴溫約9〇t：)其中蒸餾出MTBE。可由 HPLC{出自 Merck之管柱 LiChrosorb Si 60, 25〇x4 mm, 1 ml/min之流率，在270 nm處偵測，己烷/乙酸乙酯9 : 1.5 (體積比）}便利地檢查逆Diels-Alder反應。在反應完成（通常 2-2.5小時）後一將反應混合物冷卻至30-40°C且分離出有機相，用飽和水性NaHC03 (11〇 ml)及水（100 ml)洗滌。在真空中除去溶劑且將所得之油（29 g)溶解於己烷（200 ml)中。將有機混合物冷卻至約-15 °C，用一小段二氧化石夕過遽，且用己烷（約100 ml)洗滌殘餘物。用甲醇與水（1 : 2)之混合物洗滌己烷相且在真空中除去有機溶劑。如由HPLC {出自

Merck之管柱LiQhrosorb Si 60 5 /xm，25〇x4 mm，1 ml/min之流率，在270 nm處檢測，正己烷/2-丙醇loo : 0.25 (體積比）： RT Va約14.3分鐘，Vb : 11_9分鐘；或己烷/乙酸乙酯90 : 15 (體積比）· RT Va約7.6分鐘’ vb : 6.4分鐘}所檢查，殘餘油以72-78 : 22-28 (Va : Vb)之莫耳比率含有丨⑻一⑻-雙（第三丁基二甲基矽烷氧基）-2〇(R)_(3，·環丙基_3(s)，-羥丙- l'(E)-烯基）-9，10-斷孕甾-5(丑)，7(£)，1〇(19)-三烯(^:乂=〇112，111、 R_2=第三丁基二甲基矽烷基）及1(S)，3(R)雙（第三丁基二甲基石夕烧氧基）-2〇(R)-(3’-環丙基_3(R)，_經丙_丨，⑻烯 100169.doc •43- 1324063 基）-9，10-斷孕甾-5(丑），7(£)，10(19)-三烯（丫15:乂=〇尺2，1^、第三丁基二甲基矽烷基），將該油藉由如之前M. J·

Calverley，Tetrahedron，第 43卷，第 20期，第 4609-4619 頁， 1987或在WO 87/00834中所描述之層析法純化，在（藉由緩慢蒸發己烧然後冷卻至-15 °C )由己院與甲醇及少量三乙胺之混合物中結晶之後得到10.9 g (98.9% HPLC純度）之Va/ X=0R2，Ri、R2=第三丁基二曱基矽烷基，與由M. J. Calverley 在 Tetrahedron，第 43卷，第 20期，第 4617 頁，1987 中對於化合物22所描述之資料完全一致。l3C NMR (CDCl3)Va/X*OR2, R,、R2=第三丁基二甲基矽烷基 δ=153.4、142.9、137.9、135.2、128.7、121.5、116.3' 106.4、 77.1、 70.0、67.0、56.2、55.8、45.7、43.7、40.2、39.8、 36.3、 28.7、27.5、25.6、25.6、23.3、22.0、20.3、18.0、 17.9、17.4、12.1、2.9、1.6、-5.0、-5.0、-5.1，Vb/ X=0R2, K、R2=第三丁基二曱基矽烷基，δ = 153.5, 142.9、137.6、 135.3、 128.7、121.5、116.3、106.4、76.8、70.0、67.0、 56.2、 56.0、45·7、43.8、40.2、39.7、36.4、28.7、27·6、 25.7、25.6、23.3、22.0、20.3、18.0、17.9、17.3、12.1、 2.8、1.6、-5.0、·5·1、-5.1 ppm。實例12 : 3(R)-第三丁基二甲基矽烷氧基-20(R)-(3·-環丙基-3(S)|-羥丙-1·(Ε)-烯基）-9，10-斷孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯 (Va : X=氫，Ri =第三丁基二甲基石夕烧基）及 3(R)-第三丁基二甲基矽烷氧基-20(R)-(3'_環丙基-3(R：T-羥 100169.doc -44 -

1324063 丙-UE)-烯基）-9，10-斷孕甾-5(Ε)，7(Ε)，1〇(19)-三烯 (Vb : χ=氫，Rl =第三丁基二甲基矽烷基）來自實例10之含有IVa (X=氫，Rl =第三丁基二曱基矽烷基）及IVb (X=氫，R丨=第三丁基二甲基矽烷基）之s〇2加合物的有機/谷液與NaHC〇3飽和水溶液（25 ml) —起劇烈授摔且然後加熱（浴溫約90。〇，其中蒸餾出MTBE。可由HPLC{得自 Merck之管柱LiChrosorb Si 60, 250x4 mm, 1 ml/min之流率，在270 nm處偵測，己烷/乙酸乙酯9 : i 5 (體積比）}便利地檢查逆Diels-Alder反應。在完成（大約2小時）後，將反應混合物冷卻圣45-25。(：且分離出有機相，用水（25 ml)洗滌。如由 HPLC{得自 Merck之管柱LiChrosorb Si 60 5 /m，250x4 mm，1 ml/min之流率’在270 nm處偵測，己烷/乙酸乙酯9〇 : 15 (體積比）：RT Vb :約6.1分鐘，RT Va :約7.4分鐘}所檢查，其以（75 : 25)之莫耳比率含有Va : Vb (X=氫，R〗=第三丁基二甲基矽烷基）之混合物。1H NMR (CDC13) Va/ X=氫， R!=第三丁基二甲基石夕烧基 δ =6.45(d，1H)、5.84(d, 1H)、 5.46(m，2H)' 4.92(s，1H)、4.63(s, 1H)、3.84(m，1H)、3.42(m， 1H)、2.85(d，1H)、2.64(d，1H)、2.45(m，1H)、2.32 - 1.1 8(m， 17H)、1.04(d，3H)、0.98(m，1H)、0.87(s，9H)、0.56(s，3H)、 0.51(m，2H)、0.32(m，1H)、0.22(m, 1H)、0.05(s，3H)、0.04(s, 3H); Vb/X=氫，R丨=第三丁基二甲基矽烷基5 = 6.45(d，1H)、 5.83(d, 1H)、5.47(m，2H)、4.90(s，1H)、4.62(s，1H)、3.83(m， 1H)、3.45(m, 1H)、2.83(d，1H)、2.62(d，1H)、2.44(m，1H)、 2.24(m，1H)、2.18-1.17(m，16H)、1.03(d，3H)、0.96(m，1H)、 J00169.doc -45- 1324063 〇.86(s，9H)、0.55(s，3H)、0.50(m，2H)、0.30(m，1H)、〇.2〇(m， 1H)、〇.〇5(s，3H)、0.04(s，3H)。通式結構VI之化合物實例13 : 1(S)，3(R)-雙（第三丁基二甲基矽烷氧基）-20(R)-(3，-環丙基 -3(S)|-羥丙-Γ(Ε)-烯基）-9，10-斷孕甾-5(2)，7(£)，10(19)-三稀 (X=OR2, Via : 第三丁基二甲基石夕烷基）。如之前由 M. J. Calverley，Tetrahedron，第 43卷，第 20期，第4609-4619頁，1987或在WO 87/00834中所描述，除了使用9-乙醯蒽代^蒽之外，在20°C下使用高壓紫外燈將在實例11中所得之1(S)，3(R)-雙（第三丁基二曱基矽烷氧基）-20(R)-(3'-環丙基- 3(S)'-經丙- Γ(Ε)-稀基）-9，1〇-斷孕留 -5(丑），7(丑），10(19)-三浠（\^:乂=〇尺2，尺1、尺2=第三丁基二甲基石夕烧基）在甲苯中進行光異構化作用，在層析法之後得到 1(S)，3(R)-雙（第三丁基二曱基石夕烧氧基）_2〇(r)_(3'_環丙基 -3(S)’-經丙-Γ(Ε)-烯基）-9,10-斷孕甾 _5(乙），7(丑)，10(19)-三晞 (Via : X=OR2，R丨、R2=第三丁基二曱基矽烷基），與m. j

Calverley 在 Tetrahedron’ 第 43卷，第 20期，第 4618 頁，1987 中對於化合物28所描述之資料完全一致。鈣泊三醇實例14 : 1(S)，3(R)-二氫-20(R)-(3’-環丙基 _3(s)i-羥丙 d，(E)烯基）-9，10-斷孕甾-5(乙），7(£)，1〇(19)-三稀如之 $ 由 J. Calverley，Tetrahedron，第 43卷，第 20期， -46- 100169.doc 應 1324063 第 4609-4619 頁，1987 或在 W0 87/〇〇834 中所描述，在 6〇t：下使用在四氫"夫喃中之氟化四丁基銨將在實例13中所得之 1(S)，3(R)-雙（第二丁基二甲基矽烷氧基）_2〇(r)(3i•環丙基 -3(S)’-羥丙 _1，(E)_ 烯基）-9，1〇·斷孕留 _5(z)，7(E)，1〇(19)三烯 (Via : X=〇R_2, R丨，Rf第三丁基二甲基矽烷基）去保護，然後層析。自含有數滴二乙胺之乙酸乙酯/己烧中結晶得到鈣泊一醇’與由 M. J. Calverley在 Tetrahedron，第 43卷，第 20 期，第4618頁，1987中對於化合物4所描述之資料完全一致。單水合鈣泊三醇實例15 : — 如在W0 94/15912中所描述自乙酸乙酯/水將實例14令所得之鈣泊三醇結晶得到單水合鈣泊三醇，與彼專利中所描述之特徵資料完全一致。在各種還原條件下之非對映立體選擇性還原作用實例16 : 對掌性助劑 (當量）還原劑 (當量）溫度 CC) 溶劑比率 Va ： Vb (%) (lS，2R)-(-)-順-1-胺基-2-茚滿醇 (U當量） DEANB (2.7當量） 15-20 MTBE/ 甲苯 72 ： 28 (lS，2R)-(-)-順-1-胺基-2-茚滿醇 (U當量） DEANB (2.7當量） 20-25 MTBE/ 甲苯 72 ： 28 (lS，2R)-(-)-順-1-胺基-2-茚滿醇 (1.1當量） DEANB (2_7當量） 10-15 MTBE/ 甲苯 70 ： 30 (lS，2R)-(-)-順-1-胺基-2-茚滿醇 (〇·5當量） DEANB (2.7 當量） 15-20 MTBE/ 曱苯 72 ： 28 100169.doc • 47- 1324063 (18,21^)-(-)-順-1-胺基-2-印滿醇 (0.25當量） DEANB (2.7 當量） 15-20 MTBE/ 甲苯 56 ： 44 (18,21^)-(-)-順-1-胺基-2-印滿醇 (1.1當量） DEANB (1.8當量） 15-20 MTBE/ 甲苯 59 ： 41 (1 S，2R)-(-)-順小胺基-2-印滿醇 (1.1當量） BH3.THF(2.7 當量） 15-20 MTBE/ 甲苯 75 ： 25 (1 S，2R)-(-)-順-1 -胺基-2-印滿醇 (1.1當量） BH3.SMe2(2.7 當量） 15-20 MTBE/ 甲苯 73 ： 27 (lS，2R)-(-)-順-1-胺基-2-印滿醇 (U當量） DEANB(2.7 當量） 15-20 THF 63 ： 37 (R)-(+)-ct，ot-·—本;比格· 啶曱醇 (1當量） DEANB (2.7 當量） 15-20 MTBE/ 甲苯 68 ： 32 (R)-(+)-2-胺基-4-甲基-1,1-二苯基-1-戊醇 (0.5當量） DEANB (2.7當量） 15-20 MTBE/ 曱苯 72 ： 28 (R)-㈠-2-胺基-3-甲基-1,1-二苯基-1-丁醇 (0.5當量） DEANB (2.7 當量） 15-20 MTBE/ 甲苯 76 : 24 (R)-(+)-2-胺基-1，1，3-三苯基 -1 -丙 Sj· (〇·5當量） DEANB (2.7當量） 15-20 MTBE/ 曱苯 74 ： 26 (lR,2S)-(-)-2-胺基-1，2-二苯基乙醇 (0.5當量） DEANB (2.7當量） 15-20 MTBE/ 曱苯 57 ： 43 表1 : 根據類似於實例9之程式非對映立體選擇性還原其中 X=OR2且1^及R2=第三丁基二甲基石夕烷基之通式結構III化合物（來自實例1之1(S),3(R)-雙（第三丁基二甲基矽烷氧基）-20(R)-(3’-環丙基-3·-氧代丙-l’（E)-烯基）-9,10-斷孕甾 100169.doc -48- 1324063 -5(五）,7斤），10(19)-三烯8〇2加合物之混合物），然後根據類似於實例11之程式螯合擠壓（cheletropic extrusion)二氧化硫以在各種條件下得到通式結構Va : X=OR2，R丨、R2=第三丁基二甲基矽烷基及Vb : X=OR2, R丨、R2=第三丁基二甲基矽烷基之化合物（當量=相對於III之莫耳當量；MTBE=第三丁基甲基醚；DEANB=N,N-二乙基苯胺硼烷）。 100169.doc 49·

Claims

1324063 第094108053號專利申請案中文申請專利範圍替換本(98年9月十、申請專利範圍： 1 · 一種在惰性溶劑中用對掌性還原劑或在對掌性助劑存在下用還原劑還原通式結構III之化合物之方法，

其中X代表氫或〇R2，且其中R!及R2可相同或不同且代表氫或羥基保護基團，以得到通式結構IVa及IVb化合物之混合物，

其富含IVa，其中X、1^及112係如上定義。 2. 一種製造鈣泊三醇（calcipotriol){(5Z,7E,22E,24S)-24-環丙基-9,10-斷膽甾（secochola)-5,7，10(19)，22-四烯 100169-980903.doc 1324063 -1α-3β-24-三醇}或單水合鈣泊三醇之方法，包含下列步驟： (a)在惰性溶劑中用對掌性還原劑或在對掌性助劑存在下用還原劑還原通式結構III之化合物，

其中X代表OR2，且其中R,及R2可相同或不同且代表氫或羥基保護基團，以得到通式結構I Va及IVb化合物之混合物，

其富含IVa，其中X、1^及112係如上定義； (b)在鹼存在下使富含IVa之通式結構IVa及IVb化合物 100169-980903.doc 1324063 之混合物反應，以得到富含Va之通式結構Va及Vb化合物之混合物，

其中X、1^及112係如上定義； (c) 自富含Va之通式結構Va及Vb化合物之混合物中分離出通式結構Va之化合物，其中X、1^及112係如上定義； (d) 將通式結構Va之化合物異構化為通式結構Via之化合物，

其中X、1^及112係如上定義；及 (e)當心及/或R2不為氫時，除去該通式結構Via化合物之該（等）羥基保護基團R】及/或R2以產生鈣泊三醇或單水 100169-980903.doc 1324063 合鈣泊三醇。 3. 一種製造約泊三醇或單水合鈣泊三醇之方法，包含如請求項2之步驟（a)-(b)且進一步包含以下步驟： (f)將富含Va之通式結構Va&vb化合物之混合物，其中 X、R】及R2係如睛求項2中所定義’異構化為富含via之通式結構Via及VIb化合物之混合物，

其中X、R!及R2係如上定義； (g) 自富含Via之通式結構via及VIb化合物之混合物中分離出通式結構Via之化合物，其中X、及尺2係如上定義； (h) 當心及/或R2不為氫時，除去該通式結構via化合物之该（等）經基保瘦基團Ri及/或R_2，以產生妈泊三醇或單水合辦治三醇。 4. 一種製造鈣泊三醇{(52,7£，22£，248)-24-環丙基_9，1〇-斷膽甾-5,7，1〇(19)，22-四稀-1〇1-30-24-三醇}或單水合名弓泊= 醇之方法，包含以下步驟： G)在惰性溶劑中用對掌性還原劑或在對掌性助劑存在下用還原劑還原通式結構in之化合物 100169-980903.doc 1324063

其中x代表氫， • 且其中R!代表氫或羥基保護基團，以得到富含IVa之通式結構IVa及IVb化合物之混合物，

其中乂及心係如上定義； (k)使富含IVa之通式結構IVa及IVb化合物之混合物在鹼存在下反應，以得到富含Va之通式結構Va及Vb化合物之混合物， 100169-980903.doc 1324063

其中又及!^係如上定義； (l) 自富含Va之通式結構Va及Vb化合物之混合物中分離出通式結構Va之化合物，其中乂及心係如上定義； (m) 用適當之羥基化劑將通式結構Va之化合物羥基化，其中乂及R!係如上定義，以得到通式結構Va之化合物，其中X代表OR2且R2代表氫，且其中1^係如上定義； (〇)將通式結構Va之化合物異構化為通式結構Via之化合物，

其中X、1^及112係如上定義；及 (p)當心不為氫時，除去該通式結構Via化合物之該羥基保護基R,，以產生鈣泊三醇或單水合鈣泊三醇。 100169-980903.doc 1324063 5. 一種製造妈泊三醇或單水合釣泊三醇之方法，包含如請求項4之步驟（j)-(l)且進一步包含以下步驟： (q)用一羥基保護基團保護通式結構^化合物之C-24羥基，

其中X代表氳，且其中1^代表氫或羥基保護基團； (r) 用一適當之羥基化劑使C-24羥基經保護之通式結構 Va化合物經基化’其中乂及！^係如上定義，以得到C-24 羥基經保護之通式結構Va化合物，其中X代表〇尺2且r2代表氫，且其中I係如上定義； (s) 除去通式結構Va化合物之C-24羥基保護基團； (t) 將通式結構Va之化合物異構化為通式結構VIa之化合物，

100169-980903.doc 13Z4U0J 其中X、1^及尺2係如上定義；及 (u)田不為氫時’除去該通式結構vIa化合物之該羥基保4基ijRl ’以產生飼泊三醇或單水合釣泊三醇。 6·如明求項！_5中任—項之方法纟中該還原步驟係在對掌性助劑存在下使用還原劑。月求頁1 -5中任一項之方法，其中該還原劑為一硼炫衍生物。 8·:請求項卜5中任-項之方法，其中該還原劑為Ν，Ν-二乙苯胺硼烷、硼烷-四氫呋喃或硼烷二甲基硫醚。 9. 如D月求項μ中任一項之方法，其中該對掌性助劑為一對掌性1，2-胺基醇。 10. =請求項卜5中任一項之方法，其中該對掌性助劑為一對掌性順―1·胺基-2-茚滿醇衍生物。 U·如請求項卜5中任一項之方法，纟中該對掌性助劑為 (1S，2RH-)-順-1-胺基-2-節滿醇。 12. 如清求項中任一 jg夕士·、| . τ1 項之方法，其中該惰性溶劑為曱苯、第三丁基甲基醚、四氫呋喃或其混合物。 13. 如請求们]中任一項之方法其中藉由將通式結構⑴之化合物還原而得到之通式結構IVa及IVb化合物具有至少為56:44之IVa:IVb莫耳比率。％物 14. 如明求項u中任一項之方法其中該還原步驟係在介於 10-20°C之間之溫度下進行。 15. —種製造通式結構m化合物的方法， 100169-980903.doc

其中X代表氫或OR2，且其中1^及R2町相同或不同且代表氫或羥基保護基團，其係藉由使通式結構VII或VIII之化合物與二氧化硫反應，

其中1^及尺2係如上所定義。 16.如凊求項1-5及15中任一項之方法，其中該通式結構m之化合物為通式結構Ilia之差向異構體 100169-980903.doc -9- 1324063

化合物係通式結構Illb之差向異構體

18. —種在鹼存在下使富含IVa之通式結構IVa及IVb化合物之混合物

100169-980903.doc -10· I324UW ”中X代表氫或ΟΙ，且其中&及&可相同或不同且代表氫或羥基保護基團，行反應以付到昌含Va之通式結構Va及Vb化合物之混合物的方法，

其中X、心及尺2係如上定義。

19_如請求項卜3、15或18之方法，其中X代表〇r2。 20. 如請求項1-5、15及18中任一項之方法，其中心及/或！^ 代表烷基矽烷基。 21. 如請求項20之方法’其中心及/或！^代表第三丁基二甲基碎院基。 22. —種通式結構nia或Illb之化合物’或其混合物， 100169-980903.doc 1324063

其中X代表氫或OR2，且其中R,及R2可相同或不同且代表氫或羥基保護基團。 23 · —種通式結構 IVaa、IVab、IVba、IVbb、IVb之化合物’ 或其混合物，

100169-980903.doc 12 13240,63 其中χ代表氫或〇r2，且其中Ri及R2可相同或不同且代表氫或羥基保護基團。 24·如請求項22或23之化合物，其中X代表OR2。 25·如請求項22或23之化合物，其中1^及112代表烷基矽烷基。 26·如請求項25之化合物，其中Ri及R2代表第三丁基二甲基矽烷基。 27.如請求項22或23之化合物’其中心及尺2代表氫。

28. —種利用如請求項22_27中任一項之化合物作為勢三醇或單水合鈣泊三醇之中間體之用途。造鈣泊

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