KR20060134045A - 비타민 ｄ 유사체의 입체선택적 합성 - Google Patents

비타민 ｄ 유사체의 입체선택적 합성 Download PDF

Info

Publication number
KR20060134045A
KR20060134045A KR1020067015590A KR20067015590A KR20060134045A KR 20060134045 A KR20060134045 A KR 20060134045A KR 1020067015590 A KR1020067015590 A KR 1020067015590A KR 20067015590 A KR20067015590 A KR 20067015590A KR 20060134045 A KR20060134045 A KR 20060134045A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
mixture
iva
Prior art date
Application number
KR1020067015590A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100859277B1 (ko
Inventor
토마스 페터 샤브로에
마틴 존 칼버리
Original Assignee
레오 파마 에이/에스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 레오 파마 에이/에스 filed Critical 레오 파마 에이/에스
Publication of KR20060134045A publication Critical patent/KR20060134045A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100859277B1 publication Critical patent/KR100859277B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/72—Benzo[c]thiophenes; Hydrogenated benzo[c]thiophenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 칼시포트리올 또는 칼시포트리올 일수화물의 합성에 유용한 중간체, 당해 중간체를 제조하는 방법, 및 당해 중간체를 선택적으로 환원시키는 방법에 관한 것이다.
칼시포트리올, 칼시포트리올 일수화물, 중간체, 입체선택적, C-24 하이드록실 에피머

Description

비타민 Ｄ 유사체의 입체선택적 합성{Stereoselective synthesis of vitamin Ｄ analogues}
본 발명은 입체선택적 환원에 의한 칼시포트리올{(5Z, 7E, 22E, 24S)- 24-사이클로프로필-9,10-세코콜라-5,7,10(19),22-테트라엔-1
Figure 112006055457297-PCT00001
-3β-24-트리올} 또는 칼시포트리올 일수화물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 칼시포트리올 또는 칼시포트리올 일수화물의 제조에 유용한 신규 중간체 및 당해 중간체의 제조 방법을 제공한다.
칼시포트리올 또는 칼시포트리엔(화학식 I)[CAS 112965-21-6]은 표피의 각화세포의 비정상적 증식을 억제하는 데 강한 활성을 나타낸다[ 참조: F.A.C.M. Castelijins, M. J. Gerritsen, I.M.J.J. van Vlijmen-Willems, P. J. van Erp, P.C.M. van de Kerkhof; Acta Derm. Venereol. 79,11, 1999]. 건선을 치료하는 데 있어 칼시포트리올 또는 칼시포트리올 일수화물(II)의 효능을 수많은 임상 시험으로 나타내었고[참조: D.M. Ashcroft et al.; Brit. Med. J. 320, 963-67, 2000], 칼시포트리올은 현재 특정 시판되는 약물 제형에 사용되고 있다.
Figure 112006055457297-PCT00002
Figure 112006055457297-PCT00003
칼시포트리올의 제조에서, C-24에서 하이드록실 그룹의 특정 입체 화학이 생물학적 활성의 전체 발현에 필요하다. 현 방법하에서, 필요한 입체 화학은 다음 방법 중 어느 하나로 소개된다:
(i) C-24 케토-트리엔의 부분입체 비선택적 환원 후, 크로마토그래피로 수득된 C-24 하이드록실 에피머의 부분입체이성체 혼합물을 분리한다[참조: WO 87/00834 & M.J. Calverley ; Tetrahedron, 43(20), 4609-19,1987];
(ii) 비타민 D 골격에 순수 에난티오머 C-24-하이드록실-함유 측쇄를 부착시킴[참조: M. J. Calverley, Synlett, 157-59,1990] ;
(iii) C-24 하이드록실 에피머 중 하나의 효소 선택적 에스테르화 후, 크로 마토그래피로 분리함[참조: WO 03/060094].
C-24 케토-트리엔의 부분입체 비선택적 환원 후, 에피머 혼합물을 크로마토그래피로 분리하는 것(i)이 목적하는 에피머를 수득하기 위한 가장 널리 행해지는 공정이다. 당해 환원 공정은 주로 목적하지 않은 C-24 에피머 알코올(일반적으로 약 60%의 바람직하지 않은 24-R 에피머)을 수득하고, 당해 혼합물로부터 제조 규모 상에서 크로마토그래피로 목적하는 S-에피머를 분리하는 것이 어렵다.
입체선택적 합성(ii)은 이의 다중 단계 특성 및 비용 및 독성 중간체가 사용된다는 점에서 공업적 규모로 여전히 바람직하지 않은 방법이다. 효소적 에스테르화 공정(iii)은 사용된 효소의 고비용 외에 효소의 선택에 따라 공정에 1 내지 2회의 추가 반응 단계를 도입시킴으로써 당해 공정의 비용이 추가된다는 점에서 불리하다.
C-24 케톤을 목적하는 C-24 하이드록실 에피머로의 직접적인 입체선택적 환원은 예를 들어 문헌[참조: WO98/24800 및 M.Ishiguro et al., J. C. S. Chem. Comm., 115-117,1981]에 기재되어 있다. S-알핀 보란을 사용한 비보호된 트리엔 시스템으로 칼시포트리올 유사체의 측쇄 삼중 결합의 입체선택적 환원이 문헌[참조: M. J. Calverly et al. in Bioorg. Med. Chem. Lett.,1841-1844, 3(9), 1993]에 기재되어 있다.
칼시포트리올 합성을 위해 입체선택적 환원법을 사용하는 주요 기술적 문제는 칼시포트리올 합성을 위한 공지된 중간체의 불포화 트리엔계가 루이스 산과 같은 조건에 대해 화학적으로 불안정하며, 이들이 상대적으로 용이하게 산화되고, 일 반적으로 사용되는 전형적인 환원 반응 조건과 양립할 수 없다. 이로 인해 특히 대규모에서 수득율이 감소하고 부산물 및 번거로운 후처리 공정을 야기한다.
본 발명의 목적은 칼시포트리올 합성을 위한 선택적 방법을 제공하며, 이로 하나 이상의 다양한 문제점 및 상기 불이익을 극복할 수 있다.
본 발명은 입체선택적 환원 단계를 포함하는 신규한 합성 경로를 사용하여 칼시포트리올 유도체의 부분입체이성체 풍부 C-24 하이드록실 에피머를 제조하는 신규한 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로 불안정한 트리엔계가 이산화황 부산물로 보호되는 화학적으로 더욱 안정된 신규 중간체를 제공한다. 칼시포트리올 유도체의 부분입체이성체 풍부 C-24 하이드록실 에피머를 제조함으로써, 목적하는 C-24 S-하이드록실 에피머의 후속 분리의 수득율 및 효능이 크게 향상되었다.
본 발명의 요약
본 발명에 이르러 불활성 용매 중 화학식 III의 화합물을 환원제 또는 키랄 보조제의 존재 하의 환원제와 반응시킴으로써, 화학식 IVa가 풍부한 화학식 IVa 및 IVb의 화합물의 혼합물을 수득할 수 있음을 밝혀내었다.
Figure 112006055457297-PCT00004
Figure 112006055457297-PCT00005
Figure 112006055457297-PCT00006
상기 화학식 III, IVa, IVb에서,
X가 수소 또는 OR2를 나타내고, 여기서 R1 및 R2가 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 하이드록시 보호기를 의미한다.
제 1 양태에서, 본 발명은 다음 단계를 포함하는 칼시포트리올{(5Z,7E, 22E,24S)-24-사이클로프로필-9,10-세코콜라-5,7,10(19),22-테트라엔-1
Figure 112006055457297-PCT00007
-3β-24-트리올} 또는 칼시포트리올 일수화물의 제조 방법에 관한 것이다:
(a) 불활성 용매 중 화학식 III의 화합물(여기서, X가 OR2를 나타내고, 여기 서 R1 및 R2가 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 하이드록시 보호기를 의미한다)을 환원제 또는 키랄 보조제 존재 하의 환원제로 환원시켜, 화학식 IVa가 풍부한 화학식 IVa 및 IVb(여기서, X, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다)의 화합물의 혼합물을 수득하는 단계;
(b) 화학식 IVa가 풍부한 화학식 IVa 및 IVb의 화합물의 혼합물을 염기의 존재 하에 반응시켜, 화학식 Va가 풍부한 화학식 Va 및 Vb의 화합물의 혼합물을 수득하는 단계;
(c) 화학식 Va가 풍부한 화학식 Va 및 Vb의 화합물의 혼합물로부터 화학식 Va의 화합물을 분리시키는 단계;
(d) 화학식 Va의 화합물을 화학식 VIa의 화합물로 이성체화시키는 단계;
(e) R1 및/또는 R2가 수소가 아닌 경우, 화학식 VIa의 화합물의 R1 및/또는 R2의 하이드록시 보호기를 제거하여, 칼시포트리올 또는 칼시포트리올 일수화물을 수득하는 단계.
Figure 112006055457297-PCT00008
Figure 112006055457297-PCT00009
Figure 112006055457297-PCT00010
상기 화학식 Va, Vb, VIa에서, X, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
추가 양태에서, 본 발명은 상기 단계 (a)-(b) 및 추가의 다음 단계를 포함하는 칼시포트리올 또는 칼시포트리올 일수화물의 제조 방법에 관한 것이다:
(f) 화학식 Va가 풍부한 화학식 Va 및 Vb의 화합물(여기서, X, R1 및 R2는 청구항 제2항에서 정의된 바와 같다)의 혼합물을 화학식 VIa가 풍부한 화학식 VIa 및 VIb의 화합물의 혼합물로 이성체화시키는 단계;
(g) 화학식 VIa가 풍부한 화학식 VIa 및 VIb의 화합물의 혼합물로부터 화학식 VIa의 화합물을 분리시키는 단계;
(h) R1 및/또는 R2가 수소가 아닌 경우, 화학식 VIa의 화합물의 R1 및/또는 R2의 하이드록시 보호기를 제거하여, 칼시포트리올 또는 칼시포트리올 일수화물을 수득하는 단계.
[화학식 VIa] [화학식 VIb]
Figure 112006055457297-PCT00011
Figure 112006055457297-PCT00012
상기 식에서, X, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 다음 단계를 포함하는 칼시포트리올{(5Z,7E, 22E,24S)-24-사이클로프로필-9,10-세코콜라-5,7,10(19),22-테트라엔-1
Figure 112006055457297-PCT00013
-3β-24-트리올} 또는 칼시포트리올 일수화물의 제조 방법에 관한 것이다:
(j) 불활성 용매 중 화학식 III의 화합물(여기서, X는 수소를 나타내고, R1 은 수소 또는 하이드록시 보호기를 의미한다)을 환원제 또는 키랄 보조제 존재 하의 환원제로 환원시켜, 화학식 IVa가 풍부한 화학식 IVa 및 IVb의 화합물(여기서, X 및 R1은 상기 정의한 바와 같다)의 혼합물을 수득하는 단계;
(k) 화학식 IVa가 풍부한 화학식 IVa 및 IVb의 화합물의 혼합물을 염기의 존재 하에서 반응시켜, 화학식 Va가 풍부한 화학식 Va 및 Vb의 화합물(여기서, X 및 R1은 상기 정의한 바와 같다)의 혼합물을 수득하는 단계;
(l) 화학식 Va가 풍부한 화학식 Va 및 Vb의 화합물(여기서, X 및 R1은 상기 정의한 바와 같다)의 혼합물로부터 화학식 Va의 화합물을 분리시키는 단계;
(m) 화학식 Va의 화합물(여기서, X 및 R1는 상기 정의한 바와 같다)을 적합한 하이드록실화제로 하이드록실화하여, 화학식 Va의 화합물(여기서, X는 OR2를 나타내고, R2가 수소이고, R1은 상기 정의한 바와 같다)을 수득하는 단계;
(o) 화학식 Va의 화합물을 화학식 VIa의 화합물(여기서, X, R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같다)로 이성체화시키는 단계; 및
(p) R1이 수소가 아닌 경우, 화학식 VIa의 화합물의 R1의 하이드록시 보호기를 제거하여, 칼시포트리올 또는 칼시포트리올 일수화물을 수득하는 단계.
추가 양태에서, 본 발명은 청구항 제4항의 단계 (j)-(l) 및 추가의 다음 단계를 포함하는 칼시포트리올 또는 칼시포트리올 일수화물의 제조 방법에 관한 것이다:
(q) 화학식 Va의 화합물(여기서, X는 수소를 나타내고, R1은 수소 또는 하이드록시 보호기를 나타낸다)의 C-24 하이드록시기를 하이드록시 보호기로 보호시키는 단계;
(r) 화학식 Va의 C-24 하이드록시 보호된 화합물(여기서, X 및 R1은 상기 정 의한 바와 같다)을 적합한 하이드록실화제로 하이드록실화시켜, 화학식 Va의 C-24 하이드록시 보호된 화합물(여기서, X는 OR2를 나타내고, R2는 수소를 나타내며, R1은 상기 정의한 바와 같다)을 수득하는 단계;
(s) 화학식 Va의 화합물의 C-24 하이드록시 보호기를 제거하는 단계;
(t) 화학식 Va의 화합물을 화학식 VIa의 화합물(여기서, X, R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같다)로 이성체화시키는 단계; 및
(u) R1이 수소가 아닌 경우, 화학식 VIa의 화합물의 R1의 하이드록시 보호기를 제거하여 칼시포트리올 또는 칼시포트리올 일수화물을 수득하는 단계.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 VII 또는 VIII의 화합물을 이산화황과 반응시켜 화학식 III의 화합물(여기서, X가 수소 또는 OR2를 나타내고, 여기서 R1 및 R2가 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 하이드록시 보호기를 의미한다)을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112006055457297-PCT00014
Figure 112006055457297-PCT00015
상기 화학식 VII 및 VIII에서, R1 및 R2가 상기 정의한 바와 같다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 IVa가 풍부한 화학식 IVa 및 IVb의 화합물의 혼합물(여기서, X가 수소 또는 OR2를 나타내고, 여기서 R1 및 R2가 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 하이드록시 보호기를 의미한다)을 염기의 존재 하 반응시켜 화학식 Va가 풍부한 화학식 Va 및 Vb의 화합물의 혼합물(X, R1 및 R2가 상기 정의한 바와 같다)을 수득하는 방법을 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 상기 방법 중 임의의 하나를 포함하는 칼시포트리올{(5Z,7E,22E,24S)-24-사이클로프로필-9,10-세코콜라-5,7,10(19),22-테트라엔-1
Figure 112006055457297-PCT00016
-3β-24-트리올} 또는 칼시포트리올 일수화물의 제조 방법에 관한 것이다.
추가 양태에서, 본 발명은 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물, 또는 이의 혼합물에 관한 것이다.
Figure 112006055457297-PCT00017
Figure 112006055457297-PCT00018
상기 화학식 IIIa 및 IIIb에서,
X가 수소 또는 OR2를 나타내고,
여기서 R1 및 R2가 동일하거나 상이하며, 수소 또는 하이드록시 보호기를 나타낸다.
추가의 양태에서, 본 발명은 화학식 IVaa, IVab, IVba, IVbb, IVb의 화합물, 또는 이의 혼합물에 관한 것이다.
Figure 112006055457297-PCT00019
Figure 112006055457297-PCT00020
Figure 112006055457297-PCT00021
Figure 112006055457297-PCT00022
상기 화학식 IVaa, IVba, IVab, IVbb에서, X가 수소 또는 OR2를 나타내고, 여기서 R1 및 R2가 동일하거나 상이할 수 있으며 수소 또는 하이드록시 보호기를 나타낸다.
추가 양태에서, 본 발명은 칼시포트리올 또는 칼시포트리올 일수화물 제조에서 중간체로서의 화학식 IIIa, IIb, IVba, IVab, IVbb의 화합물의 용도에 관한 것이다.
정의
본원에 사용된 "하이드록시 보호기"는 계획된 반응에 안정한 유도체를 형성하는 임의의 그룹으로, 여기서 당해 하이드록시 보호기는 재생된 하이드록시기를 공격하지 않는 시약에 의해 선택적으로 제거될 수 있다. 당해 유도체는 하이드록시 보호제와 하이드록시기를 선택적으로 반응시켜 수득될 수 있다. 실릴 에테르를 형성하는 3급-부틸디메틸실릴과 같은 실릴 유도체가 하이드록시 보호기의 예이다. 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(TBSCl), 트리메틸실릴클로라이드, 트리에틸실릴 클로라이드, 디페닐메틸실릴클로라이드, 트리이소프로필실릴클로라이드, 및 3급-부틸디페닐실릴클로라이드와 같은 실릴 클로라이드가 하이드록시 보호제의 예이다. 아세토니트릴 중 수성 HF와 같은 플루오르화수소, 또는 4급 n-부틸암모늄 플루오라이드가 실릴 그룹을 제거할 수 있는 시약의 예이다. 기타 하이드록시 보호기에는 에테르(예: 테트라하이드로피라닐(THP) 에테르, 메톡시메틸(MOM) 에테르와 같은 알콕시알킬 에테르(아세탈)), 또는 에스테르(예: 클로로아세테이트 에스테르, 트리메틸아세테이트, 아세테이트 또는 벤조에이트 에스테르)를 포함한다. 하이드록시 보호기, 보호 방법 및 제거의 비제한적 예가 모두 본원의 범위 내 포함되며, 이는 예를 들어 문헌[참조: "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd ed., T. W. Greene & P. G. M. Wuts eds., John Wiley 1999 and in "Protecting Groups", 1st ed., P. J. Kocienski, G. Thieme 2000].
본원에 사용된, "알킬"은 선형 또는 분지형 알킬 그룹을 의미하며, 이는 사이클릭 또는 어사이클릭일 수 있으며, 탄소수가 1 내지 20, 바람직하게 1 내지 7이다. 메틸 그룹, 에틸 그룹, n-프로필 그룹, 이소프로필 그룹, 펜틸 그룹, 헥실 그룹, 및 3급-부틸디메틸 그룹이 알킬 그룹의 비제한적 예이다.
본원에 사용된 "환원제"는 에난티오머 선택적 또는 부분입체이성체 선택적 환원을 포함하여, 화학식 III의 화합물의 C-24 케토 그룹을 환원시켜 화학식 IV의 화합물을 수득할 수 있는 임의의 제제를 의미한다. 한 양태에서, 환원제는 화학식 III의 화합물의 C-24 케토 그룹을 키랄 보조제없이 환원시켜 화학식 IV의 화합물을 수득할 수 있으며, 여기서 당해 혼합물은 목적하는 에피머 화학식 IVa의 화합물이 풍부하다(바람직하게 24-S 이성체를 수득). 다른 양태에서, 환원제는 키랄 보조제의 존재 하에서 화학식 III의 화합물의 C-24 케토 그룹을 환원시켜 화학식 IV의 화합물의 혼합물을 수득할 수 있으며, 당해 혼합물은 목적하는 에피머 IVa의 화합물이 풍부하다(바람직하게 24-S 이성체를 수득). 환원제는 키랄 또는 비키랄일 수 있다. 환원제의 예로는 란타니드염(예: LaCl3, CeBr3, CeCl3), 또는 NaBH3(OAc), Zn(BH4)2 및 Et3SiH 임의 존재 하에, 보란 환원제, 수소화리튬알루미늄, 나트륨 보로하이드리드, 또는 AlH3와 같은 금속 수화물을 포함하며 이에 제한되는 것은 아니다. 기타 환원제는 플라티늄 또는 루테늄과 같은 촉매의 존재 하 수소, 에탄올 중 나트륨, 물 또는 알코올 중 이소프로필 알코올 및 알루미늄 이소프로폭시드 및 아연 분말을 포함하며 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 "보란 환원제"는 아민 또는 에테르의 보란 착화물과 같은 보란 또는 임의의 보란 유도체를 포함한다. 보란 환원제의 비제한적 예는 N,N-디에틸아닐린-보란, 보란-테트라하이드로푸란, 9-보라바이사이클로노난(9-BBN) 또는 보란 디메틸설파이드를 포함한다.
본원에 사용된 "키랄 보조제"는 임의의 키랄 화합물 또는 광학적 활성 촉매, 예를 들어 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 포함하는 화합물 또는 축의 키랄 화합물 또는 키랄 화합물의 혼합물 및/또는 광학적으로 활성인 촉매의 혼합물을 의미하며, 이는 전술한 환원제로 화학식 III의 화합물을 환원시켜, 이의 에피머(몰비 IVa:IVb의 증가)에 대하여는 화학식 IVa의 화합물의 수득율을 향상시킬 것이다. 따라서, 당해 키랄 보조제는 화학식 III의 화합물의 환원 반응에서 키랄 보조제가 존재하지 않거나 관여하지 않는, 화학식 IVa의 입체선택적 수득율을 비교시, 위치 선택성을 증가시킬 수 있는 임의의 화합물이다. 키랄 보조제의 비제한적 예로 키랄 1,2-아미노-알코올(예: (1S,2R)-(-)-시스-1-아미노-2-인단올과 같은 키랄 시스-1-아미노-2-인단올 유도체, 또는 (1S,2R)-시스-1-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올과 같은 시스-1-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올을 포함한다. 기타 예는 (R)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈릴-루테늄 아세테이트 2,2'-디하이드록시-1,1'바이나프틸 유도체와 같은 바이나프틸 유도체이다. 추가 예는 (R)-(+)-
Figure 112006055457297-PCT00023
,
Figure 112006055457297-PCT00024
-디페닐-2-피롤리딘메탄올, (R)-(+)-2-아미노-4-메틸-1,1-디페닐-l-펜탄올, (R)-(-)-2-아미노-3-메틸-1,1-디페닐-1-부탄올, (R)-(+)-2-아미노-1,1, 3-트리페닐-1-프로판올, 및 (1R,2S)-(-)-2-아미노-1,2-디페닐 에탄올을 포함하며, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된, "불활성 용매"는 사용된 반응 조건 하에서 전술한 환원제와 양립할 수 있는 임의의 유기 용매 또는 당해 용매의 혼합물을 의미한다. 당해 용매의 선택은 사용된 특정 환원제에 따라 다를 것이다. 불활성 용매의 비제한적 예는 톨루엔과 같은 탄화수소, 3급-부틸 메틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란과 같은 에테르를 포함한다.
임의로 기타 화합물 또는 용매를 포함하는, 화학식 IVa가 풍부한 화학식 IVa 및 IVb의 화합물의 혼합물은, IVa/IVb의 몰비(부분입체이성체비)가 1(50:50) 이상인 혼합물을 의미하며, 당해 혼합물은 50% 이상의 화학식 IVa의 화합물을 포함한다(50% 미만의 화학식 IVb의 화합물을 포함).
임의로 기타 화합물 또는 용매를 포함하는, 화학식 Va가 풍부한 화학식 Va 및 Vb의 화합물의 혼합물은 Va/Vb의 몰비(부분입체이성체비)가 1(50:50) 이상인 혼합물을 의미하며, 당해 혼합물은 따라서 50% 이상의 화학식 Va의 화합물을 포함한다(50% 미만의 화학식 Vb의 화합물을 포함).
임의로 기타 화합물 또는 용매를 포함하는, 화학식 VIa가 풍부한 화학식 VIa 및 VIb의 화합물의 혼합물은, VIa/VIb의 몰비(부분입체이성체비)가 1(50:50) 이상인 혼합물을 의미하며, 당해 혼합물은 50% 이상의 화학식 VIa의 화합물을 포함한다(50% 미만의 화학식 VIb의 화합물을 포함).
본원에 사용된, "화합물 분리"는 예를 들어 95% 이상의 순도(예: 97% 순도, 98% 순도, 또는 99% 순도)와 같은 90% 이상의 순도로 화합물을 정제 및/또는 분리하는 것을 포함한다. 용어 "화합물 분리"는 또한 용매를 임의 포함하는 당해 화합물의 혼합물 중 화합물의 농도를 상승시켜, 전술한 분리 후 당해 혼합물 중 에피머와 같은 목적하거나 바람직한 화합물 또는 이성체가 더욱 증가된다.
양태
본 발명의 가장 바람직한 양태에서 X는 OR2를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 양태에서 R1 및/또는 R2는 3급-부틸디메틸실릴과 같은 알킬실릴을 나타내고, 가장 바람직하게 R1 및 R2는 동일하다.
본 발명의 다른 양태에서, R1 및 R2는 수소를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 환원제는 N,N-디에틸아닐린-보란, 보란-테트라하이드로푸란, 또는 보란 디메틸설파이드와 같은 보란 환원제이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 환원 단계는 키랄 환원제로 또는 키랄 보조제의 존재 하에 수행된다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 키랄 보조제는 키랄 시스-1-아미노-2-인단올 유도체, (1S,2R)-(-)-시스-1-아미노-2-인단올과 같은 키랄 1,2-아미노-알코올이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 환원 단계는 10-20℃, 특히 15-20℃의 온도에서 실시된다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 IVa가 풍부한 화학식 IVa 및 IVb의 화합물의 혼합물의 몰비(부분입체이성체비(IVa/IVb))는 55:45 이상으로, 예를 들어 56:44, 57:43, 59:41, 60:40, 63:37, 65:35, 68:32, 70:30, 72:28, 73:27, 74:26, 75:25, 76:24, 77:23, 78:22, 79:21, 80:20이다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 Va가 풍부한 화학식 Va 및 Vb의 화합물의 혼합물 중 몰비(부분입체이성체비 Va/Vb)는 55:45 이상으로, 예를 들어 56:44, 57:43, 59:41, 60:40, 63:37, 65:35, 68:32, 70:30, 72:28, 73:27, 74:26, 75:25, 76:24, 77:23, 78:22, 79:21, 80:20이다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 VIa가 풍부한 화학식 VIa 및 VIb의 화합물의 혼합물의 몰비(부분입체이성체비(VIa/VIb)는 55:45 이상으로, 예를 들어 56:44, 57:43, 59:41, 60:40, 63:37, 65:35, 68:32, 70:30, 72:28, 73:27, 74:26, 75:25, 76:24, 77:23, 78:22, 79:21, 80:20이다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Va의 화합물이 예를 들어 크로마토그래피를 통해 화학식 Va가 풍부한 화학식 Va 및 Vb의 화합물(여기서, X, R1 및 R2는 단계 (c)에서 정의한 바와 같다)의 혼합물로부터 분리된다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 VIa의 화합물이 예를 들어 크로마토그래피를 통해 화학식 VIa가 풍부한 화학식 VIa 및 VIb의 화합물(여기서, X, R1 및 R2는 단계 (g)에서 정의한 바와 같다)의 혼합물로부터 분리된다.
합성법
화학식 III의 화합물은 예를 들어 화학식 VII 또는 VIII의 화합물을 이산화황으로 처리하여 딜스-알더 반응을 통해 합성될 수 있다. 사용된 이산화황은 액상, 기체상 또는 적합한 용매에 용해된 것일 수 있다. 딜스-알더 반응에 적합한 용매는 헥산 또는 헵탄과 같은 알칸, 크실렌, 톨루엔과 같은 탄화수소, 디에틸 에테르 또는 메틸-3급-부틸 에테르(MTBE)와 같은 에테르, 에틸 아세테이트 또는 2-프로필 아세테이트와 같은 아세테이트, 디클로로메탄과 같은 할로겐화된 용매, 또는 당해 용매의 혼합물과 같이 반응 조건과 양립할 수 있는 모든 용매이다. 바람직한 양태에서 용매는 톨루엔이다. 다른 바람직한 양태에서 용매는 물 및 물과 혼합되지 않는 용매의 혼합물, 예를 들어 톨루엔 및 물의 혼합물이다. 반응은 또한 용매 없이 순수한 이산화황 중 실시될 수 있다. 공정의 적합한 반응 온도는 -50 내지 60℃, 예를 들어 -30 내지 50℃, 15 내지 40℃, -5 내지 30℃, 0 내지 35℃, 5 내지 30℃, 10 내지 25℃, 15 내지 20℃이다. 한 양태에서, 이산화황은 과량(mol/mol)으로, 예를 들어 5-100 몰량, 7-30몰량, 10-15 몰량으로 사용된다. 반응하지 않은 이산화황의 임의 양은 임의 감압 하에서 임의 용매와 함께 예를 들어 수산화나트륨 수용액과 같은 수성 염기로 세척하거나, 이산화황을 증류 제거함으로써 반응 혼합물로부터 제거될 수 있다. 화학식 III의 화합물은 일반적으로 이의 에피머 화학식 IIIa 및 IIIb의 혼합물로 수득된다.
[화학식 IIIa]
Figure 112006055457297-PCT00025
[화학식 IIIb]
Figure 112006055457297-PCT00026
딜스-알더 반응으로 수득된 에피머의 혼합물 중 IIIa/IIIb의 몰비는 그룹 X, R1 및 R2 및 사용된 반응 조건에 따라 다르다. 본 발명은 모든 가능한 조성물의 혼합물(몰비 IIIa/IIIb), 예를 들어 1:99, 2:98, 3:97, 4:96, 5:95, 10:90, 85:15, 80:20, 75:25, 30:70, 35:65, 40:60, 45:55, 50:50, 55:45, 60:40, 65:35, 70:30, 75:25, 80:20, 85:10, 90:10, 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 99:1을 포함한다.
화학식 III의 화합물은 상기와 같은 모든 가능한 조성물(몰비 IIIa/IIIb)의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 양태에서, 화학식 IIIa 및 IIIb의 화합물이 다음 환원 단계에서 화학식 III에서 나타낸 바와 같이 혼합물로 사용된다. IIIa 및 IIIb의 혼합물은 크로마토그래피 또는 결정화로 임의 정제되거나 분리될 수 있다. 다른 양태에서 화학식 IIIa의 화합물은 다음 환원 단계에 사용된다. 또 다른 양태에서, 화학식 IIIb의 화합물은 다음 환원 단계에 사용된다.
화학식 VII의 화합물은 예를 들어 문헌[참조: M. J. Calverley, Tetrahedron, Vol. 43, No. 20, pp. 4609-4619, 1987 또는 WO 87/00834 및 본원에 인용된 문헌]에 기재된 방법으로 합성될 수 있다. 예를 들어, 당해 문헌에 기술된 화학식 VII의 화합물(여기서, X가 OR2이고, R1 및 R2 모두 3급-부틸디메틸실릴이다)이 아세토니트릴 중 수성 불산으로 탈보호되어, 화합물의 혼합물(여기서, X가 OR2이고, R1 및 R2 중 어느 하나가 수소이다) 또는 화합물(여기서, X가 OR2이고, R1 및 R2 모두가 수소이다)이 수득된다. 당해 화합물의 혼합물은 예를 들어 일반적으로 본원에 기술된 바와 같은 크로마토그래피 또는 결정화로 분리될 수 있다. 화학식 VII의 화합물(여기서, R1 및/또는 R2가 수소이다)을 적합한 보호제로 반응시켜, 신규한 그룹 R1 및/또는 R2를 도입시킬 수 있다. 사용된 보호제의 화학적 양 및 반응 조건에 따라, 비보호된, 단일 보호된 및 이중 보호된 화합물의 혼합물이 수득될 수 있다. 다음으로, X가 OR2이고 R1 및 R2 중 어느 하나가 수소인 혼합물의 임의 중간체가 크로마토그래피로 분리될 수 있고, 사용된 제 1 보호제와는 상이한 적합한 보호제와 반응시켜, 화학식 VII의 화합물(여기서, X가 OR2이고, R1은 R2와 상이하다)이 수득된다. 화학식 VII의 화합물(여기서, X가 수소이고, R1이 수소이거나 하이드록시 보호기이다)이, 예를 들어 문헌[참조: M. J. Calverley, Tetrahedron, Vol. 43, No. 20, p. 4610, 1987] 및 다음의 유사 공정 및 전술하고 상기 인용 문헌에 기재된 바와 같은 일반 합성법으로 화학식 7a 및/또는 7b의 화합물을 출발 물질로 하여 제조될 수 있다.
본 발명의 환원 공정은 예를 들어 화학식 III의 프로키랄 케톤을 키랄 보조제의 존재 하 키랄 보란 환원제 또는 보란 환원제와 반응시켜 실시할 수 있다. 당해 공정으로 프로키랄 케톤의 에난티오머선택적/부분입체선택적인 환원으로 상응하는 에피머에 우선하여 2개의 가능한 에피머 IVa 또는 IVb 중 어느 하나가 생성된다. 에난티오머선택적/부분입체선택성 정도는 사용된 환원제, 키랄 보조제 및 반응 조건에 따라 다르다.
화학식 III의 화합물의 환원 반응은 일반적으로 -80 내지 70℃ 정도의 온도, 예를 들어 -40 내지 60℃, -15 내지 50℃, -5 내지 40℃(예: 0 내지 5℃ 또는 5 내지 35℃)에서 실시된다. 한 양태에서 온도 범위는 10 내지 30℃, 예를 들어 15 내지 25℃, 15 내지 20℃이다. 최적 온도는 특정 반응 조건 및 사용된 시약에 따라 다를 것이다. 본 발명의 한 양태에서, 반응 혼합물은 부산물 생성을 피하기 위해 종결 후 즉시 0-10℃로 냉각시킨다. 환원제로 N,N-디에틸아닐린이 사용되는 경우, 형성된 N,N-디에틸아닐린은 염산 수용액으로 추출하여 반응 혼합물로부터 용이하게 제거될 수 있다. 추출되는 염기 1 몰당량에 대해 1M의 염산이 바람직하다.
불활성 용매에 임의 용해되거나 혼합된 환원제가, 예를 들어 질소와 같은 불활성 기체 하에서 불활성 용매에 임의 용해되거나 혼합된 화학식 III의 화합물에 첨가될 수 있다. 또는 불활성 용매에 임의 용해되거나 혼합된 화학식 III의 화합물을 불활성 용매에 임의 용해되거나 혼합된 환원제에 첨가할 수 있다(반대 순서).
본 발명의 한 양태에서, 환원제는 화학식 III의 화합물과 동몰량이거나 과량의 몰량으로 사용된다. 본 발명의 특정 양태에서, 환원제/화학식 III의 화합물의 몰비는 1.0 내지 5.0이다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 환원제/화학식 III의 화합물의 몰비는 1.8 내지 3.0(예: 2.3 내지 2.9, 2.5 내지 2.7)이다.
키랄 보조제는 동일반응계에서 환원 전 환원제와 반응하여 키랄 환원제를 형성하거나, 키랄 보조제는 예를 들어 환원제와 복합으로 키랄 리간드로 제공되어 예를 들어 키랄 환원제를 형성할 수 있다. 본 발명은 당해 키랄 환원제 또는 키랄 리간드-환원제 복합체의 용도를 포함하며, 이는 화학식 III의 화합물의 환원에 사용되기 전 제조되고 별개로 분리된다.
따라서, 용어 "키랄 보조제의 존재 하 환원제"는 임의의 키랄 환원제를 포함한다. 예를 들어, 키랄 보조제는 동일반응계에서 환원 전 보란 환원제와 반응하여 키랄 보란 환원제를 형성하거나, 키랄 보조제는 보란 복합체에서 키랄 리간드로서 제공될 수 있다. 당해 키랄 보란 환원제의 예는 (lR,2S)-시스-l-아미노-2-인단올, (lS,2R)-시스-1-아미노-2-인단올, (S)-프롤리놀, (R)-프롤리놀 또는 B-(3-피나닐)-9-보로바이사이클로[3.3.2]노난(알핀-보란)에서 유도된 키랄 옥사자보롤리딘 시약, 또는 예를 들어 5,5-디페닐-2-메틸-3,4-프로파노-1,3,2-옥사자보롤리딘, (S)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘, (R)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘과 같은 키랄 옥사보롤리딘 또는 옥사자보롤리딘이다. 본 발명은 따라서 키랄 보란 환원제와 같은 당해 키랄 환원제 또는 키랄 리간드-보란 복합체와 같은 키랄 리간드-환원제 복합체의 용도를 포함하며, 이는 화학식 III의 화합물의 환원에 사용되기 전에 제조되고 분리된다.
환원제와 복합체를 형성하는 키랄 리간드의 또 다른 예는 LiAlH4 및 2,2'-디하이드록시-1,1'바이나프틸의 복합체이다.
환원제/키랄 보조제의 몰비는 일반적으로 0.1 내지 20.0, 예를 들어 0.4-10. 0, 0.3-5.0, 0.5-4.5, 1.0-4.0, 1.9-3.1, 2.1-2.9, 2.3-2.7, 예를 들어 10.8, 5.4, 2.6, 2.5, 또는 1.6이다.
키랄 보조제는 근사화학량론과 같은 촉매량, 또는 화학식 III의 화합물 또는 환원제에 대해 동몰량 또는 과량의 몰량으로 존재할 수 있고, 예를 들어 키랄 보조제/화학식 III의 화합물의 비는 0.25 내지 2.5, 예를 들어 0.5 내지 2.0, 0.8 내지 1.3, 0.9 내지 1.2, 1.0 내지 1.1이다.
키랄 보조제의 특정 에난티오머의 선택성은 C-24에 대한 화학식 IV의 화합물의 하이드록시 그룹의 입체선택적 방향에 따라 결정될 것이다. C-24에서 S-배열을 우세하게 수득하는 키랄 보조제가 바람직하다.
보란-촉매된 반응은 예를 들어 데루와 세레브닉[Chem. Rev. 93,763, 1993]에 의해 검토되었다. 키랄 수정된 보란에 근거한 효율적인 촉매의 예는 문헌[참조: A. Hirao, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 315,1981; E. J. Corey, J. Am. Chem. Soc. 109, 7925, 1987]에서 발견된다.
보란으로 입체선택적 환원에서 예를 들어 1,2- 및 1,3-아미노 알코올의 합성 및/또는 용도의 예가, 문헌[참조: E. Didier et al.; Tetrahedron 47, 4941-4958, 1991; C. H. Senanayake et al., Tetrahedron Letters, 36(42), 7615-18, 1995, EP 0698028, EP 0640089, EP 0305180, WO 93/23408, WO 94/26751]에서 발견된다. 보란 환원에서 키랄 시스-1-아미노-2-인단올 유도체의 합성 및/또는 용도가 예를 들어 문헌[참조: C. H. Senanayake, Aldrichimica Acta, 31(1), 1-15, 1998 ; A.K. Ghosh et. al., Synthesis, 937-961, 1998; Y. Hong et. al., Tetrahedron Letters, 35(36), 6631-34, 1994; B. Di Simone, Tetrahedron Asymmetry, 6(1) 301-06,1995; Y. Hong et al., Tetrahedron Letters, 36(36), 6631-34,1994; R. Hett et al., Org. Process Res. & Dev., 2, 96-99,1998 ; 또는 EP 0763005], 및 본원에 인용된 문헌에 기재되어 있다.
본원에 기술된 바와 같은 칼시포트리올의 합성법은 하나 이상의 반응 단계를 생략하거나 반응 순서의 임의 단계에서 추가 정제 또는 단응 단계를 도입시킴으로써 반응 단계 순서를 수정할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 수정을 포함한다.
본원에 기술된 바와 같은 칼시포트리올 합성법은 추가의 모든 변형을 포함하며, 여기서 R1 및/또는 R2가 수소가 아닌 화합물 또는 중간체의 하이드록시 보호기 R1 및/또는 R2가 반응 순서의 임의 단계에서 제거된다. R1 및/또는 R2가 수소인 화합물 또는 중간체는 반응 순서의 임의 단계에서 보호제로 보호될 수 있으며, 당해 보호제로 반응 순서의 초기 제거된 것과 상이한 보호기를 획득할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 예를 들어 에난티오머, 부분입체이성체 및 기하이성체와 같은 이성체 형태의 존재를 야기할 수 있는 비대칭적으로 치환된(키랄) 탄소 원자 및 탄소-탄소 이중 결합을 포함할 수 있다.
에피머는 본원에 관계되는 비타민 D 유사체와 같이 다중 입체 중심을 갖는 분자 내 다중 정사면체 입체 중심 중 오직 하나에서 반대 배열(R 또는 S)을 갖는 부분입체이성체로 공지되어 있다.
따라서, 에난티오머 쌍의 에피머 중앙으로서 예를 들어 C-24의 지정은 쌍의 기타 입체 중심에서 배열이 동일함을 함축한다.
본 발명은 에피머와 같은 모든 이성체 형태에 관한 것으로 이의 순수 형태 또는 이의 혼합물을 모두 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 중간체의 화학식 또는 화학명에서 특정 형태 또는 배열의 지시는 당해 특정 형태 또는 배열이 본 발명의 바람직한 양태이다. 본 발명의 화합물 또는 중간체의 화학식 또는 화학명에서 특정 형태 또는 배열의 지시는 본 발명의 또 다른 양태로서 이의 순수 형태 또는 이의 혼합물의 특정 지시된 것 외 임의 기타 이성체를 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 중간체의 화학식 또는 화학명의 비특정 형태 또는 배열의 지시는, 당해 특정 형태 또는 배열의 혼합물이 본 발명의 바람직한 양태임을 나타낼 것이다. 예를 들어, 화학식 III의 화합물은 화학식 IIIa 및 IIIb의 에피머의 혼합물이다.
본 발명의 화합물 또는 중간체의 화학식 또는 화학명 또는 번호화에서 비특정 형태 또는 배열의 지시는, 본 발명의 또 다른 양태로서 순수 형태로 특정하게 나타내지 않았지만 임의의 특정 이성체를 포함한다.
예를 들어, 화학식 IVa의 화합물은 다음 2개의 에피머 IVaa 및 IVab를 포함한다.
[화학식 IVaa]
Figure 112006055457297-PCT00027
[화학식 IVab]
Figure 112006055457297-PCT00028
따라서, 화학식 III의 화합물의 의미는 에피머 IIIa 및 IIIb를 포함한다.
본 발명의 화합물 및 중간체의 순수한 입체이성체 형태는 크로마토그래피 또는 결정화 또는 입체선택적 합성과 같은 당해 기술 분야에 공지된 공정을 사용하여 수득될 수 있다.
본 발명의 분리, 단리 및 정제법은 흡수 크로마토그래피(컬럼 크로마토그래피 및 가상의 이동상(SMB)을 포함)와 같은 크로마토그래피, 결정화, 또는 증류를 포함하며, 이에 제한되는 것은 아니다. 분리, 단리 및 정제법은 순차적으로 배합 사용될 수 있다.
본 발명의 비타민 D 유사체의 분리에 유용한 컬럼 크로마토그래피는 약제학적 화학 분야의 당업자에게 익히 공지되어 있다. 당해 기술은 예를 들어 분리되는 샘플을 전처리된 실리카에 로딩하는 것과 같이, 실리카와 같은 고정상으로 충전된 컬럼을 사용한다. 다음으로 샘플을 적합한 용출제로 용출시킨다. 용출은 등용매 또는 소위 프로그램된 용매(구배)일 수 있으며, 여기서 용출액의 조성물은 규칙적으로(예를 들어 선형으로) 또는 불규칙적으로(예를 들어 시간에 따라 순차적으로) 변할 수 있다. 크로마토그래피 기술 분야의 당업자에게 익히 공지된 전처리된 실리카겔은 적합한 고정상이다. 헥산 또는 헵탄 중 5%(v/v)의 에틸 아세테이트로 용리 후 순수 에틸 아세테이트로 용리가, 목적하는 분리를 획득하는 용출 프로프램의 한 예에 지나지 않는다. 기타 적합한 용출제로 예를 들어 헵탄과 적합한 극성을 가진 에틸아세테이트의 혼합물을 사용하는 것과 같이, 통상의 전개 방법을 통해 당업자에 의해 추론될 것이다.
크로마토그래피 단계에서, 고정상(충전) 및 C-24 에피머의 혼합물을 용해시킬 수 있는 용출제의 임의 배합이 사용될 수 있다. 당해 배합은 통상의 실험으로 당업자에게 용이하게 결정될 수 있다. 바람직한 고정상의 예는 처리된 실리카와 같은 실리카이다.
염기의 존재 하 화학식 IVa가 풍부한 화학식 IVa 및 IVb의 화합물의 혼합물의 딜스-알더 역반응으로 헥산 또는 헵탄과 같은 알칸, 크실렌, 톨루엔과 같은 탄화수소, 디에틸 에테르 또는 메틸-3급-부틸 에테르(MTBE)와 같은 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트 또는 2-프로필 아세테이트와 같은 아세테이트, 디클로로메탄과 같은 할로겐화된 용매, 물 또는 전술한 용매의 혼합물과 같이, 반응 조건과 양립할 수 있는 모든 용매 중 실시하여, 화학식 Va가 풍부한 화학식 Va 및 Vb의 화합물(여기서, X, R1 및 R2가 상기 정의한 바와 같다)의 혼합물을 수득할 수 있다.
당해 딜스 알더 역반응 방법이 비타민 D 합성 분야의 당업자에게 익히 공지되어 있다[참조예: M. J. Calverley, Tetrahedron, Vol. 43, No. 20, pp. 4609- 4619,1987 또는 WO 87/00834].
바람직한 용매는 톨루엔, 3급-부틸 메틸 에테르, 물, 또는 이의 혼합물이다. 딜스 알더 역반응에 사용되는 적합한 염기는, NaHCO3, KHCO3, Na2CO3, 또는 K2CO3으로 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 한 양태에서, 염기는 수성 NaHCO3이고/이거나, 딜스 알더 역반응은 60℃ 이상, 예를 들어 70℃ 이상, 70 내지 120℃, 74 내지 79℃, 72 내지 78℃이다.
본 발명의 한 양태에서, 딜스 알더 역반응의 종결 후 반응 후처리 동안 추출 및 상분리의 온도 범위는 약 30 내지 40℃이다.
화학식 VIII의 화합물이 화학식 VII의 화합물의 이성체화로 수득될 수 있다.
화학식 Va 및/또는 Vb 내지 화학식 VIa 및/또는 VIb, 또는 화학식 VII 내지 VIII의 화합물의 이성체화 방법은 비타민 D 합성 분야의 당업자에게 익히 공지되어 있다. 반응 조건은 예를 들어 문헌[참조: M. J. Calverley, Tetrahedron, Vol. 43, No. 20, pp. 4609-4619, 1987 또는 WO 87/00834] 및 본원에 인용된 문헌에 기재되어 있다. 본 발명의 바람직한 양태의 이성체화는 예를 들어 안트라센 또는 9-아세틸안트라센과 같은 삼중 감광제의 존재 하에서 UV-광으로의 포토 이성체화이다.
화학식 III, IV, V, VI 또는 VII의 화합물(여기서, X가 수소이다)은 예를 들어 헤스에 의해 개발된 조건(예: 환류 메탄올 및/또는 디클로로메탄 중 SeO2 및 N-메틸모폴린 N-옥사이드)으로 적합한 하이드록시화제(예: 셀레나이트 매개된 알릴 하이드록시화)로 하이드록시화[참조: D. R.andrews et al., J. Org. Chem. , 1986, 51, 1637, 또는 M. J. Calverley, Tetrahedron, Vol. 43, No. 20, pp. 4609-4619, 1987 또는 WO 87/00834]되어, 화학식 III, IV, V, VI, 또는 VII의 화합물(여기서, X= 하이드록시(X=OR2 및 R2=수소)이다)을 수득할 수 있다. 출발 물질의 하이드록시 그룹은 예를 들어 전술한 하이드록시 그룹의 목적하지 않은 산화를 피하기 위해, 상기 기술된 방법으로 상기 정의된 바와 같은 적합한 보호기로 보호될 수 있다.
칼시포트리올 수화물은 예를 들어 WO 94/15912에 기재된 방법에 의해 수성 용매로부터 칼시포트리올의 결정화로 수득될 수 있다.
일반:
다른 언급이 없다면, 모든 화학 물질은 시판 원료이다. 모든 융점은 교정되지 않았다. 다르게 특정되지 않는다면, 1H 핵 자기 공명(NMR) 스펙트라(300MHz) 및 13C NMR(75.6 MHz)에서 화학적 변화값(δ)(ppm으로)이, 내부 테트라메틸실란(δ=0.00) 또는 클로로포름(δ=7.26) 또는 듀테리오클로로포름(13C NMR에 대해 δ=76.81) 표준에 대한 듀테리오클로로포름 용액으로 인용된다. 범위가 인용되지 않는 경우, 약 중점에서의 다중값, 정의값(이중(d), 삼중(t), 사중(q)) 또는 비정의값(m)이 주어진다. 사용된 모든 유기 용매는 일반공업용이다. 크로마토그래피는 플래쉬 기술을 임의 사용하여 실리카겔에서 실시된다. 실리카겔로 코팅된 TLC 플레이트의 제조원은 머크사(Merck KGaA)이다. 바람직하게 크로마토그래피에 사용된 실리카의 제조원은 머크사이다(LiChroprep
Figure 112006055457297-PCT00029
Si60(15-25㎛)). 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 헥산, n-헥산, 헵탄 또는 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 메탄올 및 페트롤륨 에테르(40-60)의 적합한 혼합물, 헥산 또는 헵탄이 다른 언급이 없다면 용출제로 사용된다. 모든 반응은 질소 가스와 같은 불활성 가스 하에서 편리하게 실시될 수 있다.
화학식 III의 화합물
실시예 1:
III: X=OR2, R1, R2 =3급-부틸디메틸실릴
1(S),3(R)-비스(3급-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(3'-사이클로프로필-3'-옥소프롭-l'(E)-에닐)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔SO2-부가물
20(R),1(S),3(R)-비스(3급-부틸디메틸실릴옥시)-20-(3'-사이클로프로필-3'-옥소프롭-1'(E)-에닐)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(문헌[M. J.Calverley, Tetrahedron, Vol. 43, No. 20, pp. 4609-4619,1987)에 기재된 방법으로 제조된)(20.0g)을 톨루엔(210ml)에 20℃에서 용해시키고, 물(40ml) 및 SO2(20ml)를 교반하면서 첨가하였다. 반응의 종결은 일반적으로 2 내지 2.5 시간 후 HPLC{Column LiChrosorb Si 60 5 ㎛ 250x4mm, 제조원:머크, 2ml/분 유속, 270nm에서 감지 & 중량 감지, 헥산/에틸 아세테이트 9:1(v:v)}로 확인하고, 반응 혼합물의 pH가 6일 때까지 수산화나트륨(27.7%, 60ml) 및 물(80ml)의 혼합물을 10 내지 18℃에서 첨가하였다. 톨루엔 상을 분리하고, 용매를 가열하지 않고(바람직하게 30℃ 이하) 진공 내 제거하여, TLC로 확인된 바와 같은 IIIa를 우세하게 포함하는 고체 혼합물로서, 2개의 에피머 SO2 부산물 IIIa 및 IIIb를 수득하였다. 2개의 에피머 SO2-부산물 IIIa 및 IIIb를 크로마토그래피로 분리할 수 있다. 결정의 IIIa는 추가로 메탄올로 고체 혼합물을 분쇄하여 추가 수득될 수 있다. 1H NMR(CDC13) IIIa/X=OR2, R1, R2= 3급-부틸디메틸실릴= 6.73(dd,1H), 6.14(d,1H), 4.69(d,1H), 4.62(d,1H), 4.35(s,1H), 4.17(m,1H), 3.92(d,1H), 3.58(d,1H), 2.61(m,1H), 2.29(m,1H), 2.2-1.2(m,16H), 1.11(d, 3H), 1.05(m,2H), 0.90(m,2H), 0.87(s, 9H), 0.85(s, 9H), 0.68(s,3H), 0.06(s,3H), 0.05(s,3H), 0.04(s,3H), 0.02(s,3H) ppm.
제조 1:
VII: X=OR2, R1, R2 = 수소
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(3'-사이클로프로필-3'-옥소프롭-1'(E)-에닐)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔
문헌[참조: M. J. Calverley, Tetrahedron, Vol. 43, No. 20, p. 4614-4619, 1987]에 기술된 방법으로 제조된, 20(R),1(S),3(R)-비스(3급-부틸디메틸실릴옥시)-20-(3'-사이클로프로필-3'-옥소프롭-1'(E)-에닐)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔을 아세토니트릴에 용해시켰다. 수성 불산(40%)을 첨가하 고, 혼합물을 실온에서 약 1시간 동안 교반하였다. 반응 과정은 용출제로 에틸 아세테이트를 사용하여 TLC로 편리하게 확인할 수 있었다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 당해 혼합물을 수성 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조하고 농축하였다. 생성된 결정(백색 침상)을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한 후, 진공 내 건조하여 화학식 VII의 표제 화합물을 수득하였다. (X=OR2, R1, R2= 수소). 1H NMR(CDCl3) VII/X= OR2, R1, R2 = 수소 = 6.77(dd,1H), 6.57(d,1H), 6.15(d,1H), 5.88(dd,1H), 5.13(dd,1H), 4.98(s,1H), 4.50(m,1H), 4.23(m,1H), 2.86(m,2H), 2.29(m,2H), 2.14-1.20(m,16H), 1.14(d, 3H), 1.08(m,2H), 0.89(m,2H), 0.61(s,3H) ppm.
실시예 2:
III: X=OR2, R1, R2 = 수소
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(3'-사이클로프로필-3'-옥소프롭-1'(E)-에닐)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔SO2-부산물.
출발 물질이 제조 1의 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(3'-사이클로프로필-3'-옥소프롭-1'(E)-에닐)-9,10-세코프레그나- 5(E),7(E),10(19)-트리엔인 것을 제외하고, 실시예 1에서와 동일한 방법이다. 1H NMR(CDCl3) III/X= OR2, R1, R2 = 수소δ= 6.80(dd,1H), 6.15(d,1H),4. 75(m,2H), 4.5-3.9(m,4H), 3.70(d,1H), 2.60(m,1H), 2.5-0.8(m,25H), 0.68(s,3H) ppm; 13C NMR(CDCl3) III/X= OR2, R1, R2 = 수소 δ= 201.0, 152.1, 151.0, 133.7, 129.2, 128.3, 108.8, 67.3, 65.1, 63.6, 56.1, 55.9, 55.5, 46.5, 40.1, 39.9, 33.9, 29.8, 27.4, 23.9, 22.1, 19.5, 18.9, 12.2, 11.2 ppm.
제조 2:
VII: X=OR2, R1 = 수소, R2 =3급-부틸디메틸실릴
1(S)-3급-부틸디메틸실릴-3(R)-하이드록시-20(R)-(3'-사이클로프로필-3'-옥소프롭-1'(E)-에닐)- 9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔.
20(R),1(S),3(R)-비스(3급-부틸디메틸실릴옥시)-20-(3'-사이클로프로필-3'-옥소프롭-1'(E)-에닐)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔을 제조 1에 사용된 동일한 탈보호 조건을 사용하여 부분적으로 탈보호시켜, 반응하지 않은 출발 물질의 혼합물, 2개의 부분적으로 탈보호된 중간체 및 제조 1의 화합물을 수득하였다. 크로마토그래피로 정제하여 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR은 구조와 일치하는 것으로 확인되었다. 1H NMR(CDCl3) VII/X= OR2, R1= 수소, R2= 3급-부틸디메틸실릴 δ= 6.75(dd,1H), 6.50(d,1H), 6.14(d,1H), 5.84(d,1H), 5.00(s,1H), 4.92(s,1H), 4.47(t,1H), 4.22(m,1H), 2.85(dd,1H), 2.62(dd,1H), 2.43(dd,1H), 2.29(m,1H), 2.15-1.15(m,15H), 1.11(d,3H), 1.06(m,2H), 0.87(s,9H), 0.86(m,2H), 0.59(s,3H), 0.06(s,3H), 0.04(s,3H) ppm.
실시예 3:
III: X=OR2, R1= 수소, R2= 3급-부틸디메틸실릴
1(S)-3급-부틸디메틸실릴-3(R)-하이드록시-20(R)-(3'-사이클로프로필-3'-옥소프롭-1'(E)-에닐)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔SO2-부산물.
출발 물질이 제조 2의 1(S)-3급-부틸디메틸실릴-3(R)-하이드록시-20(R)-(3'-사이클로프로필-3'-옥소프롭-1'(E)-에닐)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔인 것을 제외하고, 실시예 1에서와 같은 방법을 사용한다. 13C NMR(CDCl3) III/X= OR2, R1= 수소, R2= 3급-부틸디메틸실릴 δ200.3, 151.5, 150.4, 132.0, 129.5, 128.0, 108.5, 66.8, 65.5, 63.8, 56.1, 55.9, 55.2, 46.2, 39.8, 33.6, 29.5, 27.2, 25.4, 23.7, 21.8, 19.2, 18.5, 17.7, 11.8, 10.7, -4.7, -5.2 ppm; 1H NMR(CDCl3) IIIb/X=OR2, R1= 수소, R2= 3급-부틸디메틸실릴 δ = 6.75(dd,1H), 6.14(d,1H), 4.80(d,1H), 4.65(d,1H), 4.43(m,1H), 4.25(m,1H), 3.92(d,1H), 3.63(dd,1H), 2.60(d,1H), 2.5-1.2(m,18H), 1.12(d, 3H), 1.06(m,2H), 0.88(s, 9H), 0.87(m,2H), 0.59(s,3H), 0.09(s,3H), 0.07(s,3H) ppm.
제조 3:
VII: X=OR2, R1=COCMe3, R2 =3급-부틸디메틸실릴
1(S)-3급-부틸디메틸실릴-3(R)-트리메틸아세톡시-20(R)-(3'-사이클로프로필-3'-옥소프롭-1'(E)-에닐)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔
제조 2의 1(S)-3급-부틸디메틸실릴-3(R)-하이드록시-20(R)-(3'-사이클로프로필-3'-옥소프롭-1(E)-에닐)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔을 디클로로메탄 중 트리에틸아민의 존재 하 트리메틸아세트산 클로라이드와 반응시킬 수 있다. 수득된 조 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
제조 4:
VII: X=OR2, R1 =COCMe3, R2 = 수소
1(S)-하이드록시-3(R)-트리메틸아세톡시-20(R)-(3'-사이클로프로필-3'-옥소프롭-1'(E)-에닐)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔.
제조 1에 사용된 동일한 탈보호 조건을 사용하여, 1(S)-3급-부틸디메틸실릴-3(R)-트리메틸아세톡시-20(R)-(3'-사이클로프로필-3'-옥소프롭-1'(E)-에닐)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔을 탈보호시킬 수 있다. 수득된 조 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 순수한 표제 화합물을 수득할 수 있다.
실시예 4:
III: X=OR2, R1 =COCMe3, R2 = 수소
1(S)-하이드록시-3(R)-트리메틸아세톡시-20(R)-(3'-사이클로프로필-3'-옥소프롭-1'(E)-에닐)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔SO2-부산물.
출발 물질이 제조 4의 1(S)-하이드록시-3(R)-트리메틸아세톡시-20(R)-(3'-사이클로프로필-3'-옥소프롭-1'(E)-에닐)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔인 것을 제외하고 실시예 1에서와 동일한 방법이다. 13C NMR(CDCl3) IIIa/X= OR2, R1= COCMe3, R2= 수소 δ= 200.4, 177.6, 151.6, 150.9, 132.8, 129.3, 128.1, 108.8, 66.9, 66.3, 64.6, 55.5, 55.3, 46.3, 39.9, 38.5, 36.3, 30.2, 29.6, 27.2, 26.9, 23.7, 21.8, 19.3, 18.6, 11.9, 10.8ppm.
실시예 5:
III: X=OR2, R1 =COCMe3, R2 = 3급-부틸디메틸실릴
1(S)-3급-부틸디메틸실릴-3(R)-트리메틸아세톡시-20(R-(3'-사이클로프로필-3'-옥소프롭-1'(E)-에닐)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔 SO2-부산물.
출발 물질이 제조 3으로부터 수득가능한 1(S)-3급-부틸디메틸실릴-3(R)-트리메틸아세톡시-20(R)-(3'-사이클로프로필-3'-옥소프롭-1'(E)-에닐)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔인 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법이다.
제조 5:
VII: X=OR2, R1 =COMe, R2 = 수소
1(S)-하이드록시-3(R)-아세톡시-20(R)-(3'-사이클로프로필-3'-옥소프롭-l'(E)-에닐)-9,10- 세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔.
제조 1의 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(3'-사이클로프로필-3'-옥소프롭-l'(E)-에닐)-9,10-세코프레그나- 5(E),7(E),10(19)-트리엔(VII: X=OR2, R1, R2 = 수소)을 트리에틸아민의 존재 하 1당량의 아세틸클로라이드와 반응시킬 수 있다. 생성물의 혼합물을 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 6:
III: X=OR2, R1 =COMe, R2 = 수소
1(S)-하이드록시-3(R)-아세톡시-20(R)-(3'-사이클로프로필-3'-옥소프롭-l'(E)-에닐)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔SO2-부산물.
출발 물질이 제조 5로부터 수득가능한 1(S)-하이드록시-3(R)-아세톡시-20(R)-(3'-사이클로프로필-3'-옥소프롭-1'(E)-에닐)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E) ,10(19)-트리엔(VII: X=OR2, R1 =COMe, R2 = 수소)인 것을 제외하고, 실시예 1에서와 동일한 방법이다. 13C NMR(CDCl3) IIIa/X= OR2, R1= COMe, R2= 수소 δ = 200.5, 170.3, 151.6, 150.9, 132.8, 129.2, 128.1, 108.3, 66.8, 66.4, 64.6, 55.9, 55.7, 55.3, 46.3, 39.9, 36.4, 30.4, 29.6, 27.2, 23.7, 21.8, 21.0, 19.3, 18.6, 11.9, 10.8.
실시예 7:
III: X=OR2, R1 =COMe, R2 = 3급-부틸디메틸실릴
1(S)-3급-부틸디메틸실릴-3(R)-아세톡시-20(R)-(3'-사이클로프로필-3'-옥소프롭-1'(E)-에닐)- 9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔SO2-부산물.
출발 물질이 1(S)-3급-부틸디메틸실릴-3(R)-아세톡시-20(R)-(3'-사이클로프로필-3'-옥소프롭-1'(E)-에닐)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔인 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법이다. 1H NMR(CDCl3) IIIa/X= OR2, R1= COMe, R2= 3급-부틸디메틸실릴 δ = 6.75(dd,1H), 6.16(d,1H), 5.20(m,1H), 4.71(s,2H), 4.33(s,1H), 3.95(d,1H), 3.60(d,1H), 2.61(m,1H), 2.31(m,2H), 2.15-1.2(m, 15H), 2.03(s,3H), 1.11(d,3H), 1.07(m,2H), 0.89(m,2H), 0.88(s,9H), 0.68(s,3H), 0.08(s,3H), 0.07(s,3H) ppm.
실시예 8:
III: X= 수소, R1= 3급-부틸디메틸실릴
3(R)-3급-부틸디메틸실릴옥시-20(R)-(3'-사이클로프로필-3'-옥소프롭-1'(E)-에닐)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔SO2-부산물
X가 수소이고 R1이 3급-부틸디메틸실릴인 화학식 VII의 출발 물질(문헌[참조: M. J. Calverley, Tetrahedron, Vol. 43, No. 20, pp. 4609- 4619, 1987]에 기재된 방법으로 제조된)(38.5g)을 20℃에서 톨루엔(550ml) 중 용해시키고, 교반하면서 물(105ml) 및 SO2(53ml)를 첨가하였다. 반응의 종결은 일반적으로 2 내지 2.5 시간 후 HPLC{Column LiChrosorb Si 60 5 ㎛ 250x4mm, 제조원: 머크, 2ml/분 유속, 270nm에서 감지 & 중량 감지, 헥산/에틸 아세테이트 9:1(v:v)}로 확인하고, 반응 혼합물의 pH가 6일 때까지 수산화나트륨(27.7%, 60ml) 및 물(80ml)의 혼합물을 10 내지 18℃에서 첨가하였다. 톨루엔 상을 분리하고, 용매를 가열하지 않고(바람직하게 30℃ 이하) 진공 내 제거하여, TLC로 확인된 바와 같은 IIIa를 우세하게 포함하는 고체 혼합물로서, 2개의 에피머 SO2 부산물 IIIa 및 IIIb를 수득하였다. 2개의 에피머 SO2-부산물을 크로마토그래피로 분리할 수 있다. 결정의 IIIa를 메탄올로 고체 혼합물을 분쇄하여 추가로 수득하였다. 13C NMR(CDCl3) III: X=수소, R1= 3급-부틸디메틸실릴, 이성체 IIIa 및 IIIb의 혼합물) :200.3, 151.6, 151.4, 149.8, 149.2, 130.5, 130.1, 128.3, 128.1, 126.6, 126.3, 110.5, 110.0, 67.4, 66.7, 66.6, 66.3, 58.0, 57.9, 55.8, 55.6, 55.3, 55.2, 46.3, 45.5, 39.9, 39.7, 34.4, 34.1, 33.9, 31.4, 30.8, 30.5, 29.6, 29.1, 27.3, 27.1, 26.7, 25.6, 25.1, 24.4, 24.1, 23.6, 23.2, 22.4, 21.9, 21.9, 19.4, 19.3, 18.6, 18.4, 17.9, 17.9, 13. 9, 12.2, 11.9, 10.8, -5.0.
화학식 IV의 화합물
실시예 9:
1(S),3(R)-비스(3급-부틸-디메틸실릴옥시)-20(R)-(3'-사이클로프로필-3'(S)- 하이드록시프롭-1'(E)-에닐)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(IVa: X=OR2, R1, R2= 3급-부틸디메틸실릴)의 SO2-부산물, 및 1(S),3(R)-비스(3급-부틸-디메틸실릴옥시)-20(R)-(3'-사이클로프로필-3(R)'-하이드록시프롭-1'(E)-에닐)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(IVb: X= OR2, R1, R2 =3급-부틸디메틸실릴)(1S,2R)-(-)-시스-1-아미노-2-인단올(5.0g)의 SO2-부산물을 15-25℃에서 질소 대기 하에서 MTBE(160ml)와 함께 혼합하고, N,N-디에틸아닐린-보란(16.0 ml)을 당해 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 더 이상의 수소 발생이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 실시예 1에서 수득된 1(S),3(R)-비스(3급-부틸-디메틸실릴옥시)-20(R)-(3'-사이클로프로필-3'-옥소프롭-l'(E)-에닐)-9,10-세코프레그나- 5(E),7(E),10(19) -트리엔(III: X=OR2, R1, R2 = 3급-부틸디메틸실릴)의 SO2 부산물 의 혼합물을 톨루엔(160 ml) 및 MTBE(80ml)에 용해시켰다. 당해 용액을 15-25℃에서 혼합물을 포함하는 보란에 점적 첨가하였다. 혼합물을 첨가 종결 후 약 30-60분 동안 교반하고, 다음으로 포화 NaHCO3(110ml) 수용액으로 10-15℃에서 급냉시켰 다. 유기 상을 분리하고 0-10℃에서 1M 염산(100ml)으로 세척하고 NaHCO3(100ml) 포화 수용액으로 세척하였다. 유기상은 1(S),3(R)-비스(3급-부틸-디메틸실릴옥시)-20(R)-(3'-사이클로프로필-3(S)'-하이드록시프롭-l'(E)-에닐)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(IVa: X= OR2, R1, R2 = 3급-부틸디메틸실릴)의 SO2-부산물, 및 1(S),3(R)-비스(3급-부틸-디메틸실릴옥시)-20(R)-(3'-사이클로프로필- 3(R)'-하이드록시프롭-1'(E)-에닐)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(IVb: X=OR2, R1, R2 = 3급-부틸디메틸실릴)의 SO2-부산물을 몰비 72-78:22-28(IVa: IVb)로 포함하였다(실시예 10에 기재된 방법에 따라 딜스 알더 역반응 및 분석 후 분취량의 HPLC-분석으로 확인). 화학식 IVaa의 화합물을 실리카 상에서 크로마토그래피로 분리하였다. 13C NMR(CDCl3) IVa/X= OR2, R1, R2= 3급-부틸디메틸실릴 δ= 150.6, 137.6, 132.3, 129.3, 128.8, 109.0, 76.9, 67.3, 65.8, 64.5, 56.2, 56.1, 55.9, 46.0, 40.5, 40.0, 39.6, 34.1, 29.6, 27.4, 25.6, 25.5, 23.8, 21.8, 20.3, 17.8, 17.7, 17.4, 11.8, 2.8, 1.7,-4.7, -5.0, -5.0, -5.2 ppm.
실시예 10:
3(R)-3급-부틸-디메틸실릴옥시-20(R)-(3'-사이클로프로필-3'(S)- 하이드록시프롭-l'(E)-에닐)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(IVa: X=수소, R1=3급-부틸디메틸실릴)의 SO2-부산물, 및 3(R)-3급-부틸-디메틸실릴옥시-20(R)-(3'-사이 클로프로필-3'(R)-하이드록시프롭-l'(E)-에닐)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E), 10(19)-트리엔의 SO2-부산물(IVb: X=수소, R1= 3급-부틸디메틸실릴), (1S,2R)-(-)-시스-1-아미노-2-인단올(1.22g, 1.08당량)을 15 내지 25℃에서 질소 기체 하 MTBE(36ml)와 혼합하고, N,N-디에틸아닐린-보란(3.6ml, 2.7 당량)을 당해 온도에서 첨가하였다. 당해 혼합물을 더 이상의 수소 발생이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 실시예 8에서 수득된 3(R)-3급-부틸-디메틸실릴옥시-20(R)-(3'-사이클로프로필-3'-옥소프롭-1'(E)-에닐)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(III: X=수소, R1=3급-부틸디메틸실릴)의 SO2-부산물을 실온에서 MTBE(18ml) 및 톨루엔(36ml)의 혼합물에 용해시키고, 다음으로 15분 동안 15-25℃에서 혼합물을 함유하는 보란에 점적하였다. 첨가 종결 후 혼합물을 약 60분 동안 교반하고, 다음으로 NaHCO3(25ml)의 포화 수용액으로 급냉시켰다. 유기상을 분리하고 0-10℃에서 1M 염산(25ml)으로 세척하고, 10-20℃에서 NaHCO3(25ml) 포화 수용액으로 세척하였다.
유기상은 3(R)-3급-부틸-디메틸실릴옥시-20(R)-(3'-사이클로프로필-3(S)'-하이드록시프롭-1'(E)-에닐)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(IVa: X=수소, R1= 3급-부틸디메틸실릴)의 SO2-부산물, 및 3(R)-3급-부틸-디메틸실릴옥시-20(R)-(3'-사이클로프로필-3(R)'-하이드록시프롭-1'(E)-에닐)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(IVb: X=수소, R1= 3급-부틸디메틸실릴)의 SO2-부산물을 함유하였다.
화학식 V의 화합물
실시예 11:
1(S),3(R)-비스(3급-부틸-디메틸실릴옥시)-20(R)-(3'-사이클로프로필-3(S) '-하이드록시프롭-1'(E)-에닐)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔
(Va: X= OR2, R1, R2 = 3급-부틸디메틸실릴), 및
1(S),3(R)-비스(3급-부틸-디메틸실릴옥시)-20(R)-(3'-사이클로프로필-3(R)'-하이드록시프롭-1'(E)-에닐)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔
(Vb: X= OR2, R1, R2 =3급-부틸디메틸실릴)
화학식 IVa(X= OR2, R1, R2 = 3급-부틸디메틸실릴), 및 IVb(X= OR2, R1, R2 =3급-부틸디메틸실릴)의 화합물의 SO2-부산물을 포함하는 실시예 9에서의 유기상을, NaHCO3(110ml)의 포화 수용액으로 격렬히 교반하고, 다음으로 가열(수조 온도 약 90℃)하여 MTBE를 증발시켰다. 편리하게 딜스-알더 역반응은 HPLC{Column LiChrosorb Si 60 250x4mm, 제조원: 머크, 1ml/분 유속, 270nm에서 감지, 헥산/에틸 아세테이트 9:1.5(v:v)}로 확인하였다. 반응 종결 후(일반적으로 2 내지 2.5 시간), 반응 혼합물을 30 내지 40℃로 냉각하고, 유기 상을 분리하고, NaHCO3(110ml) 포화 수용액 및 물(100ml)로 세척하였다. 용매를 진공 내 제거하고 수득된 오일(29g)을 헥산(200ml)에 용해시켰다. 유기 혼합물을 -15℃로 냉각시키 고, 실리카의 최단 경로로 여과하고, 잔사를 헥산(약 100ml)으로 세척하였다. 헥산 상을 메탄올 및 물(1:2)의 혼합물로 세척하고, 유기 용매를 진공 내 제거하였다. HPLC{Column LiChrosorb Si 60 5 ㎛ 250x4mm, 제조원: 머크사, 1 ml/분 유속 , 270nm에서 감지, n-헵탄/2-프로판올 100:0.25(v:v): RT Va 약 14.3 분, Vb:11.9 분; 또는 헥산/에틸 아세테이트 90:15(v:v): RT Va 약 7.6 분, Vb: 6.4 분]로 확인된 바와 같이, 1(S),3(R)-비스(3급-부틸-디메틸실릴옥시)-20(R)-(3'-사이클로프로필-3(S)'-하이드록시프롭-l'(E)-에닐)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(Va: X=OR2, R1, R2 = 3급-부틸디메틸실릴), 및 1(S),3(R)- 비스(3급-부틸-디메틸실릴옥시)-20(R)-(3'-사이클로프로필-3(R)'-하이드록시프롭-1'(E)-에닐)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(Vb: X=OR2, R1, R2 = 3급-부틸디메틸실릴)의 혼합물을, 몰비 72-78:22-28(Va:Vb)로 함유하는 잔류 오일을 문헌[참조: M. J. Calverley, Tetrahedron, Vol. 43, No. 20, pp. 4609-4619, 1987 또는 WO 87/00834]에 기재된 바와 같이 크로마토그래피로 정제하고, 헥산 및 메탄올 및 소량의 트리에틸아민의 혼합물로부터 결정화 후, 화합물 22에 대해 문헌[참조: M. J. Calverley, Tetrahedron, Vol. 43, No. 20, pp. 4609-4619, 1987]에 기재된 데이타와 전부 일치하는 화학식 Va의 화합물 10.9g(98.9% 순도 HPLC)(여기서, X=OR2, R1, R2 3급-부틸디메틸실릴)을 수득하였다. 13C NMR(CDCl3) Va/X= OR2, R1, R2= 3급-부틸디메틸실릴 δ = 153.4, 142.9, 137.9, 135.2, 128.7, 121.5, 116.3, 106.4, 77.1, 70.0, 67.0, 56.2, 55.8, 45.7, 43.7, 40.2, 39.8, 36.3, 28.7, 27.5, 25.6, 25.6, 23.3, 22.0, 20.3, 18.0, 17.9, 17.4, 12.1, 2.9, 1.6, -5.0, -5.0, -5.1 ;Vb/X=OR2, R1, R2 = 3급-부틸디메틸실릴, δ = 153.5, 142.9, 137.6, 135.3, 128.7, 121.5, 116.3, 106.4, 76.8, 70.0, 67.0, 56.2, 56.0, 45.7, 43.8, 40.2, 39.7, 36.4, 28.7, 27.6, 25.7, 25.6, 23.3, 22.0, 20.3, 18.0, 17.9, 17.3, 12.1, 2.8, 1.6, -5.0, -5.1, -5.1 ppm.
실시예 12:
3(R)-3급-부틸-디메틸실릴옥시-20(R)-(3'-사이클로프로필-3(S)'-하이드록시프롭-l'(E)-에닐)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리트리엔
(Va: X= 수소, R1 =3급-부틸디메틸실릴), 및
3(R)-3급-부틸-디메틸실릴옥시-20(R)-(3'-사이클로프로필-3(R)'-하이드록시프롭-l'(E)-에닐)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔
(Vb: X= 수소, R1 =3급-부틸디메틸실릴)
화학식 IVa(X= 수소, R1= 3급-부틸디메틸실릴) 및 IVb(X=수소, R1= 3급-부틸디메틸실릴)의 화합물의 SO2-부산물을 함유하는 실시예 10으로부터의 유기 용액을 NaHCO3(25 ml)의 포화 수용액과 함께 격렬히 교반하고, 다음으로 가열(수조 온도가 90℃)하여 MTBE를 증발시켰다. 편리하게 딜스-알더 역반응을 HPLC{Column LiChrosorb Si 60 250x4mm, 제조원: 머크, 1 ml/분 유속, 270nm 측정, 헥산/에틸 아세테이트 9:1.5(v: v)}로 확인할 수 있었다. 종결 후(약 2 시간), 반응 혼합물을 15-25℃로 냉각하고, 유기상을 분리하고 물(25ml)로 세척하여, HPLC{Column LiChrosorb Si 60 5 ㎛ 250x4mm, 제조원: 머크, 1 ml/분 유속, 270nm 측정, 헥산/에틸 아세테이트 90:15(v:v): RT Vb: 약 6.1 분, RT Va: 약 7.4 분}로 확인할 수 있는 바와 같이 Va:Vb(여기서, X가 수소, R1이 3급-부틸디메틸실릴이다)의 몰비가 75:25인 혼합물을 수득할 수 있다.
1H NMR(CDCl3) Va/X=수소, R1 =3급-부틸디메틸실릴 δ = 6.45(d,1H), 5.84(d,1H), 5.46(m,2H), 4.92(s,1H), 4.63(s,1H), 3.84(m,1H), 3.42(m,1H), 2.85(d,1H), 2.64(d,1H), 2.45(m,1H), 2.32-1.18(m,17H), 1.04(d,3H), 0.98(m,1H), 0.87(s,9H), 0.56(s,3H), 0.51(m,2H), 0.32(m,1H), 0.22(m,1H), 0.05(s,3H), 0.04(s,3H); Vb/X=수소, R1= 3급-부틸디메틸실릴 δ= 6.45(d,1H), 5.83(d,1H), 5.47(m,2H), 4.90(s,1H), 4.62(s,1H), 3.83(m,1H), 3.45(m,1H), 2.83(d,1H), 2.62(d,1H), 2.44(m,1H), 2.24(m,1H), 2.18-1.17(m,16H), 1.03(d,3H), 0.96(m,1H), 0.86(s,9H), 0.55(s,3H), 0.50(m,2H), 0.30(m,1H), 0.20(m,1H), 0.05(s,3H), 0.04(s,3H).
화학식 VI의 화합물
실시예 13:
1(S),3(R)-비스(3급-부틸-디메틸실릴옥시)-20(R)-(3'-사이클로프로필-3(S) '-하이드록시프롭-1'(E)-에닐)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔
(X=OR2, VIa: R1, R2 = 3급-부틸디메틸실릴)
안트라센 대신에 9-아세틸안트라센을 사용한 것을 제외하고, 실시예 11에서 수득된, 1(S),3(R)-비스(3급-부틸-디메틸실릴옥시)-20(R)-(3'-사이클로프로필-3(S)'-하이드록시프롭-1'(E)-에닐)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(Va: X=OR2, R1, R2 = 3급- 부틸디메틸실릴)을 문헌[참조: M. J. Calverley, Tetrahedron, Vol. 43, No. 20, pp. 4609-4619, 1987 또는 WO 87/00834]에 기재된 바와 같이, 20℃에서 고압 자외선 램프를 사용하여 톨루엔 중 광학이성체화시켜, 화합물 28에 대해 문헌[참조: M. J. Calverley in Tetrahedron, Vol. 43, No. 20, p. 4618, 1987]에 기재된 데이타와 전부 일치하게 크로마토그래피 후, 1(S),3(R)-비스(3급-부틸-디메틸실릴옥시)-20(R)-(3'-사이클로프로필-3(S)'-하이드록시프롭-l'(E)-에닐)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(VIa: X= OR2, R1, R2 =3급-부틸디메틸실릴)을 수득하였다.
칼시포트리올
실시예 14:
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(3'-사이클로프로필-3(S)'-하이드록시프롭-1'(E)-에닐)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔
실시예 13에서 수득된 1(S),3(R)-비스(3급-부틸-디메틸실릴옥시)-20(R)-(3'-사이클로프로필-3(S)'-하이드록시프롭-1'(E)-에닐)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E) ,10(19)-트리엔(VIa: X=OR2, R1, R2= 3급-부틸디메틸실릴)을 문헌[참조: M. J. Calverley, Tetrahedron, Vol. 43, No. 20, pp. 4609-4619, 1987 또는 WO 87/00834]에 기재된 바와 같이, 60℃에서 테트라하이드로푸란 중 테트라부틸 암모늄 플루오라이드를 사용하여 탈보호시키고, 크로마토그래피하였다. 소량의 트리에틸아민을 포함하는 에틸아세테이트/헥산으로부터의 결정화로 화합물 4에 대해 문헌[참조: M. J. Calverley in Tetrahedron, Vol. 43, No. 20, p. 4618, 1987]에 기재된 데이타와 전부 일치하는 칼시포트리올을 수득하였다.
칼시포트리올 일수화물
실시예 15:
실시예 14에서 수득된 칼시포트리올을 WO 94/15912에 기재된 바와 같이 에틸아세테이트/물로부터 결정화하여 당해 특허에 기재된 특징적 데이타와 전부 일치하는 칼시포트리올 일수화물이 수득되었다.
실시예 16:
Figure 112006055457297-PCT00030
표 1:
화학식 III의 화합물(여기서, X가 OR2이고, R1 및 R2가 3급-부틸디메틸실릴이 다)의 부분입체선택적 환원은, 실시예 9과 유사한 공정을 사용하여 실시예 1로부터의 1(S),3(R)-비스(3급-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(3'-사이클로프로필-3'-옥소프롭-1'(E)-에닐)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔 SO2-부산물을 실시예 11과 유사한 공정 후, 다양한 조건 하에서 이산화황의 집게 압출로, 화학식 Va(X= OR2, R1, R2=3급-부틸디메틸실릴) 및 Vb(X= OR2, R1, R2=3급-부틸디메틸실릴)의 화합물을 수득하였다(eq.= 화학식 III의 화합물에 대한 몰당량; MTBE=3급-부틸메틸 에테르; DEANB= N,N-디에틸아닐린 보란).

Claims (29)

  1. 불활성 용매 중 화학식 III의 화합물을 환원제 또는 키랄 보조제의 존재 하의 환원제로 환원시켜, 화학식 IVa가 풍부한 화학식 IVa 및 IVb의 화합물의 혼합물을 수득하는 방법.
    [화학식 III]
    Figure 112006055457297-PCT00031
    [화학식 IVa]
    Figure 112006055457297-PCT00032
    [화학식 IVb]
    Figure 112006055457297-PCT00033
    상기 화학식 III, IVa, IVb에서,
    X가 수소 또는 OR2를 나타내고, 여기서 R1 및 R2가 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 하이드록시 보호기를 의미한다.
  2. (a) 불활성 용매 중 화학식 III의 화합물을 환원제 또는 키랄 보조제 존재 하의 환원제로 환원시켜, 화학식 IVa가 풍부한 화학식 IVa 및 IVb의 화합물의 혼합물을 수득하는 단계;
    (b) 화학식 IVa가 풍부한 화학식 IVa 및 IVb의 화합물의 혼합물을 염기의 존재 하에 반응시켜, 화학식 Va가 풍부한 화학식 Va 및 Vb의 화합물의 혼합물을 수득하는 단계;
    (c) 화학식 Va가 풍부한 화학식 Va 및 Vb의 화합물의 혼합물로부터 화학식 Va의 화합물을 분리시키는 단계;
    (d) 화학식 Va의 화합물을 화학식 VIa의 화합물로 이성체화시키는 단계;
    (e) R1 및/또는 R2가 수소가 아닌 경우, 화학식 VIa의 화합물의 R1 및/또는 R2의 하이드록시 보호기를 제거하여 칼시포트리올 또는 칼시포트리올 일수화물을 수득하는 단계를 포함하는, 칼시포트리올{(5Z,7E,22E,24S)-24-사이클로프로필-9,10-세코콜라-5,7,10(19),22-테트라엔-1
    Figure 112006055457297-PCT00034
    -3β-24-트리올} 또는 칼시포트리올 일수화물의 제조 방법.
    [화학식 III]
    Figure 112006055457297-PCT00035
    [화학식 IVa]
    Figure 112006055457297-PCT00036
    [화학식 IVb]
    Figure 112006055457297-PCT00037
    [화학식 Va]
    Figure 112006055457297-PCT00038
    [화학식 Vb]
    Figure 112006055457297-PCT00039
    [화학식 VIa]
    Figure 112006055457297-PCT00040
    상기 화학식 III, IVa, IVb, Va, Vb 및 VIa에서,
    X가 OR2를 나타내고, 여기서 R1 및 R2가 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 하이드록시 보호기를 의미한다.
  3. 제2항에 따른 단계 (a)-(b) 및 추가의 다음 단계 (f), (g) 및 (h)를 포함하는 칼시포트리올 또는 칼시포트리올 일수화물의 제조 방법:
    (f) 화학식 Va가 풍부한 화학식 Va 및 Vb의 화합물(여기서, X가 OR2를 나타내고, 여기서 R1 및 R2가 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 하이드록시 보호기를 의미한다)의 혼합물을 화학식 VIa가 풍부한 화학식 VIa 및 VIb의 화합물의 혼합물로 이성체화시키는 단계;
    (g) 화학식 VIa가 풍부한 화학식 VIa 및 VIb의 화합물의 혼합물로부터 화학식 VIa의 화합물을 분리시키는 단계;
    (h) R1 및/또는 R2가 수소가 아닌 경우, 화학식 VIa의 화합물의 R1 및/또는 R2의 하이드록시 보호기를 제거하여 칼시포트리올 또는 칼시포트리올 일수화물을 수득하는 단계.
    [화학식 VIa] [화학식 VIb]
    Figure 112006055457297-PCT00041
    Figure 112006055457297-PCT00042
    상기 화학식 VIa 및 VIb에서,
    X가 OR2를 나타내고, 여기서 R1 및 R2가 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 하이드록시 보호기를 의미한다.
  4. (j) 불활성 용매 중 화학식 III의 화합물을 환원제 또는 키랄 보조제 존재 하의 환원제로 환원시켜, 화학식 IVa가 풍부한 화학식 IVa 및 IVb의 화합물의 혼합물을 수득하는 단계;
    (k) 화학식 IVa가 풍부한 화학식 IVa 및 IVb의 화합물의 혼합물을 염기의 존재 하에서 반응시켜, 화학식 Va가 풍부한 화학식 Va 및 Vb의 화합물(여기서, X는 수소를 나타내고, R1은 수소 또는 하이드록시 보호기를 나타낸다)의 혼합물을 수득하는 단계;
    (l) 화학식 Va가 풍부한 화학식 Va 및 Vb의 화합물(여기서, X는 수소를 나타내고, R1은 수소 또는 하이드록시 보호기를 나타낸다)의 혼합물로부터 화학식 Va의 화합물을 분리시키는 단계;
    (m) 화학식 Va의 화합물(여기서, X는 수소를 나타내고, R1은 수소 또는 하이드록시 보호기를 나타낸다)을 적합한 하이드록실화제로 하이드록실화하여, 화학식 Va의 화합물(여기서, X는 OR2를 나타내고, R2가 수소이고, R1은 수소 또는 하이드록시 보호기를 나타낸다)을 수득하는 단계;
    (o) 화학식 Va의 화합물을 화학식 VIa의 화합물로 이성체화시키는 단계; 및
    (p) R1이 수소가 아닌 경우, 화학식 VIa의 화합물의 R1의 하이드록시 보호기를 제거하여, 칼시포트리올 또는 칼시포트리올 일수화물을 수득하는 단계를 포함하 는, 칼시포트리올{(5Z,7E,22E,24S)-24-사이클로프로필-9,10-세코콜라-5,7,10(19), 22-테트라엔-1
    Figure 112006055457297-PCT00043
    -3β-24-트리올} 또는 칼시포트리올 일수화물의 제조 방법.
    [화학식 III]
    Figure 112006055457297-PCT00044
    [화학식 IVa]
    Figure 112006055457297-PCT00045
    [화학식 IVb]
    Figure 112006055457297-PCT00046
    [화학식 Va]
    Figure 112006055457297-PCT00047
    [화학식 Vb]
    Figure 112006055457297-PCT00048
    [화학식 VIa]
    Figure 112006055457297-PCT00049
    상기 화학식 III, IVa, IVb 및 Vb에서,
    X는 수소를 나타내고, R1은 수소 또는 하이드록시 보호기를 나타내고,
    상기화학식 VIa에서,
    X는 OR2를 나타내고, R2가 수소이고, R1은 수소 또는 하이드록시 보호기를 나 타낸다.
  5. 제4항에 따른 단계 (j)-(l) 및 추가의 다음 단계 (q), (r), (s), (t) 및 (u)를 포함하는 칼시포트리올 또는 칼시포트리올 일수화물의 제조 방법:
    (q) 화학식 Va의 화합물(여기서, X는 수소를 나타내고, R1은 수소 또는 하이드록시 보호기를 나타낸다)의 C-24 하이드록시기를 하이드록시 보호기로 보호시키는 단계;
    (r) 화학식 Va의 C-24 하이드록시 보호된 화합물(여기서, X는 수소를 나타내고, R1은 수소 또는 하이드록시 보호기를 나타낸다)을 적합한 하이드록실화제로 하이드록실화시켜, 화학식 Va의 C-24 하이드록시 보호된 화합물(여기서, X는 OR2를 나타내고, R2는 수소를 나타내며, R1은 수소 또는 하이드록시 보호기를 나타낸다)을 수득하는 단계;
    (s) 화학식 Va의 화합물의 C-24 하이드록시 보호기를 제거하는 단계;
    (t) 화학식 Va의 화합물을 화학식 VIa의 화합물로 이성체화시키는 단계; 및
    (u) R1이 수소가 아닌 경우, 화학식 VIa의 화합물의 R1의 하이드록시 보호기를 제거하여 칼시포트리올 또는 칼시포트리올 일수화물을 수득하는 단계.
    [화학식 Va]
    Figure 112006055457297-PCT00050
    [화학식 VIa]
    Figure 112006055457297-PCT00051
    상기 화학식 VIa에서,
    X는 OR2를 나타내고, R2는 수소를 나타내며, R1은 수소 또는 하이드록시 보호기를 나타낸다.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 환원 단계가 키랄 보조제의 존재 하인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 환원제가 보란 유도체인 방법.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 환원제가 N,N-디에틸아닐린-보란, 보란-테트라하이드로푸란, 또는 보란 디메틸설피드인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 키랄 보조제가 키랄 1,2-아미노-알코올인 방법.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 키랄 보조제가 키랄 시스-1-아미노-2-인단올 유도체인 방법.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 키랄 보조제가 (1S,2R)-(-)-시스-1-아미노-2-인단올인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 불활성 용매가 톨루엔, 3급-부틸 메틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 또는 이의 혼합물인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학식 III의 화합물을 환원시켜 수득된 화학식 IVa 및 IVb의 화합물의 혼합물의 몰비(IVa: IVb)가 56:44 이상인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 환원 단계가 10 내지 20℃의 온도에서 실시되는 방법.
  15. 화학식 VII 또는 VIII의 화합물을 이산화황과 반응시키는, 화학식 III의 화합물의 제조 방법.
    [화학식 III]
    Figure 112006055457297-PCT00052
    [화학식 VII]
    Figure 112006055457297-PCT00053
    [화학식 VIII]
    Figure 112006055457297-PCT00054
    상기 화학식 III, VII 및 VIII에서,
    X는 수소 또는 OR2를 나타내고, 여기서 R1 및 R2가 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 하이드록시 보호기를 의미한다.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학식 III의 화합물이 화학식 IIIa의 에피머인 방법.
    [화학식 IIIa]
    Figure 112006055457297-PCT00055
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학식 III의 화합물이 화학식 IIIb의 에피머인 방법.
    [화학식 IIIb]
    Figure 112006055457297-PCT00056
  18. 화학식 IVa가 풍부한 화학식 IVa 및 IVb의 화합물의 혼합물을, 염기의 존재 하 반응시켜 화학식 Va가 풍부한 화학식 Va 및 Vb의 화합물의 혼합물을 수득하는 방법.
    [화학식 IVa]
    Figure 112006055457297-PCT00057
    [화학식 IVb]
    Figure 112006055457297-PCT00058
    [화학식 Va]
    Figure 112006055457297-PCT00059
    [화학식 Vb]
    Figure 112006055457297-PCT00060
    상기 화학식 IVa, IVb, Va 및 Vb에서,
    X는 수소 또는 OR2를 나타내고, 여기서 R1 및 R2가 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 하이드록시 보호기를 의미한다.
  19. 제1항 내지 제3항, 제15항 또는 제18항 중 어느 하나의 항에 있어서, X가 OR2인 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1 및/또는 R2가 알킬실릴인 방법.
  21. 제20항에 있어서, R1 및/또는 R2가 3급-부틸디메틸실릴인 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 하나의 방법을 포함하는, 칼시포트리올{(5Z,7E,22E,24S)-24-사이클로프로필-9,10-세코콜라-5,7,10(19),22-테트라엔- 1
    Figure 112006055457297-PCT00061
    -3β-24-트리올} 또는 칼시포트리올 일수화물의 제조 방법.
  23. 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물, 또는 이의 혼합물.
    [화학식 IIIa]
    Figure 112006055457297-PCT00062
    [화학식 IIIb]
    Figure 112006055457297-PCT00063
    상기 화학식 IIIa 및 IIIb에서,
    X가 수소 또는 OR2를 나타내고,
    여기서 R1 및 R2가 동일하거나 상이하며, 수소 또는 하이드록시 보호기를 나타낸다.
  24. 화학식 IVaa, IVab, IVba, IVbb 및 IVb의 화합물, 또는 이의 혼합물.
    [화학식 IVaa]
    Figure 112006055457297-PCT00064
    [화학식 IVba]
    Figure 112006055457297-PCT00065
    [화학식 IVab]
    Figure 112006055457297-PCT00066
    [화학식 IVbb]
    Figure 112006055457297-PCT00067
    상기 화학식 IVaa, IVba, IVab, IVbb에서, X가 수소 또는 OR2를 나타내고, 여기서 R1 및 R2가 동일하거나 상이할 수 있으며 수소 또는 하이드록시 보호기를 나타낸다.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, X가 OR2인 화합물.
  26. 제23항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1 및 R2가 알킬실릴인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, R1 및 R2가 3급-부틸디메틸실릴을 나타내는 화합물.
  28. 제23항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1 및 R2가 수소인 화합물.
  29. 칼시포트리올 또는 칼시포트리올 일수화물의 제조에 있어 중간체로서 제23항 내지 제28항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 용도.
KR1020067015590A 2004-03-18 2005-03-10 비타민 ｄ 유사체의 입체선택적 합성 KR100859277B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55396204P 2004-03-18 2004-03-18
US60/553,962 2004-03-18
DKPA200400454 2004-03-22
DKPA200400454 2004-03-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20060134045A true KR20060134045A (ko) 2006-12-27
KR100859277B1 KR100859277B1 (ko) 2008-09-19

Family

ID=34961016

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067015590A KR100859277B1 (ko) 2004-03-18 2005-03-10 비타민 ｄ 유사체의 입체선택적 합성

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP1730108B1 (ko)
JP (1) JP4667450B2 (ko)
KR (1) KR100859277B1 (ko)
CN (1) CN1934078B (ko)
AR (1) AR048274A1 (ko)
AT (1) ATE390411T1 (ko)
BR (1) BRPI0507318A (ko)
CA (1) CA2555260C (ko)
CY (1) CY1108156T1 (ko)
DE (2) DE602005005645T2 (ko)
ES (1) ES2304686T3 (ko)
HK (1) HK1098122A1 (ko)
IL (1) IL176718A (ko)
PL (1) PL1730108T3 (ko)
RU (1) RU2380359C2 (ko)
SI (1) SI1730108T1 (ko)
TW (1) TWI324063B (ko)
WO (1) WO2005087719A1 (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0508704A (pt) * 2004-04-02 2007-08-07 Leo Pharma As métodos para a preparação de um composto e para a preparação de calcipotriol ou monoidrato de calcipotriol, composto, e, usos de um composto e de éster dietìlico do ácido (2-ciclopropil-2-oxoetil) fosfÈnico
MX2008011557A (es) 2006-03-17 2008-12-09 Leo Pharma As Isomerizacion de intermediarios farmaceuticos.
US8013189B2 (en) 2007-09-21 2011-09-06 Basf Se Accelerated amide and ester reductions with amine boranes and additives
EP2299809B1 (en) * 2008-06-17 2018-10-17 Ben Gurion University Of The Negev R&D Authority Substituted cyclohexylidene-ethylidene-octahydro-indene compounds
CN103265528B (zh) * 2013-05-10 2015-05-06 湖南千金湘江药业股份有限公司 埃索美拉唑镁的制备方法
CN106908524B (zh) * 2015-12-23 2021-05-04 重庆华邦胜凯制药有限公司 卡泊三醇中间体l及其潜在基因毒性杂质的分离与测定方法
CN107643354B (zh) * 2016-07-22 2022-02-01 重庆华邦胜凯制药有限公司 卡泊三醇起始原料a及相关杂质的分离与测定方法
ES2945426B2 (es) * 2021-12-30 2024-01-22 Laboratorios Vinas S A Procedimiento para obtener epímeros 24S a partir de derivados de vitaminas D y procedimiento de obtención de vitaminas D relacionado

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1987000834A1 (en) * 1985-08-02 1987-02-12 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S Novel vitamin d analogues
JPH075542B2 (ja) * 1988-09-14 1995-01-25 呉羽化学工業株式会社 ビタミンｄ▲下３▼誘導体及びその製造方法
US5247104A (en) * 1992-11-04 1993-09-21 Wisconsin Alumni Research Foundation Preparation of 1α, 24-dihydroxyvitamin D analogs
US5449668A (en) * 1993-06-04 1995-09-12 Duphar International Research B.V. Vitamin D compounds and method of preparing these compounds
GB9524812D0 (en) * 1995-12-05 1996-02-07 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
GB9622590D0 (en) * 1996-10-30 1997-01-08 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
US6262283B1 (en) * 1996-12-06 2001-07-17 Magainin Pharmaceuticals Inc. Stereoselective synthesis of 24-hydroxylated compounds useful for the preparation of aminosterols, vitamin D analogs, and other compounds
US6531460B1 (en) * 1998-10-23 2003-03-11 Teijin Limited Vitamin D, derivatives and remedies for inflammatory respiratory diseases containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
SI1730108T1 (sl) 2008-08-31
ATE390411T1 (de) 2008-04-15
TWI324063B (en) 2010-05-01
CA2555260C (en) 2011-12-06
RU2006129922A (ru) 2008-02-27
CN1934078A (zh) 2007-03-21
JP2007529433A (ja) 2007-10-25
RU2380359C2 (ru) 2010-01-27
AR048274A1 (es) 2006-04-12
TW200539866A (en) 2005-12-16
DE05706821T1 (de) 2008-02-07
EP1730108B1 (en) 2008-03-26
WO2005087719A1 (en) 2005-09-22
JP4667450B2 (ja) 2011-04-13
IL176718A (en) 2007-07-04
KR100859277B1 (ko) 2008-09-19
CY1108156T1 (el) 2014-02-12
CN1934078B (zh) 2011-07-06
DE602005005645D1 (de) 2008-05-08
HK1098122A1 (en) 2007-07-13
BRPI0507318A (pt) 2007-06-26
DE602005005645T2 (de) 2009-06-18
CA2555260A1 (en) 2005-09-22
EP1730108A1 (en) 2006-12-13
PL1730108T3 (pl) 2008-09-30
ES2304686T3 (es) 2008-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1735276B1 (en) Novel method for the preparation of intermediates useful for the synthesis of vitamin d analogues
KR100859277B1 (ko) 비타민 ｄ 유사체의 입체선택적 합성
CN103717585B (zh) 贝前列素的生产方法
US8759555B2 (en) Stereoselective synthesis of vitamin D analogues
EP1789384B1 (en) Epimerisation of allylic alcohols
WO2009057136A2 (en) Epimerization by stereoselective synthesis of vitamin d analogues
JP2011515433A (ja) エチニルシクロプロパンの合成方法
MXPA06009372A (en) Stereoselective synthesis of vitamin d analogues
Shaw The Development of a New Entry Point into Enantiomerically Enriched Sulfinyl Derivatives
이준영 Part I: Reoptimized Phase-transfer Catalytic Alkylation of α-acetylthiomalonate Part II: Application and Confirm the Absolute Configuration of α-benzoxy-α-alkylmalonate
KR980700965A (ko) 광학 활성 트랜스체 비닐 설파이드 알콜의 제조방법(process for producing optically active trans-vinyl sulfide alcohols)
KR20140103379A (ko) 분자내 고리환원반응을 이용한 벤조에눌렌 유도체 및 이의 제조방법
KR20120043191A (ko) 신규한 엔올 포스페이트 유도체 및 알카인으로부터 금촉매를 이용한 이의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E90F Notification of reason for final refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120827

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130827

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140822

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150824

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160829

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170831

Year of fee payment: 10