KR980700965A

KR980700965A - 광학 활성 트랜스체 비닐 설파이드 알콜의 제조방법(process for producing optically active trans-vinyl sulfide alcohols)

Info

Publication number: KR980700965A
Application number: KR1019970704597A
Authority: KR
Inventors: 가즈토 세키우치; 마사히로 이모토; 마사지 이시구로; 다카시 나카쓰카; 리에 다나카; 히데카즈 이노우에
Original assignee: 도리이 신이치로; 산토리가부시키가이샤
Priority date: 1995-10-31
Filing date: 1996-10-30
Publication date: 1998-04-30
Also published as: JPH09124590A; ES2171731T3; EP0801057A4; DE69618570T2; EP0801057B1; CA2209102A1; EP0801057A1; NO307963B1; AU7338696A; US6049009A; JP3803126B2; DE69618570D1; WO1997016421A1; NO973010D0; NO973010L; ATE212011T1

Abstract

트랜스체 비닐 설파이드 케톤을 광학 활성 옥사아자보를리딘과 첨가제의 존재하에 보란 환원 시약으로 환원시키는 것에 의한 화학식 I 의 광학 활성 트랜스체 비닐 설파이드 알콜의 제조방법.

[화학식 I]

상기 화학식 I에서, R^l은 알킬기 또는 아릴기를 나타낸다.

Description

[발명의 명칭]

광학 활성 트랜스체 비닐 설파이드 알콜의 제조방법.

[기술분야]

본 발명은, 페넴 또는 카바페넴 화합물의 합성 재료로서 유용한 광학 활성트랜스체 비닐 설파이드 알콜의 제조방법에 관한 것이다.

[기술배경]

종래 폐넴 또는 카바페넴 화합물은 광범위하고, 또한 향균활성이 강하기 때문에 수많은 연구가 이루어지고 있다. 그리고 그 제조에 있어서는, (1'R, 3R, 4R)-3-(1'-보호 하이드록시에틸)-4-아실옥시-2-아제티디논 유도체(이하, 아실옥시 아제티디논 유도체라고 한다)가 우수한 합성 중간체로서 사용되고, 각종 합성법이 보고되어 있다. [우에야마 등의 일본 특허공개공보 제(소) 62-84057호 참조].

현재, 아실옥시 아제티디논 유도체의 제조방법으로는, 반응식 1이 공지되어 있다(일본 특허공개공보 제(평)3-127773호 참조).

[반응식 1]

상기 반응식 1에서, OR은 보호된 수산기이고, X는 알킬기 또는 아릴기이며, Y는 아실기이다. 즉, 본 방법은 (1'R, 3S, 4R)-3-(1'-보호된 하이드록시에틸)-4-치환된 티오-2-아제티디논 유도체(이하, 치환된 티오 아제티디논 유도체라고 한다)(IV)를 구리 화합물의 존재하에서 카복실산과 반응시켜 회망하는 아실옥시 아제티디논 유도체 (V)를 효율 좋고 안전하게 제조할 수 있는 방법이다.

상기와 같이, 치환된 티오 아제티디논 유도체를 출발 인료로서 사용함으로써, 페넴 또는 카바페넴 화합물의 합성 중간체로서 유용한 아실옥시 아제티디논 유도체를 공업적으로 제조하는 것이 가능하지만, 출발 원료인 치환된 티오 아제티디논 유도체의 제조방법으로서 현재 공지되어 있는 몇 가지의 방법에는 각각 문제가 있다.

[반응식 2]

상기 반응식 2에서, Hal은 할로겐 원자를 나타내고, Rl은 알킬기 또는 아릴기를 나타내며, OR 및 Y는 위에서 정의한 바와 같다.

상기의 방법(일본 특허공개공보(소) 61-207373호 참조)은 광학 활성 1,3-부탄디올(7)을 출발 원료로서 사용하고, 1 위치의 치환, 3 위치 수산기의 보호 및 할로겐화 및 탈할로겐수소화의 각 공정을 거쳐 얻어진 중간체 트랜스체 비닐 설파이드(H)와 클로로설포닐 이소시아네이트(CSI)와의 환화반응에 의해, 치환된 티오 아제티디논 유도체(XI)가 고수율로 수득되는 우수한 방법이다. 그러나 이 방법에 있어서는, 출발 원료로서 사용하는 광학 활성 1,3-부탄디올이 고가이고, 또한 트랜스체 비닐 설파이드(IX)를 얻기 위해서는 다단계 공정을 필요로 하기 때문에 수율면에서의 문제도 있다. 또한, 트랜스체인 비닐 설파이드(K)를 합성할 때에 부차적으로 생성되고, 분리가 극히 곤란한 시스 이성체(X)가 다음 환화반응의 선택성이나 공정 수율에 영향을 준다고 하는 문제도 있다.

또한, 라세미 1-치환-3-하이드록시 부탄의 에스테르 유도체 또는 라세미 1-치환-3-하이드록시 부탄의 에스테르 유도체는 리파제에 의해 광학분할되고, 각각 광학 활성 1-치환-3-하이드록시 부탄 또는 광학 활성 1-치환-3-하이드록시 부탄을 수득하는 방법도 공지되어 있으며(일본 특허공개공보 제(평)4-228092호 및 일본 특허공개공보 제(평)4-228093호 참조), 본 방법은 이의 우수한 선택성에 의해 유효한 방법이지만, 수득되는 광학 활성체의 수율은 최대로 하석도 50% 미만이다.

이와 같이 종래의 제조법에는, 여러 가지의 과제가 있고 이들을 해결하는 제조방법이 갈망되고 있다.

[발명의 개시]

본 발명의 목적은, 상기한 종래 기술의 과제를 해결하고 페넴 또는 카바폐넴 화합물의 합성 재료로서 유용한 화학 활성 트랜스체 비닐 설파이드 알콜을 염가로 효율적이고, 또한 온화한 조건에서 공업적으로 제조하는 방법을 제공하는 것에 있다.

본 발명에 따르면 화학식 I의 트랜스체 비닐 설파이드 케톤을 화학식 II의 광학 활성 옥사아자보롤리딘과 트랜스체 비닐 설파이드 케톤의 올레핀 이중결합의 환원을 제어하는 첨가제의 존제하에 보란 환원 시약으로 환원시키는 것으로 이루어지는, 화학식 III의 광학 활성 트랜스체 비닐 설파이드 알콜의 제조방법이 제공된다.

상기 화학식 I ,II 및 III에서, R^l은 알킬기 또는 아릴기를 나타내고, R²는 수소원자, 알킬기, 아릴기 또는 아르알킬기를 나타내며, R³및 R⁴는 동일하거나 상이하고, 알킬기, 아릴기 또는 아르알킬기를 나타낸다.

[발명을 실시하기 위한 최량의 형태]

본 발명의 반응은 트랜스체 비닐 설파이드 케톤(1), 광학 활성 옥사아자보롤리딘(II) 및 첨가제의 혼합물에 보란 환인 시약을 가하는 것에 의해 행하여진다.

본 발명애 있어서, 출발 원료인 트랜스체 비닐 설파이드 케톤(1) 중의 R^l은 상술한 일본특허공개공보 제(평)3-127773호에 기재되어 있는 치환된 티오 아제티디논 유도체(IV)에 있어서의 X와 같은 의미이다.

즉, R^l은 인접하는 황원자와 동시에 구리 화합물의 존재하에 이탈하므로, 해당 구리 화합물의 존재하에서의 카복실산과의 치환반응을 방해하지 않는 한, 특히 한정되지는 않지만 입수용이성이나 비용으로 보아 알킬기 및 아릴기를 들 수 있다. 알킬기의 바람직한 예로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, 헥실기와 같은 직쇄 또는 측쇄의 탄소수 1 내지 6, 특히 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기를들 수 있다. 또한, 알킬기의 바람직한 예로서는 페닐.기, 하나 이상의 불소원자, 염소원자와 같은 할로겐 원자, 니트로기, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, teat-부틸기, 헥실기와 같은 저급 알킬기 혹은 메톡시기, 에톡시기와 같은 저급 알콕시기로 3 위치 또는 4 위치가 치환된 페닐기, 톨릴기, 크실릴기, 나프틸기와 각은 탄소수 6 내지 10의 아릴기를 들 수 있다.

또한 본 명세서에 있어서, 저급이란 특히 언급이 없는 한, 바람직하게는 탄소수 1 내지 8, 특히 바람직하게는 탄소수 1 내지 4를 의미한다.

본 발명에 사용하는 광학 활성 옥사아자보롤리딘(II)은, 공지된 촉매이다. 이 타입의 촉매는 문헌[참조. E. J. Corey 등, J. Am. Chem. Soc., 109권, 7925-7926(1987); E.. J. Corey 등, J. Am. Chem. Soc., 109권, 5551-5553(1987): E. J. Corey 등, J. Org Chem. 53권, 12호, 2861-2863(1988); E. J. Corey 등, Tetrahedron Let., 30권. 46호, 6275-6278(1989): E. J. Corey 등. Tetrahedron Let., :31권, 5호, 611-614(1990); 유럽특허 제0305180호: D. J. Mathre 등. J. Org. Chem.. 56권. 2호, 751-762(1991); S. Wallbaum 등, Tetrahedron : Asyrn rnetry, 3권, 12호, 1475-1504(1992); 일본 특허공개공보 제(평)4-224556호 등]에 기재되어 있다.

본 발명에 있어서, R²의 바람직한 예로서는 수소원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, test-부틸기와 같은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄의 저급 알킬기, 페닐기, 하나 이상의 불소원자, 염소원자와 같은 할로겐원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, 헥실기와 같은 저급 알킬기, 트리플루오로메틸기 또는 메톡시기, 에톡시기와 같은 저급 알콕시기로 3 위치 또는 4 위치가 치환된 페닐기, 톨릴기, 크실릴기, 2-나프틸기와 같은 탄소수 6 내지 10의 아릴기 및 벤질기, 폐네틸기와 같은 탄소수 7 내지 14의 아르알킬기를 들 수 있고, 특히 바람직하게는 메틸기 및 페닐기를 들 수 있다.

또한, R³및 R⁴의 바람직한 예로서는 메틸기, 에틸기 n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, 헥실기, 2,2-디메틸-프로필기, 사이클로헥실기, 사이를로펜틸메틸기, 1,1,3,3-테트라메틸-1-부틸기와 같은 직쇄, 측쇄 또는 환식(環式)의 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 특히 바람직하게는 탄소수 3 내지 8의 알킬기, 페닐기, 하나 이상의 불소원자, 염소원자와 같은 할로겐 원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, 헥실기와 같은 저급 알킬기, 트리플루오로메틸기 또는 메톡시기, 에톡시기와 같은 저급 알콕시기로 3 위치 또는 4 위치가 치환된 페닐기, 톨릴기, 크실릴기, 2-나프틸기와 같은 탄소수 6 내지 10의 아릴기 및 벤질기, 페네틸기와 같은 탄소수 7 내지 14의 아르알킬기를 들 수 있고, 특히 바람직하게는 탄소수 3 내지 8의 알킬기 및 페닐기를 들 수 있다. 또한 R³및 R⁴가 동일한 것은 합성적으로 용이하고, 특히 페닐기가 바람직하다.

광학 활성 옥사아자보롤리딘(Ⅱ)의 구체적 예시로서는 (S)-3, 3-디페닐-1-메틸테트라하이드로-1H, 3H-클로로 (1,2-c) [1,3,2] 옥사아자보롤, (S)-1, 3, 3-트리페닐테트라하이드로-1H, 3H-클로로 (1,2,c) (1,3,2) 옥사아자보를올 들 수 있다.

또한 광학 활성 옥사아자보롤리딘(Ⅱ)은 입수 가능한 프를린으로부터 이미 공지된 방법에 의해서 용이하게 제조될 수 있고[참조: D. J. Mathre 등, J. Org. Chem., 56권, 2호, 751-762(1991); 유럽특허 제0305180호; 일본 특허공개공보 제(평)4-224556호; 일본 특허공개공보 제(평)6-41012호 등], 예를 들면, 다음과 같다.

[화학식 Ⅱ]

광학 활성 프를린으로부터 이미 공지된 방법에 의해서 제조되는 광학 활성 α, α-디페닐-2-피롤리딘 메탄을에 보란을 작용시킴으로써 R²를 수소원자로, 그리고 R³및 R⁴를 페닐기로, 트리메틸보록신을 작용시킴으로써 R²를 메틸기로, 또한 페닐붕산을 작용시킴에 의해 R2를 페닐기로 제조할 수 있다. 또한, 시판하는 광학 활성 α, α-디페닐-2-피를리딘 애탄올을 사용하는 것도 가능하다.

광학 활성 옥사아자보롤리딘(Ⅱ)은 화학량론량 이하의 량으로 반응물을 목적 생성물로 변환시키는 데 충분한량으로 사용되며, 비촉매 반응에 의한 환원, 즉 비선택적 환원을 억제하는 것을 고려하여서 결정되며, 바람직하게는 트렌스체 비닐 설파이드 케톤( I )에 대하여 0.05 내지 0.1 당량이다.

환원제로서 사용하는 보란 환원 시약의 예로서, 카테콜 보란(CB), 보란 디메틸 설파이드 착체(BMS), 보란 데트라하이드로푸란 착체(BTHF) 등을 들 수 있지만, 특히 BMS가 바람직하다. 환원제의 사용량은, 비촉매 반응에 의한 환원, 즉 비선택적 환원을 억제하는 것을 고려하여 결정되며, 바람직하게는 트랜스체 비닐 설파이드 케톤( I )에 대하여 0.34 내지 1.0 당량이다.

본 발명에 있어서 첨가제란, 본 발명의 제조방법에 있어서의 출발 원료인 트랜스체 비닐 설파이드 케톤(I)에 있어서의 올레핀 이중결합의 환원을 제어하는 시약으로 정의된다. 첨가제의 사용에 의해서, 반응은 효율적이고 또한 온화한 조건에서 진행한다. 즉, 트랜스체 비닐 설파이드 케톤(I)과 광학 활성 옥사아자보를리딘(Ⅱ)의 혼합물에 보란 환원 시약을 가하여 반응시킨 경우, 올레핀 이중결합이 환원된 2종[(XII) 및 (XIII)]의 화합물이 부차적으로 생성된다. 이것은 화합물(I)의 황원자가 보란 배위관능성를 가지며, 화합물(I)의 황원자 부근의 올레핀이중결합을 하이드리드 이온이 직접 공격하기 때문이라고 생각된다. 또한, 목적 생성물인 트랜스체의 시스 이성체(XIV)가 대량으로 부차적으로 생성된다.

따라서, 본 발명에 있어서 첨가제는 화합물(I)의 황원자에 대하여 보란의 배위를 저지하고, 또한 보란의 환원능을 저해하지 않는 정도의 배위력을 갖는 것이다. 바람직한 첨가제 및 그 사용량은 화합물(I), 옥사아자보롤리딘(II) 및 보란환원 시약에 의해서 적절히 선택되면 좋지만, 바람직한 첨가재의 예로서는 설파이드 화합물류를들 수 있고, 구체적으로는 디메틸 설파이드, 메틸 페닐 설파이드, 디페닐 설파이드, 디-n-부틸 설파이드, 디-sec-부틸 설파이드, 디-tert-부틸 설파이드, 디벤질설파이드가 예시되며, 바람직하게는 트랜스체 비닐 설파이드케톤(I)에 대하여 0.5 내지 5.0 당량으로 사용된다.

반응은 적당한 불활성 용매 중에서 수행한다. 불활성 용매란 반응물, 목적팬성물, 광학 활성 옥사아자보롤리딘 및 첨가제를 충분히 용해시키고, 반응에 대하여 상호작용을 나타내지 않는 것이고, 바람직한 용매의 예로서는 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시 에탄, 디옥산과 같은 에테르류, n-헥산, 사이클로헥산과 같은 쇄식 또는 환식 포화 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소류 등의 비양자성 비염기성의 용매를 들 수 있고, 특히 바람직한 용매의 예로서는 톨루엔, n-헥산, 사이클로헥산, 크실렌과 같은 비극성 용매를 들 수 있다.

반응은, 예를 들면 상기 비극성 용매 중의 트랜스체 비닐 설파이드 케톤(I), 광학 활성 옥사아자보롤리딘(II) 및 첨가제의 혼합물에 -10℃ 내지 실온에서, 상기 용매중의 보란 환원 시약을 촉매 반응의 속도를 제어하는 수법으로 가하여 통상 30분 내지 2시간 동안 수행한다. 이어서, 포화 염화암모늄 수용액과 같은 반응 정지제를 가하여 종료한다.

또한, 반응중 보란 환원 시약의 불활성화의 억제 및 촉매의 활성 상실을 방지하거나, 광학 수율의 저하 억제를 위해 반응계 중의 수분 함량을 극히 저하시키는 것이 바람직하다. 즉, 본 반응의 바람직한 실시 태양에 있어서, 무수 계에서 행하여지며, 예를 들면 반응은 탈수제의 존재하에서 행하여 진다. 바람직한 탈수제의 예로서는 분자체 4A(MS4A; 나카라이테스크사 제), 분자체 3A(MS3A), 분자체 5A(MS5A)나 황산마그네슘, 황산나트륨, 탄산칼륨과 같은 무기 화합물 등을 들 수 있다.

또한, 반응은 바람직하게는, 질소 가스 또는 아르곤 가스 등의 불활성 가스 분위기 중에서 행하여진다.

광학 활성 트랜스체 비닐 설파이드 알콜(III)은 반응 종료후, 반응 혼합물을 통상의 수법에 준하여 세정하고 건조시킨 후, 용매를 유거(留去)하여 농축시킨 조추출물로서 다음 공정에 사용할 수 있다. 또한 필요에 따라, 재결정, 액체 크로마토그래피 등의 크로마토그래피로 정제할 수 있다.

수득된 광학 활성 트랜스체 비닐 설파이드 알콜(III)은 3 위치의 수산기를 보호한 후, 클로로설포닐 이소시아네이트(CSI)와의 환화반응에 의해 치환된 티오아제티디논 유도체(XI)로 유도된다.

또한, 수산기의 보호기로서는 특별히 한정되지 않고 통상 사용되는 보호기를 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 바람직한 보호기의 예로서는, 트리알킬실릴기, 아릴(알킬)알콕시실릴기, 알콕시디아릴실릴기, 트리아릴실릴기, 알킬디아릴실릴기, 아릴디알킬실릴기, 트리아르알킬실릴기와 같은 삼 치환된 실릴기를 들 수 있고, 구체적으로는 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, 트리이소프로펼실릴기, 디메틸헥실실릴기, tert-부틸 디메틸실릴기, 메털 디이소프로필실릴기, 이소프로필 디메틸실릴기, tert-부틸 메톡시페닐실릴기, tert-부톡시 디페닐실릴기, 트리페닐실릴기, tert-부틸 디페닐실릴기, 트리페닐실릴기, tert-부틸 디페닐실릴기, 디메틸쿠밀페닐실릴기, 트리벤질실릴기가 예시되며, 특히 바람직하게는 tert-부틸 디메틸실릴기를 들 수 있다. 보호의 방법은 보호기의 성질에 따라 다르지만, tert-부틸 디메틸실릴기로 보호하는 경우에는, 공지의 방법[참조: Tetrahedron Lett.,2호,99-102(179)]에 따라서 트리에틸아민 등의 삼급 아민, 4-디메틸아미노 피리딘 등의 촉매의 존재하에, 수산기에 대하여 1 내지 2 당량의 tert-부틸 디메틸클로로실란을 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 상기의 경우의 반응은 N,N'-디메틸포름아미드 등의 아미드류, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등의 케톤류, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류 또는 이들의 혼합물이 용매로서 적합하다. 반응 종료후, 물과 혼합하지 않는 유기 용매로 희석한 후, 포화 황산수소칼륨 수용액, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로써 순차 세정하여 용매를 유거함으로써 3 위치의 수산기가 보호된 트랜스체 비닐 설파이드(IX)가 수득된다.

또한, 본 발명의 출발 원료인 트랜스체 비닐 설파이드 케톤(I)은 여러 가지의 방법에 의해서 용이하게 제조할 수 있지만, 본 발명의 반응에 알맞은 트랜스체를, 염가이며, 효율적이고 또한 온화한 조건으로 수득할 수 있는 우수한 방법으로서 다음에 나타내는 2가지 방법을 들 수 있다.

[반응식 3]

즉, 본 방법에서는 염화아세틸과 아세틸렌을 염화알루미늄의 존재하에 반응시켜 클로로비닐 케톤을 제조한다.

이어서, 수득된 클로로비닐 케톤을 머캅탄과 결합시켜 목적한 트랜스체 비닐 설파이드 캐톤(I)을 수득한다.

[반응식 4]

본 방법에 대하여는 문헌[참조; R.K.Haynes 등, Aust. J. Chem., 41권, 881-895(1988)]을 참조할 수 있다.

[실시예]

이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들의 실시예에 한정하는 것이 아닌 것은 말할 필요도 없다.

하기 제조예 및 실시예에서 수득되는 화합물의 NMR 스팩트럼은 ALPHA-500(니흔덴시사 제)로 측정한다. 또한, 용매로서는 중클로로포름올, 또한 내부표준으로서 테트라메틸실란을 사용한다. 또한, 융점(mp)은 미량 융점 측정기(야나기모토 세이사쿠쇼사 제)로 측정한다.

칼럼 크로마토그래피는, 실리카겔[머크(Merck)사 제 Kiesel gel 60 (Art 773 4)]을 사용한다. 반응 용매의 건조는 분사체[나카라이테스크사 제 펠릿깡(1/16)]로 수행하고, 또한 환원제는 시판품(알드리히사제)을 건조 톨루엔으로 희석하고, 정량한 후 사용한다.

또한, 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)의 조건은 하기를 사용한다.

칼럼 : Chiralcel OD 4.6 × 250mm(다이셀사 제)

칼럼 온도 : 실온

검출 파장 : 254nm

용출액 : n-헥산 : 이소프로필 알콜=95:5(단, 실시예 8에 관하여는 n-헥산:에탄올=98:2를, 실시예 9에 관하여는 n-헥산:이소프로필 알콜=99.75:0.2을 사용한다 ).

유속 : 0.6ml/min(단, 실시예 8에 대하여는 0.5ml/min을 실시예 9에 관하여는 0.4ml/min을 사용한다).

정지시간 : 40분(단, 실시예 8에 대하여는 80분을. 실시예 9에 대하여는 120분을 사용한다).

[제조예 1]

(5)-3,3-디페닐-1-메틸테트라하이드로-1H,3H-클로로 [1,2-c] [1,3,2] 옥사아자보롤의 제법

아르곤 기류하, (S)-α,α-디페닐-2-피롤리딘 메탄올(3g, 11.8mmol)의 건조 톨루엔(90ml) 용액에 트리메틸보록신(1.13ml, 8.0mmol)을 가하고, 1.5시간 동안 교반한다. 아르곤 기류를 멈추고 140℃의 유욕(油浴)상에서 톨루엔(22.5ml)을 상압에서 회수한 후, 건조 톨루엔(22.5ml)을 가한다. 또한 이 회수 조작을 2회 수행한 후, 상업, 계속해서 감압하에서 농축시키고 표제 화합물을 무색 결정으조서 수득한다.

수량 : 3.28g(수율 100%)

NMR(δppm) : 3.36(3H, s, 1 위치의 메틸), 0.77 내지 0.86(1H, m, 4 위치의 메틸렌의 1 양성자), 1.55 내지 1.79(3H. m. 4 위치의 메틸렌의 1 양성자, 5 위치의 메틸렌), 3.02 내지 3.07(1H, m, 6 위치의 메틸렌의 1 양성자). 3.32 내지 3.37(1H, m, 6 위치의 메틸렌의 1 양성자), 4.35(1H. dd, 3a 위치의 메틴), 7.13 내지 7.62(10H, m, ArH)

[제조예 2]

(E)-4-페닐티오-3-부텐-2-온의 제조

(E)-4-메톡시-3-부텐-2-은(순도 90%, 5.66ml, 49.9mmol) 및 티오페놀(5.13ml, 49.9mmol)의 벤젠(60ml) 용액에, p-톨루엔설폰산 · 1 수화물( 30mg, 0.16mmol)을 가하고, 55℃의 유욕상에서 30분 동안 가열 교반한다. 수법한 후 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 사이클로헥산으로 3회 추출한다. 유기 층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 2회, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 감압 농축시켜 잔사를 칼럼 크로마토그래피(190g, n-헥산: 아세트산에틸 =10:1)한다. 이것을 감압 중류한 후에 n-헥산-n-노난으로부터 재결정하여 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득한다.

수량 3.04g(수율 34.1%)

mp 37.5 내지 38.5℃

NMR(δppm) : 2.20(3H, s, 1 위치의 메틸), 6.02(1H, d, 3 위치의 올레핀), 7.39 내지 7.49(5H, m, ArH), 7.70(1H, d, 4 위치의 올레핀)

[제조예 3]

(E)-4-(2-나프틸티오)-3-부텐-2-온의 제조

(E)-4-메톡시-3-부텐-2-온(순도 90%, 15.0ml, 0.13mol)과 2-나프탈렌티올(21.16g, 0.13mol)의 벤젠(180ml) 용액에, p-틀루엔설폰산·1 수화물(75mg, 0.4mmol)을 가하고, 50℃의 유욕상에서 70분 동안 가열 교반한다. 수냉한 후 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산 에틸로 4회 추출한다. 아세트산 에틸충을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 2회 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 감압 농축시켜 잔사를 칼럼 크로마토그래피(670g, n-헥산:염화메틸렌:아세트산에틸=1:0:0 내지 1:3:0 내지 2:0:1)한 후, n-헥산-에틸 에테르로부터 재결정하고, 표계 화합물을 담갈색 결정으로서 수득한다.

수량 : 5.04g(수율 16.7%)

mp 62내지 64℃

NMR(δ ppm) : 2.19(3H, s, 1 위치의 메틸), 6.03(1H, d, 3 위치의 올레핀), 7.78(1H, d, 4 위치의 올레핀), 7.50 내지 7.57, 7.82 내지 8.00(7H, m, ArH)

[제조예 4]

(E)-4-(tert-부틸티오)-3-부텐-2-온의 제조

(E)-4-메톡시-3-부텐-2-온(순도 90%, 7.92ml, 69.9mol) 및 tert-부틸 머캅탄(5.54ml, 48.9mol)의 사염화탄소(70ml) 용액에, 수냉하에서 트리플루오로아세트산(7.54ml 97.9mmol)을 가한 후 95℃의 유욕상에서 4시간 동안가열 환류시킨다. 수냉하고 에틸 에테르를 가한 후 물로 2회, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 정한다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축시켜 잔사를 칼럼 크로마토그래피(420g, n-헥산:아세트산에틸=1:0 내지 6:1)하여 표제 화합물을 담황색 유상물로서 수득한다.

수량: 6.93g(수율 89.6%)

NMR(δppm) 1.44(9H, s, (CH₃)₃C), 2.21(3H, s, 1 위치의 메틸), 6.31(1H, d, 3 위치의 올레핀), 7.81(1H, d, 4 위치의 올레핀)

[실시예 1]

(R, E)-4-페닐티오-3-부텐-2-올의 제조

(E)-4-폐닐티오-3-부텐-2-온(178mg, 1.0mol), (S)-3,3-디페닐-1-메틸테 트라하이드로-1H,3H-클로로

[l,2-c][1,3,2]옥사아자보를(28mg, 0.1mmol) 및 MS4A(나카라이데스크사 제, 500mg)를 진공 펌프로 건조시킨 후, 아르곤 가스로 치환한다. 이것에 건조 톨루엔(5ml) 및 디메틸 설파이드(3.0mmol)를 가하여 수냉한 후, 보란 디메틸 설파이드 착체의 톨루엔 용액(1.07M, 0.65ml, 0.7mmol)을 적하한다. 2시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 가하고 솜마개로 여과한다. 아게톤 에틸로 세정하고 수 충을 분리한 후 유기 층을 2N 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화식염수로 세정한다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축시켜, 표제 화합물을 주성분으로 하는 추출물을 수득한다. 표제 화합물의 NMR 시프트를 이하에 나타낸다.

NMR(δppm) : 1.31(3H, d, 1 위치의 메틸), 1.51(1H, brs, OH), 4.40(1H, m, 2 위치의 메틴),5.89(1H, dd,3 위치의 올레핀), 6.42(1H, d, 4 위치의 올레핀), 7.23 내지 7.38(5H, m. AH).

또한, 상기 감압 농축시켜 수득한 추출물을 HPLC로 분석하여 목적 화합물과 동시에 부생물의 수율를 구하여 결과를 표 I에 나타낸다 또한, 첨가제로서 의 디메틸 설파이드를 사용하지 않는 것 이외에는 상기 방법과 같이 하여 수득된 추출물에 대하여도 마찬가지로 분석하여, 비교예로서 결과틀 표 1에 나타낸다.

[실시예 2 내지 4]

(R, E)-4-페닐티오-3-부쳉-2-올의 제조

첨가제로서의 디메틸 설깍이드를 메틸 페닐 설파이드(실시예 2),디페닐 설파이드(실시예 3) 및 디-tert-부틸설파이드(실시예 4)로 각각 대신한 것 이외에는 실시예 1과 동일하게 하여 표 Ⅱ에 나타낸 결과를 수득한다.

[실시예 5 내지 7]

(R, E)-4-폐닐티오-3-부텐 -2-올의 제조

용매로서의 톨루엔을 사이클로헥산(실시예 5), n-헥산(실시예 6) 및 크실렌(실시예 7)으로 각각 대신한 것 이외에는 실시예 1과 동일하게 하여, 표 Ⅲ에 나타내는 결과를 수득한다.

[실시예 8]

(R, E)-4-(2-나프틸티오)-3-부텐-2-올의 제조

(E)-4-(2-나프틸티오)-3-부텐-2-온(227mg, 1.0mmol), (S)-3,3-디페닐-1-메틸테트라하이드로-1H,3H-클로로 [1,2-c] [1,3,2] 옥사아자보를(28mg, 0.1mmol) 및 MS4A(500mg)를 진공 펌프로 건조시킨 후, 아르곤 가스로 치환한다. 이건에 건조 톨루엔(5ml) 및 디메틸 설파이드(0.22ml, 3.0mmol)를 가하여 빙냉시킨 후, 보란 디메틸 설파이드 착체의 톨루엔 용액(1.07M, 0.65ml, 0.7mmol)을 적하한다. 2시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 가하고 솜마개로 여과한다. 아세트산 에틸로 세정하고, 수 층을 분리한 후, 아세트산 에틸 충을 2N 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화식염수로 세정한다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압 농축시켜 표제 화합물을 주 성분으로 하는 추출물을 수득한다. 표제 화합물의 NMR 시프트를 이하에 나타낸다. 또한 HPLC에 의한 분석결과를 표 IV에 나타낸다.

NMR(δ ppm) : 1.31(3H, d, 1 위치의 메틸), 1.53(1H, d, OH), 4.44(1H, m, 2 위치의 메틴), 5.74(1H, dd, 3 위치의 올레핀), 6.52(1H, d, 4 위치의 올레핀), 7.43 내지 7.51, 7.77 내지 7.82(7H, m, ArH)

[실시예 9]

(R, E)-4-(tert-부틸티오)-3-부텐-2-올의 제조

(S)-3,3-디페닐-1-메틸테트라하이드로-1H,3H-클로로 [1,2-c] [1,3,2] 옥사아자보롤(28mg, 0.1mmol) 및 MS4A (500mg)를 진공 펌프로 건조시킨 후, 아르곤 가스로 치환한다. 이것에 (E)-4-(tert-부틸티오)-3-부텐-2-온(158mg, 1.0 mmol) 및 디메틸 설파이드(0.22ml, 3.0mmol)를 가하고, 건조 톨루엔(5ml)으로 세정한 다음, 수냉한 후, 보란 디메틸 설파이드 착체의 틀루엔용액(1.07M, 0.65ml, 0.7mmol)을 적하한다. 2시간 동안 교반한 후, 포화염화암모늄 수용액을 가하고 솜마개로 여과한다. 아세트산 에틸로 세정하고, 수 층을 분리한 후 아세트산 에틸층을 2N 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 세정한다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축시켜 표제 화합물을 주 성분으로 하는 추출물을 수득한다. 표제 화합물의 NMR 시프트를 이하에 나타낸다. 또한 HPLC에 의한 분석결과를 표 V에 나타낸다.

NMR(δ ppm) : 1.29(3H, d, 1 위치의 메틸), 1.35(9H, s, (CH₃)C), 1.46 (1 H, d, OH), 4.36(1H, m, 2 위치의 메틴), 5.87(1H, dd, 3 위치의 올레핀), 6.36(1H, d, 4 위치의 올레핀)

[산업상이용 가능성]

본 발명에 의하면, 페넴 또는 카바페넴 화합물의 합성 재료로서 유용한 광학 활성 트랜스체 비닐 설파이드 알콜의 제조에 있어서 효율적이고, 또한 온화한 조건으로 공정을 단축할 수 있고, 또한 라세미체를 광학 분할하는 방법도 없기 때문에 수율면에서 의 개선이 가능하게 되어, 본 발명은 공업상 유리하다. 또한, 본 발명에 의해서 고수율 및 고선택적으로 수득되는 화합물은 트랜스체 구조를 가지며, 다음 공청에서와 수율이나 선택성도 우수하고, 페넴 또는 카바페넴 화합물의 합성에 있어서 개선을 가져오는 것이다.

Claims

화학식 I의 트랜스체 비닐 설파이드 케톤을 화학식 Ⅱ의 광학 활성 옥사아자보롤리딘과 트랜스체 비닐 설파이드 케톤의 올레핀 이중결합의 환원을 제어하는 첨가제의 존재하에 보란 환원 시약으로 환원시키는 것으로 이루어지는 화학식 Ⅲ의 광학 활성 트랜스체 비닐 설파이드 알콜의 제조방법.

[화학식 I]

[화학식 II]

[화학식 III]

상기 화학식 I , Ⅱ 및 Ⅲ에서, R¹은 알킬기 또는 아릴기를 나타내고, R²는 수소원자, 알킬기, 아릴기 또는 아르알킬기를 나타내며, R³및 R⁴는 동일하거나 상이하고, 알킬기, 아릴기 또는 아르알킬기를 나타낸다.
제1항에 있어서, R^l이 페닐기 또는 하나 이상의 할로겐 원자, 니트로기, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기에 의해 치환된 페닐기인 제조방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, Rl이 페닐기인 제조방법.
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R²가 수소원자, 저급 알킬기, 페닐기 또는 하나 이상의 할로겐 원자, 저급 알킬기, 트리플루오로메틸기 또는 저급 알콕시기에 의해 치환된 페닐기인 제조방법.
제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R²가 메틸기 또는 페닐기인 제조방법.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R³및 R⁴가 동일한 알킬기, 아릴기 또는 아르알킬기인 제조방법.
제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R³및 R⁴가 2-나프틸기, 페닐기 또는 하나 이상의 할로겐 원자, 저급 알킬기, 트리플루오로메틸기 또는 저급 알콕시기에 의해 치환된 페닐기인 제조방(법.
제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R³및 R⁴가 페닐기인 제조방법.
제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 첨가제가 설파이드 화합물인 제조방(법.
제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 보란 환원 시약이 보란 디메틸설파이드 착체인 제조방법.