JPS6377839A

JPS6377839A - イソカルバサイクリン類及びその製造法

Info

Publication number: JPS6377839A
Application number: JP61219119A
Authority: JP
Inventors: Atsuo Hasato; 篤夫羽里; Seiji Kurozumi; 黒住　清二
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1986-09-19
Filing date: 1986-09-19
Publication date: 1988-04-08
Anticipated expiration: 2013-02-16
Also published as: JP2713333B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〈産業上の利用分野〉本発明はイソカルバサイクリン類の製造法に関する。

更に詳細には、イソカルバサイクリン類を４，４−ビス
アリールスルホニルイソ力ルバサイクリン類から製造す
る新規方法に関する。

〈従来技術〉カルバサイクリンは生体内生理活性物質であるプロスタ
グランジン（ＰＧと略記することがある）Ｔ２　　（Ｐ
ＧＩ２　）の６，９−位の酸素原子がメチレン基で置換
されたプロスタグランジン１２類縁体であり、分子内に
エノールエーテルの部分構造を有する天然プロスタグラ
ンジンＩ２に比較して化学的に安定であるために抗血栓
剤等の医薬品として有用な化合物である。近年、カルバ
サイクリンの二重結合異性体の一種であるイソカルバサ
イクリン、すなわち、９（Ｏ）−メタノ−△６（９α）
−プロスタグランジン１１類がこの同族体の中でも最も
強い血小板凝集抑制作用を示すことが発見され、医薬品
としての応用が期待されるようになった［池上ら、テト
ラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｂｒｏｎ　　Ｌ
　ｔ３ｔｔｅｒｓ）　、　３３．３４９３ｒＩ３よび３
４９７　（１９Ｂ３）ならびに特開昭５９−１３７４４
５号および５９−２１００４４号公報参照］。

従来、かかる９（Ｏ）−メタノ−△６（９α）−プロス
タグランジンＩ＋　　（イソカルバサイクリン）の製法
に関しては数例知られており、その方法の概要をまとめ
て例証すると以下の通りである。

（１）　　池上ら、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔｅｒｓ）　、　２４．３
４９３（１９８３）およびケミストリー・レターズ（Ｃ
ｈｅｍ　ｔ　Ｓｔ　ｒｙＬｅｔｔｅｒｓ）　、　１９８
４．１０６９：ＲＲイソ力ルバサイタリン（２池上ら、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈ
ｃｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔｅｒｓ）　、　２４．３４９７
　（１９８３）　：（３）池上ら、ジャーナル・オブ・
ザ・ケミカル・ソサイエテイー、ケミカル・コミュニケ
ーション（Ｊ、　Ｃｈｅｍ　、　Ｓｏｃ、、Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌ　ＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉＯ口Ｓ　）　、　１旦
邑４．　１６０２　　：イソカルバサイクリン（４）紫崎ら、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ　　Ｌ−ｅｔｔｅｒｓ）　、２５゜５０８
７＜＄９８４）　　：（５）柴崎ら、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ　ｈｅｔｔｅｒｓ）　。

２５、１０６７　（１９８４）　　：イソカルバサイクリン（６）小島ら、ケミカル・アンド・ファーマシューテイ
カル・ブレティン（Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ
　）　、　３２．２８６６　（１９８４）　：（ｄｕ）
−イソカルバサイクリン（７１小島ら特開昭６０−２８９４３号公報：（ｄＪｌ
）−イソカルバサイクリンこれら７種類の方法のうち、方法（１）と方法（５）は
ＰＧＥ２出発原料とし、数工程を経て鍵中間体に導き、
さらに数工程を経て目的物のイソカルバサイクリンをる
もので工業的な製法とはいいがたい。

方法（２）と方法（３）は、いずれも、対応する出発原
料。

および鍵中間体を得るために高価なコーリーラクトンか
ら多段階の工程を要し、通算収率も高くなく、必ずしも
工業的に有利な方法とはいえないという難点がある。な
お方法（６）および方法（７）は最終生成物がｄ、９体
でしか得られず医薬品化を意図する製法としては論外の
方法である。

最後に、方法（４）は光学活性な（Ｒ）−４−ヒドロキ
シ−″２−シクロベンテノンから容易に得られるばかり
でなく（特開昭５７−１５５１１６号公報）、その出発
原料から鍵中間体へのｐ　４も工業的に何ら問題なく製
造できる方法である。しかし、鍵中間体から最終のイソ
カルバサイクリン類へ到る工程において、有橢水銀化合
物の使用や、位置特異性の喪失等の数々の難点のために
全収率が低くなり実用的、工業的製造法とはなりえない
という太きな難点がある。

〈発明が解決しようとする問題点〉本発明者らは上述した諸点に着目し、９（Ｏ）メタノプ
ロスタサイクリン類の新規製造法を見出すべき鋭意研究
した結果、４，４−ビスアリールスルホニルイソカルバ
サイクリン類に還元剤を反応せしめることによって、目
的とするイソカルバサイクリン類が工業的に有利に製造
し得ることを見出し、本発明に到達したものである。

く問題点を解決するための手段〉本発明では下記式［Ｉ］１、　下記式［Ｉ］で表わされる化合物、その鏡像体、あるいはそれらの任
意の割合の混合物である４、４−ビス（アリールスルホ
ニル類を還元剤と反応せしめ、必要に応じて脱保護反応及／
又は加水分解反応に附することを特徴で表わされる化合
物、その鏡像体あるいはそれらの割合の混合物である９
く○）−メタノプロスタサイクリン類の製造法が提供さ
れる。この場合原料［Ｉ］の骨格は完全に保持される。

本発明において原料として用い．られる上記式［Ｉ］で
代表され４，４−ビス（アリールスルホニル）イソカル
バサイクリン類は２種類の異なったルート（チャート１
，ルートＡ，ルートＢ）により合成することができる。

ルートＡにおける出発原料！は、例えば柴崎ら，テトラ
ヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　ｌｅ
ｔｔｅｒｓ）２５。

５０８７　（　１９８４　）記載の方法と同様にして製
造され、またルートＢにおける出発原料空−は！合成時
の中間体より合成することができる（チャート２）〈チ
ャート１〉（ａ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　［Ｉ］〈ルートＢ〉（１１）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　［Ｉ］〈チャート２〉（虹）上記式［Ｉ］においてＲ１はＣ１〜Ｃ４のアルキル基も
しくはアルケニル基を表わす。Ｒ１の０１〜Ｃ４アルキ
ル基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基などが挙げられ、アルケニル基としては２−プロペン
基、３−ブテン基などが挙げられるがメチル基及び２−
プロペン基が好ましい。

上記式［Ｉ］においてＲ２およびＲ３は、同一もしくは
異なり、トリ（Ｃ＋’−Ｃ’）炭化水素シリル基または
水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する基
を表わす。

トリ（Ｃ＋〜Ｃ７＞炭化水素シリル基としては、例えば
、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソ
プロごルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基のよう
なトリ（Ｃ＋〜Ｃａ　）アルキルシリル基２℃−ブチル
ジフェニルシリル基のようなジフェニル（ＣＩ−Ｃａ）
アルキルシリル基。

ジメチルフェニル基のようなジ（ＣＩ−Ｃａ）アルキル
フェニル基、またはトリベンジルシリル基などを好まし
いものとして挙げることができる。

トリ（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキルシリル基、ジフェニル　（
ＣＩ−０４）アルキルシリル基、フェニルジ　（Ｃ＋〜
Ｃａ　）アルキルシリル基が好ましく、なかでもｔ−ブ
チルジメチルシリル基、トリメチルシリル基が特に好ま
しい。

水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基と
しては、例えば、メトキシメチル基、１−エトキシエチ
ル基、２−メトキシ−２−プロピル基、２−エトキシ−
２−プロピル基、（２−メトキシエトキシ）メチル基、
ベンジルオキシメチル基、２−テトラヒドロピラニル基
、２−テトラヒドロフラニル基、または６．６−シメチ
ルー３−オキサ−２−オキソビシクロ［３，１，０］へ
キス−４−イル基を挙げることができる。２−テトラヒ
ドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基。

１−エトキシエチル基、２−エトキシ−２−プロピル基
、（２−メトキシエトキシ）メチル基。

６．６−シメチルー３−オキサ−２−オキソビシクロ［
３，１，０３へキス−４−イル基が特に好ましい。

なかでも２−テトラヒドロピラニル基が特に好ましい。

これらのシリル基およびアセタール結合を形成する基は
水酸基の保護基であると理解されるべきである。これら
の保護基は最終生成物の段階で弱酸性から中性の条件で
容易に除去されて薬剤として有用な遊離の水酸基とする
ことができる。したがってこのような性質を有している
水酸基の保護基はシリル基やアセタール結合を形成する
基の代わりとして使用することもできる。

上記式［Ｉ］においてＲ４は水素原子、メチル基、また
はビニル基を表わす。

上記式［Ｉ］においてＲ５は酸素原子を含んでいてもよ
い直鎖もしくは分枝鎖の０３〜Ｃ９のアルキル基、アル
ケニル基もしくはアルキニル基；置換もしくは非置換の
フェニル基：＠換もしくは非置換のフェノキシ基；置換
もしくは非置換の０３〜ＣＩＧシクロアルキル基；また
はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいフェ
ニル基。

置換されてい−もよいフェノキシ基もしくは置換されて
いてもよいＣ３〜Ｃ＋ｏシクロアルキル基で置換されて
いる直鎖もしくは分枝鎖のＣ＋”−Ｃｓアルキル基を表
わす。

酸素を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝鎖のＣ３〜Ｃ
９アルキル基としては２−メトキシエチル基、２−エト
キシエチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘ
キシル基、ヘプチル基、２−ヘキジル基、２−メチル−
２−ヘキシル基、２−メチルブチル基、２−メチルペン
チル基、２−メチルヘキシル基、２，２−ジメチルヘキ
シル基などを挙げることができる。ブチル基、ペンチル
基。

ヘキシル基、ヘプチル基、２−ヘキシル基、２−メチル
−２−ヘキシル基、２−メチルブチル基。

２−メチルペンチル基が好ましい。

酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝鎖のＣ３
〜Ｃ９アルケニル基としては、例えば、１−ブチルビニ
ル基、２−プロとルアリル基、２−ペンテニル基、４−
ペンテニル基、２−メチル−３−ペンテニル基、４−へ
キセニルＷ、　　１．４−ジメチル−３−ペンテニル基
、５−へブテニル基。

１−メチル−５−へキセニル基、６−メチル−５−へブ
テニルＷ、　　２．６−ジメヂルー５−へブテニルなど
が好ましい。

酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分子鎖のＣ３
〜Ｃ９アルキニル基としては、例えば、２−ブチニル基
、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、１−メチル−
２−ペンチニル基、１−メチル−３−ペンチニル基が好
ましい。

置換フェニル基、置換フェノキシ基、もしくはＣ３〜０
１Ｇの置換シクロアルキル基の置換基としては、例えば
ハロゲン原子、保護された水酸基（例えばシリルオキシ
基１ｃＩ〜Ｃ６アルコキシ基など）、Ｃ１〜Ｃ４アルキ
ル基などが挙げられる。０３〜ＣＩＱのシクロアルキル
基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロペンチ
ル基、シクロヘキシル基、シクロへキセニル基、シクロ
へブチル基、シクロオクチル基、シクロデシル基などを
挙げることができる。シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基が好ましい。

Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいフェニ
ル基、置換されていもよいフェノキシ基。

もしくは置換されていてもよいＣ３〜ＣＩＯシクロアル
キル基で置換されている直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ
５アルキル基において、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基として
は、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基
、イソプロピルオキシ基。

ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ヘキシルオキシ基などが
挙げられる。置換されていてもよいフェニル基、置換さ
れていてもよいフェノキシ基、もしくは置換されていて
もよい０３〜ＣＩＯシクロアルキル基の置換基およびＣ
３〜ＣＩＯシクロアルキル基としては前述の例示と同じ
ものを挙げることができる。直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜
Ｃ５アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基
、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル
基、　５ｅａ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基な
どを挙げることができる。かかるＲ５としてはブチル基
、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基。

２−ヘキシル基、２−メチル−２−ヘキシル基。

２−メチルブチル基、２−メチルペンチル基、シクロペ
ンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基。

フェノキシ基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシ
ルメチル基などを好ましいものとして挙げることができ
る。なお、置換基はその任意の位置に結合していてもよ
い。

上記式［Ｉ］においてｎはＯまたは１を表わす。

Ａｒは置換もしくは非置換のフェニル基を表わし、その
置換基の例としては前述したものが挙げられフェニル基
が好ましい。

上記式［Ｉ］で表わされる化合物においてビシクロ［３
，３，０］オクタン環自身およびそのビシクロ［３，３
，０］オクタン環上に結合している置換基の結合してい
る炭素１１位、１２位あるいは１５位の炭素原子等は不
斉な環境のために立体異性体が存在するが、本発明では
いずれの立体異性体をも含むものであり、またこれらの
任意の割合の立体異性体混合物でもさしつかえない。

また、式で代表される化合物とはこれらの立体異性体す
べて、およびそれらの異性体の任意の割合の混合物をあ
られすが、式であられされた立体構造を有す化合物が最
も好ましいものとしてあげられる。

本発明方法においては、上述した上記式［Ｉ］で代表さ
れる４、４−ビス（アリールスルホニル）イソカルバサ
イクリンを還元剤と反応せしめ、必要により脱保護反応
及び／又は加水分解反応に付することにより目的とする
式［ＩＩ］で代表される９（Ｏ）−メタノプロスタサイ
クリン類に誘導される。

この反応は、上記式［Ｉ］をアルカリ金属アマルガムと
反応せしめることにより達成される。この反応は基本的
には、トロスト（Ｔ　ｒｏｓｔ）ら、テトラヘドロン・
レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔ、）。

３４７７　（１６７６）の方法に準じて実施される。す
なわち上記製造法において用いられるアルカリ金属アマ
ルガムとしてはナトリウムアマルガムが好適に用いられ
、ナトリウム含ｍが１〜２０％、好ましくは２〜１０％
のものが好適に用いられる。その使用母は上記式［Ｉ］
で代表される５−アリールスルホニルイソカルバサイク
リン類１モルに対してナトリウムとして５−５００モル
倍好ましくは５０〜５００モル倍用いる。反応温度は一
７８℃〜１００℃。

好ましくは一４０℃〜３０℃の範囲で行なわれ反応時間
は反応温度により異なり、例えば−１０℃では４時間程
度反応せしめれば十分である。この反応においては１〜
１０モル倍のリン酸２ナトリウムを共存させて行う。

かかる第１〜第３の反応は有機媒体中で行なわれる。か
かる有機媒体としてはヘキサン、ベンゼン、トルエン、
エーテル、テトラヒドロフラン。

ジメトキシエタン、ジオキサン、Ｎ、Ｎ−ジ・メチルホ
ルムアミド、メタノール、エタノールなどが用いられる
が、メタノールが好ましく用いられる。

その使用ｍは反応が円滑に進行する圀であれば良く、通
常、反応物質の容量に対して１．０〜１００容聞、好ま
しくは５．０〜５０容１用いて実施される。

かくして得られた反応液の処理は、通常行なわれる方法
に準じて侵処理すればよい。例えばヘキサン、ペンタン
、石油エーテル、エチルエーテル。

酢酸エチルなどの水に難溶の有機溶媒を加えて１ｑられ
た有機混合物を、必要に応じて食塩水などで洗浄し、無
水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水塩化カ
ルシウムなどの乾燥剤にて乾燥後、有機媒体を減圧除去
して粗生成物が得られる。

粗生成物は、所望により、カラムクロマトグラフィー、
薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラタフィ−な
どの精製手段により、精製することが出来る。

本発明方法ではさらにここで得られた生成物を、必要に
応じて脱保護反応、加水分解反応に付するで表わされる
化合物、その鏡像体あるいはそれらの任意の割合の混合
物であるイソカルバサイクリン類の＠ｌ造される。

Ｒ１１が０１〜Ｃ５のアルキル基またはアルケニル基で
あるときの具体例としては上記式［Ｉ］におけるＲ１に
例示したものと同一である。

Ｐ、　、　Ｒ３１が水酸基の保Ｗ！基であるときの具体
例として上記式［Ｉ］におけるＲ２　、Ｒ３に例示した
ものと同一である。

水酸基の保護基の除去は、保護基が水酸基の酸素原子と
共にアセタール結合を形成する基の場合には、例えば酢
酸、Ｐ−トルエンスルホン酸のピリジニウム塩または陽
イオン交換樹脂等を触媒とし、例えば水、テトラヒドロ
フラン、エチルエーテル、ジオキサン、アセトン、アセ
トニトリル等を反応溶媒とすることにより好適に実施さ
れる。

反応は通常−７８℃〜＋３０℃の温度範囲で１０分〜３
日間程度行なわれる。また、保護基°がトリ（Ｃ＋〜Ｃ
ｙ）炭化水素シリル基の場合には、例えば酢酸、テトラ
ブチルアンモニウムフルオライド、セシウムフルオライ
ド、フッ化水素水、ビリジン−フッ化水素の存在下に、
上記したような反応溶媒中で同様の温度で同様の時間実
施される。

カ＜シて上記式［Ｉ］で代表されるアリールスルホニル
イソカルバサイクリン類を出発物質として本発明方法に
より上記式［Ｉ］で代表されるイソカルバサイクリン類
が得られる。

以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本
発明はこれに限定されるものではない。

尚、実施例中−０２は一０８ｉ　　−ｔＢｕ　Ｍｅ　２
　　（ｊ−ブチル・ジメチルシリルオキシ基）を表わし
、−ＯＹは−Ｏ３ｉＭｅ３　（トリメチルシリルオキシ
基）を表わす。

〈実施例〉実施例１４．４−ごス（フヱニルスルホニル）イソカルバサイク
リンメチルエステル−１１，１５（ｔ−ブチルジメチル
シリル）エーテル６２４　（０，０７１ｍｍｏｌ）の無
水メタノール（１，５ｄ）溶液に窒素気流下無水リン酸
２ナトリウム４１＃ＩＳＦ　（０，２９１１１１１０１
）を加え、−３０℃に冷却した。ここにナトリウムアマ
ルガム（６％ｉｎ）−１ｇ　＞　　６００■を加え、２
時間撹拌した。

さらにナトリウムアマルガム２００ｍ９を加えて３時間
撹拌した。反応を塩化アンモニウム水溶液で終結させ、
エーテル抽出した。有曙層を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧した留去した
。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラタイ−（ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル−５０：１→１０：　　１）に
供し、イソカルバサイクリンメチルエステル−１１，１
５−ビス（ｔ−ブチル。

ジメチルシリル）エーテル３６■〈８ｅ％）を得た。

このものは別途合成した標品をＴＬＣ，スペクトルデー
ターが一致した。

ＮＭＲ（δ　ｐｐｍ、ＣＤ（Ｊ３）：０．９（Ｓ　＋ｌ　、　２１Ｈ）　、　　１．２〜２．
５（ｆｆｌ　、　２２Ｈ）３．０＜ｍ　、　１　Ｈ）　
、　　３．７（ｓ　、　３Ｈ）　。

３．７〜４．１　（Ｉｎ　、　２Ｈ）　、　　５．３（
ｍ　、　Ｉ　Ｈ）　。

５．５５　　（＋＋＋　、　２Ｈ）ＴＬＣ：　Ｒｆ　−０，７５（ローヘキサン：酢酸エチ
ル−４＝１）実施例１で得られたイソ力ルバサイクリンメチルエステ
ルー１１．１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）エ
ーテル３５ｑ　（０，０６ＩＩｌｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ
（３１Ｉｉ）溶液に、０℃にてテトラブチルアンモニウ
ムフルオライド（ＩＭ　　ｉｎ　ＴＨＦ）　　４００ｕ
ｆｌ（０，４ｍｍｏｌ）を加え、３０分後室温にして１
４時間撹拌した。水で反応を終結させ、酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和°食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧上留去した。

粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−
ヘキサン：酢酸エチル−１＝１→１：２）に供し、イソ
カルバサイクリンメチルエステル１８１９（８５％）を
得た。このものは別途合成した標品とＨＰＬＣ，ＴＬＣ
，スペクトルデーターが一致した。

ＮＭＲ（δＤＩ）ＩＩ　、　ＣＤＣｆ３）　　：０．９
（１，３Ｈ）、　　１．２〜２．５　（＋ｅ　、　２４
Ｈ）３．０（ｉ　、　　１　Ｈ）　、　　３．７（ｓ　
、　３Ｈ）３．７〜４．１　（ｉ　、　２Ｈ）　、　　
５．３（ｍ　、　　１　Ｈ）５．５５　　（ｍ　、　　
２Ｈ）ＴＬＣ：　Ｒｒ　−０，５（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
−１＋４＞ＨＰＬＣ：　（Ｚｏｒｂａｘ　−８Ｉ　Ｌ　２．５％エ
タノールヘキサン１．３ｄ／分）保持時間　２４分実施例３１７（Ｓ）、２０−ジメチル−４，４−ビス（フェニル
スルホニルテル−１１．１５ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）エ
ーテル４５ａｙ　（　０．０５　ｇｉｓ＋ｏｌ）の無水
メタノール（　　１．５ｔｅ）溶液に窒素気流下無水リ
ン！Ｉ！２ナトリウム２８１１ｇ（　　０．２１１１０
１）を加え、−３０℃に冷却した。

ここにナトリウムアマルガム（６％ｉｎＨｇ）６００■
を加え、６時間撹拌した。

反応を塩化アンモニウム水溶液で終結させ、エーテル抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、溶媒を減圧上留去゛した。粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン
：酢酸エチル＝５０：１→１０：１）に供し、１７（ｓ
　）　、　２０−ジメチルイソカルバサイクリンメチル
エステル−１１．１５ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル
）エーテル２４■（７９％）を得た。このものは別途合
成した標品をＴＬＣ。

スペクトルデーターが一致した。

ＮＭＲ　（δ　ｐＤＩＩＩ，　ＣＤ（Ｊ３）　：０、９
（ｓ　＋ｍ　、　２１Ｈ）　、　　１．０　〜２．５（
ｍ　、　２６Ｈ）３、０（１　、　１　Ｈ）　、　　３
．７（ｓ　、　３Ｈ）　。

３、７　〜４．１（ｎ＋　、　２Ｈ）　、　　５．３（
ａ＋　、　Ｉ　Ｈ）　。

５、５５　　（ｍ　、　２Ｈ）ＴＬＣ：Ｒｆ　−　０．７５　　（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝４：１）実施例４１５−デオキシ−１６−メチル−１６−ビドロキシー４
、４−ビス（フェニルスルホニル）イソカルバサイクリ
ンメチルエステル−１１−ｔ−ブチルジメチルシリルエ
ーテル−１６−ドリメチルシリルエーテル３４１ｆｔｇ
（　０．０４　ｎ＋ｍｌｏ）の無水メタノール（１ｒｄ
）溶液に窒素気流下無水リン酸２ナトリウム２４ｍｇ（
　０，１７　ｉｌＲｏｌ）を加え、−３０℃に冷却した
。ここにナトリウムアマルガム（６％　ｉｎ　Ｈｇ＞　
　４００ｒＲｇを加え、７時間撹拌した。反応を塩化ア
ンモニウム水溶液で終結させ、エーテル抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、溶媒を減圧した留去した。粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝５０：１→１０：１）に供し、１５−デオキシ−１６
−メチル−１６−ヒトロキシイソカルバサイクリンメチ
ルエステルー１１−１−ブチルジメチルシリルエーテル
−１６−ドリメチルシリルエーテル１７■（７５％）を
得た。このものは別途合成した標品とＴＬＣ，スペクト
ルデーターが一致した。

ＮＭＲ（δ　Ｄｐｍ、ＣＤ（Ｊ３）：０．９（ｓ　＋ｍ　、　１２Ｈ）　、　　１．１（ｓ　
、　３Ｈ）　。

１．２〜２．５（＋　、　２２Ｈ）　、　　３．０（ｎ
　、　　１　Ｈ）　。

３．６５　　（ｓ　、　３Ｈ）　、　　３．８〜４．０
（１、１８）５．３（＋　、　　１　Ｈ）　、　　５．
５５　　（ｍ　、　　２Ｈ）ＴＬＣ：Ｒｆ　−０，７５
（ｎ−ヘキ＋ｊン：酢Ｒｘチル＝４：１）実施例５１６、１７．１８．１９．２０−ペンタノルー１５−シ
クロベンチルー４．４−ビス（フェニルスルホニル）イ
ソカルバサイクリンメチルエステル−１１，１５−ビス
（ｔ−ブチルジメチルシリル）エーテル５１ｒＩｔｇ＜
　０．０５９ｍ１Ｉｌｏｌ）の無水メタノール＜　　ｉ
、ｓ−＞溶液に窒素気流下無水リン酸２ナトリウム３６
１１＋９（０，２５ｍｍｏｌ）を加え、−３０℃に冷却
した。ここにナトリウムアマルガム（６％　ｉｎ　Ｈ！
］　）　　８００■を加え、５時間撹拌した。反応を塩
化アンモニウム水溶液で終結させ、エーテル抽出した。

有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、溶媒を減圧上留去した。粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン：酢酸エチ
ル−５０＝１→１０：１）に供し、１６゜１７、１８．
１９．２０−ペンタノルー１５−シクロペンチルイソカ
ルバサイクリンメチルエステル−ビス（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）エーテル２５ＩＲｇ（７２％）を得た。こ
のものは別途合成した標品とＴＬＣ．スペクトルデータ
ーが一致した。

ＭＭＲ　（δ　Ｉ）Ｉ）Ｌ　ＣＤＣｆ３　）　：０、９
（ｓ　、　１８Ｈ）　、　　１．０　〜２．５（ｍ　、
　２３Ｈ）　。

３、０（Ｉｌｌ　、　１　Ｈ）　、　　３．７（ｓ　、
　３Ｈ）　。

３、７　〜４．１（ｒａ，　２Ｈ）　、　　５．３（ｍ
　、　Ｉ　Ｈ）　。

５、５５　　（ｍ　、　２Ｈ）ＴＬＣ　：　Ｒｆ　−　０．７５　　（ｎ−ヘキサン：
　酢酸エチル＝４：１）実施例３〜５で得られたジシリル体は実施例２と同様に
して脱保護される。

以下にそのＮＭＲスペクトルを記す。

（δ　Ｉ）Ｉ）ｍ．　　ＣＤＣｆ３）０、９（ｍ　、　　３Ｈ）　、　　１．０　〜２．５（
ｍ　、　　２８Ｈ）　。

０、３（ｍ　　、　　１　Ｈ）　、　　３．７（ｓ　　
、　　３Ｈ）３、０　〜４．１（＋Ｉ１．　　２Ｈ）　
、　　５．３（ｍ　、　　１　Ｈ）５、５５　　（ｍ　
　、　　２Ｈ）０、９（ｍ　、３Ｈ）、　　１．１（ｓ　、３Ｈ）。

１、２　〜２．５（ｍ　、　　２４Ｈ）　、　　３．０
（ｍ　　、　　１　Ｈ）　。

３、６５　　（３　、　　３Ｈ）　、　　３．８　〜４
．０（ｍ　、　　１　Ｈ）　。

５、３（ｍ　　、　　１　Ｈ）　　、　　５．５５　　
（ｍ　　、　　１　Ｈ）ＯＨＯＨ１，０〜　２．５（＋ｎ　　、２５Ｈ）、　　３．０（
ｍ　　、　　１　Ｈ）。

３．７（ｓ　　、３Ｈ’）、　　３．７〜４．１（ｍ　
　、　　２Ｈ）。

Claims

【特許請求の範囲】１、下記式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼…［ I ］〔但し、式中、Ｒ＾１はＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基もしくはアルケニ
ル基を表わし：Ｒ＾２及びＲ＾３は同一もしくは異なり、トリ（Ｃ＿１
〜Ｃ＿７）炭化水素シリル基、または水酸基の酸素原子
とともにアセタール結合を形成する基を表わし：Ｒ＾４は水素原子、メチル基、またはビニル基を表わし：Ｒ＾５は酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝鎖のＣ＿３〜Ｃ＿９のアルキル基アルケニ
ル基もしくはアルキニル基；置換もしくは非置換のフェニル基；置換もしくは非置換のフェノキシ基；置換もしくは非置換のＣ＿３〜Ｃ＿１＿０シクロアルキル基；またはＣ
＿１〜Ｃ＿６アルコキシ基、置換されていてもよいフェ
ニル基、置換されていてもよいフェノキシ基もしくは置換されていてもよいＣ＿３〜Ｃ＿１＿０シクロアルキル基で置換されて
いる直鎖もしくは分枝鎖Ｃ＿１〜Ｃ＿５アルキル基を表
わし：ｎは０または１を表わし：Ａｒは置換もしくは非置換のフェニル基を表わす。〕で表わされる化合物、その鏡像体、あるいはそれらの任
意の割合の混合物である４，４−ビス（アリールスルホ
ニル）イソカルバサイクリン類を還元剤と反応せしめ、
必要により脱保護反応及び／又は加水分解反応に付すこ
とを特徴とする下記式［II］ ▲数式、化学式、表等があります▼…［II］〔式中、Ｒ＾１＾１は水素原子又はＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基
もしくはアルケニル基を表わし；Ｒ＾２＾１、Ｒ＾３＾１は同一もしくは異なり、水素原
子、トリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素シリル基、または
水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する基を表わし；Ｒ＾４、Ｒ＾５及びｎは前記定義に同じであるで表わさ
れる化合物、その鏡像体あるいはそれらの割合の混合物
であるイソカルバサイクリン類の製造法。２、還元剤としてアルカリ金属アマルガムを用いる特許
請求の範囲第１項記載のイソカルバサイクリン類の製造
法。３、アルカリ金属アマルガムがナトリウムアマルガムで
ある特許請求の範囲第２項記載のイソカルバサイクリン
剤の製造法。４、Ａｒがフェニル基である特許請求の範囲第１項から
第３項記載のいずれかのイソカルバサイクリン類の製造
法。５、Ｒ＿１がメチル基である特許請求の範囲第１項から
第４項記載のいずれかのイソカルバサイクリン類の製造
法。６、ｎ＝０であり、Ｒ＾４が水素原子で、Ｒ＾５がｎ−
ペンチル基、２−メチルヘキシル基、シクロヘキシル基
又はシクロペンチル基である特許請求の範囲第１項から
第５項記載のいずれかのイソカルバサイクリン類の製造
法。７、ｎ＝１であり、Ｒ＾４がメチル基で、Ｒ＾５がｎ−
プロピル基である特許請求の範囲第１項から第５項記載
のいずれかのイソカルバサイクリン類の製造法。