JPH0347148A - イソカルバサイクリン類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明はイソカルバサイクリン類の製造法に関する。

更に詳細には、イソカルバサイクリン類を４．４−ビス
アリールスルホニルイソカルバサイクリン類から製造す
る新規方法に関する。

〈従来技術〉 カルバサイクリンは生体内生理活性物質であるプロスタ
グランジン（ＰＧと略記することがある）１２（ＰＧＩ
２）の６．９−位の酸素原子がメチレン基で置換された
ブロスタグランジン１２類縁体であり、分子内にエノー
ルエーテルの部分構造を有する天然プロスタグランジン
Ｉ２に比較して化学的に安定であるために抗血栓剤等の
医薬品として有用な化合物である。近年、カルバサイク
リンの二重結合異性体の一種であるイソカルバサイクリ
ン、すなわち、９（０）−メタノ−Δも“−プロスタグ
ランジン１１類がこの同族体の中でも最も強い血小板凝
集抑制作用を示すことが発見され、医薬品としての応用
が期待されるようになった［池上ら、テトラヘドロン・
レターズ　　（Ｔｅｔｒａｈｅｂｒｏｎ　　Ｌｅｔｔｅ
ｒｓ＞　、　３３．　３４９３および　３４９１（１９
８３）ならびに特開昭５９−１３７４４５号および５９
２１００４４号公報参照］。

従来、かかる９（０）−メタノ−Δ６″ーブＯスタグラ
ンジン１１　（イソカルバサイクリン）の製法に関して
は数例知られており、その方法の概要をまとめて例記す
ると以下の通りである。

（１）　　池上ら、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔｅｒｓ）　、　２４．　
３４９３（１９８３）およびケミストリー・レターズ（
　Ｃｈｅｍ；ｓｔｒｙしｅｔｔｃｒｓ）　、　１９８４
，　Ｉｎ２：イソ力ルバサイクリン （２） 池上ら、テトラヘドロン・レターズ （Ｔｃｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　ＬｅｔｔｅｒＳ）　、　
２４．３４９７　＜１９８３）　：（４１ＲＮう、テト
ラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ５０８
７　（１９８４）　： １−ｅｔｔｅｒｓ）　、２５゜ （３）池上ら、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサ
イエテイー、ケミノＪル・コミュニケーション（Ｊ、Ｃ
ｈｅＩＩｌ、Ｓａｃ、、ＣｈｅＩｌｌｉｃａｌ　Ｃｏｕ
ｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ　）　、　１９８４．１６０２　
：（５）柴−Ｑら、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ　ｈｅｔｔｅｒｓ）　。

２５、１０６７　＜１９８４）　　： イソカルバサイクリン イソカルバサイクリン （６）小島ら、ケミカル・アンド・ファーマシューテイ
カル・ブレティン（ＣｈｅＩｌｌ、Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕ
ｌｌ　）　、　３２．２８６６　（１９８４）　：（ｄ
ｌｌ）−イソカルバサイクリン （７） 小島ら特開昭６０−２８９４３号公報：（ｄｌｌ）−イ
ソカルバサイクリン これら７種類の方法のうち、方法（１）と方法（５）は
ＰＧＥ２出発原料とし、数工程を経て鍵中間体に導き、
さらに数工程を経て目的物のイソカルバサイクリンをる
もので工業的な製法とはいいがたい。

方法（２）と方法（３）は、いずれも、対応する出発原
料。

および鍵中間体を得るために高価なコーリーラクトンか
ら多段階の工程を要し、通界収率も高くなく、必ずしも
工業的に有利な方法とはいえないという難点がある。な
お方法（６）および方法（′７）は最終生成物がｄｌｌ
体でしか得られず医薬品化を意図する製法としては論外
の方法である。

最後に、方法（４）は光学活性な（Ｒ）−４−ヒドロキ
シ−２−シクロベンテノンから容易に得られるばかりで
なく（特開昭５７−１５５１１６号公報）、その出発原
料から鍵中間体への誘導も工業的に何ら問題なく製造で
きる方法である。しかし、鍵中間体から最終のイソカル
バサイクリン類へ到る工程において、有礪水銀化合物の
使用や、位置特異性の喪失等の数々の難点のために全敗
率が低くなり実用的、工業的製造法とはなりえないとい
う太きな難点がある。

〈発明が解決しようとする問題点〉 本発明者らは上述した諸点に着目し、９（０）メタノプ
ロスタサイクリン類の新規製造法を見出すべき鋭意研究
した結果、４．４−ビスアリールスルホニルイソカルバ
サイクリン類に還元剤を反応せしめることによって、目
的とするイソカルバサイクリン類が工業的に有利に製造
し得ることを見出し、本発明に到達したものである。

く問題点を解決するための手段〉 本発明では下記式［Ｉ］ １、　下記式［Ｉ］ で表わされる化合物、その鏡像体、あるいはそれらの任
意の割合の混合物である４、４−ビス（アリールスルホ
ニル 類を還元剤と反応せしめ、必要に応じて脱保護反応及／
又は加水分解反応に附することを特徴し　Ｒ４及びＲ５
は前記定義に同じである：」で表わされる化合物、その
鏡像体あるいはそれらの割合の混合物である９（０）−
メタノプロスタサイクリン類の製造法が提供される。こ
の場合原料［Ｉ］の骨格は完全に保持される。

本発明において原料として用いられる上記式［Ｉ］で代
表され４．４−ビス（アリールスルホニル）イソカルバ
サイクリン類は２種類の異なったルート（チャート１．
ルートＡ．ルートＢ）により合成することができる。ル
ート八における出発原料霊は、例えば柴崎ら．テトラヘ
ドロン・レターズ（　Ｔ　ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌ
　ｅｔｔｅｒｓ）　２５。

５０８７　（　１９８４　）記載の方法と同様にして製
造され、またルートＢにおける出発原料＋ｂ＋は（Ｊ合
成時の中間体より合成することができる（チャート２）
くチャート１〉 くチャート２〉 くルートＢ〉 （ｂ） ［Ｉ］ 上記式［Ｉ］においてＲ１はＣ１〜Ｃ４のアルキル基も
しくはアルケニル基を表わす。Ｒ１のＣ１〜Ｃ４アルキ
ル基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、メチル
基などが挙げられ、アルケニル基としては２−プロペン
基、３−ブテン基などが挙げられるがメチル基及び２−
プロペン基が好ましい。

上記式［Ｉ］においてＲ２ａ３よびＲ３は、同一もしく
は異なり、トリ（Ｃ＋〜Ｃ７）炭化水素シリル基または
水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する基
を表わす。

トリ（Ｃ＋〜Ｃｙ　）炭化水素シリル基としては、例え
ば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル括、トリイ
ソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基のよ
うなトリ（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキルシリルｌ、ｔ−ブチル
ジフェニルシリル基のようなジフェニル（ＣＩ−Ｃ４）
アルキルシリル基。

ジメチルフェニル基のようなジ（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキル
フェニル基、またはトリベンジルシリル基などを好まし
いものとして挙げることができる。

トリ（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキルシリル基、ジフェニル　（
Ｃ＋〜Ｃ４）アルキルシリル基、フエニルジ　（Ｃ＋〜
Ｃ４）アルキルシリル基が好ましく、なかでもｔ−ブチ
ルジメチルシリル基、トリメチルシリル基が特に好まし
い。

水ａ基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基と
しては、例えば、メトキシメチル基、１−エトキシエチ
ル基、２−メトキシ−２〜プロピル基、２−エトキシ−
２−プロピル基、（２−メトキシエトキシ）メチル基、
ベンジルオキシメチル基、２−テトラヒドロピラニル基
、２−テトラヒドロフラニル基、または６．６−シメチ
ルー３−オキサ−２−オキソビシクロ［３，１，０］へ
キス４−イル基を挙げることができる。２−テトラヒド
ロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基。

１−エトキシエチル基、２−エトキシ−２−プロピル基
、（２−メトキシエトキシ）メチル基。

６．６−シメチルー３−オキサ−２−オキソビシクロ［
３，１，Ｏｌヘキス−４−イル基が特に好ましい。

なかでも２−テトラヒドロピラニル基が特に好ましい。

これらのシリル基およびアセタール結合を形成する基は
水酸基の保護基であると理解されるべきである。これら
の保護基は最終生成物の段階で弱酸性から中性の条件で
容易に除去されて薬剤として有用な遊離の水酸基とする
ことができる。したがってこのような性質を有している
水酸基の保護基はシリル基やアセタール結合を形成する
基の代わりとして使用することもできる。

上記式［Ｉ］においてＲ４は水素原子、メチル基、また
はビニル基を表わす。

上記式［Ｉ］においてＲ５は酸素原子を含んでいてもよ
い直鎖もしくは分枝鎖の０３〜Ｃ９のアルキルｌ、アル
ケニル基もしくはアルキニル基；置換もしくは非置換の
フェニル基；置換もしくは非置換のフェノキシ基：置換
もしくは非置換の０３〜ＣＩｏシク０アルキル基二また
は０１〜Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいフェ
ニル基。

置換されていてもよいフェノキシ基もしくは置換されて
いてもよいＣ３〜０１・シクロアルキル基で置換されて
いる直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ５アルキル基を表わ
す。

酸素を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝鎖のＣ３〜Ｃ
９アルキル基としては２−メトキシエチル基、２−エト
キシエチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘ
キシル基、ヘプチル基、２−ヘキシル基、２−メチル−
２−ヘキシル基、２−メチルブチル基、２−メチルペン
チル基、２メチルヘキシル基、２，２−ジメチルヘキシ
ルＵなどを挙げることができる。ブチル基、ペンチル基
。

ヘキシル基、ヘプチル基、２−ヘキシル基、２メチル−
２−ヘキシル基、２−メチルブチルＬｔ。

２−メチルペンチル基が好ましい。

酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝鎖のＣ３
〜Ｃ９アルケニル基としては、例えば、１−ブチルビニ
ル基、２−プロピルアリル基、２−ペンテニル基、４−
ペンテニル基、２−メチル−３−ペンテニル基、４−へ
キセニルｌ、　　１．４ジメチル−３−ペンテニル基、
５−へブテニル基。

１−メチル−５−ヘキセニル基、６−メチル−５−へブ
テニル基、２．６−シメチルー５−へブテニルなどが好
ましい。

酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分子鎖のＣ３
〜Ｃ９アルキニル基としては、例えば、２−ブチニル基
、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、１−メチル−
２−ペンチニル基、１−メチル−３−ペンチニル基が好
ましい。

置換フェニル基、置換フェノキシ基、もしくはＣ３〜Ｃ
＋ａの置換シクロアルキル基の置換基としては、例えば
ハロゲン原子、保護された水酸基（例えばシリルオキシ
基、Ｃ＋〜Ｃ６アルコキシ基など〉、０１〜Ｃ４アルキ
ル基などが挙げられる。０３〜Ｃ＋ｏのシクロアルキル
基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロペンチ
ル基、シクロヘキシル基、シクロへキセニル基、シクロ
へブチル基、シクロオクチル基、シクロデシル基などを
挙げることができる。シクロペンデル基、シクロヘキシ
ル基が好ましい。

０１〜Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいフェニ
ル基、置換されていもよいフェノキシ基。

もしくは置換されていてもよいＣ３〜Ｃ＋ｏシクロアル
キル基で置換されている直鎖もしくは分枝鎖の０１〜Ｃ
５アルキル基において、０１〜Ｃ６アルコキシ塞として
は、例えばメトキシ曇、エトキシ基、プロピルオキシ基
、イソプロピルＡ゛キシ駐。

ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ヘキシルオキシ基などが
挙げられる。置換されていてもよいフェニル基、置換さ
れていてもよいフェノキシ基、もしくは置換されていて
もよい０３〜Ｃ＋ｏシクロアルキル基の置換基および０
３〜Ｃ１０シクロアルキル基としては前述の例示と同じ
ものを挙げることができる。直鎖もしくは分枝鎖０１〜
Ｃ５アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基
、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル
基、　５ｅａ−ブチルＩ、ｔ−ブチル基、ペンチル基な
どを挙げることができる。かかるＲ５としてはブチル基
、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基。

２−ヘキシル基、２−メチル−２−ヘキシル基。

２−メチルブチル基、２−メチルペンチル基、シクロペ
ンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基。

フェノキシ基、シクロペンチルメチル基、シクロへキシ
ルメチル基などを好ましいものとして挙げることができ
る。なお、置換基はその任意の位置に結合していてもよ
い。

八ｒは置換もしくは非置換のフェニル基を表わし、その
置換基の例としては前述したものが挙げられフェニル基
が好ましい。

上記式［Ｉ］で表わされる化合物においてビシクロ［３
，３，Ｏｌオクタン環自身およびそのビシクロ［３，３
，０］オクタン環上に結合している置換基の結合してい
る炭素１１位、１２位あるいは１５位の炭素原子等は不
斉な環境のために立体異性体が存在するが、本発明では
いずれの立体異性体をも含むものであり、またこれらの
任意の割合の立体異性体混合物でもさしつかえない。

また、式で代表される化合物とはこれらの立体異性体す
べて、およびそれらの異性体の任意の割合の混合物をあ
られすが、式であられされた立体構造を有す化合物が最
も好ましいものとしてあげられる。

本発明方法においては、上）ホした上記式［Ｉ］で代表
される４、４−ビス（アリールスルボニル）イソカルバ
サイクリンを還元剤と反応せしめ、必要により脱保護反
応及び／又は加水分解反応に付することにより目的とす
る式［ＩＩ］で代表される９（Ｏ）−メタノプロスタサ
イクリン類に誘導される。

この反応は、上記式［Ｉ］をアルカリ金属アマルガムと
反応せしめることにより達成される。この反応は基本的
には、トロスト（Ｔｒｏｓｔ）ら、テトラヘト０ン−Ｌ
、ｔターズ（Ｔ　ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ、）　
、　３４７７（１６７６）の方法に準じて実施される。

すなわち上記製造法において用いられるアルカリ金属ア
マルガムとしてはナトリウムアマルガムが好適に用いら
れ、ナトリウム含但が１〜２０％。

好ましくは２〜１０％のものが好適に用いられる。

その使用量は上記式［Ｉ］で代表される５−アリールス
ルホニルイソカルバサイクリン類１モルに対してナトリ
ウムとして５−ｓｏｏモル倍好ましくは５０〜５００モ
ル倍用いる。反応温度は一７８℃〜１００℃、好ましく
は一４０℃〜３０℃の一縫囲で行なわれ反応時間は反応
温度により異なり、例えば−１０℃では４時間程度反応
せしめれば十分である。この反応においては１〜１０モ
ル倍のリン酸２ナトリウムを共存させて行う。

かかる第１〜第３の反応は有機媒体中で行なわれる。か
かる有機媒体としてはへキサン、ベンゼン、トルエン、
エーテル、テトラヒドロフラン。

ジメトキシエタン、ジオキサン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、メタノール、エタノールなどが用いられるが
、メタノールが好ましく用いられる。

その使用量は反応が円滑に進行する量であれば良く、通
常、反応物質の容量に対して　１．０〜１００容δ１、
好ましくは５．０〜５０容吊用いて実施される。

かくして得られた反応液の処理は、通常行なわれる方法
に準じて後処理すればよい。例えばヘキカン、ペンタン
、石油エーテル、エチルエーテル。

酢酸エチルなどの水に難溶の有機溶媒を加えて１ｑられ
た有償混合物を、必要に応じて食塩水などで洗浄し、無
水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水塩化カ
ルシウムなどの乾燥剤にて乾燥後、有ｉ媒体を減圧除去
して粗生成物が得られる。

粗生成物は、所望により、カラムクロマトグラフィー、
８層クロマ１〜グラフイー、液体クロマ１ヘグラタフイ
ーなどの精製手段により、精製することが出来る。

本発明方法ではさらにここで得られた生成物を、必要に
応じて脱保護反応、加水分解反応に付するで表わされる
化合物、その鏡像体あるいはそれらの任意の割合の混合
物であるイソカルバサイクリン類の製造される。

ＲＩＩが０１〜Ｃ５のアルギル基またはアルケニル基で
あるときの具体例としては上記式［ＩＩにおけるＲ１に
例示したものと同一である。

１（２１，Ｒ３１が水酸基の保護基であるときの具体例
として上記式［ＩＩにおけるＲ２　、Ｒ３に例示したも
のと同一である。

水酸基の保護基の除去は、保護基が水酸基の酸素原子と
共にアセタール結合を形成する基の場合には、例えば酢
Ｍ、Ｐ−トルエンスルホン酸のピリジニウム塩または陽
イオン交換樹脂等を触媒とし、例えば水、テトラヒドロ
フラン、エチルエーテル、ジオキサン、アセトン、アセ
トニトリル等を反応溶媒とすることにより好適に実施さ
れる。

反応は通常−７８℃〜＋３０℃の温度範囲で１０分〜３
日間程度行なわれる。また、保護基がトリ（Ｃ＋〜Ｃ７
）炭化水素シリル基の場合には、例えば酢酸、テトラブ
チルアンモニウムフルオライド、セシウムフルオライド
、フッ化水素水、ピリジンフッ化水素の存在下に、上記
したような反応溶媒中で同様の温度で同様の時間実施さ
れる。

かくして上記式［ＩＩで代表されるアリールスルホニル
イソカルバサイクリン類を出発物質として本発明方法に
より上記式［Ｉ［］で代表されるイソカルバサイクリン
類が得られる。

以下、本発明を実施例により更に詳細に説明りるが、本
発明はこれに限定されるものではない。

尚、実施例中−ＯＺは一０８ｉ−ｔＢｕ　Ｍｅ　２（ｔ
−ブチル・ジメチルシリルオキシ基）を表わし、−０Ｙ
は一０８１ＭＯ３（トリメチルシリルオキシ基）を表わ
す。

〈実施例〉 実施例１ ４．４−ビス（フェニルスルホニル）イソ力ルバサイタ
リンメチルエステル−１１，１５（ｔ−ブチルジメチル
シリル）エーテル６２η（０，０７１ｍｍｏｌ）の無水
メタノール（１，５−）溶液に窒素気流下無水リン酸２
す１−リウム４１ｑ（０，２９■−ｏｆ）を加え、３０
℃に冷却した。ここにナトリウムアマルガム（６％１ｎ
Ｈｏ　）　　６００■を加え、２時間撹拌した。

さらに大トリウムアマルガム２００■を加えて３時間撹
拌した。反応を塩化アンモニウム水溶液で終結させ、エ
ーテル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧した留去した。

粗生成物をシリカゲルカラムクロマｌ−グラタイ−（ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル−５０＝１→１０：　　１）に
供し、イソ力ルバザイクリンメチルエステル−１１，１
５−ビス（ドブデル。

ジメチルシリル）エーテル３６＃１９（８６％）を得た
。

このものは別途合成した標品をＴＬＣ，スペクトルデー
ターが一致した。

ＮＭＲ（δ　１）ｌ）ＩＩ、　ＣＤ（Ｊ３）　：０．９
（ｓ　　　＋ｉ　　　、　　　２１Ｈ）　　　、　　　
　１．２〜　２．５　　（Ｉｌｌ　　　、　　　２２Ｈ
）３．０（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）　、　　３．７（ｓ　、　
３Ｈ）　。

３．１〜４．１（ＩＩｌ、２Ｈ）、５．３（ｍ　、ｌｌ
−１）。

５．５５　　（ｍ　、　２１−１＞ ＴＬＣ：　Ｒｆ　＝　０．７５　　（ｎ　＝ヘキサン：
酢酸エチルー４：１） 実施例１で得られたイソ力ルバサイクリンメチルエステ
ル−１１，１５−ビス（【−プチルジメチルシ’）　／
Ｌ／　）　ニーーｙ−ル３５ｒｕｙ　（０，０６ｍｍｏ
ｌ）の乾燥Ｔ　ＨＦ（３ｍ）溶液に、０℃にてテトラブ
チルアンモニウムフルオライｔ−（ＩＭ　　ｉｎ　ＴＨ
Ｆ）　　４００μ文（０，４ｍａ＋ｏｌ）を加え、３０
分後室温にして１４時間撹拌した。水で反応を終結させ
、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後
、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下留去
した。

粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−
ヘギサン：酢酸エチル−１：１→１：２）に供し、イソ
カルバサイクリンメチルエステル１８η（８５％）を得
た。このものは別途合成した標品と）−ＩＰＬＣ，ＴＬ
Ｃ，スペクトルデーターが一致した。

ＮＭＲ（δｐｐＧｌ　、　ＣＤＣｊａ　）二０．９（ｍ
　、　３Ｈ）　、　　１．２〜２．５（ｎ＋　、　２４
Ｈ）３．０＜ＩＩ、１　　ト１）　　、　　　　３．７
（ｓ　　、　　　３　　ト１　）３．７〜４．１　（ｍ
　、　　２Ｈ）　、　　５．３（ｍ　、　　Ｉ　Ｈ）５
．５５　　（ｍ　、　２Ｈ） ＴＬＣ：Ｒｒ　＝　０．５（ローへキサン：酢酸エチル
−１：４） ＨＰＬＣ：　（Ｚｏｒｂａｘ　−８Ｉ　Ｌ　２．５％エ
タ／　−／Ｌ／ヘキサン１．３１１＋ｊ！／分） 保持時間　２４分 実施例３ １７（Ｓ）、２０−ジメチル−４，４−ビス（フェニル
スルホニル）イソカルバサイクリンメチルエステル−１
１，１５ビス（【−ブチルジメチルシリル）エーテル４
５ｊｌＮＦ　（０，０５ｍｍｏｌ）の無水メタノール（
１，５ｍ）溶液に窒素気流下無水リン酸２ナトリウム２
８■（０，２−ｍｏｌ）を加え、−３０℃に冷却した。

ここにナトリウムアマルガム（６％　＋ｎ　Ｈ（１）６
００ＭＩｇを加え、６時間撹拌した。

反応を塩化アンモニウム水溶液で終結させ、エーテル抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、溶媒を減圧下留去した。粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：
酢酸エチル−５０：１−＋１０：ｌ）に供し、１７（Ｓ
　）　、　２０−ジメチルイソカルバリーイタリンメチ
ルエステル− （（−ブチルジメチルシリル）エーテル２４Ｒｇ（７９
％）を得た。このものは別途合成した標品をＴＬＣ。

スペクトルデーターが一致した。

ＮＭＲ　（δ　ｐｐｍ．ｃＤｃ第３）：０、９（ｓ　＋
ｍ　、　　２１Ｈ）　、　　１．０　〜２．５（ｉ＋　
、　　２６Ｈ）３、０（ａ＋　、　Ｉ　Ｈ）　、　　３
．７（ｓ　、　３Ｈ）　。

３、７〜４．１　（ｎ＋　、　２Ｈ）　、　　５．３（
ｍ　、　Ｉ　Ｈ）　。

５、５５　　（ｍ　、　２Ｈ） Ｔ　ＬＣ　：　Ｒｆ　＝　０．７５　　（ｎ−ヘキサン
：酢酸エチル＝４：１） 実施例４ １６、　１７．　１８，　１９．　２０−ペンタノルー
１５−シフ日ベンチルー４．４ービス（フェニルスルホ
ニル）イソカルバサイクリンメチルエステル− ス（ｔ−ブチルジメチルシリル）エーテル５１ｍ９（　
０．０５９ｕ＋ｏｌ）の無水メタノール（１．５ｍ）溶
液に窒素気流下無水リン酸２ナトリウム３０ＲＩ（　０
．２５　１１１０１）を加え、−３０℃に冷却した。こ
こにナトリウムアマルガム（６％　ｉｎ　ＨＱ　）　　
６００ｍｙを加え、５時間撹拌した。反応を塩化アンモ
ニウム水溶液で終結させ、エーテル抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
、溶媒を減圧下留去した。粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（０−へキサン：酢酸エチル＝５０
：１→１０：１）に供し、１６゜１７．１８．１９．２
０−ペンタノルー１５−シクロペンチルイソカルバサイ
クリンメチルエステル−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）エーテル２５り（７２％）を得た。このものは別途
合成した標品とＴＬＣ　　スペクトルデーターが一致し
た。

ＭＭＲ　（δ　ＤＩ）Ｉｌ．　ＣＤＣｌ２）　：ｏ．９
（ｓ　、　１８Ｈ）　、　　１．０〜２．５　（ｍ　、
　２３Ｈ　）　。

３、０（　　ｌｌｌ　　、１　　ト１）　　　、　　　
　３．７（Ｓ　　　、　　　３Ｈ）　　。

３、７〜　　４．１（Ｉｍ，２　　ト４）、　　　　　
５．３（ｍ，　　　１Ｈ）。

５、５５　　　（ＩＩ　　　、　　　２　　ト１　）Ｔ
ＬＣ　：　Ｒｆ　＝　０．７５　　（ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝４　：　１　） 実施例３〜４で得られたジシリル体は実施例２と同様に
して脱保護される。

以下にそのＮＭＲスペクトルを記す。

（δ　Ｉ）ｌ）ｌ。

０、９（ｓ Ｏ，３（１１１ ３、０〜 ５、５５ ０） ＣＤＣ第３　） 、３１−１）、１．０〜　２．５　（ｉ　、　　２８Ｈ
　）　。

、　　　ＩＨ）、　　　　３．７（ｓ　　、　　　３　
　ト１　）４、１（ｉ　　、　　２Ｈ）　　、　　５．
３（ｍ　　、　　１　１−１）（ｎ＋，２Ｈ） １、０〜　２．５（Ｒ１　　、　　２５Ｈ）　　、　　
３．０（ｍ　、　　１　１−１）　　。

３、７（Ｓ　、３Ｈ）、　　３．７〜　４．１（ＩＩ　
、　　２Ｈ）　。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼…［ I ］ 〔但し、式中、 Ｒ＾１はＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基もしくはアルケニ
   ル基を表わし： Ｒ＾２及びＲ＾３は同一もしくは異なり、トリ（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿７）炭化水素シリル基、または水酸基の酸素原子
   とともにアセタール結合を形成する基を表わし： Ｒ＾４は水素原子、メチル基、またはビニル基を表わし
   ： Ｒ＾５は酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝
   鎖のＣ＿３〜Ｃ＿９のアルキル基アルケニル基もしくは
   アルキニル基；置換もしくは非置換のフェニル基；置換
   もしくは非置換のフェノキシ基；置換もしくは非置換の
   Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿０シクロアルキル基；またはＣ＿１〜
   Ｃ＿６アルコキシ基、置換されていてもよいフェニル基
   、置換されていてもよいフェノキシ基もしくは置換され
   ていてもよいＣ＿３〜Ｃ＿１＿０シクロアルキル基で置
   換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ＿１〜Ｃ＿５アルキ
   ル基を表わし： Ａｒは置換もしくは非置換のフェニル基を表わす。〕 で表わされる化合物、その鏡像体、あるいはそれらの任
   意の割合の混合物である４，４−ビス（アリールスルホ
   ニル）イソカルバサイクリン類を還元剤と反応せしめ、
   必要により脱保護反応及び／又は加水分解反応に付すこ
   とを特徴とする下記式［II］ ▲数式、化学式、表等があります▼…［II］ 〔式中、 Ｒ＾１＾１は水素原子又はＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基
   もしくはアルケニル基を表わし；Ｒ＾２＾１、Ｒ＾３＾
   １は同一もしくは異なり、水素原子、トリ（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿７）炭化水素シリル基、または水酸基の酸素原子とと
   もにアセタール結合を形成する基を表わし；Ｒ＾４及び
   Ｒ＾５は前記定義に同じである。〕で表わされる化合物
   、その鏡像体あるいはそれらの割合の混合物であるイソ
   カルバサイクリン類の製造法。 ２、還元剤としてアルカリ金属アマルガムを用いる特許
   請求の範囲第１項記載のイソカルバサイクリン類の製造
   法。 ３、アルカリ金属アマルガムがナトリウムアマルガムで
   ある特許請求の範囲第２項記載のイソカルバサイクリン
   剤の製造法。 ４、Ａｒがフェニル基である特許請求の範囲第１項から
   第３項のいずれか１項に記載のイソカルバサイクリン類
   の製造法。 ５、Ｒ＿１がメチル基である特許請求の範囲第１項から
   第４項のいずれか１項に記載のイソカルバサイクリン類
   の製造法。 ６、Ｒ＾４が水素原子で、Ｒ＾５がｎ−ペンチル基、２
   −メチルヘキシル基、シクロヘキシル基又はシクロペン
   チル基である特許請求の範囲第１項から第５項のいずれ
   か１項に記載のイソカルバサイクリン類の製造法。