JP2520229B2 - ２−アゼチジノン誘導体の製造法 - Google Patents

２−アゼチジノン誘導体の製造法

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JP2520229B2 JP60047104A JP4710485A JP2520229B2 JP 2520229 B2 JP2520229 B2 JP 2520229B2 JP 60047104 A JP60047104 A JP 60047104A JP 4710485 A JP4710485 A JP 4710485A JP 2520229 B2 JP2520229 B2 JP 2520229B2
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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は一般式（１） （式中R1はtert−ブチルジメチルシリル基を表わし、R2
はフェニル基、４−クロロフェニル基または４−メトキ
シフェニル基を表わす）を有する１−ブテニルスルフィ
ド誘導体にクロルスルホニルイソシアネートを作用させ
一般式（2a） （式中R1およびR2は前記と同一意義を表わす）を有する
２−アゼチジノン誘導体となし、次いでクロルスルホニ
ル基を除去し、結晶として分離することを特徴とする一
般式（2b） （式中R1およびR2は前記と同一意義を表わす）を有する
光学活性な２−アゼチジノン誘導体の製造法に関する。
前記一般式（2b）で表わされる２−アゼチジノン誘導
体は６位にヒドロキシエチル基を有するカルバペネムお
よびペネム化合物に導くことができるため抗生物質の分
野で利用される。
特に光学活性なヒドロキシエチル基を有するカルバペ
ネムおよびペネム製造の画期的な方法である。
（従来技術） 天然に産生するチエナマイシン（Thienamycin）を代
表するカルバペネム系抗生物質が強力かつ広範な抗菌力
を発揮するためには６位に１′−（Ｒ）−ヒドロキシエ
チル基が必要であると考えられる〔K.HiraiらTetrahedr
on Letters,23巻4021頁1982年〕。
カルバペネム骨格の１位メチレン基を硫黄原子で置換
したペネム系抗生物質は天然には見い出されず、合成に
より得られている。このカルバペネムと類似骨格である
ペネム系抗生物質にも６位に１′−（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル基を持つことがその活性には重要であると思われ
る。事実１−チアチエナマイシン（S.OHTAらAntimicro
b.Agents Chemother.,21巻492頁1982年）やSch29482
〔A.K.GangulyらJ.Antimicrob.,Chemother.,（Suppl.
C）９巻１頁1982年〕などに強力な抗菌活性が見い出さ
れている。このためペネム環の６位に１′−（Ｒ）−ヒ
ドロキシエチル基を持つ化合物の新規な製造法の開発が
熱望されている。
（発明が解決しようとする問題点） 本発明者は効率のよい６位に１′−（Ｒ）−ヒドロキ
シエチル基を有するペネム系抗生物質の製造法の開発を
企画しその解決方法を検討した。
第１番目の方法として光学活性な原料を用い収率よく
２−アゼチジノン骨格の３位に１′−（Ｒ）−ヒドロキ
シエチル基を有する化合物を合成し、この化合物を用い
目的とするペネム系抗生物質を合成する方法であり、第
２番目の方法は２−アゼチジノン骨格からペネム骨格に
誘導していく過程で効率のよい光学分割を行ない目的と
するペネム系抗生物質を合成する方法である。
２−アゼチジノン環の３位に１′−（Ｒ）−ヒドロキ
シエチル基を導入する方法は既に数多く知られている。
例えばA.Yoshidaら、Chem.Pharm.Bull.,29巻、2899頁
1981年およびM.ShiozakiらTetrahedron Letter,22巻520
5頁1981年などを代表として挙げられるが現在までに知
られている方法では収率があまり良くなかったり、反応
工程が複雑であるなどの理由によりあまり適していな
い。
又光学分割により２−アゼチジノン環の３位に１′−
（Ｒ）−ヒドロキシエチル基を持つ化合物を得る方法は
精製・分離工程で収率が悪かったり、精製が困難である
等の欠点を有する。
（問題点を解決するための手段） 本発明は一般式（2b） （式中R1はtert−ブチルジメチルシリル基、R2はフェニ
ル基、４−クロロフェニル基または４−メトキシフェニ
ル基を表わす）で表わされる２−アゼチジノン誘導体の
製造法に関する。
なお、一般式（2b）で示される（１′R,3S,4R）体
は、チエナマイシン等のカルバペネムと同一の立体配置
を有し、有用な合成原料となることはいうまでもない。
さらに詳しく述べれば本発明の前記一般式（2b）で表
わされる２−アゼチジノン誘導体は下記の製造法Ａ、製
造法Ｂ、製造法Ｃまたは製造法Ｄにより製造することが
できる。
この製造法の特徴は前記一般式（１） （式中R1およびR2は前記と同一意義を表わす）で表わさ
れる１−ブテニルスルフィド誘導体をクロルスルホニル
イソシアネートと反応させ１′位にＲ配位の水酸基官能
基を有し3S及び4R配位のアゼチジノン誘導体をいっきに
製造する方法である。
本発明によれば、製造法Ａ、ＢまたはＣにおいて出発
物質として光学活性試薬を用いることにより光学活性な
２−アゼチジノン誘導体が製造できる。また製造法Ｄに
おいて工程中不斉還元を行なうことによっても光学活性
な２−アゼチジノン誘導体が製造できる。
一方、後述するように、２−アゼチジノン誘導体が一
般式（2c） （式中R1およびR2は前記と同一意義を表わす）を有する
２−アゼチジノン誘導体として得られた場合には、８種
の異性体から、有用な（１′Ｒ、3S、4R）体の単離が困
難であり、また精製、分離工程での収率の低下は免れな
い。例えば、3,4シス体と3,4トランス体を再結晶または
カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィ
ーにより分離し、次いで3,4トランス体である（１′R,3
S、4R）および（１′S,3R、4S）と（１′S,3S、4R）お
よび（１′R,3R、4S）の４種類の異性体を再結晶または
カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィ
ーを用いることにより前２者と後２者に分離し、さらに
（１′R,3S、4R）および（１′S,3R、4S）の混合物を公
知の方法により分離する。例えば、混合物を後述の如く
酸化してスルホニル誘導体としチオカルボン酸と置換反
応を行なうことにより得られる化合物の再結晶、カラム
クロマトグラフィーまたは分取薄層クロマトグラフィー
により（１′R,3S、4R）体と（１′S,3R、4S）体とに分
離できるが、実用的ではない。
（上記反応式中Ａはトシル基またはメシル基を表わし、
Ｘはハロゲン原子を表わし、R1およびR2は前記と同一意
義を表わす。） （工程１）および（工程２） （3R）−1,3−ブタンジオールを塩基存在下ｐ−トル
エンスルホニルクロリド又はメタンスルホニルクロリド
と反応させ、それぞれトシレート（３）、メシレート
（３）としたのちエーテル系又は芳香族炭化水素系溶媒
中一般式R2SH （式中R2は前記と同一意義を表わす）で表わされる化合
物と無機塩基存在下加熱するか又は一般式R2Ｓ−Ｙ （式中R2は前記と同一意義を表わし、Ｙはアルカリ金属
を表わす）で表わされる塩と加熱することにより式
（４）で表わされるスルフィド誘導体は得られる。
（工程３） 工程２で得られたスルフィド誘導体の水酸基を保護す
る工程で、化合物（４）と、例えば、ｔ−ブチルジメチ
ルシリルクロリドを、ピリジン、トリエチルアミン、ジ
メチルアミノピリジン又はイミダゾールなどの塩基存在
下反応さすことにより保護された化合物（５）は得られ
る。
この３位水酸基が保護された化合物（５）のd1体は公
知化合物である。〔H.A.KhanらTetrahedron Letters,23
巻、5083頁1982年およびP.LoiseauらPharm.Acta Helv.5
8巻、115頁1983年およびY.UenoらBull.Chem.Soc.Jpn.,5
3巻3615頁1980年〕。
（工程４）（工程５） 工程３で得た化合物（５）をＮ−クロルスクシンイミ
ドまたはスルフリルクロリドを用いハロゲン化したのち
炭酸塩または食塩、塩化カリウム、塩化リチウムと加熱
することにより一般式（１）で表わされる化学活性な１
−ブテニルスルフィド誘導体は得られる。
前述の化合物（５）をメタクロル過安息香酸、過酸化
水素水、過安息香酸、過酢酸などの酸化剤でスルホキシ
ドとしたのち、無水酢酸中加熱する方法でも一般式
（１）で表わされる１−ブテニルスルフィド誘導体は得
られる。
又前述の化合物（６）の脱ハロゲン化水素反応は炭酸
塩またはアルカリ金属塩の代りにアルカリ金属アルコキ
シドを用いてもよいが塩基としてアミン類ナトリウムア
ミド等では得られない。
（上記式中Ａおよび，R1は前記と同一意義を表わし、R4
は低級アルキル基を表わす） （工程６） 工程６は（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシ酪酸エステ
ルの還元反応を表わし、この還元は０℃以下にて水素化
リチウムアルミニウム等の還元剤を作用させることによ
り容易にブタノール誘導体（８）とすることができる。
（工程７） 工程７は前述の工程１と同様に行なうことができ化合
物（８）を塩基、例えばピリジンにとかし０℃以下でパ
ラトルエンスルホニルクロリド又はメタンスルホニルク
ロリドを加え、室温で攪拌することによりスルホン酸エ
ステル（３）とする方法である。
製造法ＡまたはＢで得た一般式（１）で表わされるブ
テニルスルフィド誘導体は二重結合に対しシス体トラン
ス体の混合物であるが、本発明を遂行するにおいては何
ら問題はない。
この化合物（１）をエーテル系または塩素系の溶媒に
とかし1.1当量以上、好適には1.2〜1.4当量のクロルス
ルホニルイソシアネートを加える。クロルスルホニルイ
ソシアネートはエーテル系または塩素系の溶媒にとか
し、反応温度は０℃以下、好ましくは−20℃以下で加え
る。反応終了後、濃縮し還元剤と遊離基捕足剤を加える
ことによりクロルスルホニル基は容易に除かれるが、還
元剤は例えばチオフェノール、メルカプトエタノール、
メルカプタン、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素アン
モニウム、水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。特にチ
オフェノールおよび亜硫酸水素ナトリウムがよい。
生成するクロルスルホン酸を中和する遊離基捕捉剤と
しては例えばピリジン、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナ
トリウム、アミン類があげられる。
このようにして得られる一般式（2b） （式中R1およびR2は前記と同一意義を表わす）で表わさ
れる（１′R,3S,4R）体である２−アゼチジノン誘導体
（2b）は、異性体、すなわち（１′R,3R,4S）体と共に
生成されるが、この両方の異性体は分離・精製がきわめ
て容易である。精製方法としてカラムクロマトグラフィ
ー、分取薄層クロマトグラフィー、再結晶があげられる
が本反応により得られた化合物（2b）、すなわち（１′
R,3S,4R）体は、（１′R,3R,4S）体から再結晶により容
易に分離される。
クロルスルホニルイソシアネートの代りに、例えばト
リクロルアセチルイソシアネート、ベンジルイソシアネ
ート、アリルイソシアネート、パラトルエンスルホニル
イソシアネートが考えられるが、保護基の除去、反応性
などを考慮するとクロルスルホニルイソシアネートが最
適である。
またトリフルオロアセチルシソシアネートまたはトリ
クロルエトキシスルホニルイソシアネートを用いると反
応終了後例えばフロリジルのカラムクロマトグラフィー
又は亜鉛処理により２−アゼチジノン誘導体は得られ
る。
このようにして得られる一般式（2b）で表わされる２
−アゼチジノン誘導体は酸化することにより容易に一般
式（９） （式中R1およびR2は前記と同一意義を表わす）で表わさ
れるスルホニル誘導体が得られる。この化合物（９）は
公知の方法によりペネムおよびカルバペネムに誘導する
ことができることはいうまでもない。
（上記式中R1およびR2は前記と同一意義を表わす） （工程８） １−ブチン−３−オールと一般式R2SH（式中R2は前記
と同一意義を表わす）を縮合する工程で、無機塩基、例
えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム存在下加
熱（好適には80〜150℃）し、一般式（10）で表わされ
る１−ブテニルスルフィドを得る方法である。本合成法
ではシス体のみが得られる。
（工程９） この工程は前記工程３と同様な操作により１−ブテニ
ルスルフィド誘導体は得られる。得られた反応物は蒸留
もしくはカラムクロマトグラフィーにより精製できる。
（工程10） この工程は工程９と同様な操作であり、一般式（11）
で表わされる化合物がえられる。
（工程11） 工程11も工程８と同様にして１−ブテニルスルフィド
誘導体は得られる。得られた反応物を蒸留するかもしく
はカラムクロマトグラフィーに付すことにより純粋な１
−ブテニルスルフィド誘導体が得られる。
〔上記式中R1およびR2は前記と同一意義を表わし、R5は
低級アルキル基を表わす〕 （工程12） 一般式（12）で示される化合物と一般式R2SH（式中R2
は前記と同一意義を表わす）で表わされるメルカプタン
を有機溶媒にとかし触媒量の有機酸存在下加温すること
により一般式（13）で表わされるエノン化合物は得られ
る。化合物（13）は蒸留するか、カラムクロマトグラフ
ィーにより精製できる。
この工程で用いられる有機酸としてはパラトルエンス
ルホン酸、カンファースルホン酸が好ましく、反応温度
は50〜60℃が好ましい。
（工程13） エノン化合物（13）を有機溶媒にとかし水素化ホウ素
ナトリウムなどの還元剤を加えることにより化合物（1
0）は得られる。この還元反応において不斉還元試薬を
用いることにより光学活性な化合物（10）は得られる。
（工程14） この水酸基を保護する工程は前述の工程３、９および
10と同様の操作である。このようにして得ることができ
る１−ブテニルスルフィド誘導体を有機溶媒にとかし冷
却下クロルスルホニルイソシアネートを加え、光学活性
体で行なった反応条件と同じ操作により一般式（2c）で
表わされる２−アゼチジノン誘導体とすることができ
る。なお、前述したように、製造法Ｃにおいて出発原料
として光学活性試薬を用いることにより、また、製造法
Ｄにおいて工程中で不斉還元を行うことにより、一般式
（2b）で表わされる光学活性な２−アゼチジノン誘導体
を製造できる。
〔実施例１〕 ３−（１′Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ）エチ
ル−４−フェニルスルフィニル−２−アゼチジノン クロルスルホニルイソシアネート0.37ml（4.24ミリモ
ル）を8mlの乾燥エーテルにとかし、氷冷下、この溶液
に（3R）−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−１−ブテニ
ルフエニルスルフィド1.00g（3.40ミリモル）のエーテ
ル溶液（2ml）を徐々に加えた。室温で４時間攪拌した
のち、溶媒を減圧下留去した。残渣をアセトン5mlにと
かし、氷冷下チオフェノール0.75g（6.80ミリモル）、
続いてピリジン0.67g（8.48ミリモル）を加え室温で15
分間攪拌した。反応液に水を加え塩化メチレンで抽出し
た。抽出液を水洗、乾燥して得た粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し精製した。得られた２
種の異性体のうち（１′R,3S,4R）体は冷ヘキサンから
析出し、他方（１′R,3R,4S）体は油状物質として分離
できた。
［実施例２〜３］ 置換基（Ｙ）を変えたほかは実施例１と同様にして実
施例２および３を実施した。
実施例１〜３で得られた化合物の収率、融点および機
器データを表１に示す。
〔参考製造例１〕 （１′S,2S,4R及び１′R,3R,4S）−３−（１′−tert
−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル−４−tert−ブ
チルチオ−２−アゼチジノン Ｎ−クロルスルホニルイソシアネート（0.26ml,3ミリ
モル）をエーテル（3ml）に溶解し、−50〜−60℃にて
（Ｚ）−３−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−１−
tert−ブチルチオ−１−ブテン（0.55g,2ミリモル）と
エーテル（2ml）の混合物を徐々に滴下した。混合物を
−40〜−50℃にて１時間攪拌した後、−60℃にてtert−
ブチルメルカプタン（0.45ml,4.4ミリモル）、ピリジン
（0.27ml）及びアセトン（2ml）の混合物を加え、30分
攪拌した。反応物は0.5N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウ
ム、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮した。残留物
はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表
題化合物を77mg（24％）得た。
NMR（CDCl3）δ:0.10（6H,s）、0.91（9H,s）、1.33（3
H,d,J＝1.33Hz）、1.35（9H,s）、3.17（1H,m）、4.13
（1H,dq,J＝4Hz,7Hz）、4.73（1H,d,J＝2Hz）、6.60（1
H,br.s） 〔参考製造例２〕 （１′R,3S,4R及び１′S,3S,4R及び１′R,3R,4S及び
１′S,3R,4S）−３−（１′tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）エチル−４−tert−ブチルチオ−２−アゼチ
ジノン （Ｅ）−３−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−１
−tert−ブチルチオ−１−ブテン（0.55g,2ミリモル）
とＮ−クロルスルホニルイソシアネート（0.2ml,2ミリ
モル）とを参考製造例１と同様に操作し、表題化合物を
0.155g（25％）得た。
NMR（CDCl3）δ:0.09（6H,s）、0.89（9H,s）、1.21
（0.5H,d,J＝7Hz）、1.28（0.5H,d,J＝7Hz）、1.35（9
H,s）、3.0（1H,m）、4.20（1H,m）、4.21（0.5H,d,J＝
7Hz）、4.94（0.5H,d,J＝7Hz）、6.20（0.5H,br,s）、
6.30（0.5H,br.s） 〔参考製造例３〕 （１′R,3S,4R及び１′S,3R,4S）−３−（１′−tert
−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル−４−フェニル
チオ−２−アゼチジノン（Ａ）及び（１′S,3S,4R及び
１′R,3R,4S）−３−（１′−tert−ブチルジメチルシ
リルオキシ）エチル−４−フェニルチオ−２−アゼチジ
ノン（Ｂ） （Ｚ）−３−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−１−
フェニルチオ−１−ブテン（0.298g,1ミリモル）とＮ−
クロルスホニルイソシアネート（0.1ml、1.15ミリモ
ル）とを参考製造例１と同様に操作し、標題化合物
（Ａ）と（Ｂ）の混合物を0.088g（28％）を得た。NMR
スペクトルデーターより化合物Ａと化合物Ｂの混合比は
１対５であった。
NMR（CDCl3）δ：（化合物Ａ）0.05（6H,s）、0.85（9
H,s）、1.15（3H,d,J＝7Hz）、3.01（1H,dd,J＝2Hz,5H
z）、4.20（1H,dq,J＝5Hz,7Hz）、5.02（1H,d,J＝2H
z）、6.75（1H,br.s）、7.35（5H,m） （化合物Ｂ）0.10（6H,s）、0.91（9H,s）、1.32（3H,
d,J＝7Hz）、3.14（1H,m）、4.10（1H,dq,J＝3Hz,7H
z）、4.84（1H,d,J＝2Hz）,6.50（1H,br.s）、7.30（5
H,m） 〔参考製造例４〕 （１′R,3S,4R及び１′S,3R,4S）−３−（１′−tert
−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル−４−フェニル
チオ−２−アゼチジノン（Ａ）及び（１′S,3S,4R及び
１′R,3R,4S）−３−（１′−tert−ブチルジメチルシ
リルオキシ）エチル−４−フェニルチオ−２−アゼチジ
ノン（Ｂ） （Ｅ）−３−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−１−
フェニルチオ−１−ブテン（75g,0.25モル）とＮ−クロ
ルスホニルイソシアネート（26ml,0.3モル）を参考製造
例１と同様に操作し、標題化合物（Ａ）及び（Ｂ）の混
合物を33.6g（40％）得た。この混合物を冷ｎ−ペンタ
ンで洗浄し、化合物を無色結晶として19.3g（23％）得
た。また濾液を濃縮し、化合物（Ｂ）を無色油状物とし
て14.3g（17％）得た。化合物（Ａ）及び化合物（Ｂ）
のスペクトルデーターは参考製造例３で得たものと完全
に一致した。
〔参考製造例５〕 （１′R,3S,4R及び１′S,3R,4S）−３−（１′−tert
−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル−４−（４−ク
ロロフェニル）チオ−２−アゼチジノン（Ａ）及び
（１′S,3S,4R及び１′R,3R,4S）−３−（１′−tert−
ブチルジメチルシリルオキシ）エチル−４−（４−クロ
ロフェニル）チオ−２−アゼチジノン（Ｂ） ３−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−１−（４−
クロロフェニル）チオ−１−ブテン（13.8g,42.6ミリモ
ル）をエーテル（30ml）に溶解し、−60℃にてＮ−クロ
ルスルホニルイソシアネート（4.7ml,53.9ミリモル）と
エーテル（17ml）の混合物を徐々に滴下した。混合物を
1.5時間攪拌し、濃縮した。残留物をアセトン（70ml）
に溶解し、−40℃にてピリジン（3.5ml,42.6ミリモル）
及びチオフェノール（9.7ml,94.5ミリモル）を滴下し
た。反応物を徐々に０℃とし、水を加え、塩化メチレン
にて抽出した。抽出液は乾燥し、濃縮した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化
合物（Ａ）及び（Ｂ）の混合物（混合比:A/B＝3/1）を
8.4g得た。化合物（Ａ）及び（Ｂ）の混合物を冷ペンタ
ンにて洗浄し、化合物（Ａ）を無色結晶として3.58g得
た。
NMR（CDCl3）δ：（化合物Ａ）0.08（6H,s）、0.83（9
H,s）、1.20（3H,d,J＝7Hz）、3.0（1H,m）、4.15−4.2
8（1H,m）、5.04（1H,d.J＝2Hz）、6.1（1H,s）7.30−
7.45（4H,m） （化合物Ｂ）0.07（6H,s）、0.86（9H,s）、1.31（3H,
d,J＝7Hz）、3.11（1H,m）、4.15−4.28（1H,m）、4.87
（1H,d,J＝2Hz）、6.1（1H,br.s）,7.30−7.45（4H,m） 〔実施例４〕 （１′R,3S,4R）−３−（１′−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）エチル−４−フェニルチオ−２−アゼ
チジノン （Ｒ）−（−）−３−tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ−１−フェニルチオ−１−ブテン（1.00g,3.40ミリ
モル）とＮ−クロルスルホニルイソシアネート（0.37m
l,4.24ミリモル）とを参考製造例５と同様に操作し、標
題化合物を44％の収率で得た。
性状：無色プリズム晶 融点:124−125℃ ▲〔α〕20 D▼：＋64.30（Ｃ＝0.12,クロロホルム） NMR（CDCl3）δ:0.05（3H,s）、0.07（3H,s）、0.87（9
H,s）、1.20（3H,d,J＝6.1Hz）、4.24（1H,m）、5.39
（1H,d.J＝2.4Hz）、5.98（1H,br.s）、7.30−7.60（5
H,m） 〔実施例５〕 （１′R,3S,4R）−３−（１′−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）エチル−４−（４−メトキシフェニ
ル）チオ−２−アゼチジノン （Ｒ）−（−）−３−tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ−１−（４−メトキシフェニル）チオ−１−ブテン
を参考製造例５と同様に操作し、標題化合物を得た。
性状：無色針状晶 融点:103−104℃ ▲〔α〕20 D▼：＋43.30（Ｃ＝0.4,クロロホルム） NMR（CDCl3）δ:0.06（3H,s）、0.08（3H,s）、0.87（9
H,s）、1.21（3H,d,J＝6.0Hz）、2.96（1H,m）、3.82
（3H,s）、4.20（1H,m）,4.94（1H,d,J＝2.4Hz）、5.93
（1H,br.s） 〔実施例６〕 （１′R,3S,4R）−３−（１′−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）エチル−４−（４−クロロフェニル）
チオ−２−アゼチジノン （Ｒ）−（−）−３−tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ−１−（４−クロロフェニル）チオ−１−ブテンを
参考製造例５と同様に操作し、標題化合物を得た。
性状：無色針状晶 融点:156−158℃ ▲〔α〕20 D▼：＋66.40（Ｃ＝0.1,クロロホルム） NMR（CDCl3）δ:0.07（6H,s）、0.86（9H,s）、1.21（3
H,d,J＝6.0Hz）、3.01（1H,m）、4.20（1H,m）、5.00
（1H,d,J＝2.4Hz）、6.45（1H,br.s）、7.20−7.50（4
H,m） 参考例１ （Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−
クロロ−１−ｐ−クロロフェニルチオブタン （Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−
ｐ−クロロフェニルチオブタン0.50g（1.61ミリモル）
を四塩化炭素12mlにとかし、これにＮ−クロルスクシン
イミド0.24g（1.77ミリモル）を加え、室温で1.5時間攪
拌した。
析出したスクシンイミドを濾取し、濾液を濃縮し標題
化合物0.56g（収率97％）を得た。
性状：無色油状物質 IRスペクトル（フィルム，cm-1）:2950,2920,2850,14
70,1250,1130,1090,830,820,770 1H−NMRスペクトル（CDCl3，δ）:0.03（3H,s）,0.07
（3H,s）、0.86（9H,s）、1.12（3H,d,J＝6.0Hz）、1.6
5−1.77（2H,m）、1.95−2.08（1H,m）、4.15（1H,
m）、4.54（1H,dd,J＝9.0,4.4Hz）、7.20−7.40（4H,
m） 参考例２ （Ｒ）−（−）−３−tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ−１−フェニルチオ−１−ブテン （ａ）（Ｒ）−（−）−３−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−１−フェニルチオブタン（2.20g、7.42ミリ
モル）及びＮ−クロルスクシンイミド（1.09g,8.16ミリ
モル）の混合物を四塩化炭素（50ml）に混和し、室温に
て１時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を濃縮し、残
留物をジメチルホルムアミド（20ml）に溶解し、塩化リ
チウム（0.35g,8.16ミリモル），炭酸リチウム（0.55g,
7.42ミリモル）を加え、この混合物を80℃にて２時間攪
拌した。冷後不溶物を濾別し、濾液に水を加えエーテル
にて抽出した。エーテル層は水洗し、無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥し、濃縮し得られる残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を無色
油状物として1.58g（72％）得た。化合物はE/Z＝2.5/1
の混合物であった。
NMR（CDCl3）δ：（Ｅ体）0.06（6H,s）,0.91（9H,
s）、1.25（3H,d,J＝6.0Hz）,4.22（1H,m）,5.92（1H,d
d,J＝6.0Hz,15.5Hz）,6.38（1H,dd,J＝1.4Hz,15.5Hz）,
7.25−7.42（5H,m） （Ｚ体）0.08（6H,s）,0.92（9H,s）、1.26（3H,d,J＝
6.0Hz）,4.81（1H,m）,5.86（1H,dd,J＝8.0Hz,9.5Hz）,
6.18（1H,dd,J＝1.5Hz,9.5Hz）,7.25−7.42（5H,m） （ｂ）（Ｒ）−（−）−３−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−１−フェニルチオブタン（1.00g,3.22ミリモ
ル）をクロロホルム（5ml）に溶解し、０℃にてスルフ
リルクロリド（0.44g,3.22ミリモル）を加え、室温にて
１時間攪拌した。反応物を濃縮し、残留物をジメチルホ
ルムアミド（5ml）に溶解し、塩化リチウム（0.17g）、
炭酸リチウム（0.27g）を加え、この混合物を80℃にて
２時間攪拌し、冷後不溶物を濾別し、濾液に水を加えエ
ーテルにて抽出した。エーテル層は水洗し、無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥し濃縮し、得られる残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物
を無色油状物として0.62g（62％）を得た。本生成物の
スペクトルデーターは（ａ）で得られたものと完全に一
致した。
参考例３〜10 参考例2aと同様の操作により、置換基を変えた原料化
合物を用いて以下の化合物を合成した。
表２に反応条件、収率、トランス・シス体の割合、表
３に機器データを示す。
参考例11 （Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−
ｐ−クロロフェニルチオ−１−ブテン 参考例２と同様に表２に示す反応条件、収率で標記化
合物をトランス体、シス体の混合物として得、ここで得
られたトランス、シス混合物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン）により分離し各
々、トランス体、シス体として得た。
トランス体の物性 ▲〔α〕20 D▼：−6.1°（Ｃ＝0.26,クロロホルム） IRスペクトル（フィルム，cm-1:2960,2940,2850,1475,1
250,1095,8301 H−NMRスペクトル（CDCl3，δ）:0.06（6H,s）、0.91
（9H,s）、1.25（3H,d,J＝6.0Hz）、4.42（1H,m）、5.9
2（1H,dd,J＝15.5,6.0Hz）、6.38（1H,dd,J＝15.5,1.4H
z）、7.25−7.42（5H,m） シス体の物性 ▲〔α〕20 D▼：＋125.4°（Ｃ＝2.2,クロロホルム） IRスペクトル（フィルム，cm-1:2960,2940,2860,1480,1
255,1150,8301 H−NMRスペクトル（CDCl3，δ）:0.08（6H,s）、0.92
（9H,s）、1.26（3H,d,J＝6.0Hz）、4.81（1H,m）、5.8
6（1H,dd,J＝9.5,8.0Hz）、6.18（1H,dd,J＝7.5,1.5H
z）、7.25−7.42（5H,m） 参考例12 （Ｒ）−（−）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−１−ｐ−クロロフェニルチオブタン−Ｓ−オキシド （Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−
ｐ−クロロフェニルチオブタン1.00g（3.22ミリモル）
を塩化メチレン30mlにとかし80％ｍ−クロル過安息香酸
0.695g（3.22ミリモル）を加えた。室温で２時間攪拌
後、反応液を重炭酸ソーダ、水で順次洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去して得た残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて分離精製して標題化合
物を0.980g（収率93％）得た。
性状：無色油状物質 IRスペクトル（フィルム，cm-1）:1040（Ｓ→Ｏ） 参考例13 トランス−（Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ−１−ｐ−クロロフェニルチオ−１−ブテン 参考例12で得たＳ−オキシド0.20g（0.61ミリモル）
を無水酢酸5mlに加え３時間加熱還流した。
溶媒と留去したのち、薄層クロマトグラフィーにて分
離精製し標題化合物を0.020g（収率10％）得た。
参考例14 （Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシ−１−パラトルエン
スルホニルオキシブタン （Ｒ）−（−）−1,3−ブタンジオール（10.00g,0.11
1モル）及びピリジン（9.66g,0.122モル）を塩化メチレ
ン（150ml）に溶解し、パラトルエンスルホン酸クロリ
ド（23.27g,0.122モル）を０℃にて徐々に加えた。この
混合物を室温にて15時間攪拌し、反応物を冷水（200m
l）中に移した。塩化メチレン層を分離し、水層を塩化
メチレンにて抽出した。塩化メチレン層はあわせて、
水、希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩で順次
洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下
濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製し、標題化合物を無色油状物として
21.68（80％）得た。
▲〔α〕20 D▼：−11.5°（Ｃ＝2.8,クロロホルム） NMR（CDCl3，）δ:1.19（3H,d,J＝7.0Hz）、1.60−2.10
（2H,m）、1.87（1H,s）、2.45（3H,s）、3.65−4.31
（2H,m）、7.53（4H,q,J＝8.0Hz） 参考例15 （Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシ−１−メタンスルホ
ニルオキシブタン （Ｒ）−（−）−1,3−ブタンジオール（0.500g,5.55
ミリモル）、ピリジン（0.483g,6.1ミリモル）及びメタ
ンスルホニルクロリド（0.699g,6.10ミリモル）を参考
例14と同様に操作し、標題化合物0.392g（42％）を無色
油状物として得た。
▲〔α〕20 D▼：−26.8°（Ｃ＝1.0,クロロホルム） NMR（CDCl3，）δ:1.22（3H,d,J＝7.0Hz）、1.652.10
（2H,m）、2.73（1H,s）、3.00（3H,s）、3.90（1H,
m）、4.20−4.50（2H,m） 参考例16 （Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシ−１−フェニルチオ
ブタン （Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシ−１−パラトルエン
スルホニルオキシブタン（2.00g,8.19ミリモル）及びナ
トリウムチオフェノラート（1.30g,9.82ミリモル）、テ
トラヒドロフラン（40ml）の混合物を１時間加熱還流
し、冷後反応物に水を加え、塩化メチレンにて抽出し
た。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
し、減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を得た。
参考例17〜22 表中のナトリウムチオフェノラート誘導体と（Ｒ）−
（−）−３−ヒドロキシ−１−パラトルエンスルホニル
オキシブタンを参考例16と同様に操作し、表中のスルフ
ィド化合物を得た。
表４に本例および参考例16で得られた各化合物の性
状、収率および機器データを示す。
参考例23 Ｒ−（−）−３−ヒドロキシブチル−ｐ−クロルフェ
ニルスルフィド Ｒ−（−）−３−ヒドロキシブチルメタンスルホネー
ト0.20g（1.19ミリモル）、ソジウムｐ−クロルチオフ
ェノキシド0.210g（1.25ミリモル）を5mlのテトラヒド
ロフランにとかし、１時間加熱還流した。以下参考例16
と同様に処理し、標題化合物0.22g（収率87％）を得
た。
参考例24 Ｒ−（−）−３−tert−ブチルジメチルシリルオキシ
−１−フェニルチオブタン Ｒ−（−）−３−ヒドロキシ−１−フェニルチオブタ
ン（1.44g,7.90ミリモル）,tert−ブチルジメチルシリ
ルクロリド（1.31g,8.69ミリモル）,4−ジメチルアミノ
ピリジン（1.06g,8.69ミリモル），の混合物をジメチル
ホルムアミド（10ml）に溶解し、３時間攪拌した。反応
物をエーテルで希釈し、水，希塩酸，飽和炭酸水素ナト
リウム，飽和食塩にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥させた。濃縮して得られる残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を
無色油状物として得た（86％）。
▲〔α〕20 D▼：−21.3°（Ｃ＝2.8,クロロホルム） NMR（CDCl3，）δ:0.06（6H,s）,0.89（9H,s）,1.14（3
H,d,J＝6.0Hz）,1.53−1.95（2H,m）,2.81−3.14（2H,
m）,3.90（1H,m）,7.22（5H,br.s）。
参考例25〜30 参考例24と同様の操作にて以下の化合物を合成した。
その性状、収率および機器データを表５に示す。
参考例31 （Ｒ）−（−）−３−ベンジルオキシ−１−（４−ク
ロロフェニルチオ）ブタン （Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシ−１−（４−クロロ
フェニルチオ）ブタン（1.00g,4.61ミリモル）をテトラ
ヒドロフラン（20ml）に溶解し、水素化ナトリウム（5.
53ミリモル）を徐々に加えた。次いで臭化ベンジル（0.
79g,4.61ミリモル）を加え、この混合物を２時間加熱還
流した。冷後混合物をエーテルで希釈し、水洗し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製
し、標題化合物を無色油状物として1.23g（87％）得
た。
▲〔α〕20 D▼：−25.5°（Ｃ＝2.5,クロロホルム） NMR（CDCl3，）δ:1.22（3H,d,J＝6.0Hz）、1.53−2.08
（2H,m）,2.83−3.17（2H,m）,2.83−3.17（2H,m）,3.6
1（1H,m）,4.47（2H,dd,J＝10Hz,12.5Hz）,7.15（4H,
s）,7.23（5H,s） 参考例32 （Ｒ）−（−）−３−アセトキシ−１−（４−クロロ
フェニルチオ）ブタン （Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシ−１−（４−クロロ
フェニルチオ）ブタン（1.00g,4.6ミリモル）及びピリ
ジン（0.44g,55ミリモル）の混合物をテトラヒドロフラ
ン（10ml）に溶解し、０℃にて塩化アセチル（0.44g,55
ミリモル）を加えた。室温にて30分攪拌し、反応物に塩
化メチレンを加え、水洗し、無水硫酸マグネシウムにて
乾燥した。濃縮し得られる残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を無色油状物
として0.97g（81％）得た。
▲〔α〕20 D▼：−1.0°（Ｃ＝4.0,クロロホルム） NMR（CDCl3，）δ:1.25（3H,d,J＝6.0Hz）、1.70−1.95
（2H,m）,2.03（3H,s）,2.80−3.00（2H,m）,5.00（1H,
m）,7.25（4H,s） 参考例33 （Ｒ）−（−）−３−（2,2,2−トリクロロエチルオ
キシ）カルボニルオキシ−１−（４−クロロフェニルチ
オ）ブタン （Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシ−１−（４−クロロ
フェニルチオ）ブタン（0.50g,2.31ミリモル）とピリジ
ン（0.22g,2.77ミリモル）及び2,2,2−トリクロロエチ
ルクロロホルメート（0.540g,2.54ミリモル）から標題
化合物を無色油状物として0.88g（97％）得た。
▲〔α〕20 D▼：−5.6°（Ｃ＝1.4,クロロホルム） NMR（CDCl3）δ:1.32（3H,d,J＝6.0Hz）,1.65−2.20（2
H,m）,1.78−3.11（2H,m）,4.71（2H,s）,4.90（1H,
m）,7.20（4H,s） 参考例34 （Ｒ）−（−）−３−（４−ニトロベンジルオキシ）
カルボニルオキシ−１−（４−クロロフェニルチオ）ブ
タン （Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシ−１−（４−クロロ
フェニチオ）２QYとピリジン及びパラニトロベンジル
オキシカルボニルクロリドを参考例32と同様に操作し、
標題化合物を無色油状物として得た（73％）。
▲〔α〕20 D▼：−11.9°（Ｃ＝2.8,クロロホルム） NMR（CDCl3）δ:1.31（3H,d,J＝6.0Hz）,1.60−2.15（2
H,m）,2.80−3.10（2H,m）,4.15（1H,m）,5.20（2H,
s）,7.20（4H,s）,7.30−7.65（2H,m）,8.05−8.30（2
H,m） 参考例35 （Ｚ）−１−tert−ブチルチオ−３−ヒドロキシ−１
−ブテン １−ブチン−３−オール（9.44ml,0.12モル）、水酸
化カリウム（0.56g,0.01モル）及びtert−ブチルメルカ
プタン（11.25ml,0.1モル）の混合物を90−100℃で30分
攪拌した。冷後混合物にエーテルを加え、水洗し、乾燥
させ、濃縮し、標題化合物を15g得た。この組成物は精
製することなく次の反応に使用した。
NMR（CDCl3）δ:1.22（3H,d,J＝7Hz）、1.35（9H,s）、
4.62（1H,m）,5.60（1H,d,d,J＝7Hz,10Hz）、6.10（1H,
d,J＝10Hz） 参考例36 （Ｚ）−３−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−１
−tert−ブチルチオ−１−ブテン （Ｚ）−１−tert−ブチルチオ−３−ヒドロキシ−１
−ブテン（5.83g、36.4ミリモル）をジメチルホルムア
ミド（37ml）に溶解し、０℃にてtert−ブチルジメチル
シリルクロリド（5.89g）、４−ジメチルアミノピリジ
ン（0.5g）及びトリエチルアミン（5ml）を順次加え、
一夜攪拌した。反応物にエーテルを加え、この混合物
を、水、希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩で
順次洗浄し、乾燥させ、濃縮し、得られた残留物を減圧
下蒸留し、標題化合物を無色油状物として8.5g（85％）
得た。
沸点:0.5mmHgにて120−130℃ NMR（CDCl3）δ:0.1（6H,s）、0.90（9H,s）、1.21（3
H,d,J＝7Hz）、1.37（9H,s）、4.65（1H,m）5.61（1H,d
d,J＝7Hz,10Hz）、6.01（1H,d,J＝10Hz） 参考例37 （Ｚ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルチオ−１−ブ
テン １−ブチン−３−オール（4.2g,60ミリモル）、チオ
フェノール（5.5g,50ミリモル）及び水酸化カリウム
（0.28g,5ミリモル）を参考例35と同様に操作し、標題
化合物を9.0g（100％）を得た。
NMR（CDCl3）δ:1.30（3H,d,J＝7Hz）、4.75（1H,quin
r,J＝7Hz）、4.25（1H,dd,J＝7Hz,10Hz）、6.17（1H,d,
J＝10Hz）、7.20（5H,m） 参考例38 （Ｚ）−３−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−１
−フェニルチオ−１−ブテン （Ｚ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルチオ−１−ブ
テン（9g,50ミリモル）、tert−ブチルジメチルシリル
クロリド（7.53g,50ミリモル）、トリエチルアミン（7m
l,50ミリモル）及び４−ジメチルアミノピリジン（0.22
5g）を参考例36と同様に操作し、標題化合物を13.4g（9
0％）得た。
沸点:0.9mmHgにて155−160℃ NMR（CDCl3）δ:0.09（6H,s）、0.90（9H,s）、1.25（3
H,d,J＝7Hz）、4.73（1H,quint,J＝7Hz）、5.74（1H,d
d,J＝7Hz,10Hz）、6.07（1H,d,J＝10Hz） 参考例39 ３−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−１−（４−
クロロフェニルチオ）−１−ブテン ３−tert−ブチルメチルシリルオキシ−１−ブチン
（5.587g,30.3ミリモル）とパラクロロフェニルメルカ
プタン（4.504g,31.14ミリモル）の混合物を78℃にて1.
5時間攪拌した。冷後この混合物をカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル100g,0.01％のトリエチルアミンを
含むヘキサンにて溶出）にて精製し、標題化合物を4.25
4（43％）得た。
NMR（CDCl3）δ:0.07（6H,s）、0.90（9H,s）、1.23
（1.9H,d,J＝6.4Hz）、1.25（1.1H,d,J＝6.4Hz）、4.76
（1H,m）5.86（0.37H,dd,J＝7.8Hz,9.5Hz）、5.91（0.6
3H,dd,J＝4.9Hz,14.9Hz）、6.06（0.37H,d,J＝9.5H
z）、6.29（0.63H,d,J＝14.9Hz）、7.24（5H,s） 参考例40 （Ｅ）−１−tert−ブチルチオ−３−オキソ−１−ブ
テン １−メトキシ−３−オキソ−１−ブテン（2.6g,26ミ
リモル）、tert−ブチルメルカプタン（3ml,26.7ミリモ
ル）、パラトルエンスホン酸（26mg）の混合物をベンゼ
ン（40ml）に溶解し、この混合物を50−55°にて２時間
攪拌した。冷後溶媒を留去し、得られる粗生成物を蒸留
にて精製し、標題化合物を1.5g（36.5％）得た。
沸点:9mmHgにて130−150℃ NMR（CDCl3）δ:1.45（9H,s）、2.20（3H,s）、6.28（1
H,d,J＝15Hz）、7.81（1H,d,J＝15Hz） 参考例41 （Ｅ）−３−オキソ−フェニルチオ−１−ブテン １−メトキシ−３−オキソ−１−ブテン（51.38g,0.5
1モル）、チオフェノール（63ml,0.61モル）及びパラト
ルエンスルホン酸（1g）を参考例40と同様に操作し、標
題化合物を88.34g（97％）得た。
沸点:2mmHgにて110−112℃ NMR（CDCl3）δ:2.15（3H,s）、5.97（1H,d,J＝15H
z）、7.65（1H,d,J＝15Hz） 参考例42 （Ｅ）−１−（４−メチルフェニルチオ）−３−オキ
ソ−１−ブテン １−メトキシ−３−オキソ−１−ブテン（0.095g,1ミ
リモル）、４−メチルフェニルメルカプタン（0.127g,1
ミリモル）及びパラトルエンスルホン酸（1mg）を参考
例40と同様に操作し、標題化合物を0.096g（50％）得
た。
NMR（CDCl3）δ:2.05（3H,s）、2.30（3H,s）、5.8（1
H,d,J＝15Hz）、7.1（4H,m）、7.55（1H,d,J＝15Hz） 参考例43 １−（４−クロロフェニルチオ）−３−オキソ−１−
ブテン １−メトキシ−３−オキソ−１−ブテン（5.00g,50ミ
リモル）、４−クロロフェニルメルカプタン（7.95g,55
ミリモル）及びパラトルエンスルホン酸（30mg,0.15ミ
リモル）を参考例40と同様に操作し、標題化合物を6.3g
（51％）得た。
NMR（CDCl3）δ:2.2（1.5H,s）、2.3（1.5H,s）、5.9
（0.5H,d,J＝15Hz）、6.4（0.5H,d,J＝9Hz）、7.1（0.5
H,d,J＝9Hz）、7.35（4H,m）、7.6（0.5H,d,J＝15Hz） 参考例44 ３−オキソ−１−トリフェニルメチルチオ−１−ブテ
ン １−メトキシ−３−オキソ−１−ブテン（1g,10ミリ
モル）、トリフェニルメチルメルカプタン（2.76g,10ミ
リモル）及びパラトルエンスルホン酸（10mg）を参考例
40と同様に操作し、標題化合物を1.54g（45％）得た。
NMR（CDCl3）δ:1.94（3H,s）、6.16（0.5H,d,J＝11H
z）、6.23（0.5H,d,J＝16Hz）、6.74（0.5H,d,J＝11H
z）、7.13（0.5H,d,J＝16Hz）、7.16−7.45（15H,m） 参考例45 （Ｅ）−３−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−１
−tert−ブチルチオ−１−ブテン （ａ） （Ｅ）−１−tert−ブチルチオ−３−オキソ−
１−ブテン（1.58g,10ミリモル）をメタノール（20ml）
に溶解し、０℃にて攪拌下水素化ホウ素ナトリウム（0.
19g,5ミリモル）を徐々に加えた。０℃にて30分攪拌し
た後、混合物をエーテルで希釈し、水洗し、無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られ
た粗生成物（1.6g）は精製することなく使用した。
（ｂ）上記粗生成物（1.6g）、tert−ブチルジメチルシ
リルクロリド（1.5g,10ミリモル）、トリエチルアミン
（1.4ml,10ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン
（45mg）の混合物をジメチルホルムアミド（10ml）に溶
解し、この混合物を室温にて20時間攪拌した。反応物を
エーテルで希釈し、水、希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウ
ム、飽和食塩にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムに
て乾燥し、濃縮し、得られる粗成物を蒸留し標題化合物
を2.0g（73％）得た。
沸点:0.5mmHgにて120−130℃ NMR（CDCl3）δ:0.07（6H,s）、0.91（9H,s）、1.20（3
H,d,J＝7Hz）、1.33（9H,s）、4.30（1H,quint,J＝7H
z）、5.78（1H,dd,J＝7Hz,15Hz）、6.26（1H,d,J＝15H
z） 参考例46 （Ｅ）−３−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−１
−フェニルチオ−１−ブテン （Ｅ）−３−オキソ−１−フェニルチオ−１−ブテン
（180g,1モル）と水素化ホウ素ナトリウム（19g）とを
参考例45（ａ）と同様に操作し、粗生成物（180g）を得
た。
粗生成物（180g）、tert−ブチルジメチルシリルクロ
リド（150g,1モル）、トリエチルアミン（101g,1モル）
及び４−ジメチルアミノピリジン（3.8g）を参考例45
（ｂ）と同様に操作し、標題化合物223.5g（75％）得
た。
沸点:0.9mmHgにて150−160℃ NMR（CDCl3）δ:0.09（6H,s）、0.92（9H,s）、1.25（3
H,d,J＝7Hz）、4.37（1H,quint.,J＝7Hz）、5.82（1H,d
d,J＝7Hz,15Hz）、6.33（1H,d,J＝15Hz）、7.22（5H,
m） 参考例47 （Ｅ）−３−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−１
−（４−メチルフェニルチオ）−１−ブテン （Ｅ）−１−（４−メチルフェニルチオ）−３−オキ
ソ−１−ブテンと水素化ホウ素ナトリウムを参考例45
（ａ）と同様に操作し、粗生成物を0.25g得た。
上記粗生成物（18）（0.25g）、tert−ブチルジメチ
ルシリルクロリド （0.21g,1.4ミリモル）、トリエチルアミン（0.14g,1.4
ミリモル）及び４−ジメチルアミノピリジン（10mg）を
参考例45（ｂ）と同様に操作し、標題化合物を0.25g（6
3％）得た。
NMR（CDCl3）δ:0.08（6H,s）、0.90（9H,s）、2.32（3
H,s）、4.35（1H,m）、5.80（1H,dd,J＝7Hz,16Hz）、6.
3（1H,d,J＝16Hz）、7.1及び7.24（各々2H,AB型d,J＝4H
z） 参考例48 ３−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−１−（４−
クロロフェニルチオ）−１−ブテン １−（４−クロロフェニルチオ）−３−オキソ−１−
ブテン（15g,70ミリモル）と水素化ホウ素ナトリウム
（11g,27ミリモル）を参考例45（ａ）と同様に操作し、
粗生成物を14.8g得た。
上記粗生成物（14.8g）、tert−ブチルジメチルシリ
ルクロリド（13g,70ミリモル）、トリエチルアミン（8.
7g,87ミリモル）及び４−ジメチルアミノピリジン（1
g）を参考例45（ｂ）と同様に操作し、標題化合物を14.
93g（64.5％）得た。このもののNMRスペクトルデーター
及び薄層クロマトグラフィーのRf値は参考例39で得たも
のと完全に一致した。
〔参考例49〕 （Ｒ）−（−）−３−tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ−１−ブタノール （Ｒ）−（−）−３−tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ酪酸メチル（2.323g,0.01モル）をエーテル（20m
l）に溶解し、この溶液をエーテル（30ml）に懸濁させ
た水素化リチウムアルミニウム（0.380g,0.01モル）中
に−78℃にて徐々に滴下した。混合物を−78℃にて２時
間攪拌し、同温にて５％無水硫酸ナトリウムを加え過剰
の水素化リチウムアルミニウムを分解した。不溶物を濾
別し、濾液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃
縮し、標題化合物を無色油状物として2.010g（98％）得
た。
▲〔α〕20 D▼：−23.5°（Ｃ＝2.064,クロロホル
ム） NMR:0.03（3H,s）,0.04（3H,s）,0.84（9H,s）,1.14（3
H,d,J＝5.94Hz）,1.52−1.79（2H,m）,2.81（1H,br,
s）,3.58−3.82（2H,m）,3.98−4.10（1H,m） 〔参考例50〕 （Ｒ）−（−）−３−tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ−１−パラトルエンスルホニルオキシブタン （Ｒ）−（−）−３−tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ−１−ブタノール（1.022g,5ミリモル）をピリジン
（10ml）に溶解し、この混合物に０℃にて徐々にパラト
ルエンスルホニルクロリド（0.953g,5ミリモル）を加え
た。混合物を20時間攪拌し、エーテル（100ml）にて希
釈し、水，希塩酸，飽和炭酸水素ナトリウム，飽和食塩
にて順次洗浄した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合
物を1.747g（97.5％）得た。
▲〔α〕20 D▼：−18.0°（Ｃ＝1.144,クロロホル
ム） NMR（CDCl3）δ：−0.04（3H,s）,0.00（3H,s）,3.83−
3.95（1H,m）,1.61−1.84（2H,m）,2.43（3H,S）,3.83
−3.95（1H,m）,4.09（2H,t,J＝5.94）,7.32（2H,d,J＝
8.58）,7.77（2H,d,J＝8.58） （発明の効果） 本発明によれば、２−アゼチジノン環の３位に１′−
（Ｒ）−ヒドロキシエチル基を有する２−アゼチジノン
誘導体を、光学活性体としてきわめて容易に分離、製造
することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 中塚 隆 大阪府三島郡島本町若山台１丁目１番１ 号 サントリー株式会社生物医学研究所 内 (72)発明者 興津 光人 大阪府三島郡島本町若山台１丁目１番１ 号 サントリー株式会社生物医学研究所 内 (56)参考文献 特開 昭61−97260（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−45187（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−25111（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−142259（ＪＰ，Ａ)

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 （式中R1はtert−ブチルジメチルシリル基、R2はフェニ
    ル基、４−クロロフェニル基または４−メトキシフェニ
    ル基を表わす）を有する１−ブテニルスルフィド誘導体
    にクロルスルホニルイソシアネートを作用させ、次いで
    アミノ基の保護基を除去したのち、そのまま、結晶とし
    て分離することを特徴とする一般式 （式中R1およびR2は前記と同一意義を表わす）を有する
    光学活性な２−アゼチジノン誘導体の製造法。
  2. 【請求項２】R2がフェニル基である特許請求の範囲第１
    項記載の製造法。
  3. 【請求項３】一般式 （式中R1はtert−ブチルジメチルシリル基、R2はフェニ
    ル基、４−クロロフエニル基または４−メトキシフェニ
    ル基、Ｘはハロゲンを表わす）を有する化合物を脱ハロ
    ゲン化水素して一般式 （式中R1およびR2は前記と同一意義を表わす）を有する
    １−ブテニルスルフィド誘導体を生成させ、この誘導体
    にクロルスルホニルイソシアネートを作用させ、次いで
    アミノ基の保護基を除去したのち、そのまま結晶として
    分離することを特徴とする一般式 （式中R1およびR2は前記と同一意義を表わす）を有する
    光学活性な２−アゼチジノン誘導体の製造法。
  4. 【請求項４】一般式 （式中R1はtert−ブチルジメチルシリル基、R2はフェニ
    ル基、４−クロフエニル基または４−メトキシフェニル
    基を表わす）を有する化合物をハロゲン化して一般式 （式中、R1およびR2は前記と同一意義、Ｘはハロゲンを
    表わす）を有する化合物とし、この化合物を脱ハロゲン
    化水素して一般式 （式中R1およびR2は前記と同一意義を表わす）を有する
    １−ブテニルスルフィド誘導体を生成させ、この誘導体
    にクロルスルホニルイソシアネートを作用させ、次いで
    アミノ基の保護基を除去したのち、そのまま結晶として
    分離することを特徴とする一般式 （式中R1およびR2は前記と同一意義を表わす）を有する
    光学活性な２−アゼチジノン誘導体の製造法。
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