WO1997016421A1

WO1997016421A1 - Procede de production d'alcools de sulfures de transvinyle actifs sur le plan optique

Info

Publication number: WO1997016421A1
Application number: PCT/JP1996/003185
Authority: WO
Inventors: Kazuto Sekiuchi; Masahiro Imoto; Masaji Ishiguro; Takashi Nakatsuka; Rie Tanaka; Hidekazu Inoue
Original assignee: Suntory Limited
Priority date: 1995-10-31
Filing date: 1996-10-30
Publication date: 1997-05-09
Also published as: JPH09124590A; ES2171731T3; EP0801057A4; KR980700965A; DE69618570T2; EP0801057B1; CA2209102A1; EP0801057A1; NO307963B1; AU7338696A; US6049009A; JP3803126B2; DE69618570D1; NO973010D0; NO973010L; ATE212011T1

Description

明細香光学活性なトランス体ビニルスルフィドアルコールの製造方法技術分野

本発明は、ベネムまたは力ルバぺネム化合物の合成材料として有用な光学活性なトランス体ビニルスルフィドアルコールの製造方法に関する。背景技術

従来、ぺネ厶または力ルバぺネ厶化合物は、広く、かつ、強い抗菌活性を有するので、数多くの研究がなされている。そして、その製造においては、（ 1 ' R , 3 R , 4 R ) 一 3 — ( 1 ' 一保護ヒド口キシェチル） ― 4 一ァシロキシー 2 —ァゼチジノン誘導体（以下、ァシロキシァゼチジノン誘導体という）が優れた合成中間体として用いられ、各種の合成法が報告されている（N. Ue yanmら、特開昭 62 - 84057号公報参照）。

現在、ァシロキシァゼチジノン誘導体の製造方法としては、次の方法が知られている（特開平 3 - 1 27773号公報参照）。

OR OR

々/,

銅化合物

NH NH

(IV) ( V )

(式中、 ORは保護された水酸基、 Xはアルキル基またはァリール甚、および Yは了シル基を示す）

すなわち、本方法は、（ 1 ' R, 3 S, 4 R) - 3 - ( 1 ' 一保護ヒドロキシェチル）一 4一置換チォー 2—ァゼチジノン誘導体（以下、置換チオアゼチジノン誘導体という）（IV) を銅化合物の存在下、カルボン酸と反応させ、所望のァシロキシァゼチジノン誘導体（V) を効率良く安全に製造し得る方法である。

以上のように、置換チォ了ゼチジノン誘導体を出発原料として用いることによって、ぺネムまたは力ルバぺネム化合物の合成中間体として有用なァシロキシァゼチジノン誘導体を工業的に製造することが可能となるが、出発原料の置換チオアゼチジノン誘導体の製造方法として、現在知られているいくつかの手法にはそれぞれ問題がの。

脱ハロゲン

水素化

(VI) (νπ) ( Π)

OR OR

.SR¹ '

銅化合物

ノ H NH

(K) (X) (XI) (V)

(式中、 Ha l はハロゲン原子を示し、 R ¹ はアルキル基またはァリ —ル基を示し、ならびに ORおよび Yは前に定義した通りである。）上記の方法（特開昭 61 - 207373号公報参照）は、光学活性な 1 , 3 —ブタンジオール（V I ) を出発原料として用い、 1位の S換、 3 位水酸基の保護ならびにハロゲン化および脱ハロゲン水素化の各ェ程を経て得られた中間体トランス体ビニルスルフィド（I X) とクロロスルホニルイソシァネート（CS I ) との現化反応により、置換チォァゼチジノン誘導体（X I ) が高収率に得られる優れた方法である。しかしながら、この方法においては、出発原料として用いる光学活性な 1 ， 3 —ブタンジオールが高価であり、かつ、トランス体ビニルスルフィド（ I X) を得るには多段階の工程を必要とするため収率面での問題もある。さらに、トランス体であるビニルスルフィド（ I X) を合成する際に副生し、分離が極めて困難なシス異性体（X ) が次の環化反応の選択性や工程収率に影饗するという問題もある。

また、ラセミ 1 —置換— 3 — ヒドロキシブ夕ンのエステル誘導体またはラセミ 1 一置換一 3 — ヒドロキシブテンのエステル誘導体をリパーゼにより光学分割し、それぞれ光学活性な 1 一置換一 3 — ヒドロキシブタンまたは光学活性な 1 一置換一 3 — ヒドロキシブテンを得る方法も知られ（特開平 4 - 228092号公報及び特開平 4 - 2280 93号公報参照）、本方法はその優れた選択性により有効な方法ではあるが、得られる光学活性体の収率は最大でも 50 %でしかない。

このように従来の製法には、種々の課題があり、これらを解決する製造方法が切望されていた。発明の開示

本発明の目的は、前記した従来技術の課題を解決し、ぺネムまたは力ルバぺネム化合物の合成材料として有用な光学活性なトランス体ビニルスルフィドアルコールを、廉価に、効率的かつ温和な条件で工業的に製造する方法を提供することにある。

本発明に従えば、一般式（ I ) ：

(式中、 R ¹ はアルキル基またはァリール基を示す）で表されるトランス体ビニルスルフィドケトンを、一般式（Π ) ：

(式中、 R ² は水素原子、アルキル基、了リール基または了ラルキル基を示し、ならびに！？ ³ 及びは、同一または異なって、アルキル基、ァリール基またはァラルキル基を示す）で表される光学活性なォキサザボ□ リジンとトランス体ビニルスルフィドケトンのォレフイン二重結合の還元を制御する添加剤の存在下、ボラン還元試薬で還元することからなる一般式（I I I ) ：

(式中、 R ¹ は前記と同じ意味を有する）で表される光学活性なトランス体ビニルスルフィドアルコールの製造方法が提供される。発明を実施するための最良の形態

本発明の反応は、トランス体ビニルスルフィドケトン（ I ) 、光学活性なォキサザポロリジン（II) 及び添加剤の混合物に、ボラン還元試薬を加えることによって行われる。

本発明において、出発原料であるトランス体ビニルスルフィドケトン（ I ) 中の R ¹ は、前述した特開平 3 — 127773号記載の置換チオアゼチジノン誘導体（IV) における Xと同じ意味を有する。

すなわち、 R ¹ は、隣接する硫黄原子とともに銅化合物の存在下雜脱するものであるから、当該銅化合物存在下でのカルボン酸との置換反応を妨げない限り、特に限定されないが、入手容易性ゃコストから見て、アルキル基およびァリール基が挙げられる。アルキル基の好ましい例としては、メチル基、ェチル基、 η—プロピル基、イソプロビル基、 η—ブチル基、 tert—ブチル基、へキシル基のような直鎖もしくは分岐鎖の炭素数 1 〜 6、特に好ましくは炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基が挙げられる。また、ァリール基の好ましい例としては、フヱニル基、 1 もしくはそれ以上のフッ素原子、塩基原子のようなハロゲン原子、ニトロ基、メチル g、ェチル基、 II 一プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、 tert -ブチル基、へキシル基のような低极アルキル基もしくはメ卜キン基、エトキン基のような低扱アルコキシ基で 3位もしくは 4位が置換されたフエ二ル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基のような炭素数 6〜10のァリール基が挙げられる。

なお、本明細書において、低扱とは特に言及がない限り、好ましくは炭素数 1 〜 8、特に好ましくは炭素数〜 4 を意味する。

本発明に使用する光学活性なォキサザポロリジン（Π) は、公知の触媒である。この夕イブの触媒は、 E. J. Corey ら、 J. Am. Che m. Soc. , 109巻， 7925 - 7926 ( 1987) ； E. J. Corey ら、 J. Am. C hem. Soc. , 109巻， 5551— 5553 ( 1987) ： E. J. Corey ら、 J. Org , C em. , 53 卷， 12号， 2861— 2863 ( 1988) ； Ε· J. Corey ら、 Te trahedron Lett. , 30 巻， 46号， 6275— 6278 (1989) ； E. J. Core y ら、 Tetrahedron Lett. , 31 卷， 5号， 611 - 614(1990) ； EP 0 305180 ； D. J. Mathreら、 J. Org. Chem.. 56 巻， 2号， 751 — 76 2(1991) ； S. Wallbaum ら、 Tetrahedron :Asymmetry, 3巻， 12号， 1475- 1504 ( 1992) ：特開平 4 一 224556号公報等に記載されている ο

本発明において、 R ² の好ましい例としては、水素原子、メチル基、ェチル基、 n —プロピル基、イソプロピル基、 n —プチル基、 tert -ブチル基のような炭素数 1 〜 4 の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、フヱニル基、 1 もしくはそれ以上のフッ素原子、塩素原子のようなハロゲン原子、メチル基、ェチル基、 I 一プロピル基

、イソプロピル基、 n —ブチル基、 tert—ブチル基、へキシル基のような低級アルキル基、トリフルォロメチル基もしくはメトキシ基、エトキン基のような低极アルコキシ基で 3位もしくは 4位が置換されたフヱニル基、トリル基、キシリル基、 2 —ナフチル基のような炭素数 6〜10のァリール基、およびべンジル基、フエネチル基のような炭素数 7〜14のァラルキル基が挙げられ、特に好ましくはメチル基およびフユニル基が挙げられる。

また、 R ³ 及びの好ましい例としては、メチル基、ェチル基、 n —プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、 tert—ブチル基、へキシル基、 2 , 2 —ジメチルー 1 一プロビル基、シクロへキシル基、シクロペンチルメチル基、 1 . 1 , 3 , 3 —テトラメチル一 1 一ブチル基のような直鎖、分岐鎖もしくは環式の炭素数 1 〜 8 のアルキル基、特に好ましくは炭素数 3〜 8のアルキル基、フエ二ル基、 1 もしくはそれ以上のフッ素原子、塩素原子のようなハロゲン原子、メチル基、ェチル基、 Π —プロピル基、イソプロピル基、 n —ブチル基、 tert—ブチル基、へキシル基のような低扱了ルキル基、トリフルォロメチル基もしくはメトキシ基、エトキシ基のような低級アルコキシ基で 3位もしくは 4位が置換されたフュニル基、トリル基、キシリル基、 2 —ナフチル基のような炭素数 6〜10の了リール基、およびべンジル基、フエネチル基のような炭素数 7〜；のァラルキル基が挙げられ、特に好ましくは炭素数 3〜 8 のアルキル基およびフエニル基が挙げられる。また、 R ³ および R ⁴ が同一であるものは、合成的に容易であり、特にフユニル基が好ましい。光学活性なォキサザポロリジン（II) の具体的例示としては、（ S ) — 3， 3 — ジフエ二ルー 1 — メチルテトラヒドロー 1 H, 3 H - ピロ口〔 1 , 2 - c ) 〔 1 , 3 , 2〕ォキサザボロール、（ S ) — 1 ， 3 , 3 — トリフエニルテトラヒドロー 1 H, 3 H— ビロロ〔 1 , 2 — c〕〔 1 , 3 , 2〕ォキサザボロールが挙げられる。

また、この光学活性なォキサザポロリジン（ Ι ί) は、入手可能なプロリンから既知の方法によって容易に製造できる (D. J. Mathre ら、 J. Org. Chem. , 56 巻， 2号， 751 - 762( 1991) ； EP 0305180 ：特開平 4 一 224556号公報：特開平 6 - 号公等参照）。例えぱ、

(H) 光学活性なプロリンから既知の方法によって製造される光学活性な α , ージフエ二ルー 2 — ピロリジンメタノールにボランを作用させることによって R² が水素原子で、および R³ および R< がフェニル基であるものが、トリメチルボロキシンを作用させることによって R² がメチル基であるものが、また、フエニルホウ酸を作用させることによって R² がフヱニル基であるものが製造できる。なお、市販の光学活性なひ，ひ一ジフヱ二ルー 2—ピロリジンメタノールを使用することもできる。

光学活性なォキサザポロリジン（II) は、化学量論量以下の量で、反応物を目的生成物に変換するのに充分な量で使用され、非触媒反応による還元、すなわち、非選択的還元を抑制することを考慮して決定され、好ましくはトランス体ビニルスルフィドケトン（ I ) に対し 0.05〜0.1 当量である。

還元剤として用いるボラン還元試薬の例として、カテコールボラン（CB) 、ボランジメチルスルフィド錯体（BMS) 、ボランテトラヒドロフラン錯体（BTHF) などが挙げられるが、特に BMS が好ましい。還元剤の使用量は、非触媒反応による還元、すなわち、非選択的還元を抑制することを考慮して決定され、好ましくはトランス体ビニルスルフィドケトン（ I ) に対し 0.34〜1.0 当量である。

本発明において添加剤とは、本発明の製法における出発原料であるトランス体ビニルスルフィドケトン（ I ) におけるォレフィン二重結合の還元を制御する試薬と定義される。添加剤の使用によって、反応は効率的かつ温和な条件で進行する。すなわち、トランス体ビニルスルフイドケトン（ I ) と光学活性なォキサザポロリジン（

II) の混合物にボラン還元試薬を加えて反応させた場合、ォレフィン二重結合が還元された下記 2種（（XII)および（XIII)) の化合物が副生される。これは、化合物（ I ) の硫黄原子がボラン配位官能性を有し、化合物（ I ) の硫黄原子近傍のォレフィン二重結合をヒドリドイオンが直接攻撃するためと考えられる。また、目的生成物であるトランス体のシス異性体（XIV) が大量に副生される

(XII) (XIII) (XIV) 従って、本発明において添加剤は、化合物（ I ) の硫黄原子に対し、ボランの配位を阻止し、かつ、ボランの還元能を阻害しない程度の配位力を有するものである。好ましい添加剤及びその使用量は

、化合物（ I ) 、ォキサザポロリジン（II) およびボラン還元試薬によって適宜選択すればよいが、好ましい添加剤の例としては、スルフィド化合物類が挙げられ、具体的にはジメチルスルフィド、メチルフエニルスルフィド、ジフエニルスルフィド、ジー n—ブチルスルフィド、ジー sec —ブチルスルフィド、ジー tert—ブチルスルフィド、ジベンジルスルフィドが例示され、好ましくはトランス体ビニルスルフイドケトン（ I ) に対し、好ましくは 0.5 〜5.0 当量で使用される。

反応は、適当な不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒とは、反応物、目的生成物、光学活性なォキサザポロリジンおよび添加剤を充分に溶解し、反応に対し相互作用を示さないものであり、好ましい溶媒の例としては、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジメチルエーテル、ジェチルエーテル、 1 , 2—ジメトシキエタン、ジォキサンのようなエーテル類、 n—へキサン、シクロへキサンのような鎖式または環式飽和炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素類等の非プロトン非塩基性の溶媒が挙げられ、特に好ましい溶媒の例としては、トルエン、 n—へキサン、シクロへキサン、キシレンのような非極性溶媒が挙げられる。

反応は、例えば、前記非極性溶媒中のトランス体ビニルスルフィドケトン（ I ) 、光学活性なォキサザポロリジン（Π ) 及び添加剤の混合物に、 - 10'C〜室温で、前記溶媒中のボラン還元試薬を触媒反応の速度を制御する手法で加えられ、通常 30分〜 2時間、行われる。ついで、飽和塩化アンモニゥ厶水溶液のような反応停止剤を加え終了する。

なお、反応中、ボラン還元試薬の不活化の抑制ならびに触媒の失活を防止する、さらには光学収率の低下抑制のため反応系中の水分含量を極力低下させることが望ましい。すなわち、本反応の好ましい実施態様において、無水の系で行われ、例えば、反応は脱水剤の存在下行われる。好ましい脱水剤の例としては、モレキュラーシーブ 4 A ( MS4A；ナカライテスク社製）、同 3 A ( S3A) 、同 5 A ( S5A) や硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、炭酸カリウムのような無機化合物等が挙げられる。

また、反応は、好ましくは、窒素ガスまたはアルゴンガス等の不活性ガス雰囲気中で行われる。

光学活性なトランス体ビニルスルフィドアルコール（ I I I ) は、反応終了後、反応混合物を、通常の手法に準じ、洗浄、乾燥の後、溶媒を留去して濃縮した粗抽出物として次工程へ使用することができる。また、必要に応じ、再結晶、液体クロマトグラフィー等のクロマトグラフィ一により精製することができる。

得られた光学活性なトランス体ビニルスルフィドアルコール（I I I ) は、 3位の水酸基を保護された後、クロロスルホニルイソン了ネート（CS I ) との環化反応により、置換チオアゼチジノン誘導体（X I ) へと導かれる。

なお、水酸基の保護基としては、特に限定されず、通常使用される保護基を適宜選択して使用しうる。好ましい保護基の例としては、トリアルキルシリル基、ァリール（アルキル）アルコキシシリル基、アルコキシジァリールシリル基、トリアリールシリル基、ァルキルジァリールシリル基、ァリールジァルキルシリル基、トリァラルキルシリル基のようなトリ置換シリル基が举げられ、具体的にはトリメチルシリル基、トリェチルシリル基、トリイソプロビルシリル基、ジメチルへキシルシリル基、 tert—ブチルジメチルシリル基、メチルジイッブ口ビルシリル基、イソブロピルジメチルシリル基、 tert—プチルメトキシフエニルシリル基、 tert—ブトキシジフエニルシリル基、トリフエニルシリル基、 tert-ブチルジフエニルシリル基、ジメチルクミルフエニルシリル基、トリベンジルンリル基が例示され、特に好ましくは tert—プチルジメチルシリル基が挙げられる。保護の方法は、保護基の性質により異なるが、 tert—プチルジメチルシリル基で保護する場合には、公知の方法（Tetrahedro n Lett.. 2号， 99— 102(1979))に従い、トリェチルァミン等の三极ァミン、 4 ージメチルアミノビリジン等の触媒の存在下、水酸基に対して、 1 〜 2当量の tert—ブチルジメチルクロロシランを反応させることによって行うことができる。この場合の反応は、 N, N— ジメチルホルムアミド等のアミド類、アセトン、メチルェチルケトン等のケトン類、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、あるいはこれらの混合物が溶媒として好適である。反応終了後、水と混和しない有機溶媒にて希釈した後、飽和硫酸水素力リゥム水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、溶媒を留去することにより、 3位の水酸基が保護されたトランス体ビニルスルフィド（IX) が得られる。

なお、本発明の出発原料であるトランス体ビニルスルフィドケトン（ I ) は、種々の方法によって容易に製造できるが、本発明の反応に適したトランス体を、廉価に、効率的かつ温和な条件で得ることができる優れた方法として、次の示す 2方法が挙げられる。

第 1法

( I ) すなわち、本方法では、塩化了セチルとアセチレンを塩化了ルミ二ゥムの存在下に反応させて、クロロビニルケトンを調製する。ついで、得られたクロロビニルケトンをメルカブタンと箱合させ、目的のトランス体ビニルスルフィドケトン（ I ) を得る。

第 2法

(I ) 本方法については、 R. K. Haynesら、 Aust. J. Chem. , 41巻， 88 1 - 895(1988) が参照できる。実施例

以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明をこれらの実施例に限定するものでないことはいうまでもない。

下記する製造例及び実施例で得られた化合物の NMR スぺクトルは、 ALPHA 一 500(日本電子社製）により測定した。なお、溶媒としては重クロ口ホルム、また内部標準としてテトラメチルシランを用いた。また、融点（mp) は、微量融点測定器（柳本製作所社製）で測定した。

カラムクロマトグラフィーは、 silica gel (Merck 社製 Kiesel g el 60 (Art7734) ) を使用した。

反応溶媒の乾燥は、モレキュラーシ一ブス（ナカライテスク社製ベレツト状（ 1 Z16) ) により行い、また、還元剤は、市販品（ァノレドリツチ社製）を乾燥トルエンで希釈し、定量したのち使用した o

また、高速液体クロマトグラフィー（HPLC) の条件は下記を用いた。

カラム Chiralcel 0D 4.6 x 250 （ダイセル社製）

カフム ϊπι £s ¾ ¾m

検出波長 254龍

溶出液 n—へキサン：イソプロビルアルコール =95 : 5 (但し、実施例 8 については η—へキサン：エタノール = 98 : 2を、実施例 9については η—へキサン：イソプ□ ビルアルコール = 99.75 ： 0.25を用いた）

流速 0.6ml /min (但し、実施例 8 については 0, 5ml /min を、実施例 9 については 0.4ml /min を用いた）

停止時間 40分（但し、実施例 8 については 80分を、実施例 9については 120 分を用いた）製造例 1

( S ) — 3 , 3 —ジフエ二ルー 1 ーメチルテトラヒドロー 1 H, 3 H -ビ o π 〔 1 , 2 - c〕〔し 3 , 2〕ォキサザボロールの製造アルゴン気流下、（ S) — な，なージフエ二ルー 2— ピロリジンメタノール（ 3 g， 11.8mmol) の乾燥トルエン（90ml) 溶液に、トリメチルボロキシン（1.13ml, 8.0inmol ) を加え、 1.5 時間攪拌した。アルゴン気流を止め、 140 ての油浴上でトルエン（22.5ml) を常圧で回収した後、乾燥トルエン（22.5ΙΠ1) を加えた。さらに、この回収操作を 2回行った後、常圧、続いて減圧下濃縮し、標記の化合物を無色結晶として得た。

収量： 3.28g (収率 100 %)

NMR(<5 ppm) ：

0.36 ( 3 H, s , 1 位のメチル）、 0.77〜0.86 ( 1 H. m, 4位のメチレンの 1 プロトン）、 1.55〜1.79 ( 3 H, m , 4位のメチレンの 1 プロトン， 5位のメチレン）、 3.02〜3.07 ( 1 H, m . 6位のメチレンの 1 プロトン）、 3.32〜3.37 ( 1 H. m . 6位のメチレンの 1 プロトン）、 4.35 ( 1 H, dd, 3 a位のメチン）、 7.13〜了. 62 (10H, m, ArH)

製造例 2

( E ) 一 4 一フエ二ルチオ一 3 -ブテン一 2—オンの製造

(E) — 4 — メトキシー 3 —ブテン一 2—オン（純度 90%, 5.66 ml, 49.9mmol) およびチォフエノール（5.13ml, 49.9mmol) のベンゼン（60ml) 溶液に、 p— トルエンスルホン酸， 1水和物（30rag, 0.16mmol) を加え、 55^eCの油浴上で 30分間加熱攬拌した。氷冷した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、シクロへキサンで 3回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 2回、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（190 g、 n—へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1 ) に付した。これを減圧蒸留した後に n—へキサン一 n—ノナンから再結晶し、標記の化合物を無色結晶として得た。収量： 3.04g (収率 34.1%)

mp： 37.5〜38.5°C

N R(<5 ppm) ：

2.20 ( 3 H, s , 1位のメチル）、 6.02 ( 1 H, d , 3位のォレフィン）、 7.39〜7.49 ( 5 H, m, ArH)、 7.70 ( 1 H, d , 4位のォレフィン）

製造例 3

( Ε ) — 4 一（ 2 —ナフチルチオ）一 3 一フニテン _一 2 —オンの製造 ( Ε) 一 4 ーメトキシー 3 —ブテン一 2 —オン（純度 90%, 15.0 ml, 0.13mol)および 2—ナフタレンチオール（21.16 g , 0.13mol) のベンゼン（180ml) 溶液に、 p— トルエンスルホン酸 . 1水和物（ 75rag, 0.4mmol)を加え、 50°Cの油浴上で 70分間加熱攪拌した。氷冷した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで 4回抽出した。酢酸ェチル層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で 2回洗浄した後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（670 g、 n—へキサン：塩化メチレン：酢酸ェチル = 1 ： 0 ： 0〜： 3 ： 0〜2 ： 0 ： 1 ) に付した後、 n—へキサン一ェチルエーテルから再結晶し、標記の化合物を淡褐色結晶として得た。

収量： 5.04g (収率 16.7%)

mp： 62〜64て

NMR(<5 ppm) ：

2.19 ( 3 H, s , 1 位のメチル）、 6.03 ( 1 H, d , 3位のォレフィン）、 7.78 ( 1 H， d , 4位のォレフィン）、 7.50〜了.57, 7. 82〜8.00 ( 7 H, m, ArH)

製造例 4

(E) — 4 一（tert—プチルチオ）一 3 —ブテン一 2 -ォンの製造 (E ) — 4 -メトキシー 3 -ブテン— 2 -オン（純度 90 , 7.92 ml, 69.9mmol) および tert—プチルメルカブタン（5.54ml, 8.9mm ol) の四塩化炭素（70ml) 溶液に、氷冷下でトリフルォロ酢酸（7. 54ml, 97.9mmol) を加えた後、 95^eCの油浴上で 4時間加熱還流した。氷冷し、ェチルエーテルを加えた後、水で 2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ ― (420 g、 n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 0〜 6 ： 1 ) に付し、標記の化合物を淡黄色油状物として得た。

収量： 6.93g (収率 89.6%)

NMRC5 ppm) ：

1. 4 ( 9 H, s， ( C H₃ ) 3 C) , 2.21 ( 3 Η,. s , 1 位のメチル）、 6.31 ( 1 H, d , 3位のォレフィン）， 7.81 ( 1 H, d , 4位のォレフィン）

実施例 1

( R , E ) - 4 -フ二チォー 3 —ブテン一 2 —オールの製造 ( E ) — 4 —フエ二ルチオ一 3 —ブテン一 2 —オン（I78mg, 1.0m mol)、 ( S ) - 3 , 3 —ジフエ二ルー 1 —メチルテトラヒドロー 1 Η, 3 Η - ピロ口〔 1 , 2— c〕〔し 3 , 2〕ォキサザボロール

(28mg, 0. lmmol)および MS4A (ナカライテスク社製、 500mg)を、真空ポンプにより乾燥した後、アルゴンガスで置換した。これに乾燥トルエン（ 5 ml) およびジメチルスルフィド（3. Ommol) を加え氷冷した後、ボランジメチルスルフィド錯体のトルエン溶^ ( 1.07M, 0.65ml, 0.7mmol)を滴下した。 2時間攪拌した後、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、綿栓により據遇した。酢酸ェチルにより洗浄し、水層を分雜した後、有機層を 2 N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、減圧濃縮し、標記の化合物を主成分とする抽出物を得た。標記化合物の NMR シフトを以下に示す。

NMRCd ppm) ：

1.31 ( 3 H, d , 1位のメチル）、 1.51 ( 1 Η, brs, OH), 4.40 ( 1 H, m, 2位のメチン）、 5.89 1 H, dd, 3位のォレフィン ) 、 6.42 ( 1 H, d, 4位のォレフィン）、 7.23〜7.38 ( 5 H, m , ArH)

また、上記減圧濃縮して得られた抽出物を、 HPLCにより分析し、目的化合物とともに副生物の収率を求め、結果を表 I に示す。また、添加剤としてのジメチルスルフィドを使用しない他は上記方法と同様にして得られた抽出物についても同様に分析し、比較例として結果を表 I に示す。 .

実施例 2〜 4

_( R , E ) 一 4 —フエ二ルチオ— 3—ブテン一 2—オールの製造添加剤としてのジメチルスルフィドをメチルフエニルスルフィド (実施例 2 ) 、ジフユニルスルフィド（実施例 3 ) およびジ— tert 一プチルスルフィド（実施例 4 ) にそれぞれ代えた他は実施例 1 と同様にして、表 IIに示す結果を得た。表 II

実施例 5〜 7

( R , E ) — 4一フエ二ルチオ一 3—ブテン— 2—オールの製造溶媒としてのトルエンをシクロへキサン（実施例 5 ) 、 n—へキサン（実施例 6 ) およびキシレン（実施例 7 ) にそれぞれ代えた他は実施例 1 と同様にして、表 ΙΠ に示す結果を得た。

表 III

実施例 8

(R, E ) — 4一（ 2—ナフチルチォ） -_3 -ブン一 2—オールの製造

(E) - 4 - ( 2 -ナフチルチオ）一 3—ブテン - 2—オン（228 mg, 1.0mmol)、 ( S ) — 3 , 3— ジフエ二ルー 1 ーメチルテトラヒドロー 1 H, 3 H - ピロ口〔 1 , 2— c〕〔 1 , 3 , 2〕ォキサザポロ一ル（28mg， 0. lmmol)および MS4A(500mg) を、真空ボンブにより乾燥した後、アルゴンガスで置換した。これに乾燥トルエン（ 5 97/16421 ml) およびジメチルスルフィド（0.22ml, 3. Ommol)を加え氷冷した後、ボランジメチルスルフィド錯体のトルエン溶液（1.07M, 0.65 ml, 0.7mmol)を滴下した。 2時間攪拌した後、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、綿栓により濾過した。酢酸ェチルにより洗浄し、水層を分雜した後、酢酸ェチル層を 2 N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、減圧濃縮し、標記の化合物を主成分とする抽出物を得た。標記の化合物の NMR シフトを以下に示す。また、 HPLC による分析結果を表 IVに示す。

N R(6 ppm) ：

1.33 ( 3 H, d , 1 位のメチル）、 1.53 ( 1 H， d , OH) , 4.44 ( 1 Η, m, 2位のメチン）、 5.94 1 H, dd, 3位のォレフィン ) 、 6.52 ( 1 H, d , 4位のォレフィン）、 7.43〜了.51, 7.77〜7. 82 ( 7 H, m, ArH)

表 IV

実施例 9

( R , E ) 一 4 一 (tert—プチルチオ）一 3 —ブテン— 2 —オールの製造

( S ) 一 3， 3 — ジフエ二ルー 1 —メチルテトラヒドロー 1 H, 3 H— ピロ π 〔 ΐ , 2 — c〕〔 1 , 3 , 2〕ォキサザボロール（28 nig, 0. lmmol)および MS4A(500mg) を、真空ポンプにより乾燥した後、アルゴンガスで置換した。これに、（ E ) — 4 一（tert—ブチルチォ） — 3 —ブテン一 2 —オン（158mg, 1. Ommo 1 )およびジメチルスルフィド（0.22ml, 3.0πιπιο1)を加え、乾燥トルエン（ 5 ml) で洗い込み、氷冷した後、ボランジメチルスルフィド錯体のトルエン溶液 (1.07M, 0.65ml, 0.7πιπιο1)を滴下した。 2時間攪拌した後、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、綿拴により據過した。酢酸ェチルにより洗浄し、水層を分離した後、酢酸ェチル層を 2 Ν塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、標記の化合物を主成分とする抽出物を得た。標記の化合物の NMR シフトを以下に示す。また、 HPLCによる分析結果を表 Vに示す。

NMR( 5 ppm) ：

1.29 ( 3 H, d , 1 位のメチル）、 1.35 ( 9 H, s , ( C H₃ ) a C ) 、 1. 6 ( 1 H, d， OH) 、 4.36 ( 1 H, m, 2位のメチン）、 5.87 ( 1 H, dd, 3位のォレフィン）、 6.36 ( 1 H , d , 4位のォレフィン）

表 V

産業上の利用可能性

本発明によれば、ぺネムまたは力ルバべネム化合物の合成材料として有用な光学活性なトランス体ビニルスルフィドアルコールの製造において、効率的かつ温和な条件で、工程を短縮でき、かつ、ラセミ体を光学分割する方法でもないので収率面での改善が可能となり、本発明は工業上有利である。また、本発明によって高収率及び高選択的に得られる化合物は、トランス体構造を有し、次工程での収率や選択性にも優れ、ベネ厶または力ルバべネム化合物の合成 {: おいて改善をもたらすものである。

Claims

請求の範囲

1. 一般式（ I )

(式中、 R ¹ はアルキル基またはァリール基を示す）で表されるトランス体ビニルスルフィドケトンを、一般式（II) ：

(式中、 R ² は水素原子、アルキル基、了リール基またはァラル午ル基を示し、ならびに R ³ および R⁴ は、同一または異なって、ァルキル基、ァリール基またはァラルキル基を示す）で表される光学活性なォキサザポロリジンとトランス体ビニルスルフィドケトンのォレフィン二重結合の還元を制御する添加剤の存在下、ボラン還元試薬で還元することからなる一般式（III) ：

(式中、 R ¹ は前記と同じ意味を有する）で表される光学活性なトランス体ビニルスルフィドアルコールの製造方法。

2 . R ¹ がフヱニル基または 1 もしくはそれ以上のハロゲン原子、ニトロ基、低极アルキル基もしくは低极アルコキシ基で置換されたフニル基である請求の範囲第 1項に記載の製造方法。

3 . R ¹ がフヱニル基である請求の範囲第 1項又は第 2項に記載の製造方法。

4 . R ² が水素原子、低极アルキル基、フヱニル基または 1 もしくはそれ以上のハロゲン原子、低級アルキル基、トリフルォロメチル基もしくは低极アルコキシ基で置換されたフ Xニル基である請求の範囲第 1項、第 2項又は第 3項に記載の製造方法。

5 . R ² がメチル基またはフヱニル基である請求の範囲第 1 項〜第 4項のいずれか 1項に記載の製造方法。

6 . R ³ および R < が同一のアルキル基、ァリール基またはァラルキル基である請求の範囲第 1 項〜第 5項のいずれか 1項に記載の製造方法。

7 . R ³ および R ⁴ が 2 —ナフチル基、フエニル基または 1 もしくはそれ以上のハロゲン原子、低极アルキル基、トリフルォ πメチル基もくしは低扱アルコキシ基で置換されたフニル基である請求の範囲第 1 項〜第 6項のいずれか 1項に記載の製造方法。

8 . R ³ および R ⁴ がフヱニル基である請求の範囲第 1 項〜第 7 項のいずれか 1 項に記載の製造方法。

9 . 添加剤がスルフィド化合物である請求の範囲第 1項〜第 8項のいずれか 1 項に記載の製造方法。

1 0. ボラン還元試薬がボランジメチルスルフィド錯体である請求の範囲第 1 項〜第 9項のいずれか 1 項に記載の製造方法。