DE602005005645T2

DE602005005645T2 - Stereoselektive synthese von vitamin-d-analoga

Info

Publication number: DE602005005645T2
Application number: DE602005005645T
Authority: DE
Inventors: Thomas Peter Sabroe; Martin John Calverley
Original assignee: Leo Pharma AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 2004-03-18
Filing date: 2005-03-10
Publication date: 2009-06-18
Anticipated expiration: 2025-03-11
Also published as: SI1730108T1; ATE390411T1; TWI324063B; CA2555260C; KR20060134045A; RU2006129922A; CN1934078A; JP2007529433A; RU2380359C2; AR048274A1; TW200539866A; DE05706821T1; EP1730108B1; WO2005087719A1; JP4667450B2; IL176718A; KR100859277B1; CY1108156T1; CN1934078B; DE602005005645D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Calcipotriol {(5Z,7E, 22E,24S)-24-Cyclopropyl-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen-1α-3β-24-triol} oder Calcipotriolmonohydrat durch stereoselektive Reduktion. Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem neue Zwischenprodukte und Verfahren zur Synthese der Zwischenprodukte, die für die Herstellung von Calcipotriol oder Calcipotriolmonohydrat brauchbar sind.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Calcipotriol oder Calcipotrien (Struktur I) [CAS 112965-21-6] zeigt starke Aktivität bei der Inhibierung einer unerwünschten Proliferation epidermaler Keratinocyten [F. A. C. M. Castelijins, M. J. Gerritsen, I. M. J. J. van Vlijmen-Willems, P. J. van Erp, P. C. M. van de Kerkhof; Acta Derm. Venereol. 79, 11, 1999]. Die Effizienz von Calcipotriol und Calcipotriolmonohydrat (II) bei der Behandlung von Psoriasis wurde in einer Reihe klinischer Untersuchungen gezeigt [D. M. Ashcroft et al.; Brit. Med. J. 320, 963-67, 2000] und Calcipotriol wird gegenwärtig in verschiedenen kommerziellen Wirkstoffformulierungen eingesetzt.
Bei der Herstellung von Calcipotriol ist die spezifische Stereochemie der Hydroxylgruppe an C-24 für die volle Entfaltung der biologischen Aktivität wichtig. Bei der aktuellen Herangehensweise wird die erforderliche Stereochemie mit einem der folgenden Verfahren eingeführt:

(i) nicht-diastereoselektive Reduktion von C-24-Keto-Trienen, gefolgt von der Abtrennung der erhaltenen diastereomeren Gemische des C-24-Hydroxylepimers durch Chromatographie ( WO 87/00834 & M. J. Calverley; Tetrahedron, 43 (20), 4609-19, 1987);
(ii) Verknüpfung einer enantioreinen C-24-Hydroxyl tragenden Seitenkette mit dem Vitamin-D-Gerüst (M. J. Calverley, Synlett, 157-59, 1990);
(iii) selektive enzymatische Veresterung eines C-24-Hydroxylepimers, gefolgt von chromatographischer Trennung ( WO 03/060094 ).

Die nicht-diastereoselektive Reduktion von C-24-Keto-Trienen, gefolgt von chromatographischer Trennung des Epimerengemischs (i) ist das meistverbreitete Verfahren, um das gewünschte Epimer zu erhalten. Dieser Reduktionsprozess liefert vor allem den unerwünschten C-24-Epimeralkohol (typischerweise etwa 60% des unerwünschten 24-R-Epimers), und es ist schwierig, das erwünschte S-Epimer aus solch einem Gemisch im Produktionsmaßstab chromatographisch abzutrennen.
Die stereoselektive Synthese (ii) ist ebenfalls ein schlecht aufskalierbares Verfahren aufgrund ihrer Multischritt-Struktur, der Kosten und der Tatsache, dass toxische Zwischenprodukte verwendet werden. Das enzymatische Veresterungsverfahren (iii) hat den Nachteil, dass es, abgesehen von den hohen Preisen der verwendeten Enzyme, in Abhängigkeit von der Selektivität der Enzyme 1-2 zusätzliche Reaktionsschritte einführt, die das Verfahren mit weiteren Kosten belasten.
Die stereoselektive Reduktion von C-24-Ketonen direkt zu den gewünschten C-24-Hydroxylepimeren wurde beispielsweise für Cholesterinderivate in der WO 98/24800 und von M. Ishiguro et al., J. C. S. Chem. Comm., 115-117, 1981, beschrieben. Die stereoselektive Reduktion eines Seitenkettendreifachbindung-Analogons von Calcipotriol mit einem ungeschützten Triensystem unter Verwendung von S-Alpin-Boran wurde von M. J. Calverley et al. in Bioorg. Med. Chem. Lett., 1841-1844, 3(9), 1993, beschrieben.
Ein größeres technisches Problem bei der Anwendung stereoselektiver Reduktionsverfahren zur Synthese von Calcipotriol rührt daher, dass die ungesättigten Triensysteme bisher bekannter Zwischenprodukte für die Synthese von Calcipotriol chemisch instabil sind, etwa unter lewis-sauren Bedingungen, dass sie relativ schnell oxidieren, und dass sie gewöhnlich nicht mit den typischerweise verwendeten Reaktionsbedingungen unverträglich sind. Das führt zu verringerten Ausbeuten, unreinen Produkten und aufwendigen Aufarbeitungsverfahren, insbesondere im großtechnischen Maßstab.
Es ist eine Aufgabe der Erfindung, ein alternatives Verfahren zur Synthese von Calcipotriol bereitzustellen, das eines oder mehrere der obenstehend verschiedenen beschriebenen Probleme und Nachteile beseitigt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren, um diastereomer angereicherte C-24-Hydroxylepimere von Calcipotriolderivaten unter Verwendung eines neuen Synthesewegs herzustellen, der einen stereoselektiven Reduktionsschritt umfasst. Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem neue, chemisch stabilere Zwischenprodukte, in denen das instabile Triensystem als Schwefeldioxid-Addukt geschützt ist. Durch die Herstellung diastereomer angereicherter C-24-Hydroxylepimere von Calcipotriolderivaten können die Ausbeute und Wirksamkeit der nachfolgenden Abtrennung des gewünschten C-24-S-Hydroxylepimers deutlich verbessert werden.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Überraschenderweise wurde gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel III,
worin X entweder für Wasserstoff oder OR₂ steht,
und worin R₁ und R₂ gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe stehen,
in einem inerten Lösungsmittel mit einem chiralen Reduktionsmittel oder mit einem Reduktionsmittel in der Gegenwart eines chiralen Hilfsstoffs,
reduziert werden, um ein Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Struktur IVa und IVb zu erhalten,
welches mit IVa angereichert ist, worin X, R₁ und R₂ wie obenstehend definiert sind.
Unter einem ersten Aspekt betrifft die Verbindung ein Verfahren zur Herstellung von Calcipotriol {(5Z,7E,22E,24S)-24-Cyclopropyl-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen-1α-3β-24-triol) oder Calcipotriol-Monohydrat, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst:

(a) Reduzieren einer Verbindung der allgemeinen Struktur III, worin X für OR₂ steht, und worin R₁ und R₂ gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe stehen, in einem inerten Lösungsmittel mit einem chiralen Reduktionsmittel oder mit einem Reduktionsmittel in der Gegenwart eines chiralen Hilfsstoffs, um ein Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Struktur IVa und IVb zu erhalten, welches mit IVa angereichert ist, worin X, R₁ und R₂ wie obenstehend definiert sind;
(b) Reaktion eines Gemischs von Verbindungen der allgemeinen Struktur IVa und IVb, welches mit IVa angereichert ist, in Gegenwart einer Base zu einem Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Struktur Va und Vb, welches mit Va angereichert ist,
worin X, R₁ und R₂ wie obenstehend definiert sind;
(c) Abtrennen der Verbindung mit der allgemeinen Struktur Va vom Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Struktur Va und Vb, welches mit Va angereichert ist, worin X, R₁ und R₂ wie obenstehend definiert sind;
(d) Isomerisieren der Verbindung der allgemeinen Struktur Va zu einer Verbindung der allgemeinen Struktur VIa,
worin X, R₁ und R₂ wie obenstehend definiert sind; und
(e) wenn R₁ und/oder R₂ nicht Wasserstoff sind, Entfernen der Hydroxyschutzgruppe(n) R₁ und/oder R₂ der Verbindung der allgemeinen Struktur VIa, um Calcipotriol oder Calcipotriol-Monohydrat zu bilden.

Unter einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Calcipotriol oder Calcipotriol-Monohydrat, wobei das Verfahren die obenstehenden Schritte (a)–(b) und weiterhin die folgenden Schritte umfasst:

(f) Isomerisieren des Gemisches von Verbindungen der allgemeinen Struktur Va und Vb, worin X, R₁ und R₂ wie in Anspruch 2 definiert sind, welches mit Va angereichert ist, zu einem Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Struktur VIa und VIb, welches mit VIa angereichert ist,
worin X, R₁ und R₂ wie obenstehend definiert sind;
(g) Abtrennen der Verbindung der allgemeinen Struktur VIa vom Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Struktur VIa und VIb, welches mit VIa angereichert ist, worin X, R₁ und R₂ wie obenstehend definiert sind;
h) wenn R₁ und/oder R₂ nicht Wasserstoff sind, Entfernen der Hydroxyschutzgruppe(n) R₁ und/oder R₂ der Verbindung der allgemeinen Struktur VIa, um Calcipotriol oder Calcipotriol-Monohydrat zu bilden.

Unter einem zusätzlichen weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Calcipotriol {(5Z,7E,22E,24S)-24-Cyclopropyl-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen-1α-3β-24-triol} oder Calcipotriol-Monohydrat, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst:

(j) Reduzieren einer Verbindung der allgemeinen Struktur III, worin X für Wasserstoff steht, und worin R₁ für Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe steht, in einem inerten Lösungsmittel mit einem chiralen Reduktionsmittel oder mit einem Reduktionsmittel in der Gegenwart eines chiralen Hilfsstoffs, um ein Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Struktur IVa und IVb zu erhalten, welches mit IVa angereichert ist, worin X und R₁ wie obenstehend definiert sind;
(k) Umsetzen des Gemischs von Verbindungen der allgemeinen Struktur IVa und IVb, welches mit IVa angereichert ist, in der Gegenwart einer Base, um ein Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Struktur Va und Vb zu erhalten, welches mit Va angereichert ist, worin X und R₁ wie obenstehend definiert sind;
(l) Abtrennen der Verbindung der allgemeinen Struktur Va vom Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Struktur Va und Vb, welches mit Va angereichert ist, worin X und R₁ wie obenstehend definiert sind;
(m) Hydroxylieren der Verbindung der allgemeinen Struktur Va mit einem geeigneten Hydroxylierungsmittel, wobei X und R₁ wie obenstehend definiert sind, zu einer Verbindung der allgemeinen Struktur Va, worin X für OR₂ und R₂ für Wasserstoff steht, und worin R₁ wie obenstehend definiert ist;
(o) Isomerisieren der Verbindung der allgemeinen Struktur Va zu einer Verbindung der allgemeinen Struktur VIa, worin X, R₁ und R₂ wie obenstehend definiert sind; und
(p) wenn R₁ nicht Wasserstoff ist, Entfernen der Hydroxyschutzgruppe R₁ der Verbindung der allgemeinen Struktur VIa, um Calcipotriol oder Calcipotriol-Monohydrat zu bilden.

In einem zusätzlichen weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Calcipotriol oder Calcipotriol-Monohydrat, wobei das Verfahren die Schritte (j)–(l) nach Anspruch 4 und die weiteren folgenden Schritte umfasst:

(q) Schützen der C-24-Hydroxygruppe der Verbindung der allgemeinen Struktur Va, worin X für Wasserstoff und worin R₁ für Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe steht, mit einer Hydroxyschutzgruppe;
(r) Hydroxylieren der C-24-Hydroxy-geschützten Verbindung der allgemeinen Struktur Va mit einem geeigneten Hydroxylierungsmittel, worin X und R₁ wie obenstehend definiert sind, zu einer C-24-Hydroxy-geschützten Verbindung der allgemeinen Struktur Va, worin X für OR₂ und R₂ für Wasserstoff steht, und worin R₁ wie obenstehend definiert ist;
(s) Entfernen der C-24-Hydroxyschutzgruppe der Verbindung der allgemeinen Struktur Va;
(t) Isomerisieren der Verbindung der allgemeinen Struktur Va zu einer Verbindung der allgemeinen Struktur VIa, worin X, R₁ und R₂ wie obenstehend definiert sind; und
(u) wenn R₁ nicht Wasserstoff ist, Entfernen der Hydroxyschutzgruppe R₁ der Verbindung der allgemeinen Struktur VIa, um Calcipotriol oder Calcipotriol-Monohydrat zu bilden.

Unter einem zusätzlichen weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Struktur III,
worin X entweder für Wasserstoff oder OR₂ steht,
und worin R₁ und R₂ gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe stehen,
durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Struktur VII oder VIII,
worin R₁ und R₂ wie obenstehend definiert sind,
mit Schwefeldioxid.
Unter einem zusätzlichen weiteren Aspekt betrifft diese Erfindung ein Verfahren zur Reaktion des Gemisches von Verbindungen der allgemeinen Struktur IVa und IVb,
worin X entweder für Wasserstoff oder für OR₂ steht,
und worin R₁ und R₂ gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe stehen,
welches mit IVa angereichert ist, in der Gegenwart einer Base
um ein Gemisch von Verbindungen oder allgemeinen Struktur Va und Vb zu erhalten, welches mit Va angereichert ist,
worin X, R₁ und R₂ wie obenstehend definiert sind.
Unter einem zusätzlichen weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Calcipotriol {(5Z,7E,22E,24S)-24-Cyclopropyl-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen-1α-3β-24-triol} oder Calcipotriol-Monohydrat, wobei das Verfahren eines der obenstehenden Verfahren umfasst.
Unter einem zusätzlichen weiteren Aspekt betrifft die Erfindung eine Verbindung der allgemeinen Struktur IIIa oder IIIb, oder Gemische hiervon,
worin X entweder für Wasserstoff oder OR₂ steht,
und worin R₁ und R₂ gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe stehen.
Unter einem zusätzlichen weiteren Aspekt betrifft diese Erfindung eine Verbindung der allgemeinen Struktur IVaa, IVab, IVba, IVbb, IVb, oder Gemische davon,
worin X entweder für Wasserstoff oder OR₂ steht,
und worin R₁ und R₂ gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe stehen.
Unter einem zusätzlichen weiteren Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Struktur IIIa, IIb, IVaa, IVba, IVab, IVbb als ein Zwischenprodukt in der Herstellung von Calcipotriol oder Calcipotriol-Monohydrat.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Definitionen
Soweit hier verwendet, ist eine „Hydroxyschutzgruppe" jede Gruppe, die ein Derivat bildet, welches bei den vorgesehenen Reaktionen stabil ist, wobei die Hydroxyschutzgruppe selektiv von Reagenzien entfernt werden kann, die die wiederhergestellte Hydroxylgruppe nicht angreifen. Diese Derivate können durch selektive Reaktion eines Hydroxyschutzmittels mit einer Hydroxylgruppe erhalten werden. Silylderivate, wie Silylether bildendes tert Butyldimethylsilyl, sind Beispiele von Hydroxyschutzgruppen. Silylchloride, wie z. B. tert-Butyldimethylsilylchlorid (TBSCl), Trimethylsilylchlorid, Triethylsilylchlorid, Diphenylmethylsilylchlorid, Triisopropylsilylchlorid und tert-Butyldiphenylsilylchlorid sind Beispiele für Hydroxyschutzmittel. Fluorwasserstoff, etwa wässriger HF in Acetonitril, oder Tetra-n-butylammoniumfluorid sind Beispiele für Reagenzien, die Silylgruppen entfernen können. Andere Hydroxyschutzgruppen schließen Ether, wie Tetrahydropyranyl-(THP)-ether, einschließlich Alkoxyalkylether (Acetale), so wie Methoxymethyl-(MOM)-ether, oder Ester, wie Chloracetatester, Trimethylacetat-, Acetat- oder Benzoat-Ester, ein. Nichtlimitierende Beispiele für Hydroxyschutzgruppen und Verfahren zum Schutz und zum Entfernen, alle vom Umfang dieser Anmeldung erfasst, lassen sich beispielsweise in "Protective Groups in Organic Synthesis", 3^rd ed., T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Eds., John Wiley 1999, und in "Protecting Groups", 1^st ed., P. J. Kocienski, G. Thieme 2000 finden.
Soweit hier verwendet, bedeutet "Alkyl" eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, die cyclisch oder acyclisch sein kann und ein bis zwanzig, bevorzugt ein bis sieben Kohlenstoffatome besitzt. Die Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, Isopropylgruppe, Pentylgruppe, Hexylgruppe und die tert-Butyldimethylgruppe sind nichtlimitierende Beispiele für Alkylgruppen.
Soweit hier verwendet, meint „Reduktionsmittel" alle Mittel, die in der Lage sind, die C-24-Ketogruppe einer Verbindung der allgemeinen Struktur III zu reduzieren, einschließlich enantioselektiver oder diastereoselektiver Reduktion, um eine Verbindung der allgemeinen Struktur IV zu erhalten. In einer Ausführung kann das chirale Reduktionsmittel die C-24-Ketogruppe einer Verbindung der allgemeinen Struktur III reduzieren, um ein Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Struktur IV zu ergeben, wobei dieses Gemisch angereichert ist bezüglich des gewünschten Epimers IVa (um bevorzugt das 24-S-Isomer zu erhalten). In einer anderen Ausführung kann das Reduktionsmittel die C-24-Ketogruppe einer Verbindung der allgemeinen Struktur III in Gegenwart eines chiralen Hilfsmittels reduzieren, um ein Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Struktur IV zu ergeben, wobei dieses Gemisch angereichert ist bezüglich des gewünschten Epimers IVa (um bevorzugt das 24-S-Isomer zu erhalten). Das Reduktionsmittel kann chiral oder achiral sein. Beispiele für Reduktionsmittel schließen Boran-Reduktionsmittel, Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder AlH₃, gegebenenfalls in Gegenwart von Lanthanidsalzen (z. B. LaCl₃, CeBr₃, CeCl₃) oder NaBH₃(OAc), Zn(BH₄)₂ und Et₃SiH, ein, ohne darauf beschränkt zu sein. Andere Reduktionsmittel schließen, ohne darauf beschränkt zu sein, Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Platin oder Ruthenium, Natrium in Ethanol, Isopropylalkohol und Aluminium-Isopropoxid, sowie Zinkpulver in Wasser oder Alkohol ein.
Soweit hier verwendet, schließt „Boran-Reduktionsmittel" Borane oder alle Boranderivate, etwa Borankomplexe mit Aminen oder Ethern, ein. Nichtlimitierende Beispiele von Boran-Reduktionsmitteln schließen beispielsweise N,N-Diethylanilin-Boran, Boran-Tetrahydrofuran, 9-Borabicyclononan (9-BBN), oder Borandimethylsulfid ein.
Soweit hier verwendet, meint „chiraler Hilfsstoff jede chirale Verbindung oder jeden optisch aktiven Katalysator, d. h. eine Verbindung, welche asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome umfasst, oder axial chirale Verbindungen oder Gemische von chiralen Verbindungen und/oder optisch aktive Katalysatoren, die die Ausbeute einer Verbindung der allgemeinen Struktur IVa in Bezug auf ihr Epimer (Steigerung des molaren Verhältnisses IVa:IVb) bei der Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Struktur III mit diesem Reduktionsmittel verbessern. Solche chiralen Hilfsstoffe sind also alle Verbindungen, die fähig sind, die Stereoselektivität bei der Reduktionsreaktion einer Verbindung der allgemeinen Struktur III zu erhöhen im Vergleich zu der Ausbeute oder Stereoselektivität für IVa, wenn der chirale Hilfsstoff fehlt oder nicht einbezogen wird. Nichtlimitierende Beispiele chiraler Hilfsstoffe schließen chirale 1,2-Aminoalkohole, etwa chirale cis-1-Amino-2-indanolderivate wie (1S,2R)-(–)-cis-1-Amino-2-indanol, oder cis-1-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol, wie (1S,2R)-cis-1-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol ein. Andere Beispiele sind Binaphthylderivate, wie (R)-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl-rutheniumacetat-2,2'-dihydroxy-1,1'-binaphthylderivate. Weitere Beispiele schließen, ohne darauf beschränkt zu sein, (R)-(+)-α,α-Diphenyl-2-pyrolidinmethanol, (R)-(+)-2-Amino-4-methyl-1,1-diphenyl-1-pentanol, (R)-(–)-2-Amino-3-methyl-1,1-diphenyl-1-butanol, (R)-(+)-2-Amino-1,1,3-tiphenyl-1-propanol und (1R,2S)-(–)-2-amino-1,2-diphenylethanol ein.
Soweit hier verwendet, meint „inertes Lösungsmittel" jedes organische Lösungsmittel, das mit dem Reduktionsmittel unter den verwendeten Reaktionsbedingungen verträglich ist, oder Gemische solcher Lösungsmittel. Die Auswahl eines solchen Lösungsmittels ist abhängig von dem spezifischen verwendeten Reduktionsmittel. Nichtlimitierende Beispiele inerter Lösungsmittel schließen Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, sowie Ether, etwa tert-Butylmethylether oder Tetrahydrofuran ein.
Ein Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Struktur IVa und IVb, das mit IVa angereichert ist, meint ein Gemisch, das gegebenenfalls andere Verbindungen oder Lösungsmittel enthält, in dem das molare Verhältnis (Diastereomerenverhältnis) von IVa/IVb Eins (50:50) oder größer als Eins ist, so dass das Gemisch wenigstens 50% der Verbindung der allgemeinen Struktur IVa (50% oder weniger der Verbindung der allgemeinen Struktur IVb) enthält.
Ein Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Struktur Va und Vb, das mit Va angereichert ist, meint ein Gemisch, das gegebenenfalls andere Verbindungen oder Lösungsmittel enthält, in dem das molare Verhältnis (Diastereomerenverhältnis) von Va/Vb Eins (50:50) oder größer als Eins ist, so dass das Gemisch wenigstens 50% der Verbindung der allgemeinen Struktur Va (50% oder weniger der Verbindung der allgemeinen Struktur Vb) enthält.
Ein Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Struktur VIa und VIb, das mit VIa angereichert ist, meint ein Gemisch, das gegebenenfalls andere Verbindungen oder Lösungsmittel enthält, in dem das molare Verhältnis (Diastereomerenverhältnis) von VIa/VIb Eins (50:50) oder größer als Eins ist, so dass das Gemisch wenigstens 50% der Verbindung der allgemeinen Struktur VIa (50% oder weniger der Verbindung der allgemeinen Struktur VIb) enthält.
Soweit hier verwendet, schließt „Abtrennen einer Verbindung" die Reinigung und/oder Isolierung einer Verbindung ein, etwa auf mindestens 90% Reinheit, zum Beispiel auf mindestens 95% Reinheit, 97% Reinheit, 98% Reinheit oder 99% Reinheit. Der Begriff "Abtrennen einer Verbindung" hat auch die Bedeutung der Erhöhung der Konzentration der Verbindung in einem Gemisch solcher Verbindungen ein, das gegebenenfalls Lösungsmittel enthält, dergestalt, dass das Gemisch nach der Abtrennung in höherem Maß mit der gewünschten oder bevorzugten Verbindung oder isomer, etwa einem Epimer, angereichert ist.
Ausführungsformen
In einer derzeit meistbevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht X für OR₂.
In einer derzeit bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stehen R₁ und/oder R₂ für Alkylsilyl, etwa tert-Butyidimethylsilyl, wobei es am meisten bevorzugt ist, dass R₁ und R₂ gleich sind.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stehen R₁ und R₂ für Wasserstoff.
In einer derzeit bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das Reduktionsmittel ein Boran-Reduktionsmittel, beispielsweise N,N-Diethylanilin-Boran, Boran-Tetrahydrofuran oder Borandimethylsulfid.
Der Reduktionsschritt wird mit einem chiralen Reduktionsmittel oder in Gegenwart eines chiralen Hilfsstoffs durchgeführt.
In einer derzeit bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist der chirale Hilfsstoff ein chiraler 1,2-Aminoalkohol, etwa ein chirales cis-1-Amino-2-indanolderivat wie (1S,2R)-(–)-cis-1-Amino-2-indanol.
In einer derzeit bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird der Reduktionsschritt bei einer Temperatur zwischen 10–20°C, insbesondere 15–20°C, durchgeführt.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das molare Verhältnis (Diastereomerenverhältnis IVa/IVb) eines Gemischs von Verbindungen der allgemeinen Struktur IVa und IVb, das mit IVa angereichert ist, größer als 55:45, zum Beispiel 56:44, 57:43, 59:41, 60:40, 63:37, 65:35, 68:32, 70:30, 72:28, 73:27, 74:26, 75:25, 76:24, 77:23, 78:22, 79:21, 80:20.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das molare Verhältnis (Diastereomerenverhältnis Va/Vb) eines Gemischs von Verbindungen der allgemeinen Struktur Va und Vb, das mit Va angereichert ist, größer als 55:45, zum Beispiel 56:44, 57:43, 59:41, 60:40, 63:37, 65:35, 68:32, 70:30, 72:28, 73:27, 74:26, 75:25, 76:24, 77:23, 78:22, 79:21, 80:20.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das molare Verhältnis (Diastereomerenverhältnis VIa/VIb) eines Gemischs von Verbindungen der allgemeinen Struktur VIa und VIb, das mit VIa angereichert ist, größer als 55:45, zum Beispiel 56:44, 57:43, 59:41, 60:40, 63:37, 65:35, 68:32, 70:30, 72:28, 73:27, 74:26, 75:25, 76:24, 77:23, 78:22, 79:21, 80:20.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung erfolgt eine Abtrennung der Verbindung der allgemeinen Struktur Va, beispielsweise durch Chromatographie, aus dem Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Struktur Va und Vb, das mit Va angereichert ist und bei dem X₁ R₁ und R₂ wie obenstehend definiert sind (Schritt (c)).
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung erfolgt eine Abtrennung der Verbindung der allgemeinen Struktur VIa durch Chromatographie aus dem Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Struktur VIa und VIb, das mit VIa angereichert ist und bei dem X₁ R₁ und R₂ wie obenstehend definiert sind (Schritt (g)).
Syntheseverfahren
Die Verbindungen der allgemeinen Struktur III können beispielsweise über eine Diels-Alder-Reaktion durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Struktur VII oder VIII mit Schwefeldioxid hergestellt werden. Das verwendete Schwefeldioxid kann flüssig, gasförmig oder gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel vorliegen. Geeignete Lösungsmittel für die Diels-Alder-Reaktion sind alle Lösungsmittel, die mit den Reaktionsbedingungen verträglich sind, etwa Alkane wie Hexan oder Heptan, Kohlenwasserstoffe wie Xylole, Toluol, Ether, wie Diethylether oder Methyl-tert-butylether (MTBE), Acetate, wie Ethylacetat oder 2-Propylacetat, halogenierte Lösungsmittel, wie Dichlormethan, oder Gemische dieser Lösungsmittel. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Lösungsmittel Toluol. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist das Lösungsmittel ein Gemisch eines mit Wasser unmischbaren Lösungsmittels und Wasser, etwa Toluol und Wasser. Die Reaktion kann auch in purem Schwefeldioxid ohne ein Lösungsmittel ausgeführt werden. Eine geeignete Reaktionstemperatur für den Prozess ist –50°C bis 60°C, etwa –30°C bis 50°C, –15°C bis 40°C, –5°C bis 30°C, 0°C bis 35°C, 5°C bis 30°C, und bevorzugt 10°C bis 25°C, etwa 15°C bis 20°C. In einer Ausführungsform wird das Schwefeldioxid im Überschuss verwendet (mol/mol), zum Beispiel 5-100-facher molarer Überschuss, 7-30-facher molarer Überschuss oder 10-15-facher molarer Überschuss. Ein Überschuss an nicht umgesetzten Schwefeldioxid lässt sich aus dem Reaktionsgemisch beispielsweise durch Waschen mit einer wässrigen Base, wie wässrige Natriumhydroxidlösung, oder durch Abdestillieren des Schwefeldioxids, gegebenenfalls zusammen mit einem Lösungsmittel und gegebenenfalls unter verringertem Druck, entfernen. Die Verbindungen der allgemeinen Struktur III werden üblicherweise als Gemisch ihrer Epimere IIIa und IIIb erhalten.
Das molare Verhältnis IIIa/IIIb in einem Gemisch der Epimeren, das bei der Diels-Alder-Reaktion erhalten wird, hängt von den Gruppen X, R₁ und R₂ und den verwendeten Reaktionsbedingungen ab. Die vorliegende Erfindung schließt Gemische aller möglichen Zusammensetzungen (molares Verhältnis IIIa/IIIb) ein, zum Beispiel 1:99, 2:98, 3:97, 4:96, 5:95, 10:90, 85:15, 80:20, 75:25, 30:70, 35:65, 40:60, 45:55, 50:50, 55:45, 60:40, 65:35, 70:30, 75:25, 80: 20, 85:10, 90:10, 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 99:1.
Die allgemeine Formel III schließt die obenstehenden Gemische aller möglichen Zusammensetzungen (molares Verhältnis IIIa/IIIb) ein. In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen IIIa und IIIb als Gemisch verwendet, wie in der allgemeinen Formel III im nachfolgenden Reduktionsschritt angedeutet. Das Gemisch von IIIa und IIIb kann gegebenenfalls gereinigt oder abgetrennt werden, etwa durch Chromatographie oder Kristallisation. In einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung IIIa im folgenden Reduktionsschritt verwendet. In noch einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung IIIb im nachfolgenden Reduktionsschritt verwendet.
Die Verbindungen der allgemeinen Struktur VII können beispielsweise gemäß der Verfahren synthetisiert werden, wie sie etwa von M. J. Calverley, Tetrahedron, Vol. 43, Nr. 20, S. 4609-4619, 1987 oder in der WO 87/00834 und den dort angegebenen Literaturstellen offenbart werden. Zum Beispiel kann die in diesen Literaturstellen beschriebene Verbindung VII, bei der X für OR₂ steht und sowohl R₁ als auch R₂ für tert-Butyldimethylsilyl stehen, mit wässriger Flusssäure in Acetonitril entschützt werden, um ein Gemisch von Verbindungen zu ergeben, bei denen X für OR₂ steht und entweder R₁ oder R₂ für Wasserstoff stehen, oder um eine Verbindung zu ergeben, bei der X für OR₂ steht und sowohl R₁ als auch R₂ für Wasserstoff stehen. Dieses Gemisch von Verbindungen lässt sich etwa durch Chromatographie oder kristallisiert trennen, wie hier allgemein beschrieben. Durch die Reaktion dieser Verbindungen der allgemeinen Struktur VII, bei denen R₁ und/oder R₂ für Wasserstoff stehen, mit einem geeigneten Schutzmittel, lassen sich neue Gruppen R₁ und/oder R₂ einführen. In Abhängigkeit von der Stöchiometrie des verwendeten Schutzmittels und den Reaktionsbedingungen können Gemische ungeschützter, einfach und doppelt geschützter Verbindungen erhalten werden. Alle Zwischenprodukte eines Gemischs, worin X für OR₂ steht und entweder R₁ oder R₂ für Wasserstoff stehen, können danach durch Chromatographie isoliert und mit geeigneten Schutzmitteln, die sich von den zuerst verwendeten unterscheiden, zu Verbindungen der allgemeinen Struktur VII umgesetzt werden, bei denen X für OR₂ steht und R₁ und R₂ voneinander verschieden sind.
Verbindungen der allgemeinen Struktur VII, worin X für Wasserstoff steht und R₁ für Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe, lassen sich zum Beispiel herstellen ausgehend von Verbindung 7a und/oder 7b, beschrieben von J. Calverley, Tetrahedron, Vol. 43, Nr. 20, S. 4610, 1987, und indem man den analogen Prozeduren und allgemeinen Syntheseverfahren folgt, wie sie oben stehen und in den oben erwähnten Literaturstellen beschrieben sind.
Der Reduktionsprozess der vorliegenden Erfindung kann beispielsweise durch Reaktion eines prochiralen Ketons der allgemeinen Struktur III mit einem chiralen Boran-Reduktionsmittel oder einem Boran-Reduktionsmittel in Gegenwart eines chiralen Hilfsstoffs ausgeführt werden. Der Prozess führt zur enantioselektiven/diastereoselektiven Reduktion des prochiralen Ketons, so dass eines der zwei möglichen Epimeren IVa oder IVb in Präferenz zum korrespondierenden Epimer gebildet wird. Der Grad der Enantioselektivität/Diastereoselektivität ist abhängig vom verwendeten Reduktionsmittel, dem chiralen Hilfsstoff und den Reaktionsbedingungen.
Die Reduktionsreaktion einer Verbindung der allgemeinen Struktur III wird üblicherweise in einem Temperaturintervall von –80°C bis 70°C ausgeführt, zum Beispiel –40°C bis 60°C, –15°C bis 50°C, –5°C bis 40°C, 0°C bis 5°C oder 5°C bis 35°C. In einer Ausführungsform ist das Temperaturintervall 10°C bis 30°C, zum Beispiel 15°C bis 25°C oder 15°C bis 20°C. Die optimale Temperatur hängt ab von den spezifischen Reaktionsbedingungen und den Reagenzien, die verwendet werden. In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird das Reaktionsgemisch sofort nach Vervollständigung der Reaktion auf 0–10°C gekühlt, um die Bildung von Nebenprodukten zu vermeiden. Wenn N,N-Diethylanilin-Boran als Reduktionsmittel verwendet wird, kann das gebildete N,N-Diethylanilin einfach durch Extraktion mit wässriger Salzsäure aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden. Bevorzugt ist ein molares Äquivalent von 1 M Salzsäure, bezogen auf die zu extrahierende Base.
Das Reduktionsmittel, gegebenenfalls gelöst oder vermischt mit einem inerten Lösungsmittel, kann zu der Verbindung der allgemeinen Formel III, gegebenenfalls gelöst oder vermischt mit einem inerten Lösungsmittel, gegeben werden, beispielsweise unter einer Schutzatmosphäre wie Stickstoff. Alternativ kann die Verbindung der allgemeinen Struktur III, gegebenenfalls gelöst oder vermischt mit einem inerten Lösungsmittel, zu dem Reduktionsmittel gegeben werden, gegebenenfalls gelöst oder vermischt mit einem inerten Lösungsmittel (entgegengesetzte Reihenfolge).
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird das Reduktionsmittel in einer äquimolaren Menge oder im molaren Überschuss gegenüber einer Verbindung der allgemeinen Struktur III verwendet. In einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beträgt das molare Verhältnis Reduktionsmittel/Verbindung der allgemeinen Struktur III 1,0–5,0. In einer derzeit bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beträgt das molare Verhältnis Reduktionsmittel/Verbindung der allgemeinen Struktur III 1,8–3,0, etwa 2,3–2,9 oder 2,5–2,7.
Der chirale Hilfsstoff kann mit dem Reduktionsmittel vor der Reduktion in situ reagieren, um ein chirales Reduktionsmittel zu bilden, oder der chirale Hilfsstoff kann zum Beispiel als chiraler Ligand in einem Komplex mit dem Reduktionsmittel dienen, d. h., z. B. um ein chirales Reduktionsmittel zu ergeben. Die vorliegende Erfindung schließt die Verwendung solcher chiraler Reduktionsmittel oder chiraler Ligand-Reduktionsmittel-Komplexe, welche vor der Verwendung zur Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Struktur III hergestellt und isoliert wurden, ein.
Der Begriff „Reduktionsmittel in Gegenwart eines chiralen Hilfsstoffs" schließt folglich alle chiralen Reduktionsmittel ein. Zum Beispiel kann der chirale Hilfsstoff mit einem Boran-Reduktionsmittel vor der Reduktion in situ reagieren, um ein chirales Boran-Reduktionsmittel zu bilden, oder der chirale Hilfsstoff kann als chiraler Ligand in einem Borankomplex fungieren. Beispiele für derartige Boran-Reduktionsmittel sind chirale Oxaborolidine oder Oxazaborolidine, zum Beispiel chirale Oxazaborolidinreagenzien, die abgeleitet sind von (1R,2S)-cis-1-Amino-2-indanol, (1S,2R)-cis-1-Amino-2-indanol, (S)-Prolinol, (R)-Prolinol, B-(3-Pinanyl)-9-borabicyclo[3.3.2]nonan (Alpin-Boran), oder z. B. 5,5-Diphenyl-2-methyl-3,4-propano-1,3,2-oxazaborolidin, (S)-2-Methyl-CBS-oxazaborolidin oder (R)-2-Methyl-CBS-oxazaborolidine. Die vorliegende Erfindung schließt daher die Verwendung solcher chiraler Reduktionsmittel, wie chiraler Boran-Reduktionsmittel oder chiraler Ligand-Reduktionsmittel-Komplexe, wie chiraler Ligand-Boran-Komplexe, welche vor der Verwendung zur Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Struktur III hergestellt und isoliert wurden, ein.
Ein weiteres Beispiel eines chiralen Liganden in einem Komplex mit dem Reduktionsmittel ist der Komplex aus LiAlH₄ und 2,2'-Dihydroxy-1,1'-binaphthyl.
Das molare Verhältnis Reduktionsmittel/chiraler Hilfsstoff liegt typischerweise im Bereich von 0.1–20.0, etwa 0.4–10.0, 0.3–5.0, 0.5–4.5, 1.0–4.0, 1.9–3.1, 2.1–2.9, 2.3–2.7, z. B. 10.8, 5.4, 2.6, 2.5, oder 1.6.
Der chirale Hilfsstoff kann in katalytischen Mengen vorliegen, also substöchiometrisch, oder äquimolar oder im molaren Überschuss in Bezug auf eine Verbindung der allgemeinen Struktur III bzw. auf das Reduktionsmittel. So kann das Verhältnis chiraler Hilfsstoff/Verbindung III zum Beispiel 0.25–2.5 betragen, etwa 0.5–2.0, 0.8–1.3, 0.9–1.2 oder 1.0–1.1.
Die Auswahl eines bestimmten Enantiomers des chiralen Hilfsstoffs bestimmt die stereoselektive Orientierung der Hydroxylgruppe der Verbindung der allgemeinen Struktur IV bezüglich C-24. Chirale Hilfsstoffe, die die Ausbeute an S-Konfiguration am C-24 begünstigen, sind bevorzugt.
Boran-katalysierte Reaktionen wurden beispielsweise von Deloux und Srebnik [Chem. Rev. 93, 763, 1993] besprochen. Beispiele für effiziente Katalysatoren, die auf chiral modifizierten Boranen aufbauen, können etwa in [A. Hirao, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 315, 1981; EJ. Corey, J. Am. Chem. Soc. 109, 7925, 1987], gefunden werden.
Beispiele für die Synthese und/oder Verwendung von 1,2- und 1,3-Aminoalkoholen bei stereoselektiver Reduktion mit Boran können beispielsweise in [E. Didier et al.; Tetrahedron 47, 4941-4958, 1991; C. H. Senanayake et al., Tetrahedron Letters, 36(42), 7615-18, 1995, EP 0698028 , EP 0640089 , EP 0305180 , WO 93/23408 , WO 94/26751 ] gefunden werden. Die Synthese und/oder Verwendung von chiralem cis-1-Amino-2-indanolderivaten in Boranreduktionen findet sich zum Beispiel in [C. H. Senanayake, Aldrichimica Acta, 31 (1), 1- 15, 1998; A. K. Ghosh et. al., Synthesis, 937-961, 1998; Y. Hong et. al., Tetrahedron Letters, 35(36), 6631-34, 1994; B. Di Simone, Tetrahedron Asymmetry, 6(1) 301-06, 1995; Y. Hong et al., Tetrahedron Letters, 36(36), 6631-34, 1994; R. Hett et al., Org. Process Res. & Dev., 2, 96-99, 1998; oder EP 0763005 ], und den dort zitierten Literaturstellen.
Die hier beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Calcipotriol können bezüglich der Reihenfolge der Reaktionsschritte, durch Auslassen eines oder mehrere Reaktionsschritte oder durch Einfügen weiterer Reinigungs- oder Reaktionsschritte an einer beliebigen Stelle der Reaktionsabfolge modifiziert werden. Die vorliegende Erfindung schließt alle derartige Modifikationen ein.
Das hier beschriebene Verfahren zur Herstellung von Calcipotriol schließt weiterhin alle Varianten ein, bei denen an einer beliebigen Stelle der Reaktionsabfolge die Hydroxyschutzgruppen R₁ und/oder R₂ für Verbindungen oder Zwischenprodukte, bei denen R₁ und/oder R₂ nicht für Wasserstoff stehen, entfernt werden. Verbindungen oder Zwischenprodukte, bei denen R₁ und/oder R₂ für Wasserstoff stehen, können an jeder beliebigen Stelle der Reaktionsabfolge mit Schutzmitteln geschützt werden, eingeschlossen Schutzmittel, die zu anderen Schutzgruppen führen als diejenigen, die in einer früheren Reaktionsabfolge entfernt wurden.
Verbindungen und Zwischenprodukte der vorliegenden Erfindung können asymmetrisch substituierte (chirale) Kohlenstoffatome und Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen besitzen, die zum Auftreten von isomeren Formen, z. B. Enantiomeren, Diastereomeren und geometrischen Isomeren führen können.
Epimere sind als Diastereomere bekannt, die an nur einem von mehreren tetraedrischen Stereozentren in Molekülen mit mehreren Stereozentren (wie den Vitamin-D-Analoga, auf die die vorliegende Erfindung abzielt) eine entgegengesetzte Konfiguration (R oder S) besitzen.
Die Bezeichnung von beispielsweise C-24 als das Epimeriezentrum bei einem Enantiomerenpaar setzt daher voraus, dass die Konfiguration der anderen Stereozentren des Paars identisch ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft alle Isomerieformen, wie Epimere, entweder in reiner Form oder als Gemische davon.
Die Angabe einer bestimmten Konformation oder Konfiguration entweder in den Formeln oder in den Namen der Verbindungen oder Zwischenprodukte der vorliegenden Erfindung soll zeigen, dass diese bestimmte Konformation oder Konfiguration eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung darstellt. Die Kennzeichnung einer bestimmten Konformation oder Konfiguration entweder in den Formeln oder in den Namen der Verbindungen oder Zwischenprodukte der vorliegenden Erfindung schließt alle anderen Isomere neben den beson ders gekennzeichneten, entweder in Reinform oder als Gemische davon, als eine weitere Ausführungsform der Erfindung ein.
Die Angabe einer allgemeinen Konformation oder Konfiguration entweder in den Formeln oder in den Namen der Verbindungen oder Zwischenprodukte der vorliegenden Erfindung soll zeigen, dass ein Gemisch dieser bestimmten Konformation oder Konfiguration eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung darstellt. So ist beispielsweise die Verbindung der allgemeinen Struktur III ein Gemisch von Epimeren der allgemeinen Formel IIIa und IIIb.
Die Angabe einer allgemeinen Konformation oder Konfiguration entweder in den Formeln oder in den Namen oder der Nummerierung der Verbindungen oder Zwischenprodukte der vorliegenden Erfindung schließt alle spezifischen Isomere als eine weitere Ausführungsform der Erfindung ein, auch wenn sie selbst nicht ausdrücklich erwähnt werden. Beispielsweise schließt die Verbindung der allgemeinen Formel IVa die folgenden beiden Epimere IVaa und IVab ein.
Die Bedeutung der Verbindung der allgemeinen Formel III schließt dementsprechend die Epimere IIIa und IIIb ein.
Reine stereoisomere Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen und Zwischenprodukte lassen sich durch die Verwendung von Prozeduren erhalten, die dem Fachmann bekannt sind, zum Beispiel durch Chromatographie, Kristallisation oder durch stereoselektive Synthese.
Die Abtrennungs-, Isolierungs- und Reinigungsverfahren der vorliegenden Erfindung schließen, ohne darauf beschränkt zu sein, Adsorptionschromatographie (einschließlich Säulenchromatographie und Simulated Moving Bed (SMB)), Kristallisation oder Destillation ein. Die Abtrennungs-, Isolierungs- und Reinigungsverfahren können nacheinander oder in Kombination angewandt werden.
Säulenchromatographie, brauchbar bei der Abtrennung von Vitamin-D-Analoga der vorliegenden Erfindung, ist dem Fachmann der pharmazeutischen Chemie bekannt. Die Technik verwendet eine Säule, die mit einer stationären Phase gepackt ist, zum Beispiel mit Silica, etwa vorbehandeltem Silica, die mit der zu trennenden Probe beladen wird. Die Probe wird danach mit einem geeigneten Eluenten eluiert. Die Elution kann isokratisch oder sogenannt lösungsmittelprogrammiert (Gradient) erfolgen, wobei die Zusammensetzung des Eluents gleichmäßig (z. B. linear) oder ungleichmäßig (z. B. schrittweise über die Zeit) geändert wird. Vorbehandeltes Silicagel, das dem Fachmann in der Chromatographie bekannt ist, ist eine geeignete stationäre Phase. Die Elution mit 5% (v/v) Ethylacetat in Hexan oder Heptan, gefolgt von reinem Ethylacetat, ist nur ein Beispiel für ein Elutionsprogramm, das die gewünschte Abtrennung liefert. Andere geeignete Eluenten wird der Fachmann durch Routineentwicklungsverfahren ermitteln, etwa durch Verwendung von Gemischen aus Heptan und Ethylacetat mit geeigneter Polarität.
Für den Chromatographieschritt kann jede Kombination von stationärer Phase (Packung) und Eluent verwendet werden, die in der Lage ist, das Gemisch von C-24-Epimeren zu trennen. Derartige Kombinationen können vom Fachmann leicht durch Routineexperimente bestimmt werden. Ein Beispiel für eine bevorzugte stationäre Phase ist Silica, etwa behandeltes Silica.
Die Retro-Diels-Alder-Reaktion des Gemischs von Verbindungen der allgemeinen Struktur IVa und IVb, das mit IVa angereichert ist, in Gegenwart einer Base, um ein Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Struktur Va und Vb zu erhalten, das mit Va angereichert ist und worin X, R₁ und R₂ wie obenstehend definiert sind, kann in allen Lösungsmitteln durchgeführt werden, die mit den Reaktionsbedingungen verträglich sind, etwa Alkane, wie Hexan oder Heptan, Kohlenwasserstoffe, wie Xylole, Toluol, Ether, wie Diethylether oder Methyl-tert-butylether (MTBE), Acetate, wie Ethylacetat oder 2-Propylacetat, halogenierte Lösungsmittel wie Dichlormethan, oder Gemischen dieser Lösungsmittel.
Verfahren dieser Retro-Diels-Alder-Reaktion sind dem Fachmann der Vitamin-D-Synthese bekannt (siehe z. B. M. J. Calverley, Tetrahedron, Vol. 43, Nr. 20, S. 4609-4619, 1987 oder in der WO 87/00834 ).
Bevorzugte Lösungsmittel sind Toluol, tert-Butylmethylether, Wasser oder Gemische davon. Geeignete Basen zur Verwendung in der Retro-Diels-Alder-Reaktion schließen, ohne darauf beschränkt zu sein, NaHCO₃, KHCO₃, Na₂CO₃ oder K₂CO₃ ein. In einer Ausführung der vorliegenden Erfindung ist die Base wässriges NaHCO₃ und/oder die Retro-Diels-Alder-Reaktion läuft bei Temperaturen oberhalb von 60°C, etwa oberhalb von 70°C, zwischen 70°C und 120°C, zwischen 74°C und 79°C oder 72°C und 78°C.
In einer Ausführung der vorliegenden Erfindung liegt der Temperaturbereich von Extraktionen und Phasentrennungen nach der Vervollständigung der Diels-Alder-Reaktion während der Aufarbeitung der Reaktion bei etwa 30°C–40°C.
Verbindungen der allgemeinen Struktur VIII können durch Isomerisierung von Verbindungen der allgemeinen Struktur VII erhalten werden.
Verfahren zur Isomerisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel Va und/oder Vb zu VIa und/oder VIb, oder von VII zu VIII sind dem Fachmann der Vitamin-D-Synthese bekannt. Reaktionsbedingungen finden sich z. B. bei M. J. Calverley, Tetrahedron, Vol. 43, Nr. 20, S. 4609-4619, 1987 oder in der WO 87/00834 und den dort angegebenen Literaturstellen. In einer bevorzugten Ausführung der vorliegenden Erfindung ist die Isomerisierung eine Photoisomerisierung, z. B. mit UV-Licht in Gegenwart eines Triplett-Sensibilisierers, z. B. Anthracen oder 9-Acetylanthracen.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, IV, V, VI oder VII, wobei X für Wasserstoff steht, können mit einem geeigneten Hydroxylierungsmittel hydroxyliert werden, zum Beispiel durch eine Selenit-initiierte allylische Hydroxylierung, unter den Bedingungen, die von Hesse entwickelt wurden, etwa mit SeO₂ und N-Methylmorpholin-N-oxid am Rückfluss in Methanol und/oder Dichlormethan (D. R. Andrews et al., J. Org. Chem., 1986, 51, 1637) oder wie bei M. J. Calverley, Tetrahedron, Vol. 43, Nr. 20, S. 4609-4619, 1987 oder in der WO 87/00834 beschrieben, um Verbindungen der allgemeinen Formeln III, IV, V, VI oder VII zu erhalten, wobei X für Hydroxy steht (X=OR₂ und R₂ = Wasserstoff). Die Hydroxylgruppen des Ausgangsmaterials können mit geeigneten Schutzgruppen geschützt werden, wie obenstehend definiert, mit Verfahren, wie sie obenstehend definiert sind, um etwa die unerwünschte Oxidation dieser Hydroxylgruppen zu vermeiden.
Calcipotriolhydrat kann durch Kristallisation von Calcipotriol aus wässrigen Lösungsmitteln erhalten werden, so zum Beispiel durch Verfahren, die in der WO 94/15912 beschrieben sind.
BEISPIELE
Allgemeines
Alle Chemikalien stammten aus kommerziellen Quellen, sofern nichts anders angegeben. Alle Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Für die ¹H-Nuklearmagnetresonanz-(NMR)-Spektren (300 MHz) und die ¹³C-NMR (75.6 MHz) sind die Werte der chemischen Verschiebung (δ) (in ppm) angegeben, sofern nicht anders spezifiziert; für Deuteriochloroformlösungen relativ zu einem internem Tetramethylsilan- (δ = 0.00), Chloroform- (δ = 7.26) oder Deuteriochloroform-Standard (δ = 76.81 für ¹³C-NMR). Der Wert eines Multipletts, entweder definiert (Duplett (d), Triplett (t), Quartett (q)) oder nicht definiert (m) am geschätzten Mittelpunkt wird angegeben, sofern kein Bereich angegeben wird. Alle verwendeten organischen Lösungsmittel waren technisch rein. Die Chromatographie wurde an Silicagel ausgeführt, gegebenenfalls wurde die Flash-Technik verwendet. Die mit Silicagel beschichteten TLC-Platten stammten von Merck KGaA. Vorzugsweise war das für die Chromatographie verwendete Silicagel von Merck KGaA Deutschland: LiChroprep^® Si60 (15–25 pm). Ethylacetat, Dichlormethan, Hexan, n-Hexan, Heptan oder geeignete Gemische von Ethylacetat, Dich lormethan, Methanol und Petrolether (40-60), Hexan oder Heptan wurden als Eluent verwendet, sofern nicht anders angegeben. Alle Reaktionen können im Bedarfsfall unter einer Schutzatmosphäre durchgeführt werden, zum Beispiel unter einer Stickstoffatmosphäre.
Verbindungen der allgemeinen Struktur III
Beispiel 1
III: X=OR₂, R₁, R₂ = tert-Butyldimethylsilyl
1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(3'-cyclopropyl-3'-oxoprop-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien-SO₂-Addukte
20(R),1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20-(3'-cyclopropyl-3'-oxoprop-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien (hergestellt nach dem von M. J. Calverley, Tetrahedron, Vol. 43, Nr. 20, S. 4609-4619, 1987, beschriebenen Verfahren) (20,0 g) wurde in Toluol (210 ml) bei 20°C gelöst, gefolgt von der Zugabe von Wasser (40 ml) und 50₂ (20 ml) unter Rühren. Nachdem durch Reaktion gemäß HPLC als vollständig angesehen wurde {Säule LiChrosorb Si 60 5 μm 250 × 4 mm von Merck, 2 ml/min Fluss, Detektion bei 270 nm & Massendetektion, Hexan/Ethylacetat 9:1 (v:v)}, gewöhnlich nach 2–2,5 Stunden, wurde ein Gemisch von Natriumhydroxid (27,7%, 60 ml) und Wasser (80 ml) bei 10–18°C zugegeben, bis zu einem pH-Wert des Reaktionsgemischs von 6. Die Toluolphase wurde abgetrennt und das Lösungsmittel wurde in vacuo ohne Erwärmen (vorzugsweise unterhalb von 30°C) entfernt, um zwei epimere SO₂-Addukte IIIa und IIIb als ein Feststoffgemisch zu erhalten, welches überwiegend IIIa enthielt, was durch TLC geprüft wurde. Die zwei epimeren SO₂-Addukte IIIa und IIIb konnten durch Chromatographie getrennt werden. Kristallines IIIa konnte danach durch Triturierung des Feststoffgemischs mit Methanol erhalten werden. ¹H-NMR (CDCl₃) IIIa/X=OR₂, R₁, R₂ = tert-Butyldimethylsilyl = 6,73 (dd, 1H), 6,14 (d, 1H), 4,69 (d, 1H), 4,62 (d, 1H), 4,35 (S, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,92 (d, 1H), 3,58 (d, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,2-1,2 (m, 16H), 1,11 (d, 3H), 1,05 (m, 2H), 0,90 (m, 2H), 0,87 (s, 9H), 0,85 (s, 9H), 0,68 (s, 3H), 0,06 (s, 3H), 0,05 (s, 3H), 0,04 (s, 3H), 0,02 (s, 3H) ppm.
Ansatz 1:
VII: X=OR₂, R₁, R₂ = Wasserstoff
1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(3'-cyclopropyl-3'-oxoprop-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien
20(R),1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20-(3'-cyclopropyl-3'-oxoprop-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien (hergestellt nach dem von M. J. Calverley, Tetrahedron, Vol. 43, Nr. 20, S. 4609-4619, 1987, beschriebenen Verfahren) wurde in Acetonitril gelöst. Wässrige Flusssäure (40%) wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur etwa 1 Stunde gerührt. Der Fortschritt der Reaktion konnte geeigneterwei se mittels TLC unter Verwendung von Ethylacetat als Eluent kontrolliert werden. Ethylacetat wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet und eingeengt. Die Kristalle (weiße Nadeln), die sich bildeten, wurden abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und in vacuo getrocknet, um die Titelverbindung VII (X=OR₂, R₁, R₂ = Wasserstoff). ¹H-NMR (CDCl₃) VII/X=OR₂, R₁, R₂ = Wasserstoff = 6.77 (dd, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,15 (d, 1H), 5,88 (dd, 1H), 5,13 (dd, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,14-1,20 (m, 16H), 1,14 (d, 3H), 1,08 (m, 2H), 0,89 (m, 2H), 0,61 (s, 3H) ppm.
Beispiel 2
III: X=OR₂, R₁, R₂ = Wasserstoff
1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(3'-cyclopropyl-3'-oxoprop-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien-SO₂-Addukte
Gleiches Verfahren wie in Beispiel 1, allerdings wurde als Ausgangsmaterial 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(3'-cyclopropyl-3'-oxoprop-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien aus Ansatz 1 verwendet. ¹H-NMR (CDCl₃) III/X=OR₂, R₁, R₂ = Wasserstoff δ = 6,80 (dd, 1H), 6,15 (d, 1H), 4,75 (m, 2H), 4,5-3,9 (m, 4H), 3,70 (d, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,5-0,8 (m, 25H), 0,68 (s, 3H) ppm; ¹³C-NMR (CDCl₃) III/X=OR₂, R₁, R₂ = Wasserstoff δ = 201,0, 152,1, 151,0, 133,7, 129,2, 128,3, 108,8, 67,3, 65,1, 63,6, 56,1, 55,9, 55,5, 46,5, 40,1, 39,9, 33,9, 29,8, 27,4, 23,9, 22,1, 19,5, 18,9, 12,2, 11,2 ppm.
Ansatz 2:
VII: X=OR₂, R₁ = Wasserstoff, R₂ = tert-Butyldimethylsilyl
1(S)-tert-Butyldimethylsilyl-3(R)-hydroxy-20(R)-(3'-cyclopropyl-3'-oxoprop-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien
20(R),1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20-(3'-cyclopropyl-3'-oxoprop-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien wurde unter Verwendung der gleichen Entschützungsbedingungen wie in Ansatz 1 teilweise entschützt, um ein Gemisch aus nicht umgesetzten Ausgangsmaterial, zwei teilweise entschützten Zwischenprodukten und der Verbindung aus Ansatz 1 zu erhalten. Reinigung durch Chromatographie ergab die reine Titelverbindung.
Die Werte der ¹H-NMR stimmten mit der Struktur überein. ¹H-NMR (CDCl₃) VII/X=OR₂, R₁ = Wasserstoff, R₂ = tert-Butyldimethylsilyl δ = 6,75 (dd, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,14 (d, 1H), 5,84 (d, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,47 (t, 1H), 4,22 (m, 1H), 2,85 (dd, 1H), 2,62 (dd, 1H), 2,43 (dd, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,15-1,15 (m, 15H), 1,11 (d, 3H), 1,06 (m, 2H), 0,87 (s, 9H), 0,86 (m, 2H), 0,59 (s, 3H), 0,06 (s, 3H), 0,04 (s, 3H) ppm.
Beispiel 3:
III: X=OR₂, R₁ = Wasserstoff, R₂ = tert-Butyldimethylsilyl
1(S)-tert-Butyldimethylsilyl-3(R)-hydroxy-20(R)-(3'-cyclopropyl-3'-oxoprop-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien-SO₂-Addukte
Gleiches Verfahren wie in Beispiel 1, allerdings wurde als Ausgangsmaterial 1(S)-tert-Butyldimethylsilyl-3(R)-hydroxy-20(R)-(3'-cyclopropyl-3'-oxoprop-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien aus Ansatz 2 verwendet. ¹³C-NMR (CDCl₃) III/X=OR₂, R₁ = Wasserstoff, R₂ = tert-Butyldimethylsilyl δ = 200,3, 151,5, 150,4, 132,0, 129,5, 128,0, 108,5, 66,8, 65,5, 63,8, 56,1, 55,9, 55,2, 46,2, 39,8, 33,6, 29,5, 27,2, 25,4, 23,7, 21,8, 19,2, 18,5, 17,7, 11,8, 10,7, –4,7, –5,2 ppm; ¹H-NMR (CDCl₃) IIIb/X=OR₂, R₁ = Wasserstoff, R₂ = tert-Butyldimethylsilyl δ = 6,75 (dd, 1H), 6,14 (d, 1H), 4,80 (d, 1H), 4,65 (d, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,92 (d, 1H), 3,63 (dd, 1H), 2,60 (d, 1H), 2,5-1,2 (m, 18H), 1,12 (d, 3H), 1,06 (m, 2H), 0,88 (s, 9H), 0,87 (m, 2H), 0,59 (S, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,07 (s, 3H) ppm.
Ansatz 3:
VII: X=OR₂, R₁ = COCMe₃, R₂ = tert-Butyldimethylsilyl
1(S)-tert-Butyldimethylsilyl-3(R)-trimethylacetoxy-20(R)-(3'-cyclopropyl-3'-oxoprop-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien
1(S)-tert-Butyldimethylsilyl-3(R)-hydroxy-20(R)-(3'-cyclopropyl-3'-oxoprop-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien aus Ansatz 2 wird mit Trimethylessigsäurechlorid in Gegenwart von Triethylamin in Dichlormethan umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt lässt sich durch Chromatographie reinigen, um die reine Titelverbindung zu erhalten.
Ansatz 4:
VII: X=OR₂, R₁ = COCMe₃, R₂ = Wasserstoff
1(S)-Hydroxy-3(R)-trimethylacetoxy-20(R)-(3'-cyclopropyl-3'-oxoprop-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien
1(S)-tert-Butyldimethylsilyl-3(R)-trimethylacetoxy-20(R)-(3'-cyclopropyl-3'-oxoprop-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien kann unter Verwendung der gleichen Entschützungsbedingungen wie in Ansatz 1 entschützt werden. Das erhaltene Rohprodukt lässt sich durch Chromatographie reinigen, um die reine Titelverbindung zu erhalten.
Beispiel 4:
III: X=OR₂, R₁ = COCMe₃, R₂ = Wasserstoff
1(S)-Hydroxy-3(R)-trimethylacetoxy-20(R)-(3'-cyclopropyl-3'-oxoprop-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien-SO₂-Addukte
Gleiches Verfahren wie in Beispiel 1, außer dass als Ausgangsmaterial 1(S)-Hydroxy-3(R)-trimethylacetoxy-20(R)-(3'-cyclopropyl-3'-oxoprop-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien aus Ansatz 4 verwendet wurde. ¹³C-NMR (CDCl₃) IIIa/X=OR₂, R₁ = COCMe₃, R₂ = Wasserstoff δ = 200,4, 177,6, 151,6, 150,9, 132,8, 129,3, 128,1, 108,8, 66,9, 66,3, 64,6, 55,8, 55,5, 55,3, 46,3, 39,9, 38,5, 36,3, 30,2, 29,6, 27,2, 26,9, 23,7, 21,8, 19,3, 18,6, 11,9, 10,8 ppm.
Beispiel 5:
III: X=OR₂, R₁ = COCMe₃, R₂ = tert-Butyldimethylsilyl
1(S)-tert-Butyldimethylsilyl-3(R)-trimethylacetoxy-20(R)-(3'-cyclopropyl-3'-oxoprop-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien-SO₂-Addukte
Gleiches Verfahren wie in Beispiel 1, außer dass als Ausgangsmaterial 1(S)-tert-Butyldimethylsilyl-3(R)-trimethylacetoxy-20(R)-(3'-cyclopropyl-3'-oxoprop-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien verwendet wurde, erhältlich zum Beispiel aus Ansatz 3.
Ansatz 5:
VII: X=OR₂, R₁ = COMe, R₂ = Wasserstoff
1(S)-Hydroxy-3(R)-acetoxy-20(R)-(3'-cyclopropyl-3'-oxoprop-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien
1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(3'-cyclopropyl-3'-oxoprop-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien (VII: X=OR₂, R₁, R₂ = Wasserstoff) aus Ansatz 1 wird mit einem Äquivalent Acetylchlorid in Gegenwart von Triethylamin umgesetzt. Das Produktgemisch lässt sich durch Chromatographie an Silica reinigen, um die reine Titelverbindung zu erhalten.
Beispiel 6:
III: X=OR₂, R₁ = COMe, R₂ = Wasserstoff
1(S)-Hydroxy-3(R)-acetoxy-20(R)-(3'-cyclopropyl-3'-oxoprop-1'(E)-enyl-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien-SO₂-Addukte
Gleiches Verfahren wie in Beispiel 1, außer dass als Ausgangsmaterial 1(S)-Hydroxy-3(R)-acetoxy-20(R)-(3'-cyclopropyl-3'-oxoprop-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien (VII: X=OR₂, R₁ = COMe, R₂ = Wasserstoff) verwendet wurde, erhältlich aus Ansatz 5. ¹³C-NMR (CDCl₃) IIIa/X=OR₂, R₁ = COMe, R₂ = Wasserstoff δ = 200,5, 170,3, 151,6, 150,9, 132,8, 129,2, 128,1, 108,3, 66,8, 66,4, 64,6, 55,9, 55,7, 55,3, 46,3, 39,9, 36,4, 30,4, 29,6, 27,2, 23,7, 21,8, 21,0, 19,3, 18,6, 11,9, 10,8.
Beispiel 7:
III: X=OR₂, R₁ = COMe, R₂ = tert-Butyldimethylsilyl
1(S)-tert-Butyldimethylsilyl-3(R)-acetoxy-20(R)-(3'-cyclopropyl-3'-oxoprop-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien-SO₂-Addukte
Gleiches Verfahren wie in Beispiel 1, außer dass als Ausgangsmaterial 1(S)-tert-Butyldimethylsilyl-3(R)-acetoxy-20(R)-(3'-cyclopropyl-3'-oxoprop-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien verwendet wurde. ¹H-NMR (CDCl₃) IIIa/X=OR₂, R₁ = CO-Me, R₂ = tert-Butyldimethylsilyl δ = 6,75 (dd, 1H), 6,16 (d, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,33 (s, 1H), 3,95 (d, 1H), 3,60 (d, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,31 (m, 2H), 2,15-1,2 (m, 15H), 2,03 (s, 3H), 1,11 (d, 3H), 1,07 (m, 2H), 0,89 (m, 2H), 0,88 (s, 9H), 0,68 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,07 (s, 3H) ppm.
Beispiel 8:
III: X = Wasserstoff, R₁ = tert-Butyldimethylsilyl
3(R)-tert-Butyldimethylsilyloxy-20(R)-(3'-cyclopropyl-3'-oxoprop-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien-SO₂-Addukte
Das Ausgangsmaterial VII, X = Wasserstoff, R₁ = tert-Butyldimethylsilyl (hergestellt nach den von M. J. Calverley, Tetrahedron, Vol. 43, Nr. 20, S. 4609-4619, 1987, beschriebenen Verfahren) (38.5 g) wurde in Toluol (550 ml) bei 20°C gelöst, gefolgt von der Zugabe von Wasser (105 ml) und SO₂ (53 ml) unter Rühren. Nachdem die Reaktion gemäß HPLC {Säule LiChrosorb Si 60 5 μm 250 × 4 mm von Merck, 2 ml/min Fluss, Detektion bei 270 nm & Massendetektion, Hexan/Ethylacetat 9:1 (v:v)} als beendet angesehen wurde, gewöhnlich nach 2–2,5 Stunden, wurde ein Gemisch aus Natriumhydroxid (27,7%, 150 ml) und Wasser (480 ml) bei 10–18°C zugegeben, bis ein pH-Wert des Gemischs von 6 erreicht wurde. Die Toluolphase wurde abgetrennt und das Lösungsmittel wurde in vacuo ohne Erwärmen (bevorzugt unterhalb von 30°C) entfernt, um zwei epimere SO₂-Addukte IIIa und IIIb (X = Wasserstoff, R₁ = tert-Butyldimethylsilyl) als ein Feststoffgemisch zu erhalten, welches überwiegend IIIa enthielt, was durch TLC überprüft wurde. Die zwei SO₂-Addukte konnten durch Chromatographie getrennt werden. Kristallines IIIa konnte danach durch Triturierung des Feststoffgemischs mit Methanol erhalten werden. ¹³C-NMR (CDCl₃) (III: X = Wasserstoff, R₁ = tert-Butyldimethylsilyl, Gemisch der Isomere IIIa und IIIb): 200,3, 151,6, 151,4, 149,8, 149,2, 130,5, 130,1, 128,3, 128,1, 126,6, 126,3, 110,5, 110,0, 67,4, 66,7, 66,6, 66,3, 58,0, 57,9, 55,8, 55,6, 55,3, 55,2, 46,3, 45,5, 39,9, 39,7, 34,4, 34,1, 33,9, 31,4, 30,8, 30,5, 29,6, 29,1, 27,3, 27,1, 26,7, 25,6, 25,1, 24,4, 24,1, 23,6, 23,2, 22,4, 21,9, 21,9, 19,4, 19,3, 18,6, 18,4, 17,9, 17,9, 13,9, 12,2, 11,9, 10,8, –5,0.
Verbindungen der allgemeinen Struktur IV
Beispiel 9:
SO₂-Addukt von 1(S),3(R)-Bis(tert-butyl-dimethylsilyloxy)-20(R)-(3'-cyclopropyl-3'(S)-hydroxyprop-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien (IVa: X=OR₂, R₁, R₂ = tert-Butyldimethylsilyl), und
SO₂-Addukt von 1(S),3(R)-Bis(tert-butyl-dimethylsilyloxy)-20(R)-(3'-cyclopropyl-3(R)'-hydroxyprop-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien (IVb: X=OR₂, R₁, R₂ = tert-Butyldimethylsilyl)
(1S,2R)-(–)-cis-1-Amino-2-indanol (5,0 g) wurde mit MTBE (160 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre bei 15–25°C gemischt, gefolgt von der Zugabe von N,N-Diethylanilin-Boran (16.0 ml) bei dieser Temperatur. Das Gemisch wurde gerührt, bis keine weitere Entwicklung von Wasserstoff mehr beobachtet werden konnte. Das in Beispiel 1 erhaltene Gemisch aus SO₂-Addukten von 1(S),3(R)-Bis(tert-butyl-dimethylsilyloxy)-20(R)-(3'-cyclopropyl-3'-oxoprop-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien (III: X=OR₂, R₁, R₂ = tert-Butyldimethylsilyl) wurde in Toluol (160 ml) und MTBE (80 ml) gelöst. Diese Lösung wurde tropfenweise bei 15–25°C zu dem boranhaltigen Gemisch gegeben. Das Gemisch wurde nach der vollständigen Zugabe ca. 30–60 min gerührt und mit gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung (110 ml) bei 10–15°C gequencht. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit 1 M Salzsäure (100 ml) bei 0–10°C gewaschen, gefolgt von der Wäsche mit gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung (100 ml). Die organische Phase enthielt die SO₂-Addukte von 1(S),3(R)-Bis(tert-butyl-dimethylsilyloxy)-20(R)-(3'-cyclopropyl-3(S)'-hydroxyprop-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien (IVa: X=OR₂, R₁, R₂ = tert-Butyldimethylsilyl) und die SO₂-Addukte von 1(S),3(R)-Bis(tert-butyl-dimethylsilyloxy)-20(R)-(3'-cyclopropyl-3(R)'-hydroxyprop-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien (IVb: X=OR₂, R₁, R₂ = tert-Butyldimethylsilyl) in einem molaren Verhältnis von 72-78:22-28 (IVa:IVb), was durch eine HPLC-Analyse eines Aliquots nach der Retro-Diels-Alder-Reaktion und einer Analyse gemäß dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren überprüft wurde. Verbindung IVaa wurde durch Chromatographie an Silica isoliert. ¹³C-NMR (CDCl₃) IVa/X=OR₂, R₁, R₂ = tert-Butyldimethylsilyl δ = 150,6, 137,6, 132,3, 129,3, 128,8, 109,0, 76,9, 67,3, 65,8, 64,5, 56,2, 56,1, 55,9, 46,0, 40,5, 40,0, 39,6, 34,1, 29,6, 27,4, 25,6, 25,5, 23,8, 21,8, 20,3, 17,8, 17,7, 17,4, 11,8, 2,8, 1,7, –4,7, –5,0, –5,0, –5,2 ppm.
Beispiel 10:
SO₂ Addukte von 3(R)-tert-Butyl-dimethylsilyloxy-20(R)-(3'-cyclopropyl-3'(S)-hydroxyprop-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien (IVa: X = Wasserstoff, R₁ = tert-Butyldimethylsilyl), und
SO₂-Addukte von 3(R)-tert-Butyl-dimethylsilyloxy-20(R)-(3'-cyclopropyl-3'(R)-hydroxyprop-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien (IVb: X = Wasserstoff, R₁ = tert-Butyldimethylsilyl),
(1S,2R)-(–)-cis-1-Amino-2-indanol (1,22 g, 1,08 eq.) wurde mit MTBE (36 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre bei 15–25°C gemischt, gefolgt von der Zugabe von N,N-Diethylanilin-Boran (3,6 ml, 2.7 eq.) bei dieser Temperatur. Das Gemisch wurde gerührt, bis keine weitere Entwicklung von Wasserstoff mehr beobachtet werden konnte. Das Gemisch aus SO₂-Addukten von 3(R)-tert-Butyl-dimethylsilyloxy-20(R)-(3'-cyclopropyl-3'-oxoprop-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien (III: X = Wasserstoff, R₁ = tert-Butyldimethylsilyl) (4,32 g) aus Beispiel 8 wurde in einem Gemisch aus MTBE (18 ml) und Toluol (36 ml) bei Raumtemperatur gelöst und danach über 15 min tropfenweise bei 15–25°C zu dem boranhaltigen Gemisch gegeben. Das Gemisch wurde nach vollständiger Zugabe ca. 60 min gerührt und danach mit gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung gequencht (25 ml). Die organische Phase wurde abgetrennt und mit 1 M Salzsäure (25 ml) bei 0–10°C gewaschen, gefolgt von der Wäsche mit gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung (25 ml) bei 10–20°C. Die organische Phase enthielt die SO₂-Addukte von 3(R)-tert-Butyl-dimethylsilyloxy-20(R)-(3'-cyclopropyl-3(S)'-hydroxyprop-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien (IVa: X = Wasserstoff, R₁ = tert-Butyldimethylsilyl) und die SO₂-Addukte von 3(R)-tert-Butyldimethylsilyloxy-20(R)-(3'-cyclopropyl-3(R)'-hydroxyprop-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien (IVb: X = Wasserstoff, R₁ = tert-Butyldimethylsilyl).
Verbindungen der allgemeinen Struktur V
Beispiel 11:
1(S),3(R)-Bis(tert-butyl-dimethylsilyloxy)-20(R)-(3'-cyclopropyl-3(S)'-hydroxyprop-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien (Va: X=OR₂, R₁, R₂ = tert-Butyldimethylsilyl), und
1(S),3(R)-Bis(tert-butyl-dimethylsilyloxy)-20(R)-(3'-cyclopropyl-3(R)'-hydroxyprop-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien (Vb: X=OR₂, R₁, R₂ = tert-Butyldimethylsilyl)
Die organische Phase aus Beispiel 9, welche die SO₂-Addukte von IVa (X=OR₂, R₁, R₂ = tert-Butyldimethylsilyl) und IVb (X=OR₂, R₁, R₂ = tert-Butyldimethylsilyl) enthielt, wurde intensiv mit gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung (110 ml) gerührt und danach erwärmt (Badtemperatur ca. 90°C), wobei das MTBE abdestilliert wurde. Günstigerweise konnte die Diels-Alder Reaktion mittels HPLC überprüft werden {Säule LiChrosorb Si 60 250 × 4 mm von Merck, 1 ml/min Fluss, Detektion bei 270 nm, Hexan/Ethylacetat 9:1.5 (v:v)}. Nach Vervollständigung (gewöhnlich 2–2.5 Stunden) wurde das Reaktionsgemisch auf 30–40°C gekühlt und die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung (110 ml) und Wasser (100 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und das erhaltene Öl (29 g) wurde in Hexan (200 ml) gelöst. Das organische Gemisch wurde auf ca. –15°C gekühlt, über eine kurze Silicastrecke filtriert, und der Rückstand wurde mit Hexan (ca. 100 ml) gewaschen. Die Hexan-Phase wurde mit einem Gemisch aus Methanol und Wasser (1:2) gewaschen und das organische Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Das verbleibende Öl, das ein Gemisch aus 1(S),3(R)-Bis(tert-butyl-dimethylsilyloxy)-20(R)-(3'-cyclopropyl-3(S)'-hydroxyprop-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien (Va: X=OR₂, R₁, R₂ = tert-Butyldimethylsilyl) und 1(S),3(R)-Bis(tert-butyl-dimethylsilyloxy)-20(R)-(3'-cyclopropyl-3(R)'-hydroxyprop-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien (Vb: X=OR₂, R₁, R₂ = tert-Butyldimethylsilyl) in einem molaren Verhältnis im Bereich von 72-78:22-28 (Va:Vb) enthielt, was mittels HPLC überprüft wurde {Säule LiChrosorb Si 60 5 μm 250 × 4 mm von Merck, 1 ml/min Fluss, Detektion bei 270 nm, n-Heptan/2-Propanol 100:0,25 (v:v): Retentionszeit Va ca. 14,3 min, Vb: 11,9 min; oder Hexan/Ethylacetat 90:15 (v:v): Retentionszeit Va ca. 7,6 min, Vb: 6,4 min), wurde durch Chromatographie gereinigt, wie bereits von M. J. Calverley, Tetrahedron, Vol. 43, Nr. 20, S. 4609-4619, 1987 oder in der WO 87/00834 beschrieben, um nach Kristallisation aus einem Gemisch aus Hexan und Methanol und einer kleinen Menge Triethylamin (durch langsames Abdampfen des Hexans, gefolgt von Kühlen auf –15°C) 10,9 g (98.9% HPLC-Reinheit) Va/X=OR₂, R₁, R₂ = tert-Butyldimethylsilyl zu ergeben, in völliger Übereinstimmung mit den Werten, die von M. J. Calverley in Tetrahedron, Vol. 43, Nr. 20, S. 4617, 1987, für Verbindung 22 angegeben werden. ¹³C-NMR (CDCl₃) Va/X=OR₂, R₁, R₂ = tert-Butyldimethylsilyl δ = 153,4, 142,9, 137,9, 135,2, 128,7, 121,5, 116,3, 106,4, 77,1, 70,0, 67,0, 56,2, 55,8, 45,7, 43,7, 40,2, 39,8, 36,3, 28,7, 27,5, 25,6, 25,6, 23,3, 22,0, 20,3, 18,0, 17,9, 17,4, 12,1, 2,9, 1,6, –5,0, –5,0, –5,1; Vb/X=OR₂, R₁, R₂ = tert-Butyldimethylsilyl, δ = 153,5, 142,9, 137,6, 135,3, 128,7, 121,5, 116,3, 106,4, 76,8, 70,0, 67,0, 56,2, 56,0, 45,7, 43,8, 40,2, 39,7, 36,4, 28,7, 27,6, 25,7, 25,6, 23,3, 22,0, 20,3, 18,0, 17,9, 17,3, 12,1, 2,8, 1,6, –5,0, –5,1, –5,1 ppm.
Beispiel 12:
3(R)-tert-Butyl-dimethylsilyloxy-20(R)-(3'-cyclopropyl-3(S)'-hydroxyprop-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien (Va: X = Wasserstoff, R₁ = tert-Butyldimethylsilyl), und
3(R)-tert-Butyl-dimethylsilyloxy-20(R)-(3'-cyclopropyl-3(R)'-hydroxyprop-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien (Vb: X = Wasserstoff, R₁ = tert-Butyldimethylsilyl)
Die organische Lösung aus Beispiel 10, welche die SO₂-Addukte von IVa (X = Wasserstoff, R₁ = tert-Butyldimethylsilyl), und IVb (X = Wasserstoff, R₁ = tert-Butyldimethylsilyl) enthielt, wurde intensiv mit gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung gewaschen (25 ml) und danach erwärmt (Badtemperatur ca. 90°C), wobei das MTBE abdestilliert wurde. Günstigerweise konnte die Retro-Diels-Alder-Reaktion durch HPLC überprüft werden {Säule LiChrosorb Si 60 250 × 4 mm von Merck, 1 ml/min Fluss, Detektion bei 270 nm, Hexan/Ethylacetat 9:1.5 (v:v)}. Nach Vervollständigung (etwa 2 Stunden) wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt auf 15–25°C und die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen (25 ml)., ein Gemisch von Va:Vb (X = Wasserstoff, R₁ = tert-Butyldimethylsilyl) in einem molaren Verhältnis von (75:25), was durch HPLC überprüft wurde {Säule LiChrosorb Si 60 5 μm 250 × 4 mm von Merck, 1 ml/min Fluss, Detektion bei 270 nm, Hexan/Ethylacetat 90:15 (v:v): Retentionszeit Vb: ca. 6,1 min, Retentionszeit Va: ca. 7,4 min}. ¹H-NMR (CDCl₃) Va/X = Wasserstoff, R₁ = tert-Butyldimethylsilyl δ = 6,45 (d, 1H), 5,84 (d, 1H), 5,46 (m, 2H), 4,92 (s, 1H), 4,63 (S, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 2,85 (d, 1H), 2,64 (d, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,32-1,18 (m, 17H), 1,04 (d, 3H), 0,98 (m, 1H), 0,87 (S, 9H), 0,56 (s, 3H), 0,51 (m, 2H), 0,32 (m, 1H), 0,22 (m, 1H), 0,05 (s, 3H), 0,04 (s, 3H); Vb/X = Wasserstoff, R₁ = tert-Butyldimethylsilyl = 6,45 (d, 1H), 5,83 (d, 1H), 5,47 (m, 2H), 4,90 (S, 1H), 4,62 (s, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 2,83 (d, 1H), 2,62 (d, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,18-1,17 (m, 16H), 1,03 (d, 3H), 0,96 (m, 1H), 0,86 (s, 9H), 0,55 (s, 3H), 0,50 (m, 2H), 0,30 (m, 1H), 0,20 (m, 1H), 0,05 (s, 3H), 0,04 (s, 3H).
Verbindungen der allgemeinen Struktur VI
Beispiel 13:
1(S),3(R)-Bis(tert-butyl-dimethylsilyloxy)-20(R)-(3'-cyclopropyl-3(S)'-hydroxyprop-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (X=OR₂, VIa: R₁, R₂ = tert-Butyldimethylsilyl)
1(S),3(R)-Bis(tert-butyl-dimethylsilyloxy)-20(R)-(3'-cyclopropyl-3(S)'-hydroxyprop-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (Va: X=OR₂, R₁, R₂ = tert-Butyldimethylsilyl), erhalten in Beispiel 11, wurde in Toluol unter Verwendung einer Hochdruck-UV-Lampe bei 20°C photoisomerisiert, wie bereits bei M. J. Calverley, Tetrahedron, Vol. 43, Nr. 20, S. 4609-4619, 1987 oder in der WO 87/00834 beschrieben, außer dass 9-Acetylanthracen an Stelle von Anthracen verwendet wurde, um nach Chromatographie 1(S),3(R)-Bis(tert-butyl-dimethylsilyloxy)-20(R)-(3'-cyclopropyl-3(S)'-hydroxyprop-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (VIa: X=OR₂, R₁, R₂ = tert-Butyldimethylsilyl) zu erhalten, in völliger Übereinstimmung mit den von M. J. Calverley in Tetrahedron, Vol. 43, Nr. 20, S. 4618, 1987, für Verbindung 28 angegebenen Werten.
Calcipotriol
Beispiel 14:
1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(3'-cyclopropyl-3(S)'-hydroxyprop-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien
1(S),3(R)-Bis(tert-butyl-dimethylsilyloxy)-20(R)-(3'-cyclopropyl-3(S)'-hydroxyprop-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (VIa: X=OR₂, R₁, R₂ = tert-Butyldimethylsilyl), erhalten in Beispiel 13, wurde unter Verwendung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran bei 60°C entschützt, gefolgt von Chromatographie, wie bereits von M. J. Calverley, Tetrahedron, Vol. 43, Nr. 20, S. 4609-4619, 1987 oder in der WO 87/00834 beschrieben. Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan, das einige Tropfen Triethylamin enthielt, ergab Calcipotriol in völliger Übereinstimmung mit den von M. J. Calverley in Tetrahedron, Vol. 43, Nr. 20, S. 4618, 1987 für Verbindung 4 angegebenen Werten.
Calcipotriol-Monohydrat
Beispiel 15:

Das in Beispiel 14 erhaltene Calcipotriol wurde aus Ethylacetat/Wasser kristallisiert, wie in der WO 94/15912 beschrieben, um Calcipotriol-Monohydrat in völliger Übereinstimmung mit den in diesem Patent angegebenen charakteristischen Werten zu erhalten. Diastereoselektive Reduktion unter verschiedenen Reduktionsbedingungen Beispiel 16

chiraler Hilfsstoff (eq.)	Reduktionsmittel (eq.)	Temperatur (°C)	Lösungsmittel	Verhältnis Va:Vb (%)
(1S,2R)-(–)-cis-1-Amino-2-indanol (1,1 eq.)	DEANB (2,7 eq.)	15–20	MTBE/Toluol	72:28
(1S,2R)-(–)-cis-1-Amino-2-indanol (1,1 eq.)	DEANB (2,7 eq.)	20–25	MTBE/Toluol	72:28
(1S,2R)-(–)-cis-1-Amino-2-indanol (1,1 eq.)	DEANB (2,7 eq.)	10–15	MTBE/Toluol	70:30
(1S,2R)-(–)-cis-1-Amino-2-indanol (0,5 eq.)	DEANB (2,7 eq.)	15–20	MTBE/Toluol	72:28
(1S,2R)-(–)-cis-1-Amino-2-indanol (0,25 eq.)	DEANB (2,7 eq.)	15–20	MTBE/Toluol	56:44
(1S,2R)-(–)-cis-1-Amino-2-indanol (1,1 eq.)	DEANB (1–8 eq.)	15–20	MTBE/Toluol	59:41
(1S,2R)-(–)-cis-1-Amino-2-indanol (1,1 eq.)	BH₃·THF (2,7 eq.)	15–20	MTBE/Toluol	75:25
(1S,2R)-(–)-cis-1-Amino-2-indanol (1,1 eq.)	BH₃·SMe₂ (2,7 eq.)	15–20	MTBE/Toluol	73:27
(1S,2R)-(–)-cis-1-Amino-2-indanol (1,1 eq.)	DEANB (2,7 eq.)	15–20	THF	63:37
(R)-(+)-α,α-Diphenyl-2-pyrrolidinmethanol (1 eq.)	DEANB (2,7 eq.)	15–20	MTBE/Toluol	68:32
(R)-(+)-2-Amino-4-methyl-1,1-diphenyl-1-pentanol (0,5 eq.)	DEANB (2,7 eq.)	15–20	MTBE/Toluol	72:28
(R)-(–)-2-Amino-3-methyl-1,1-diphenyl-1-butanol (0,5 eq.)	DEANB (2,7 eq.)	15–20	MTBE/Toluol	76:24
(R)-(+)-2-Amino-1,1,3-triphenyl-1-propanol (0,5 eq.)	DEANB (2,7 eq.)	15–20	MTBE/Toluol	74:26
(1R,2S)-(–)-2-Amino-1,2-diphenyl-ethanol (0,5 eq.)	DEANB (2,7 eq.)	15–20	MTBE/Toluol	57:43

Tabelle 1:
Diastereoselektive Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Struktur III mit X = OR₂ und R₁ und R₂ = tert-Butyldimethylsilyl (Gemisch aus 1(S),3(R)-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(3'-cyclopropyl-3'-oxoprop-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien-SO₂-Addukten aus Beispiel 1), nach einer zu Beispiel 9 analogen Prozedur, gefolgt von cheletroper Extrusion von Schwefeldioxid gemäß einer zu Beispiel 11 analogen Prozedur, um Verbindungen der allgemeinen Struktur Va: X=OR₂, R₁, R₂ = tert-Butyldimethylsilyl und Vb: X=OR₂, R₁, R₂ = tert-Butyldimethylsilyl unter verschiedenen Bedingungen (eq. = molare Äquivalente bezogen auf III; MTBE = tert-Butylmethylether; DEANB = N,N-Diethylanilin-Boran)

Claims

Verfahren zur Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Struktur III,
worin X entweder für Wasserstoff oder OR₂ steht, und worin R₁ und R₂ gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe stehen, in einem inerten Lösungsmittel mit einem Reduktionsmittel oder mit einem Reduktionsmittel in der Gegenwart eines chiralen Hilfsstoffs, zu einem Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Struktur IVa und IVb,
welches mit IVa angereichert ist, worin X, R₁, und R₂ wie obenstehend definiert sind.
Verfahren zur Herstellung von Calcipotriol {(5Z,7E,22E,24S)-24-Cyclopropyl-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen-1α-3β-24-triol} oder Calcipotriol-Monohydrat, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst: (a) Reduzieren einer Verbindung der allgemeinen Struktur III,
worin X für OR₂ steht, und worin R₁ und R₂ gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe stehen, in einem inerten Lösungsmittel mit einem Reduktionsmittel oder mit einem Reduktionsmittel in der Gegenwart eines chiralen Hilfsstoffs, zu einem Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Struktur IVa und IVb, welches mit IVa angereichert ist,
worin X, R₁ und R₂ wie obenstehend definiert sind; (b) Umsetzen eines Gemisches von Verbindungen der allgemeinen Struktur IVa und IVb, welches mit IVa angereichert ist, in Gegenwart einer Base zu einem Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Struktur Va und Vb, welches mit Va angereichert ist,
worin X, R₁ und R₂ wie obenstehend definiert sind; (C) Abtrennen der Verbindung mit der allgemeinen Struktur Va vom Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Struktur Va und Vb, welches mit Va angereichert ist, worin X, R₁ und R₂ wie obenstehend definiert sind; (d) Isomerisieren der Verbindung der allgemeinen Struktur Va zu einer Verbindung der allgemeinen Struktur VIa,
worin X, R₁ und R₂ wie obenstehend definiert sind; und (e) wenn R₁ und/oder R₂ nicht Wasserstoff sind, Entfernen der Hydroxyschutzgruppe(n) R₁ und/oder R₂ der Verbindung der allgemeinen Struktur VIa, um Calcipotriol oder Calcipotriol-Monohydrat zu bilden.
Verfahren zur Herstellung von Calcipotriol oder Calcipotriol-Monohydrat, wobei das Verfahren die Schritte (a)–(b) nach Anspruch 2 und die weiteren folgenden Schritte umfasst: (f) Isomerisieren des Gemisches von Verbindungen der allgemeinen Struktur Va und Vb, worin X, R₁ und R₂ wie in Anspruch 2 definiert sind, welches mit Va angereichert ist, zu einem Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Struktur VIa und VIb, welches mit VIa angereichert ist,
worin X, R₁ und R₂ wie obenstehend definiert sind; (g) Abtrennen der Verbindung der allgemeinen Struktur VIa vom Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Struktur VIa und VIb, welches mit VIa angereichert ist, worin X, R₁ und R₂ wie obenstehend definiert sind; h) wenn R₁ und/oder R₂ nicht Wasserstoff sind, Entfernen der Hydroxyschutzgruppen R₁ und/oder R₂ der Verbindung der allgemeinen Struktur VIa, um Calcipotriol oder Calcipotriol-Monohydrat zu bilden.
Verfahren zur Herstellung von Calcipotriol {(5Z,7E,22E,24S)-24-Cyclopropyl-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen-1α-3β-24-triol} oder Calcipotriol-Monohydrat, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst: (j) Reduzieren einer Verbindung der allgemeinen Struktur III,
worin X für Wasserstoff steht, und worin R₁ für Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe steht, in einem inerten Lösungsmittel mit einem Reduktionsmittel oder mit einem Reduktionsmittel in der Gegenwart eines chiralen Hilfsstoffs zu einem Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Struktur IVa und IVb, welches mit IVa angereichert ist,
worin X und R₁ wie obenstehend definiert sind; (k) Umsetzen eines Gemisches von Verbindungen der allgemeinen Struktur IVa und IVb, welches mit IVa angereichert ist, in der Gegenwart einer Base zu einem Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Struktur Va und Vb, welches mit Va angereichert ist,
worin X und R₁ wie obenstehend definiert sind; (l) Abtrennen der Verbindung der allgemeinen Struktur Va von einem Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Struktur Va und Vb, welches mit Va angereichert ist, worin X und R₁ wie obenstehend definiert sind; (m) Hydroxylieren der Verbindung der allgemeinen Struktur Va mit einem geeigneten Hydroxylierungsmittel, worin X und R₁ wie obenstehend definiert sind, zu einer Verbindung der allgemeinen Struktur Va, worin X für OR₂ und R₂ für Wasserstoff steht, und worin R₁ wie obenstehend definiert ist; (o) Isomerisieren der Verbindung der allgemeinen Struktur Va zu einer Verbindung der allgemeinen Struktur VIa,
worin X, R₁ und R₂ wie obenstehend definiert sind; und (p) wenn R₁ nicht Wasserstoff ist, Entfernen der Hydroxyschutzgruppe R₁ der Verbindung der allgemeinen Struktur VIa, um Calcipotriol oder Calcipotriol-Monohydrat zu bilden.
Verfahren zur Herstellung von Calcipotriol oder Calcipotriol-Monohydrat, wobei das Verfahren die Schritte (j)–(l) nach Anspruch 4 und die weiteren folgenden Schritte umfasst: (q) Schützen der C-24-Hydroxygruppe der Verbindung der allgemeinen Struktur Va,
worin X für Wasserstoff und worin R₁ für Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe steht, mit einer Hydroxyschutzgruppe; (r) Hydroxylieren der C-24-Hydroxy-geschützten Verbindung der allgemeinen Struktur Va mit einem geeigneten Hydroxylierungsmittel, worin X und R₁ wie obenstehend definiert sind, zu einer C-24-Hydroxy-geschützten Verbindung der allgemeinen Struktur Va, worin X für OR₂ und R₂ Wasserstoff steht, und worin R₁ wie obenstehend definiert ist; (s) Entfernen der C-24-Hydroxyschutzgruppe der Verbindung der allgemeinen Struktur Va; (t) Isomerisieren der Verbindung der allgemeinen Struktur Va zu einer Verbindung der allgemeinen Struktur VIa,
worin X, R₁ und R₂ wie obenstehend definiert sind; und (u) wenn R₁ nicht Wasserstoff ist, Entfernen der Hydroxyschutzgruppe R₁ der Verbindung der allgemeinen Struktur VIa, um Calcipotriol oder Calcipotriol-Monohydrat zu bilden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1–5, wobei der Reduzierungsschritt mit einem Reduktionsmittel in der Gegenwart eines chiralen Hilfstoffs durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1–6, wobei das Reduktionsmittel ein Boranderivat ist.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei das Reduktionsmittel N,N-Diethylanilinboran, Borantetrahydrofuran oder Borandimethylsulfid ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1–8, wobei der chirale Hilfsstoff ein chiraler 1,2-Aminoalkohol ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1–8, wobei der chirale Hilfsstoff ein chirales cis-1-Amino-2-indanol-Derivat ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1–8, wobei der chirale Hilfsstoff (1S,2R)-(–)-cis-1-Amino-2-indanol ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1–11, wobei das inerte Lösungsmittel Toluol, tert-Butylmethylether, Tetrahydrofuran oder ein Gemisch davon ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1–12, wobei das Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Struktur IVa und IVb, welche man durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Struktur III erhält, ein molares Verhältnis von IVa: IVb von mindestens 56:44 hat.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1–13, wobei der Reduktionsschritt bei einer Temperatur zwischen 10–20°C ausgeführt wird.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Struktur III,
worin X entweder für Wasserstoff oder OR₂ steht, und worin R₁ und R₂ gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe stehen, durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Struktur VII oder VIII,
worin R₁ und R₂ wie obenstehend definiert sind, mit Schwefeldioxid.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1–15, wobei die Verbindung der allgemeinen Struktur III ein Epimer der allgemeinen Struktur IIIa ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1–15, wobei die Verbindung der allgemeinen Struktur III ein Epimer der allgemeinen Struktur IIIb ist.
Verfahren zur Umsetzung des Gemisches von Verbindungen der allgemeinen Struktur IVa und IVb,
worin X entweder für Wasserstoff oder für OR₂ steht, und worin R₁ und R₂ gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe stehen, welches mit IVa angereichert ist, in der Gegenwart einer Base zu einem Gemisch von Verbindungen oder allgemeinen Struktur Va und Vb, welches mit Va angereichert ist,
worin X, R₁ und R₂ wie obenstehend definiert sind.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1–3, 15 oder 18, worin X für OR₂ steht.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1–19, worin R₁ und/oder R₂ für Alkylsilyl stehen.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1–20, worin R₁ und/oder R₂ für tert-Butyldimethylsilyl stehen.
Verfahren zur Herstellung von Calcipotriol {(5Z,7E,22E,24S)-24-Cyclopropyl-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen-1α-3β-24-triol} oder Calcipotriol-Monohydrat, wobei das Verfahren ein Verfahren nach einem der Ansprüche 1–21 umfasst.
Verbindung der allgemeinen Struktur IIIa oder IIIb oder Gemische hiervon,
worin X entweder für Wasserstoff oder OR₂ steht, und worin R₁ und R₂ gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe stehen.
Verbindung der allgemeinen Struktur IVaa, IVab, IVba, IVbb, IVb oder Gemische davon,
worin X entweder für Wasserstoff oder OR₂ steht, und worin R₁ und R₂ gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe stehen.
Verbindung nach Anspruch 23 oder 24, worin X für OR₂ steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 23–25, worin R₁ und R₂ für Alkylsilyl stehen.
Verbindung nach Anspruch 26, worin R₁ und R₂ für tert-Butyldimethylsilyl stehen.
Verbindung nach einem der Ansprüche 23–25, worin R₁ und R₂ für Wasserstoff stehen.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 23–28 als Zwischenprodukt in der Herstellung von Calcipotriol oder Calcipotriol-Monohydrat.