BR102012019046B1 - processo de obtenção dos enantiômeros de verapamil em leito móvel simulado convencional e não convencional - Google Patents

Abstract

PROCESSO DE OBTENÇÃO DOS ENANTIÔMEROS DE VERAPAMIL EM LEITO MÓVEL SIMULADO CONVENCIONAL E NÃO CONVENCIONAL. A presente invenção trata de um processo de obtenção de enantiômeros do fármaco verapamil por meio da cromatografia contínua em leito móvel simulado convencional e não convencional. Se por um lado, os enantiômeros são atualmente separados apenas em escala analítica, em processo batelada, com visão estritamente farmacêutica, por outro lado a presente invenção permite o aumento de escala na produção dos enantiômeros do fármaco possibilitando agregar valor comercial ao produto e a realização de testes clínicos em pesquisas científicas do ramo com os enantiômeros separados. Além disso, a comercialização do fármaco, enantiomericamente puro, atenderá as exigências impostas por órgãos regulamentadores de saúde, no que diz respeito à caracterização dos perfis farmacocinético e farmacodinâmico de enantiômeros individuais. A presente invenção, utilizando-se duas técnicas distintas de leito móvel simulado, permite obter os enantiômeros com custo de operação baixo e produtividade desejável em escala de tempo relativamente curta quando comparada ao processo cromatográfico operado em regime batelada, empregado atualmente. Também permite reduzir o consumo de solvente e aumentar a recuperação dos enantiômeros por unidade de massa de fase estacionária quiral utilizada.

Description

Campo da Invenção

O presente invento refere-se a um processo de obtenção dos enantiômeros do fármaco verapamil a partir de sua mistura racêmica. Mais especificamente, a presente invenção trata de um processo de separação cromatográfica contínua em leito móvel simulado convencional e não convencional, que possibilita a obtenção dos enantiômeros S-(-) e R-(+) de verapamil com elevado grau de pureza.

Fundamentos da Invenção

Estudos realizados nas últimas décadas demonstraram acentuada diferença nas atividades biológicas entre pares de enantiômeros, levando-se à conscientização da necessidade em se produzir fármacos enantiomericamente puros (MAIER eta!.,2001; SILVA JUNIOR, 2003).

Diante deste contexto, agências mundiais regulamentadoras de saúde, como o FDA (Food and Drug Administration)dos Estados Unidos e órgãos similares do Japão, Canadá e Comunidade Européia, apresentam exigências mais rigorosas quanto à concessão de novas patentes de drogas racêmicas, exigindo documentação completa quanto aos perfis farmacodinâmico e farmacocinético dos enantiômeros individuais (SILVA Jr. et ai., 2009). No Brasil, o controle e a legislação vigentes são regulamentados pela ANVISA através da RE n2 896 e RDC n2 135 (ORLANDO et ai., 2007).

Dentre os fármacos quirais produzidos, comercializados e administrados como mistura racêmica (quantidades equimolares de enantiômeros), tem-se o verapamil. Em assim sendo, a obtenção simultânea de enantiômeros individuais agregará valor comercial ao fármaco, possibilitando sua produção, em larga escala, por indústrias farmacêuticas e a realização de testes clínicos em pesquisas científicas do ramo. Além disso, a comercialização do fármaco enantiomericamente puro atenderá as exigências impostas por órgãos regulamentadores de saúde, no que diz respeito à caracterização dos perfis farmacocinético e farmacodinâmico de enantiômeros individuais. O fármaco verapamil exibe potente e seletiva atividade bloqueadora sobre os canais de cálcio, atuando como agente eficaz no tratamento de doenças cardiovasculares, tais como hipertensão, arritmias supraventriculares e angina pectoris (MATEUS et a!., 2007; YOSHIDA et a!., 2010). Apesar de seu mecanismo de ação residir no antagonismo do cálcio, os enantiômeros do fármaco verapamil diferem quanto à biodisponibilidade e exibem propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas distintas no organismo (FIEGER et aí., 1992; ALEBIC-KOLBAH; ZAVITSANOS, 1997; BRANDSTETEROVÁ; WAINER, 1999). O enantiômero S-(-)-verapamil é 20, 15 e 5 vezes mais potente para os efeitos dromotrópico, inotrópico e cronotrópico negativos, respectivamente, quando comparado ao seu antípoda R-(+)-verapamil (SAWICKI, 2001; MATEUS etal., 2007). Apesar de o enantiômero R-(+) revelar menor potência antiarrítmica, a literatura reporta trabalhos científicos que exibem sua ação antitumoral (FEDERSEL, 1993; CHAN, 1993; BERMUDEZ; BARRAGAT, 1996; BERNARDI et. al., 2003), atuando como inibidor hepatocarcinogênico, conforme estudos realizados in vitro(WARMANN et al., 2002) e in vivo (UEHARA et al., 1993). Portanto, os enantiômeros do verapamil apresentam potências distintas para funções similares e exibem diferentes atividades terapêuticas. Logo, o fármaco enantiomericamente puro pode ser administrado com dose total reduzida, possibilitando desempenhar maior eficiência perante uma determinada atividade terapêutica, com redução dos efeitos colaterais ou da toxidade (ROSA, 2005; FREITAS, 2009). O potencial farmacológico do verapamil foi demonstrado por meio de estudos in vivo pela administração da mistura racêmica do fármaco em humanos (ECHIZEN etal., 1988; EICHELBAUM etal., 1984) e em animais de experimentação (SATOH et al., 1980; LANKFORD; BAI, 1995; BHATTI; FOSTER, 1997; GIACOMINI et al., 1985; BAI et al., 1993). Raros são os estudos clínicos, reportados na literatura científica, que revelam o potencial dos enantiômeros individuais, possivelmente devido ao elevado valor comercial que apresentam. A mistura racêmica do fármaco é comercializada por R$ 314,00/grama, ao passo que seus enantiômeros puros são vendidos por R$ 145.000,00/grama, conforme cotação fornecida pela SIGMA-ALDRICH®. Dessa maneira, a separação dos enantiômeros aumentará expressivamente o valor comercial do produto.

Os sistemas leito móvel simulado convencional e não convencional referem-se a um processo de separação cromatográfica contínua contracorrente, fundamentado no fenômeno de adsorção. É constituído por um arranjo de colunas cromatográficas de leito fixo, conectadas em série, em que o contato contracorrente entre as fases sólida (adsorvente) e líquida (dessorvente) é simulado por mudanças periódicas das posições das linhas de entrada (alimentação e eluente) e saída (extrato e refinado), realizadas por válvulas rotativas, na direção do fluxo da fase líquida. Assim, a fase sólida não se move e perfis de concentração são alcançados no interior de cada coluna (GIOVANNI, 2000; GOMES; RODRIGUES, 2012).

No leito móvel simulado convencional o número de colunas cromatográficas nas zonas de transferência de massa permanece inteiro, portanto as zonas de separação são de comprimento fixo, e o tempo de troca, isto é, o tempo requerido para que as correntes de entrada (alimentação e eluente) e saída (extrato e refinado) permutem cada coluna, é realizado de forma sincronizada (LUDEMANN-HOMBOURGER et al., 2000; COX, 2005). Por outro lado, no leito móvel simulado não convencional, o número de colunas cromatográficas por zona é fracionário e as correntes de entrada e saída não se movem simultaneamente, portanto, as correntes são trocadas de forma assincrônica (SCHRAMM et al., 2003; LUDEMANN-HOMBOURGER et al., 2002).

Devido ao contato contracorrente entre o adsorvente e o dessorvente, em ambos os sistemas, o fenômeno de transferência de massa é maximizado. Logo, pode-se obter alta produtividade, baixo consumo de solvente e aumento no desempenho da separação, podendo-se gerar resultados satisfatórios de recuperação e pureza do produto (enantiômero) menos retido e mais retido, coletados nas correntes de refinado e extrato, respectivamente.

Encontram-se descritas no Estado da Técnica diversas separações que empregam o processo cromatográfico em leito móvel simulado, como o documento US 2005/0049282 de 18/12/2001, que trata do preparo dos enantiômeros puros de omeprazol.

A patente US6533940 também descreve um processo de separação de pelo menos um componente de uma mistura empregando a técnica de cromatografia em leito móvel simulado e um dispositivo que compreende um conjunto de colunas cromatográficas contendo um adsorvente (fase estacionária), montadas em série. O trabalho de Grill e colaboradores (GRILL et a/.,2004) compara a técnica de cromatografia em leito móvel simulado à cromatografia líquida de alta eficiência, comparando diferentes escalas.

Tratando especificamente da separação enantiomérica do composto verapamil, poucos trabalhos estão disponíveis na literatura, sendo que nenhum deles relata o processo de separação em escala preparativa mediante a utilização da técnica de cromatografia líquida quiral contínua. A literatura reporta apenas estudos em escala analítica e em processo batelada, com visão estritamente farmacêutica, cujas amostras provêm do plasma sanguíneo (FIEGER; BLASCHKE, 1992; SHIBUKAWA; WAINER, 1992; MATEUS et al., 2007). Neste caso, os enantiômeros são separados em escala analítica, cujas respectivas massas obtidas são destinadas para fins qualitativos e quantitativos e não comerciais. A técnica cromatográfica preparativa em batelada impede o processamento contínuo de alimentação e, consequentemente, acaba afetando o rendimento do processo (COX, 2005). O processo de separação em batelada demanda alto consumo de solvente e produtos mais diluídos, baixa produtividade e menor recuperação enantiomérica quando comparado ao processo de separação contínuo. Já o presente invento permite separar os enantiômeros do fármaco verapamil, em escala industrial, através de processo cromatográfico contínuo. A tecnologia permite obter, simultaneamente, os enantiômeros mais concentrados, com baixo custo de operação e produtividade desejável em escala de tempo relativamente curta quando comparado à cromatografia em batelada (FRANCOTTE et al., 1998; SHULTE; STRUBE, 2001; ZHANG et al., 2004). A tecnologia de separação contínua permite reduzir o consumo de solvente e melhorar a produtividade por unidade de tempo, além de aumentar a recuperação dos enantiômeros por unidade de massa de fase estacionária quiral utilizada (YU etal., 2003).

Diante do estado da técnica, a presente invenção possibilita o emprego de um processo de separação enantiomérica por cromatografia contínua em escala preparativa convencional e não convencional em leito móvel simulado, a obtenção, simultaneamente, dos enantiômeros S-(-) e R-(+) de verapamil, separadamente, com elevado grau de pureza e com alta produtividade, baixo consumo e recuperação de solvente e, principalmente, a produção em larga escala quando comparada a processos executados em regime batelada, atualmente empregados. Além das vantagens enumeradas acima, ressalta-se que o invento permite a agregação de valor comercial ao produto. Enquanto a mistura racêmica do fármaco é comercializada atualmente por R$ 314,00/grama, seus enantiômeros individuais são vendidos por R$ 145.000,00/grama.

Breve descrição da invenção

A presente invenção descreve um processo de obtenção dos enantiômeros do fármaco verapamil a partir de sua mistura racêmica, por meio da separação cromatográfica contínua em leito móvel simulado convencional e não convencional.

A invenção refere-se a um processo que compreende a separação dos enantiômeros a partir de uma mistura racêmica de verapamil empregando colunas cromatográficas com uma fase estacionária quiral a base de polissacarídeos e um eluente que permita um fator de separação dos enantiômeros de verapamil de 1,33 ou superior, alimentado de forma contínua.

O processo do presente invento possibilita a obtenção dos enantiômeros S-(-) e R-(+)de verapamil com pureza enantiomérica de 93% e 88%, respectivamente, em leito móvel simulado convencional e de 93% e 92%, respectivamente, em leito móvel simulado não convencional, com alta produtividade e em larga escala, recuperando o eluente e conquentemente diminuindo seu consumo.

Breve descrição das figuras

A estrutura e operação da presente invenção, juntamente com vantagens adicionais da mesma podem ser mais bem entendidas mediante referência às figuras em anexo e à seguinte descrição: - A Figura 1 apresenta um gráfico indicando a pureza enantiomérica ao decorrer dos ciclos experimentais em leito móvel simulado convencional, onde (Δ) indica o extrato / fí-f+^-verapamil e (o) indica o refinado / S-fJ-verapamil). - A Figura 2 apresenta um cromatograma para a análise e quantificação da pureza dos enantiômeros na corrente de extrato obtida em leito móvel simulado convencional, onde (A) indica o S-fJ-verapamil e (B) indica o fí-f+}-verapamil. As condições cromatográficas utilizadas foram: fase móvel, hexano: isopropanol: etanol: dietilamina nas proporções de 90:5:5:0,1 % (v/v/v/v); fase estacionária quiral, tris (3,5-dimetilfenilcarbamato) de amilose; vazão volumétrica, 1 ml_ min’1; detecção, 270 nm (UV); temperatura, 25 2C; volume de injeção, 20 pl_. - A Figura 3 apresenta um cromatograma para a análise e quantificação da pureza dos enantiômeros na corrente de refinado obtida em leito móvel simulado convencional, onde (A) indica o S-f-J-verapamil e (B) indica o fí-f+)-verapamil).. As condições cromatográficas utilizadas foram: fase móvel, hexano: isopropanol: etanol: dietilamina nas proporções de 90:5:5:0,1 % (v/v/v/v); fase estacionária quiral, tris (3,5-dimetilfenilcarbamato) de amilose; vazão volumétrica, 1 ml_ min'1; detecção, 270 nm (UV); temperatura, 25 δC; volume de injeção, 20 pL. - A Figura 4 apresenta um gráfico indicando a pureza enantiomérica ao decorrer dos ciclos experimentais em leito móvel simulado não convencional, onde (Δ) indica o extrato / fí-f+^-verapamil e (o) indica o refinado / S-0-verapamil). - A Figura 5 apresenta um cromatograma para a análise e quantificação da pureza dos enantiômeros na corrente de extrato obtida em leito móvel simulado não convencional, onde (A) indica o S-fJ-verapamil e (B) indica o fí-f+^-verapamil). As condições cromatográficas utilizadas foram: fase móvel, hexano: isopropanol: etanol: dietilamina nas proporções de 90:5:5:0,1 % (v/v/v/v); fase estacionária quiral, tris (3,5-dimetilfenilcarbamato) de amilose; vazão volumétrica, 1 ml_ min'1; detecção, 270 nm (UV); temperatura, 25 eC; volume de injeção, 20 pL. - A Figura 6 apresenta um cromatograma para a análise e quantificação da pureza dos enantiômeros na corrente de refinado obtida em leito móvel simulado não convencional, onde (A) indica o S-fJ-verapamil e o (B) indica o fl-f+j-verapamil) As condições cromatográficas utilizadas foram: fase móvel, hexano: isopropanol: etanol: dietilamina nas proporções de 90:5:5:0,1 % (v/v/v/v); fase estacionária quiral, tris (3,5-dimetilfenilcarbamato) de amilose; vazão volumétrica, 1 ml_ min'1; detecção, 270 nm (UV); temperatura, 25 9C; volume de injeção, 20 pl_.

Descrição Detalhada do Invento

A presente invenção trata de um processo de obtenção dos enantiômeros do fármaco verapamil, por cromatografia contínua em leito móvel simulado convencional e não convencional. O processo de obtenção dos enantiômeros ocorre em coluna cromatográfica de leito fixo recheada (empacotada) com fase estacionária quiral, selecionada dentre o grupo de fases estacionárias a base de polissacarídeos, tais como a tris(3,5-dimetilfenilcarbamato) de celulose, tris-(4- metilbenzoato) de celulose, tribenzoato de celulose e tris-[(S)-a- metilbenzilcarbamato] de amilose), dando-se preferência ao adsorvente quiral tris-(3,5-dimetilfenilcarbamato) de amilose.

A separação ocorre nos sistemas de leito móvel simulado convencional e não convencional, ambos, contendo entre 4 a 64, preferencialmente 6 colunas cromatográficas de aço inoxidável, com comprimento variando entre 50 e 500 mm, preferencialmente, 100 mm e largura variando entre 5 e 50 mm, preferencialmente, 10 mm e com partícula de tamanho variando entre 5 e 100 pm , preferencialmente 20 pm conectadas em série ou em paralelo, em qualquer configuração, totalizando uma massa variando entre 10 e 1000 gramas, preferencialmente 36 gramas de fase estacionaria quiral.

A mistura racêmica (equimolar) de verapamil é alimentada, continuamente, em uma concentração variando entre 5 a 90 g L'1 preferencialmente 12,5 g L'1 para uma vazão de alimentação variando de 0,2 a 500 mL min'1, preferencialmente de 0,61 ml_ min'1. A mistura de verapamil pode ser formada por qualquer sal ou composto de verapamil. Como eluente é empregada uma mistura ternária, preferencialmente uma mistura de hexano (90 %, em volume), isopropanol (5 %, em volume), etanol (5 %, em volume) e dietilamina (0,1 %, em volume) como aditivo. O eluente utilizado permite obter um fator de separação (ou seletividade) igual a 1,33 que, segundo Okamoto e Kaida (1994), indica a separação completa dos enantiômeros em coluna quiral baseada em polissacarídeo, visto que o valor mínimo exigido é de 1,2, conforme estabelecido pela Farmacopéia Americana. O processo de obtenção dos enantiômeros ocorre nos referidos sistemas, operados em regime contínuo, com tempos de ciclo variando entre 30 segundos e 6 horas, preferencialmente 16,8 minutos, suficientes para carga e descarga e recuperação do adsorvente da fase estacionária, em uma temperatura variando entre 15 a 35 QC, preferencialmente 25 9C e com pressão operacional de até 700 bar, preferencialmente 30 bar. Vale ressaltar que um ciclo completo corresponde ao tempo necessário para que as correntes de entrada e saída do processo retornem aos seus pontos iniciais (condição de partida).

A corrente de eluente é alimentada, em regime contínuo, para uma vazão de até 500 mL min'1, preferencialmente de 3,43 mL min'1 e de 3,87 mL min'1 para os sistemas leito móvel simulado convencional e não convencional, respectivamente.

A corrente de reciclo é alimentada, em regime contínuo, para uma vazão variando em até 500 mL min'1, preferencialmente de 10,04 mL min'1 e de 10,53 mL min'1 para os sistemas leito móvel simulado convencional e não convencional, respectivamente.

A corrente de extrato é retirada, em regime contínuo, para uma vazão variando em até 500 mL min'1, preferencialmente de 3,70 mL min'1 e de 3,04 mL min'1 para os sistemas leito móvel simulado convencional e não convencional, respectivamente.

A corrente de refinado é retirada, em regime contínuo, para uma vazão variando em até 500 mL min'1, preferencialmente de 0,33 mL min'1 e de 1,44 mL min'1 para os sistemas leito móvel simulado convencional e não convencional, respectivamente. O sistema de leito móvel simulado convencional e não convencional é constituído por dois detectores, um de polarímetro e o outro de UV-VIS (ultravioleta/visível) além de cinco bombas para as correntes de extrato, refinado, alimentação, reciclo e eluente e um conjunto de 32 válvulas pneumáticas de alta pressão (faixa de operação: 6 a 1000 bar), acionadas por ar comprimido, para mudança periódica das correntes de entrada e saída do processo. O sistema ainda pode conter uma unidade de controle, utilizado para monitorar as purezas dos enantiômeros nas correntes de extrato e refinado.

As correntes de refinado e extrato (correntes de saída do sistema) compreendem as soluções enriquecidas com os enantiômeros S-fJ-verapamil e /7-f+J-verapamil, respectivamente. As correntes de extrato e refinado são quantificadas por frações coletadas ao decorrer de cada ciclo do processo de obtenção dos enantiômeros para a análise de pureza.

Exemplo 1: Separação dos enantiômeros do fármaco verapamil em leito móvel simulado convencional

A separação dos enantiômeros do verapamil foi realizada em sistema de leito móvel simulado convencional, utilizando-se seis colunas semi- preparativas CHIRALPAK® AD (100 x 10 mm, 20 pm) conectadas em série com concentração de alimentação da mistura racêmica do fármaco de 12,5 g L'1 (pode-se atingir até 90 g L’1, correspondente a solubilidade máxima do fármaco na fase móvel). A temperatura de operação foi mantida constante e igual a 25 9C. Adotou-se a configuração 1/3/1/1 para o sistema de separação, isto é, as zonas de transferência de massa I, compreendida entre a alimentação do eluente e a retirada do extrato, III, compreendida entre a alimentação da mistura racêmica a ser separada e a retirada de refinado e IV, compreendida entre a retirada de refinado e alimentação do eluente operaram com apenas 1 (uma) coluna, ao passo que a zona de transferência de massa II, compreendida entre a retirada de extrato e a alimentação da mistura racêmica a ser separada, operou com 3 (três) colunas cromatográficas. Os parâmetros do processo, fundamentais para a separação dos enantiômeros do verapamil, estão dispostos na Tabela 1.

Ao decorrer dos ciclos de operação do referido sistema, foram coletadas frações das correntes de saída, extrato e refinado, e analisadas para a quantificação da pureza dos enantiômeros (Figura 1). Também foram obtidos valores de purezas enantioméricas globais correspondentes a 88 % e 93 % para as correntes de extrato (fl-(+/verapamil) e refinado (S-fJ-verapamil), respectivamente. A pureza global refere-se às frações coletadas ao longo de todos os ciclos de operação do sistema leito móvel simulado convencional. As purezas para as correntes de extrato (Figura 2) e refinado (Figura 3) foram determinadas através da divisão entre as respectivas áreas dos picos io cromatográficos referentes a cada enantiômero do fármaco. A Tabela 2 apresenta os parâmetros de desempenho obtidos durante a separação dos enantiômeros de verapamil em leito móvel simulado convencional. Tabela 1. Parâmetros do processo para a separação dos enantiômeros do 15 verapamil em leito móvel simulado convencional

Tabela 2. Parâmetros de desempenho para a separação dos enantiômeros de verapamil em leito móvel simulado convencional

*Produtividade expressa em quilograma de enantiômero puro por quilogramas de fase estacionária por dia.

Exemplo 2: Separação dos enantiômeros do fármaco verapamil em leito móvel simulado não convencional

A separação dos enantiômeros do verapamil foi realizada em sistema de leito móvel simulado não convencional, utilizando-se novamente seis colunas semi-preparativas CHIRALPAK® AD (100 x 10 mm, 20 pm) conectadas em série com concentração de alimentação da mistura racêmica do fármaco de 12,5 g L'1 (pode-se atingir até 90 g L'1, correspondente a solubilidade máxima do fármaco na fase móvel). A temperatura de operação foi mantida constante e igual a 25 SC. O sistema de separação operou com configuração (número de colunas por zona) de 0,98/2,66/1,40/0,96. Os parâmetros do processo de separação enantiomérica estão dispostos na Tabela 3.

As purezas dos ciclos, ao decorrer do processo, também foram monitoradas (Figura 4), e as purezas enantioméricas globais foram obtidas para as correntes de extrato (Figura 5) e refinado (Figura 6). Tabela 3 Parâmetros do processo para a separação dos enantiômeros do verapamil em leito móvel simulado não convencional.

Tabela 4 Parâmetros do processo para a separação dos enantiômeros do verapamil em leito móvel simulado não convencional.

*Produtividade expressa em quilogramas de enantiômero puro por quilogramas de fase estacionária por dia.

Exemplo 3: Análise de pureza

As análises de pureza foram realizadas em sistema de cromatografia líquida de alta eficiência, constituído por uma bomba Modelo LC- 10 20AT, por um detector UV-VIS Modelo SPD-20A e por uma controladora

Modelo CBM-20A/UFLC, todos da marca Shimadzu Corporation® (Kyoto, Japão). Os equipamentos foram integrados a um sistema de aquisição e processamento de dados, constituído por um micro-computador Intel Celeron® 1.81 GHz e software LC SOLUTION® versão 1.23 (Shimadzu Corporation® / 15 Japão).

Foram injetados 20 pL das frações coletadas em coluna analítica CHIRALPAK® AD (250 x 4,6 mm; 10 pm) (Chiral Technologies®/ Japão), recheada com fase estacionária quiral tris (3,5-dimetilfenilcarbamato) de amilose. A coluna cromatográfica foi mantida em condições isotérmicas (25 SC), com auxílio de banho termostatizado Modelo SL 152 (SOLAB® / Brasil). A fase móvel utilizada foi uma mistura ternária dos solventes hexano (90 % em volume), isopropanol (5 % em volume) e etanol (5 % em volume), todos de grau HPLC, eluindo na vazão de 1 mL min’1. Foi utilizado dietilamina (0,1 % em volume) como aditivo no eluente.

Para a separação em leito móvel simulado convencional os enantiômeros S-(-)- verapamil e R-(+)- verapamil foram obtidos com pureza enantiomérica de 93% e 88%, respectivamente. Já para a separação em leito móvel simulado não convencional os enantiômeros S-(-)- verapamil e R-(+)- verapamil foram obtidos com pureza enantiomérica de 93% e 92% respectivamente (Tabelas 2 e 4).

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Claims (18)

1. Processo de obtenção dos enantiômeros de verapamil caracterizado por compreender uma separação em escala preparativa por cromatografia contínua em leito móvel simulado convencional e não convencional compreendendo colunas cromatográficas conectadas em série ou em paralelo e com fase estacionária quiral ser selecionada dentre o grupo de fases estacionárias à base de polissacarídeos.

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato da fase estacionária quiral ser selecionada dentre o grupo de fases estacionárias a base de polissacarídeos, tais como a tris(3,5-dimetilfenilcarbamato) de celulose, tris-(4- metilbenzoato) de celulose, tribenzoato de celulose e tris-[(S)-a- metilbenzilcarbamato] de amilose), preferencialmente tris-(3,5- dimetilfenilcarbamato) de amilose.

3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender 6 colunas cromatográficas de aço inoxidável, com comprimento de 100 mm, largura de 10 mm e com partículas de tamanho de 20 pm, conectadas em série ou em paralelo, em qualquer configuração, totalizando uma massa de 36 gramas de fase estacionária quiral.

4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato da mistura racêmica de verapamil ser alimentada, continuamente, em uma concentração de 12,5 g L'1 com vazão de alimentação de 0,61 ml_ min'1.

5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender um eluente que permite um fator de separação dos enantiômeros de verapamil de 1,33 ou superior.

6. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por empregar uma mistura ternária, preferencialmente uma mistura de hexano (90 %, em volume), isopropanol (5 %, em volume), etanol (5 %, em volume) e dietilamina (0,1 %, em volume).

7. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato da corrente de eluente ser alimentada, em regime contínuo, com vazão de 3,43 mi-min'1para os sistemas leito móvel simulado convencional e de 3,87 ml_ min'1para os sistemas leito móvel simulado não convencional.

8. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por operar em regime contínuo, com tempos de ciclo de 16,8 minutos.

9. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ocorrer em uma temperatura de 25 °C e com pressão operacional de 30 bar.

10. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato da corrente de reciclo ser alimentada, em regime contínuo, com vazão de 10,04 mL min'1 para os sistemas leito móvel simulado convencional e de 10,53 mL min'1 para os sistemas leito móvel simulado não convencional.

11. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato da corrente de extrato ser retirada, em regime contínuo, com vazão de 3,70 mL min'1 para os sistemas leito móvel simulado convencional e de 3,04 mL min'1 para os sistemas leito móvel simulado não convencional.

12. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato da corrente de refinado ser retirada, em regime contínuo, para uma vazão de 0,33 mL min'1 para os sistemas leito móvel simulado convencional e de 1,44 mL min'1 para os sistemas leito móvel simulado não convencional.

13. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender os enantiômeros S-(-)- verapamil e R-(+)- verapamil com pureza enantiomérica de pelo menos 93% e de pelo menos 88%, respectivamente, em leito móvel simulado convencional.

14. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender os enantiômeros S-(-)- verapamil e R-(+)- verapamil com pureza enantiomérica de pelo menos 93% e de pelo menos 92%, respectivamente, em leito móvel simulado não convencional.

15. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender os enantiômeros S-(-)- verapamil e R-(+)- verapamil com produtividade de pelo menos 0,08 Kg/Kg e de pelo menos 0,32 Kg/Kg, respectivamente, em leito móvel simulado convencional.

16. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender os enantiômeros S-(-)- verapamil e R-(+)- verapamil com produtividade de pelo menos 0,18 Kg/Kg e de pelo menos 0,20 Kg/Kg, respectivamente, em leito móvel simulado não convencional.

17. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender os enantiômeros S-(-)- verapamil e R-(+)- verapamil com recuperação de pelo menos 80% e de pelo menos 81%, respectivamente, em leito móvel simulado convencional.

18. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender os enantiômeros S-(-)- verapamil e R-(+)- verapamil com recuperação de pelo menos 81% e de pelo menos 84%, respectivamente, em leito móvel simulado não convencional.

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