KR20220005053A - 라세미 혼합물의 키랄 분리를 통한 에틸 3-아미노-1-[(3r,4s)-4-시아노테트라히드로피란-3-일]피라졸-4-카르복실레이트의 제조 방법 - Google Patents

라세미 혼합물의 키랄 분리를 통한 에틸 3-아미노-1-[(3r,4s)-4-시아노테트라히드로피란-3-일]피라졸-4-카르복실레이트의 제조 방법 Download PDF

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KR20220005053A KR1020217039028A KR20217039028A KR20220005053A KR 20220005053 A KR20220005053 A KR 20220005053A KR 1020217039028 A KR1020217039028 A KR 1020217039028A KR 20217039028 A KR20217039028 A KR 20217039028A KR 20220005053 A KR20220005053 A KR 20220005053A
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Abstract

에틸 3-아미노-1-[(3R,4S)-4-시아노테트라히드로피란-3-일]피라졸-4-카르복실레이트 및 에틸 3-아미노-1-[(3S,4R)-4-시아노테트라히드로피란-3-일]피라졸-4-카르복실레이트의 라세미 혼합물(V)로부터의 에틸 3-아미노-1-[(3R,4S)-4-시아노테트라히드로피란-3-일]피라졸-4-카르복실레이트(VI)의 키랄 분리 방법.

Description

라세미 혼합물의 키랄 분리를 통한 에틸 3-아미노-1-[(3R,4S)-4-시아노테트라히드로피란-3-일]피라졸-4-카르복실레이트의 제조 방법
WO 2018/108969는 선택적 야누스 키나제(Janus kinase, JAK) 억제제인 화학식 I의 화합물을 개시하며, 이로써 JAK-매개 질환, 예컨대 아토피성 피부염, 관절염 및 암의 치료에 유용하다. 구체적으로, 1-[(3R,4S)-4-시아노테트라히드로피란-3-일]-3-[(2-플루오로-6-메톡시-4-피리딜)아미노]피라졸-4-카르복스아미드(I)가 개시된다.
Figure pct00001
화학식 (I)
화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에서, 키랄 분리를 라세미 혼합물(5) 상에서 수행하여 주요 중간체(6)를 단리하였다.
Figure pct00002
키랄 크로마토그래피를 위한 용리액으로서 습관적으로 사용되는 유기 용매 중 라세미 화합물 5의 낮은 용해도로 인해, 그의 분리는 하기 조건(유량: 220 mL/분; 칼럼 온도: 38 ℃) 하에 셀룰로스 트리스(3,5-디클로로페닐카르바메이트) 키랄 고정상(키랄팩(ChiralPak)® IC, 10 μM, 300x50 mm) 및 45 % 2-프로판올, 55 % CO2로 구성된 이동상을 사용하는 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 수행되어야 했다.
WO 2013/041042는 류마티스 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 및 암의 치료에 유용한 야누스 키나제 억제제로서의 피라졸 카르복스아미드를 개시한다. 이 개시내용의 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure pct00003
EP18212188 및 PCT/CN2018/120821은 1-[(3R,4S)-4-시아노테트라히드로피란-3-일]-3-[(2-플루오로-6-메톡시-4-피리딜)아미노]피라졸-4-카르복스아미드를 제조하는 방법을 개시한다. 이 방법은 하기 반응식 1에 요약된다.
반응식 1.
Figure pct00004
또한, 화학식 (V)의 라세미 혼합물의 화학식 (VI)의 거울상이성질체로의 분리는 HPLC에 의해 달성된 바와 같이 기재된다. 사용된 칼럼의 유형에 대한 개시내용은 없다.
발명의 요약
본 발명자들은 에틸 3-아미노-1-[(3R,4S)-4-시아노테트라히드로피란-3-일]피라졸-4-카르복실레이트 및 에틸 3-아미노-1-[(3S,4R)-4-시아노테트라히드로피란-3-일]피라졸-4-카르복실레이트의 라세미 혼합물(V)로부터의 에틸 3-아미노-1-[(3R,4S)-4-시아노테트라히드로피란-3-일]피라졸-4-카르복실레이트(VI)의 키랄 분리를 위한 신규하고 유리한 방법을 개발하였다.
본 발명의 한 실시양태는
용리액 및 아밀로스 트리스(3-클로로-4-메틸페닐카르바메이트) 및 아밀로스 트리스(3-클로로-5-메틸페닐카르바메이트)로부터 선택된 키랄 고정상을 사용하는 키랄 크로마토그래피에 의해 화학식 V의 라세미 혼합물의 거울상이성질체를 분리하는 단계를 포함하는,
Figure pct00005
화학식 VI의 화합물의 제조 방법이다.
Figure pct00006
상세한 설명
청구된 방법의 이점은 높은 생산성 및 높은 선택성 둘 다에서 거울상이성질체의 효율적인 분리이다. 단일 거울상이성질체를 제조하는 방법은 통상적으로 라세미 화합물의 키랄 분리 또는 거울상이성질체 선택적 반응을 수반할 것이다. 키랄 분리를 수반하는 방법의 경우에, 가능한 한 방법 초기에 이러한 키랄 분리를 갖는 것이 바람직할 것이다. 이는 원하지 않은 거울상이성질체가 후속 단계를 통해 운반되지 않기 때문에 효율을 증가시킬 것이다. 진정으로 효율적이기 위해, 방법은 2종의 거울상이성질체를 분리하는데 있어서 고도로 선택적이어야 한다. 또한, 방법은 합리적인 양의 시간 내에 적당한 비용으로 충분한 원하는 거울상이성질체를 생산하기에 충분히 높은 처리량 또는 생산성을 가져야 한다. WO2018//108969(상기 참조)에 개시된 방법에서, 유사한 중간체의 키랄 분리는 단지 0.5 KKD 미만의 생산성을 달성할 수 있었으며, 이는 다시 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 전체 방법이 대규모 제조에 사용하기에 허용되지 않는 것으로 결정되었다.
에틸 3-아미노-1-[(3R,4S)-4-시아노테트라히드로피란-3-일]피라졸-4-카르복실레이트(VI)는 1-[(3R,4S)-4-시아노테트라히드로피란-3-일]-3-[(2-플루오로-6-메톡시-4-피리딜)아미노]피라졸-4-카르복스아미드(I)의 합성에서 주요 중간체이다. 상기 언급된 바와 같이, EP18212188 및 PCT/CN2018/120821은 HPLC의 사용에 의한 화학식 V의 라세미 혼합물의 화학식 VI의 거울상이성질체 화합물로의 분리를 개시한다. 하기 반응식 2 참조
반응식 2
Figure pct00007
에틸 3-아미노-1-[(3R,4S)-4-시아노테트라히드로피란-3-일]피라졸-4-카르복실레이트 및 에틸 3-아미노-1-[(3S,4R)-4-시아노테트라히드로피란-3-일]피라졸-4-카르복실레이트의 라세미 혼합물(V)로부터의 에틸 3-아미노-1-[(3R,4S)-4-시아노테트라히드로피란-3-일]피라졸-4-카르복실레이트(VI)의 효율적인 분리 방법은, 상기 반응식 1에 기재된 나머지 단계 방법이 거울상적으로 순수한 물질 상에서 수행되는 것을 가능하게 하며, 이는 다시 각각의 단계에 대한 수율 및 전체 수율을 보다 높게할 것이기 때문에 바람직하다. 화합물 (IV) 및 (III)의 반응은 초기에 4종의 부분입체이성질체의 혼합물을 생산한다. 상기 라세미 혼합물(V)로서 제시된 (3R,4S) 및 (3S,4R) 거울상이성질체 이외에도, 거울상이성질체의 (3R,4R) 및 (3S,4S) 쌍이 또한 생산된다. 그러나, 이들 후자의 2종의 거울상이성질체는 선택적 재결정화에 의해 (V)로부터 효율적으로 분리된다.
키랄팩® IG는 3 μm 실리카 겔 상에 고정된 아밀로스 트리스(3-클로로-5-메틸페닐카르바메이트)이다.
키랄팩® AZ는 3 또는 5 μm 실리카 겔 상에 코팅된 아밀로스 트리스(3-클로로-4-메틸페닐카르바메이트)이다.
키랄 고정상(CSP)은 키랄 선택제로 변형되고 거울상이성질체 화합물의 혼합물을 분리하도록 설계된 폴리사카라이드로 유도체화된 실리카-기재 물질이다. CSP는 또한 키랄 분리 매질로서 공지되어 있다.
코팅된 폴리사카라이드-기재 키랄 고정상은 폴리사카라이드가 기저 실리카에 공유 결합되지 않은 상이다.
고정된 폴리사카라이드 키랄 고정상은 폴리사카라이드가 기저 실리카에 공유 연결된 것들이다.
키랄 분리 방법의 효율은 라세미체의 거울상이성질체 사이에 달성된 분리도 및 24 시간당 사용된 키랄 고정상의 질량당 처리된 라세미체의 질량의 관점에서 측정된 바와 같은 생산성에 의해 판단될 수 있다.
생산성(KKD)은 1 일에 키랄 고정상(CSP)의 kg당 분리될 수 있는 라세미체의 kg 양으로서 상기 문헌에서 정의된다.
선택성(α)은 방정식 1에 제시된 바와 같은 2종의 거울상이성질체의 2종의 UV 신호의 체류 인자의 비이다. 이는 2종의 UV 신호의 정점 사이의 거리로서 가시화될 수 있다.
방정식 1
Figure pct00008
여기서 TE2는 제2 용리 거울상이성질체의 체류 시간이고, TE1은 제1 용리 거울상이성질체의 체류 시간이고, T0은 이동상이 칼럼을 통과하는데 걸리는 시간이다.
기준선 분리 수단 방법은, UV 크로마토그램에서, 다음 성분의 UV 신호가 나타나기 시작하기 전에 제1 성분에 상응하는 UV 신호가 기준선으로 차츰 감소하도록 충분히 선택적이다.
용리액은 크로마토그래피를 수행하는데 사용된 이동상이다.
키랄은 분자가 그의 거울 이미지 상에서 중첩가능하지 않음을 의미한다.
거울상이성질체는 각각 2개의 중첩가능하지 않은 이미지이다. 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 시스템을 사용하여 각각의 거울상이성질체를 지정한다. 분자의 키랄 중심은 키랄 중심에 부착된 기의 배위에 따라 R 또는 S의 지정을 할당한다. 비대칭 탄소(키랄 중심)에 부착된 4개의 기의 각각의 기는 일련의 우선순위 규칙에 기초하여 순위화된다. 분자가 배향되는 경우에, 최저 순위 기가 관찰자로부터 멀리 향하고 있는 경우에, 나머지 기는 내림차순으로 계수된다. 순서가 시계방향으로 진행되는 경우에, 키랄 중심은 R로 지정된다. 순서가 반시계방향으로 진행되는 경우에, 키랄 중심은 S로 지정된다(문헌 [March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed. 1985, p97] 참조).
거울상이성질체 과잉률(e.e.) 또는 거울상이성질체 순도는 방정식 2에 나타낸 바와 같은 백분율로 표현된 조성물의 거울상이성질체 순도의 정도이다.
방정식 2:
Figure pct00009
어구 "에틸 3-아미노-1-[(3S,4R)-4-시아노테트라히드로피란-3-일]피라졸-4-카르복실레이트를 실질적으로 함유하지 않는, 에틸 3-아미노-1-[(3R,4S)-4-시아노테트라히드로피란-3-일]피라졸-4-카르복실레이트 (VI)"는 화합물(VI)의 적어도 약 80 % e.e.를 포함하는 조성물을 의미한다. 바람직하게는 이러한 조성물은 화합물(VI)의 적어도 약 90 % e.e.를 포함하고, 보다 바람직하게는 조성물은 화합물(VI)의 적어도 약 95 % e.e.를 포함하고, 가장 바람직하게는 조성물은 화합물(VI)의 98 % e.e. 초과를 포함한다.
SFC는 초임계 유체 크로마토그래피를 의미한다.
SMB는 모의 이동층 공정을 의미한다.
라세미체 또는 라세미 혼합물은 동량의 키랄 분자의 좌측- 및 우측-방향(R 및 S) 거울상이성질체를 갖는 것이다.
본 발명의 대안적 실시양태는
a) 에틸 3-아미노-1-[(3R,4S)-4-시아노테트라히드로피란-3-일]피라졸-4-카르복실레이트 및 에틸 3-아미노-1-[(3S,4R)-4-시아노테트라히드로피란-3-일]피라졸-4-카르복실레이트의 라세미 혼합물(V)을 키랄 분리 매질 상에 흡수시키는 단계;
b) 분리 매질로부터 에틸 3-아미노-1-[4-시아노테트라히드로피란-3-일]피라졸-4-카르복실레이트 거울상이성질체를 용리시키기에 충분한 양으로 키랄 분리 매질에 용매 시스템을 통과시키는 단계;
c) 에틸 3-아미노-1-[(3S,4R)-4-시아노테트라히드로피란-3-일]피라졸-4-카르복실레이트를 실질적으로 함유하지 않는, 에틸 3-아미노-1-[(3R,4S)-4-시아노테트라히드로피란-3-일]피라졸-4-카르복실레이트(VI)를 단리하는 단계
를 포함하고,
상기 키랄 분리 매질은 실리카 겔 상에 고정된 아밀로스 트리스(3-클로로-5-메틸페닐카르바메이트) 또는 실리카 겔 상에 코팅된 아밀로스 트리스(3-클로로-4-메틸페닐카르바메이트)인
에틸 3-아미노-1-[(3S,4R)-4-시아노테트라히드로피란-3-일]피라졸-4-카르복실레이트를 실질적으로 함유하지 않는, 에틸 3-아미노-1-[(3R,4S)-4-시아노테트라히드로피란-3-일]피라졸-4-카르복실레이트(VI)의 단리 방법이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 키랄 고정상은 아밀로스 트리스(3-클로로-4-메틸페닐카르바메이트), 아밀로스 트리스(5-클로로-2-메틸페닐카르바메이트), 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐카르바메이트) 및 아밀로스 트리스(3-클로로-5-메틸페닐카르바메이트)로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 키랄 고정상은 실리카 겔 상에 코팅되거나 고정된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 키랄 고정상은 실리카 겔 상에 고정된 아밀로스 트리스(3-클로로-5-메틸페닐카르바메이트)이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 칼럼은 실리카 겔 상에 코팅된 아밀로스 트리스(3-클로로-4-메틸페닐카르바메이트)이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 용리액은 아세토니트릴이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 방법의 생산성은 2.0 KKD 초과이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 방법의 생산성은 약 2.0 내지 약 6.0 KKD, 바람직하게는 약 3.0 내지 약 5.0 KKD의 범위이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 방법의 선택성은 약 1.0 내지 약 4.0, 바람직하게는 약 1.5 내지 약 3.5의 범위이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 온도는 약 20 ℃ 내지 약 40 ℃, 바람직하게는 약 25 ℃ 내지 약 35 ℃이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 라세미체(V)의 농도는 약 100 g/L 내지 약 300 g/L, 바람직하게는 약 200 g/L이다.
실시예
실시예 1 유기 용매 중 화합물(V)의 용해도
물 및 유기 용매 세트 중의 화합물(V)의 용해도를 측정하였다. 결과를 표 1에 나타내었다.
Figure pct00010
화합물(V)은 놀랍게도 크로마토그래피 분리를 수행하기 위해 선택되는 용매 중 하나인 아세토니트릴에 고도로 가용성인 것으로 관찰되었다.
실시예 2 키랄 고정상 스크리닝
에틸 3-아미노-1-[(3R,4S)-4-시아노테트라히드로피란-3-일]피라졸-4-카르복실레이트 및 에틸 3-아미노-1-[(3S,4R)-4-시아노테트라히드로피란-3-일]피라졸-4-카르복실레이트의 라세미 혼합물(화학식 V)로부터 에틸 3-아미노-1-[(3R,4S)-4-시아노테트라히드로피란-3-일]피라졸-4-카르복실레이트(화학식 VI)를 분리하는 일련의 키랄 고정상의 능력을 샘플을 희석하기 위한 용매로서 및 크로마토그래피를 수행하기 위한 용리액(또는 이동상)으로서 아세토니트릴을 사용하여 측정하였다. 결과는 표 2에 주어진다.
이 연구를 위한 작동 조건은 하기 표 2에 주어진다;
Figure pct00011
Figure pct00012
표 3에 제시된 결과에 의해 입증된 바와 같이, 조사된 키랄 고정상의 절반 미만이 (V)의 라세미 혼합물의 어느 정도의 분리를 가능하게 하였다. (V)의 분리를 가능하게 하는 것들 중에서 단지 2개의 칼럼만이 (V)의 기준선 분해를 가능하게 하였다: 실리카 겔 칼럼 상에 고정된 아밀로스 트리스(3-클로로-5-메틸페닐카르바메이트)(키랄팩® IG) 및 실리카 겔 칼럼 상에 코팅된 아밀로스 트리스(3-클로로-4-메틸페닐카르바메이트)(키랄팩® AZ).
실시예 3 - 생산성
라세미 혼합물(V) 20 mg이 아세토니트릴 중에 200 g/L로 가용화되었다. 이 용액을 실리카 겔 칼럼(키랄팩® IG)(250 x 4.6 mm) 상에 고정된 아밀로스 트리스(3-클로로-5-메틸페닐카르바메이트) 상에 주입하였다. 샘플을 25 ℃에서 아세토니트릴로 용리시켰다. 거울상이성질체 둘 다를 수득하였다. 생산성(KKD)은 1일에 키랄 고정상의 kg 당 3.0 내지 3.5 kg의 라세미체인 것으로 추정되었다.
아세토니트릴 중에 200 g/L로 가용화된 라세미 혼합물(V) 20 mg을 또한 실리콘 겔 칼럼(키랄팩® AZ)(250 x 4.6 mm) 상에 코팅된 아밀로스 트리스(3-클로로-4-메틸페닐카르바메이트) 상에 주입하였다. 25 ℃에서 아세토니트릴로 용리시킨 후, 거울상이성질체 둘 다를 수득하였다. 생산성(KKD)은 1일에 키랄 고정상의 kg 당 4.0 내지 5.0 kg의 라세미체인 것으로 추정되었다.

Claims (17)

  1. 용리액 및 아밀로스 트리스(3-클로로-4-메틸페닐카르바메이트) 및 아밀로스 트리스(3-클로로-5-메틸페닐카르바메이트)로부터 선택된 키랄 고정상을 사용하는 키랄 크로마토그래피에 의해 화학식 V의 라세미 혼합물의 거울상이성질체를 분리하는 단계를 포함하는,
    Figure pct00013

    거울상이성질체의 혼합물로부터 화학식 VI의 화합물의 제조 방법.
    Figure pct00014
  2. 제1항에 있어서, 생산성이 2.0 KKD 초과인 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 키랄 고정상이 실리카 겔 상에 고정된 아밀로스 트리스(3-클로로-5-메틸페닐카르바메이트)인 제조 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 키랄 고정상이 실리카 겔 상에 코팅된 아밀로스 트리스(3-클로로-4-메틸페닐카르바메이트)인 제조 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 용리액이 아세토니트릴인 제조 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 방법의 생산성이 약 2.0 내지 약 6.0 KKD, 바람직하게는 약 3.0 내지 약 5.0 KKD의 범위인 제조 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 방법의 선택성이 약 1.0 내지 약 4.0, 바람직하게는 약 1.5 내지 약 3.5의 범위인 제조 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 약 20 ℃ 내지 약 40 ℃, 바람직하게는 약 25 ℃ 내지 약 35 ℃의 온도에서 수행하는 제조 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 약 100 g/L 내지 약 300 g/L, 바람직하게는 약 200 g/L의 라세미 혼합물(V)의 농도를 갖는 제조 방법.
  10. a) 에틸 3-아미노-1-[(3R,4S)-4-시아노테트라히드로피란-3-일]피라졸-4-카르복실레이트 및 에틸 3-아미노-1-[(3S,4R)-4-시아노테트라히드로피란-3-일]피라졸-4-카르복실레이트의 라세미 혼합물(V)을 키랄 분리 매질 상에 흡수시키는 단계;
    b) 분리 매질로부터 에틸 3-아미노-1-[4-시아노테트라히드로피란-3-일]피라졸-4-카르복실레이트 거울상이성질체를 용리시키기에 충분한 양으로 키랄 분리 매질에 용매 시스템을 통과시키는 단계;
    c) 에틸 3-아미노-1-[(3S,4R)-4-시아노테트라히드로피란-3-일]피라졸-4-카르복실레이트를 실질적으로 함유하지 않는, 에틸 3-아미노-1-[(3R,4S)-4-시아노테트라히드로피란-3-일]피라졸-4-카르복실레이트(VI)를 단리하는 단계
    를 포함하고,
    상기 키랄 분리 매질은 실리카 겔 상에 고정된 아밀로스 트리스(3-클로로-5-메틸페닐카르바메이트) 또는 실리카 겔 상에 코팅된 아밀로스 트리스(3-클로로-4-메틸페닐카르바메이트)인
    에틸 3-아미노-1-[(3S,4R)-4-시아노테트라히드로피란-3-일]피라졸-4-카르복실레이트를 실질적으로 함유하지 않는, 에틸 3-아미노-1-[(3R,4S)-4-시아노테트라히드로피란-3-일]피라졸-4-카르복실레이트(VI)의 단리 방법.
  11. 제10항에 있어서, 키랄 분리 매질이 실리카 겔 상에 고정된 아밀로스 트리스(3-클로로-5-메틸페닐카르바메이트)인 단리 방법.
  12. 제10항에 있어서, 키랄 분리 매질이 실리카 겔 상에 코팅된 아밀로스 트리스(3-클로로-4-메틸페닐카르바메이트)인 단리 방법.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 용매 시스템이 아세토니트릴을 포함하는 단리 방법.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 약 2.0 내지 약 6.0 KKD, 바람직하게는 약 3.0 내지 약 5.0 KKD 범위의 생산성을 갖는 단리 방법.
  15. 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 방법의 선택성이 약 1.0 내지 약 4.0, 바람직하게는 약 1.5 내지 약 3.5의 범위인 단리 방법.
  16. 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 온도가 약 20 ℃ 내지 약 40 ℃, 바람직하게는 약 25 ℃ 내지 약 35 ℃인 단리 방법.
  17. 제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 라세미 혼합물(V)의 농도가 약 100 g/L 내지 약 300 g/L, 바람직하게는 약 200 g/L인 단리 방법.
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