CN102993135A - 一种奥利司他的纯化方法 - Google Patents
一种奥利司他的纯化方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102993135A CN102993135A CN2012105943578A CN201210594357A CN102993135A CN 102993135 A CN102993135 A CN 102993135A CN 2012105943578 A CN2012105943578 A CN 2012105943578A CN 201210594357 A CN201210594357 A CN 201210594357A CN 102993135 A CN102993135 A CN 102993135A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- orlistat
- polar solvent
- polar
- purification process
- product
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明属医药合成领域,公开了一种奥利司他的纯化方法,通过极性溶剂结晶、非极性溶剂结晶两步溶媒精制,经HPLC测定,可以获得含量99%以上,最大单杂0.1%以内,符合USP35标准的奥利司他。本发明研究开发的奥利司他纯化方法简单,设备投资少,生产成本低,产品质量高,工艺稳定,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种高纯度奥利司他的制备方法。
背景技术
奥利司他(orlistat)是罗氏公司最早开发的新型减肥药物,也是惟一一种非中枢神经减肥药,它是长效和强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂,通过与胃和小肠内的胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸部位结合形成共价键,使脂肪酶失去活性,阻止食物中脂肪分解、吸收和利用,从而达到减肥的目的。其结构式如式I所示。
式I
目前奥利司他可以通过全合成和发酵两种方法生产。中国专利CN319596A公开了一种通过十二步化学合成路线来生产奥利司他的方法,该方法收率低,试剂成本高,无实用性。中国专利CN1765892A公开了一种通过烯醇桂醚与月桂醛在几种手性催化剂的作用下,缩合得到手性羟基十六酮酸酯的方法,虽然反应只有八步,但仍然没有成本优势。相对于全合成来说,发酵法虽然产物中杂质较多,目标产物起始含量低,但是整个生产成本仍占优势。因而国内外众多医药企业都依靠发酵法生产奥利司他,但是后期如何提取纯化获得高质量的产品成为研究的热点和难点。
美国专利US4598089在1986年报道了通过微生物发酵生产奥利司他中间体的技术,提取纯化中间体依次采用硅胶为载体,氯仿洗脱,以及二次上硅胶,正己烷和乙酸乙酯洗脱,反相柱色谱,甲醇洗脱的方法获得奥利司他中间体,该工艺中间体精制需多次柱层析,纯化收率低,不适合工业化推广。中国专利CN1266058A发明使用液液萃取和反萃取相结合的方式来纯化一制胰脂菌素,产品氢化后采用庚烷或己烷进行结晶获得奥利司他终产品,其缺点是萃取工艺对起始中间体含量要求较高,且最后精制的产品含量过低,不能满足制剂的药用标准。
近年来,随着分离提纯技术的不断进步,制备液相色谱技术得到了极大地应用。公开号CN102070568A专利公开了一种反相硅胶或反相聚合物树脂作为DAC柱填料,奥利司他粗品溶液单针或多针分批连续方式上样,以有机溶剂甲醇或乙醇洗脱,分段收集解析液,对目标物进行结晶纯化奥利司他的方法。该工艺虽然纯化结晶收率较高达85%以上,但产品质量不高,最大单杂0.17%,不符合USP35规定的药用标准。
公开号CN102070567A采用反相高效液相色谱制备高纯度奥利司他,虽然精制的产品纯度较高达99.5%以上、单杂在0.1%以内,但是制备液相技术设备投资大,填料成本高,不适于工业化生产。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术存在很难将奥利司他提纯到高质量标准的技术问题,提供了一种通过极性溶媒和非极性溶媒两步精制操作,将最终产品控制在最高单杂0.1%以下,含量99%以上,设备投资少,生产成本低,工艺稳定并适合工业化生产的奥利司他制备方法。
传统的奥利司他精制工艺设备条件简单,但是结晶次数多,溶剂用量大,除杂效果不好,严重束缚了奥利司他的产能,同时使生产成本大幅增加。本发明通过加入反溶剂的极性溶剂体系先对奥利司他进行结晶,很好的除去了奥利司他主峰前的杂质,而后进行非极性溶剂中添加少量极性溶剂的混合溶剂体系进行结晶,以除去主峰后的杂质,提高奥利司他含量。车间推广使用后效果显著,使奥利司他生产成本大幅降低。
本发明公开了一种奥利司他的制备方法,具体方案如下:
1)极性溶剂结晶:将奥利司他粗品与极性有机溶剂按重量体积比1:10~100溶解,待产品全溶后,过滤,除去不溶物,向滤液中加入滤液体积10~50%的纯化水,降温至-10~10℃结晶,得奥利司他晶体;
2)非极性溶剂结晶:将1)结晶所得晶体用非极性溶剂溶解,加入一定量的纯化水水洗一次,温度维持在20~40℃,分相除去下层水溶性杂质,得奥利司他的非极性溶解液,在该体系中加入少量的的乙腈、甲醇、乙醇、丙酮中的一种或几种,降温至-10~10℃结晶,得奥利司他终产品。
其中步骤1)所述的奥利司他粗品中优选奥利司他产品重量含量一般应在65%以上,最大单杂为0.3~0.5%取得的技术效果更显著。
步骤1)所述的极性有机溶剂为丙酮、甲醇、乙醇或乙腈,其中丙酮、甲醇、乙醇或乙腈与奥利司他的体积重量比为1:20~80。
步骤1)中奥利司他结晶时向滤液中加入纯化水量优选滤液体积的15~30%。
步骤2)所述奥利司他晶体用非极性溶媒溶解结晶前,需加入奥利司他非极性溶液体积1/2的纯化水进行洗涤,以除去水溶性杂质,提高产品含量。
步骤2)所述奥利司他结晶时所使用的非极性溶媒是指庚烷、己烷或石油醚。精制时,向庚烷、己烷或石油醚中添加乙腈、甲醇、乙醇或丙酮的量优选0.2~2%。其中庚烷、己烷或石油醚与奥利司他的体积重量比为1:25~60。
通过该技术方案对奥利司他粗品(产品重量含量>65%,最大单杂在0.3~0.5%)精制两次,便可获得单杂0.1%以下,含量99%以上,符合USP35标准的奥利司他。
本发明公开的奥利司他制备方法工艺简单,除杂效果好,溶剂可回收套用,所得产品质量高,设备为普通的结晶罐和压滤机,投资少,适合于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。应理解这些实施例仅用于例证的目的,并不限制本发明的范围,同时,本领域的技术人员对本发明做出的显而易见的改变和修饰也包含在本发明之内。
实施例1
奥利司他粗品1000g,产品含量80%(重量/重量),最高单杂0.4%,加20L甲醇溶解、过滤,得滤液,向滤液中加入体积分数15%的纯化水进行甲醇结晶,0℃抽滤,得奥利司他一次精制产品。经HPLC检测,奥利司他含量90%,最高单杂0.2%。
将甲醇一次精制产品用石油醚溶解后,使其浓度维持在40g/L,加入体系1/2的纯化水进行洗涤除杂,然后向体系中加入体积分数为1%的乙醇,低温结晶,1℃抽滤,得奥利司他二次精制产品。经HPLC检测,奥利司他含量99.2%,最大单杂0.092%,两步精制收率85%。
实施例2
奥利司他粗品1000g,产品含量68%(重量/重量),最高单杂0.42%,加40L乙醇溶解、过滤,得滤液,向滤液中加入体积分数20%的纯化水进行乙醇结晶,2℃抽滤,得奥利司他一次精制产品。经HPLC检测,奥利司他含量92%,最高单杂0.21%。
将乙醇一次精制产品用庚烷溶解后,使其浓度维持在30g/L,加入体系1/2的纯化水进行洗涤除杂,然后向体系中加入体积分数为0.8%的甲醇,低温结晶,2℃抽滤,得奥利司他二次精制产品。经HPLC检测,奥利司他含量99.5%,最大单杂0.086%,两步精制收率84%。
实施例3
奥利司他粗品1000g,产品含量84%(重量/重量),最高单杂0.3%,加25L乙腈溶解、过滤,得滤液,向滤液中加入体积分数17%的纯化水进行乙腈结晶,5℃抽滤,得奥利司他一次精制产品。经HPLC检测,奥利司他含量95%,最高单杂0.15%。
将乙腈一次精制产品用己烷溶解后,使其浓度维持在40g/L,加入体系1/2的纯化水进行洗涤除杂,然后向体系中加入体积分数为0.2%的乙醇,低温结晶,8℃抽滤,得奥利司他二次精制产品。经HPLC检测,奥利司他含量99.2%,最大单杂0.065%,两步精制收率88%。
实施例4
奥利司他粗品1000g,产品含量82%(重量/重量),最高单杂0.36%,加20L丙酮溶解、过滤,得滤液,向滤液中加入体积分数20%的纯化水进行丙酮结晶,4℃抽滤,得奥利司他一次精制产品。经HPLC检测,奥利司他含量94%,最高单杂0.22%。
将丙酮一次精制产品用庚烷溶解后,使其浓度维持在30g/L,加入体系1/2的纯化水进行洗涤除杂,然后向体系中加入体积分数为1.5%的乙腈,低温结晶,5℃抽滤,得奥利司他二次精制产品。经HPLC检测,奥利司他含量99.1%,最大单杂0.082%,两步精制收率86%。
实施例5
奥利司他粗品100kg,产品含量78%(重量/重量),最高单杂0.35%,加2000L甲醇溶解、过滤,得滤液,向滤液中加入体积分数18%的纯化水进行甲醇结晶,1℃抽滤,得奥利司他一次精制产品。经HPLC检测,奥利司他含量95%,最高单杂0.18%。
将甲醇一次精制产品用石油醚溶解后,使其浓度维持在40g/L,加入体系1/2的纯化水进行洗涤除杂,然后向体系中加入体积分数为0.2%的乙醇,低温结晶,6℃抽滤,得奥利司他二次精制产品。经HPLC检测,奥利司他含量99.5%,最大单杂0.084%,两步精制收率84%。
实施例6
奥利司他粗品100kg,产品含量77%(重量/重量),最高单杂0.38%,加3000L乙醇溶解、过滤,得滤液,向滤液中加入体积分数20%的纯化水进行乙醇结晶,3℃抽滤,得奥利司他一次精制产品。经HPLC检测,奥利司他含量96%,最高单杂0.19%。
将乙醇一次精制产品用庚烷溶解后,使其浓度维持在25g/L,加入体系1/2的纯化水进行洗涤除杂,然后向体系中加入体积分数为0.7%的甲醇,低温结晶,2℃抽滤,得奥利司他二次精制产品。经HPLC检测,奥利司他含量99.3%,最大单杂0.078%,两步精制收率85%。
Claims (9)
1.一种奥利司他的纯化方法,步骤如下:
1)极性溶剂结晶:将奥利司他粗品与极性有机溶剂按重量体积比1:10~100溶解,待产品全溶后,过滤,除去不溶物,向滤液中加入体积分数为10~50%的纯化水,降温至-10~10℃结晶,得奥利司他晶体;
2)非极性溶剂结晶:将1)所得奥利司他晶体用非极性溶剂溶解,加入纯化水水洗一次,温度维持在20~40℃,分相除去下层水溶性杂质,得奥利司他的非极性溶液,然后在该非极性溶液中加入少量极性溶剂,降温至-10~10℃结晶,得奥利司他终产品;所述极性溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、丙酮中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的奥利司他的纯化方法,其特征在于步骤1)所述的极性有机溶剂为丙酮、甲醇、乙醇或乙腈。
3.根据权利要求1或2所述的奥利司他的纯化方法,其特征在于步骤1)所述的奥利司他粗品和极性溶剂的重量体积比1:20~80。
4.根据权利要求1所述的奥利司他的纯化方法,其特征在于步骤1)所述滤液与纯化水体积比为15~30%。
5.根据权利要求1所述的奥利司他的纯化方法,其特征在于步骤2)所述的非极性溶剂是指庚烷、己烷或石油醚。
6.根据权利要求1所述的奥利司他的纯化方法,其特征在于步骤2)水洗时加入纯化水量为奥利司他非极性溶液体积的1/2。
7.根据权利要求1所述的奥利司他的纯化方法,其特征在于步骤2)所述非极性溶剂与奥利司他晶体的体积重量比为1:25~60。
8.根据权利要求1所述的奥利司他的纯化方法,其特征在于步骤2)结晶时加入的极性溶剂体积为非极性溶液体积的0.1~5%。
9.根据权利要求1所述的奥利司他的纯化方法,其特征在于步骤2)结晶时加入的极性溶剂体积为非极性溶液体积的0.2~2%。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201210594357.8A CN102993135B (zh) | 2012-12-31 | 2012-12-31 | 一种奥利司他的纯化方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201210594357.8A CN102993135B (zh) | 2012-12-31 | 2012-12-31 | 一种奥利司他的纯化方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102993135A true CN102993135A (zh) | 2013-03-27 |
CN102993135B CN102993135B (zh) | 2015-09-09 |
Family
ID=47922307
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201210594357.8A Active CN102993135B (zh) | 2012-12-31 | 2012-12-31 | 一种奥利司他的纯化方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN102993135B (zh) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103588735A (zh) * | 2013-11-13 | 2014-02-19 | 大连九信生物化工科技有限公司 | 一种奥利司他的结晶提纯方法 |
CN103739572A (zh) * | 2014-01-09 | 2014-04-23 | 山东新时代药业有限公司 | 一种奥利司他结晶母液回收工艺 |
CN105510312A (zh) * | 2015-11-20 | 2016-04-20 | 山东省食品药品检验研究院 | 一种奥利司他的快速检测方法 |
CN107266395A (zh) * | 2017-08-08 | 2017-10-20 | 中山万远新药研发有限公司 | 一种奥利司他ⅰ晶型的制备方法 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005026140A1 (en) * | 2003-09-12 | 2005-03-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of crystalline forms of orlistat |
CN1763021A (zh) * | 2005-09-29 | 2006-04-26 | 杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司 | 一种提纯奥利司他的方法 |
CN101775416A (zh) * | 2010-02-04 | 2010-07-14 | 傅军 | 一种奥利司他的制备新方法 |
CN101885713A (zh) * | 2010-07-19 | 2010-11-17 | 大邦(湖南)生物制药有限公司 | 一种毒三素链霉菌发酵液中分离提取利普司他汀的新工艺 |
CN101948450A (zh) * | 2010-10-13 | 2011-01-19 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种生产制备奥利司他的方法 |
CN102070567A (zh) * | 2011-01-21 | 2011-05-25 | 天津市海德安科医药科技发展有限公司 | 反相高效液相色谱制备高纯度奥利司他的方法 |
CN102304105A (zh) * | 2011-07-15 | 2012-01-04 | 鲁南新时代生物技术有限公司 | 一种制备高纯度奥利司他的方法 |
-
2012
- 2012-12-31 CN CN201210594357.8A patent/CN102993135B/zh active Active
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005026140A1 (en) * | 2003-09-12 | 2005-03-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of crystalline forms of orlistat |
CN1763021A (zh) * | 2005-09-29 | 2006-04-26 | 杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司 | 一种提纯奥利司他的方法 |
CN101775416A (zh) * | 2010-02-04 | 2010-07-14 | 傅军 | 一种奥利司他的制备新方法 |
CN101885713A (zh) * | 2010-07-19 | 2010-11-17 | 大邦(湖南)生物制药有限公司 | 一种毒三素链霉菌发酵液中分离提取利普司他汀的新工艺 |
CN101948450A (zh) * | 2010-10-13 | 2011-01-19 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种生产制备奥利司他的方法 |
CN102070567A (zh) * | 2011-01-21 | 2011-05-25 | 天津市海德安科医药科技发展有限公司 | 反相高效液相色谱制备高纯度奥利司他的方法 |
CN102304105A (zh) * | 2011-07-15 | 2012-01-04 | 鲁南新时代生物技术有限公司 | 一种制备高纯度奥利司他的方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
许勇煌等: "HPLC在奥利司他纯化制备工艺开发中的应用", 《今日药学》, vol. 22, no. 6, 25 June 2012 (2012-06-25), pages 335 - 352 * |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103588735A (zh) * | 2013-11-13 | 2014-02-19 | 大连九信生物化工科技有限公司 | 一种奥利司他的结晶提纯方法 |
CN103739572A (zh) * | 2014-01-09 | 2014-04-23 | 山东新时代药业有限公司 | 一种奥利司他结晶母液回收工艺 |
CN103739572B (zh) * | 2014-01-09 | 2016-01-27 | 山东新时代药业有限公司 | 一种奥利司他结晶母液回收工艺 |
CN105510312A (zh) * | 2015-11-20 | 2016-04-20 | 山东省食品药品检验研究院 | 一种奥利司他的快速检测方法 |
CN107266395A (zh) * | 2017-08-08 | 2017-10-20 | 中山万远新药研发有限公司 | 一种奥利司他ⅰ晶型的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102993135B (zh) | 2015-09-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN111961018B (zh) | 一种高纯度丁苯酞的制备方法 | |
CN101948450B (zh) | 一种生产制备奥利司他的方法 | |
CN102993135B (zh) | 一种奥利司他的纯化方法 | |
CN1951888A (zh) | 一种从烟叶浸膏中提纯茄尼醇的方法 | |
CN101014555A (zh) | 莫达非尼的分离方法 | |
CN102887877A (zh) | 一种纯化卡巴他赛的方法 | |
CN104418927B (zh) | 一种多拉菌素的分离纯化方法 | |
CN102070567A (zh) | 反相高效液相色谱制备高纯度奥利司他的方法 | |
CN102351847B (zh) | 一种工业化的埃索美拉唑钠盐的精制方法 | |
CN102010387B (zh) | 一种提纯奥利司他的方法 | |
CN103420979B (zh) | 埃索美拉唑钠的精制方法 | |
CN102993134A (zh) | 一种利普司他汀的提纯方法 | |
CN103288801A (zh) | 一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法 | |
CN103724288A (zh) | 原甲酸三乙酯法制备1h-四氮唑乙酸的后处理方法 | |
CN107033114B (zh) | 一种二氢杨梅素的分离纯化方法 | |
CN104402895A (zh) | 一种高三尖杉酯碱的纯化方法 | |
CN104844681B (zh) | 一种l晶型依普利酮的精制方法 | |
CN103420804A (zh) | 一种制备高纯度羟基酪醇的方法 | |
CN110128487B (zh) | 一种阿维菌素精制方法 | |
CN115504864A (zh) | 从工业大麻中获取高纯度大麻二酚的方法 | |
CN108912018B (zh) | 一种用于合成舒必利的关键中间体中杂质化合物的制备方法及其用途 | |
CN102321040A (zh) | 一种制备利奈唑胺中间体及利奈唑胺的方法 | |
CN101570564B (zh) | 一种丹参酮ⅱa丙烯酸的精制方法 | |
CN106008553B (zh) | 子囊霉素的纯化方法 | |
CN110066260B (zh) | 一种纯化利普斯他汀的方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |