CN107266395A - 一种奥利司他ⅰ晶型的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种奥利司他Ⅰ晶型的制备方法，具体地，将奥利司他溶于极性溶剂中，在适宜温度下向其中加入抗溶剂，降温至‑5℃～0℃析晶1h，真空干燥，即得。所述的极性溶剂为甲醇、抗溶剂为纯化水，极性溶剂与抗溶剂的体积比为7:3～6.8:3.2。所述的奥利司他与混合溶剂质量体积比为1:12～1:13，所述的混合溶剂体积为极性溶剂和抗溶剂体积之和。本发明提供的奥利司他Ⅰ晶型的制备方法操作简单、高效、成本低，母液容易回收，产品收率可达97％，且能适应工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种奥利司他Ⅰ晶型的制备方法。
背景技术
奥利司他(orlistat)为由罗氏制药公司研发脂肪酶抑制剂类减肥药，商品名Xenical，上个世纪九十年代末率先在欧美上市，2001年在中国上市，并于2005年被中国食品药品监督管理局批准转为非处方药。其化学名为N-甲酰-L-亮氨酸(s)-1[(2s，3s)3-己基-4氧基-2-环氧丙基甲基]十二酯，也称四氢脂抑素(Tetrahydrolipstatin，THL)，是一种半合成的脂抑素衍生物，其化学结构式如下所示：
奥利司他有两种晶型形式，Ⅰ晶型和Ⅱ晶型，两种晶型有相似的物理化学性质，临床前毒理试验中两种晶型也没有明显的差别。奥利司他Ⅱ型有更好的物理性质，目前奥利司他以其Ⅱ晶型的胶囊剂与片剂供药用，也是目前国内外唯一一种不影响食欲、不作用于中枢神经系统的化学减肥药，安全性特征优越。
国际专利WO2005026140中描述了一种Ⅰ晶型奥利司他的制备方法，即将奥利司他直接加热到45℃至熔融状态，然后减压干燥得到白色结块板块状Ⅰ晶型奥利司他。
国际专利WO2010084502中公开了一种以收率较低且成本较高的方式制备Ⅰ晶型奥利司他的方法，即将奥利司他溶于丙酮-正庚烷的混合溶剂中，然后降温至0～5℃析晶4h，真空干燥得到Ⅰ晶型奥利司他。
经检索，目前没有报道采用甲醇/水混合溶剂的方法制备奥利司他Ⅰ晶型。
发明内容
本发明的目的在于提供一种操作简单、高效、成本低、母液容易回收且能够适应工业化生产的制备奥利司他Ⅰ晶型的方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明一方面采用红外光谱为技术指标，考察不同混合溶剂体系、滴加温度等工艺参数对所得产品晶型的影响。
具体地，所述的奥利司他Ⅰ晶型的制备方法，其包括以下步骤：
将奥利司他溶于极性溶剂中，在适宜温度下向其中加入抗溶剂，降温至-5℃～0℃析晶1h，真空干燥。
进一步地，所述的极性溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜，优选为：甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺，更优选为：甲醇。
所述的抗溶剂选自水、异丙醚、正庚烷、异丙醇、四氢呋喃、正丁醇、乙酸乙酯，优选为：水、异丙醇、正丁醇，更优选为：水。
进一步地，所述的极性溶剂与抗溶剂的体积比为10:1～1:10，优选为：5:1～1:1，更优选为：7:3～6.8:3.2。
所述的奥利司他与混合溶剂质量体积比为1:2～1:30，优选为：1:5～1:15，更优选为： 1:12～1:13，所述的混合溶剂体积为极性溶剂和抗溶剂体积之和。
进一步地，加入抗溶剂时的温度为0℃～40℃，优选为：10℃～30℃，更优选为：20℃～25℃。
另一方面通过粉末X-射线衍射(XRPD)对所得产物进行晶型表征。
具体地，所述的奥利司他Ⅰ晶型X-射线粉末衍射图在4.8°、5.8°、10.6°、11.3°、15.0°、17.4°、18.3°、19.3°、20.5°、21.4°与22.0°2θ±0.2°2θ角处有吸收峰。
进一步地，所述的奥利司他Ⅰ晶型X-射线粉末衍射图在4.8°、5.8°、11.3°、15.0°、19.3°、21.4°与22.0°2θ±0.2°2θ角处有特征吸收峰。
进一步地，所述的奥利司他Ⅰ晶型红外色谱图在1841cm-1、1731cm-1、1720cm-1、1665cm-1处有特征吸收。
与现有技术相比，本发明的优势在于：
本发明提供的奥利司他Ⅰ晶型的制备方法操作简单、高效、成本低，母液容易回收，产品收率可达97％，且能适应工业化生产。
附图说明
图1是Ⅰ晶型奥利司他的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图2是Ⅰ晶型奥利司他的红外图谱。
图3是Ⅰ晶型和Ⅱ晶型奥利司他混晶的红外图谱。
图4是Ⅱ晶型奥利司他的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图5是Ⅱ晶型奥利司他的红外图谱。
具体实施方式
以下通过具体实施方式进一步描述本发明，但本发明不仅仅限于以下实施例。
实施例1奥利司他Ⅰ晶型的制备
将10g奥利司他溶于90ml甲醇中，加热溶清，然后降温至25℃，向溶液中加入30ml水，随后降温至0℃搅拌析晶1h。抽滤，真空干燥得9.7g白色Ⅰ晶型奥利司他固体，收率97％。
奥利司他Ⅰ晶型的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱见图1所示，其中，表示为°2θ角的主要衍射峰及其相对强度见下表1所示：
表1奥利司他Ⅰ晶型的XRPD图谱吸收特征
| 峰编号 | 2θ(°) | d-间距(埃) | Rel.Int.[％] |
| 1 | 4.8 | 18.6 | 15.3 |
| 2 | 5.8 | 15.4 | 100 |
| 3 | 10.6 | 8.3 | 4.1 |
| 4 | 11.3 | 7.8 | 8.1 |
| 5 | 15.0 | 5.9 | 4.9 |
| 6 | 17.4 | 5.1 | 5.6 |
| 7 | 18.3 | 4.8 | 4.5 |
| 8 | 19.3 | 4.6 | 13.1 |
| 9 | 20.5 | 4.3 | 5.5 |
| 10 | 21.4 | 4.1 | 12.6 |
| 11 | 22.0 | 4.0 | 13.3 |
实施例2奥利司他Ⅱ晶型的制备
在25℃下，将5g奥利司他溶于80ml正庚烷中，待溶清后降温至0℃搅拌析晶1h。抽滤，真空干燥得4.7g白色Ⅱ晶型奥利司他固体，收率94％。
奥利司他Ⅱ晶型的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱见图4所示，其中，表示为°2θ角的主要衍射峰及其相对强度见下表2所示：
表2奥利司他Ⅱ晶型的XRPD图谱吸收特征
实施例3不同极性溶剂对结晶工艺的影响
分别考察仅以单一极性溶剂进行奥利司他晶型制备的影响，同时考察以不同混合溶剂 (极性溶剂+抗溶剂)进行奥利司他晶型制备的影响，结果见下表3和4所示：
表3单一极性溶剂对奥利司他晶型影响
| 溶剂 | 晶型 |
| 甲醇 | Ⅱ |
| 乙醇 | Ⅱ |
| 丙酮 | Ⅱ |
| N,N-二甲基甲酰胺 | Ⅱ |
| 乙腈 | Ⅱ |
表4不同混合溶剂对奥利司他晶型影响
由上表3可知，仅以单一极性溶剂(甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺)进行奥利司他晶型制备，得到的是Ⅱ晶型的奥利司他晶型。
由上表4可知，以不同的混合溶剂(极性溶剂+抗溶剂)组成进行奥利司他晶型制备，得到的大部分是Ⅱ晶型的奥利司他晶型，仅且当甲醇：水的体积比为17:8(6.8:3.2)，制得的奥利司他晶型为Ⅰ晶型。
实施例4不同加入抗溶剂的温度对结晶工艺的影响
分别考察抗溶剂加入时不同的温度对奥利司他晶型制备的影响，结果见下表5所示：
表5抗溶剂加入时不同的温度对奥利司他晶型的影响
由上表5可知，抗溶剂加入时不同的温度对奥利司他晶型具有重要的影响，当极性溶剂: 抗溶剂以7:3进行奥利司他晶型的制备时，加入抗溶剂温度的温度为23℃，有利于生成Ⅰ晶型。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种奥利司他Ⅰ晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将奥利司他溶于极性溶剂中，在适宜温度下向其中加入抗溶剂，降温至-5℃～0℃析晶1h，真空干燥。
2.根据权利要求1所述的奥利司他Ⅰ晶型的制备方法，其特征在于，所述的极性溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜。
3.根据权利要求2所述的奥利司他Ⅰ晶型的制备方法，其特征在于，所述的极性溶剂选自甲醇。
4.根据权利要求1所述的奥利司他Ⅰ晶型的制备方法，其特征在于，所述的抗溶剂选自水、异丙醚、正庚烷、异丙醇、四氢呋喃、正丁醇、乙酸乙酯。
5.根据权利要求4所述的奥利司他Ⅰ晶型的制备方法，其特征在于，所述的抗溶剂选自水。
6.根据权利要求1所述的奥利司他Ⅰ晶型的制备方法，其特征在于，所述的极性溶剂与抗溶剂的体积比为10:1～1:10。
7.根据权利要求1所述的奥利司他Ⅰ晶型的制备方法，其特征在于，所述的奥利司他与混合溶剂的质量体积比为1:2～1:30，所述的混合溶剂体积为极性溶剂和抗溶剂体积之和。
8.根据权利要求1所述的奥利司他Ⅰ晶型的制备方法，其特征在于，加入抗溶剂时的温度为0℃～40℃。
9.根据权利要求1所述的奥利司他Ⅰ晶型的制备方法，其特征在于，所述的奥利司他Ⅰ晶型X-射线粉末衍射图在4.8°、5.8°、10.6°、11.3°、15.0°、17.4°、18.3°、19.3°、20.5°、21.4°与22.0°2θ±0.2°2θ角处有吸收峰。
10.根据权利要求1所述的奥利司他Ⅰ晶型的制备方法，其特征在于，所述的奥利司他Ⅰ晶型红外色谱图在1841cm-1、1731cm-1、1720cm-1、1665cm-1处有特征吸收。
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