CN103588735A - 一种奥利司他的结晶提纯方法 - Google Patents

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徐德胜
李�雨
段忠利
吕超
刘玲玲
于滨
王荣良
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/10—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having one or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Abstract

本发明公开了一种奥利司他的结晶提纯方法，这种奥利司他的结晶提纯方法采用中等极性的溶剂与水以一定比例进行混合配成混合溶剂，用此混合溶剂溶解奥利司他粗品，待全溶后进行冷却结晶，过滤，并根据含量情况重复上述结晶操作直至得到符合药用标准98%以上的奥利司他纯品。该提纯方法适用于含量80%以上的奥利司他粗品的提纯,具有溶剂量小，收率高，成本低，环保安全等特点。在提纯过程中，用到的溶媒可以用工业上的常规方法进行回收，一方面节约了成本，另一方面减少了污染，适合工业大规模生产。

Description

一种奥利司他的结晶提纯方法
技术领域：
    本发明涉及一种奥利司他的结晶提纯方法。
背景技术：
    奥利司他(Orlistat)是目前全球唯一的OTC减肥药，全球超过四千万人服用并成功减重，是目前最畅销的减肥产品。奥利司他能有效减肥，是一种强效和长效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，通过直接阻断人体对食物中脂肪的吸收，摄入的热能和脂肪一旦小于消耗，体内脂肪自然减少，从而达到减重的目的。它是安全减肥，有效成分不进入血液循环，不作用于中枢神经，副作用较少，不会出现头晕、心慌、失眠、口干等情况。
目前奥利司他有两种生产方式：一种是由发酵得到的利普斯他汀(Lipstatin)，经氢化后制得；另一种是通过化学方法全合成得到奥利司他。两种方式得到的奥利司他均不能达到药用标准，均需进一步纯化得到达标的奥利司他。奥利司他的提纯有很多报道是用溶剂重结晶的办法进行提纯，例如CN1763021中提到用中等极性溶剂，如乙醇，乙腈，丙酮等与小极性的溶剂，如庚烷，己烷等，配合进行2次或多次结晶最终得到98%以上的药用标准的奥利司他，但是此专利中存在一些不足的地方，比如用到的溶剂量比较大，结晶的次数多等，而且通过我们实验验证低含量的奥利司他（60-80%），要想用此专利所述的方法提纯至98%，需要大量的溶剂，并且收率很低，只有40%左右。
发明内容
本发明针对现有结晶技术溶剂用量大，收率低等问题，提供一种可以将低含量的奥利司他经过2-3次结晶提纯至98%以上的方法，本方法同样适用于工业上的规模生产，且溶剂环保安全。
本发明采用的技术方案是：一种奥利司他的结晶提纯方法包括以下步骤：
（1）结晶：将奥利司他粗品用中等极性溶剂与水的混合溶剂溶解，按照质量比计，加入混合溶剂与奥利司他粗品的比例为2-10:1，溶解后降温结晶，过滤，烘干得奥利司他一次结晶产品；
（2）再结晶：根据液相定量分析结果，在未能达到98%以上重量含量时，重复步骤（1）操作，再次进行结晶，直至达到药用标准。
所述的奥利司他粗品的重量含量为80%以上。
所述混合溶剂中等极性溶剂与水的体积比例为5-6:1。
所述中等极性溶剂为乙醇、甲醇、丙酮、乙腈。
采用上述的技术方案，用中等极性的溶剂对奥利司他的溶解度较大，奥利司他能较好的溶解在体系中，而奥利司他在水中几乎很难溶解，所以利用中等极性溶剂与水进行一定比例的混合对奥利司他进行2-3次结晶，可以很好的达到提纯的效果，同时也可大幅度的降低溶剂的使用量，溶剂环保安全适合工业放大生产。该方法能有效的去除杂质，得到药用标准的奥利司他。
本发明的有益效果是：这种奥利司他的结晶提纯方法采用中等极性的溶剂与水以一定比例进行混合配成混合溶剂，用此混合溶剂溶解奥利司他粗品，待全溶后进行冷却结晶，过滤，并根据含量情况重复上述结晶操作直至得到符合药用标准98%以上的奥利司他纯品。该提纯方法适用于含量80%以上的奥利司他粗品的提纯,具有溶剂量小，收率高，成本低，环保安全等特点。在提纯过程中，用到的溶媒可以用工业上的常规方法进行回收，一方面节约了成本，另一方面减少了污染，适合工业大规模生产。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
发酵提取的利普斯他汀产品50g（85%，0.086mol），经氢化后得到奥利司他粗品49g，含量86%（0.085mol），样品颜色灰白色，加入乙醇水（5:1）250mL，加热溶解，降温析晶，过滤，得42g奥利司他一次结晶产物，含量95.6%，加入乙醇水（5：1）210mL，加热溶解，降温析晶，过滤，得到奥利司他二次结晶产物38g，含量97.7%，加入乙醇水（5:1）190mL,加热溶解，过滤得到奥利司他产品34g，白色固体，含量98.5%。
实施例2
发酵提取的利普斯他汀产品100g（90%，0.183mol），经氢化后得到奥利司他粗品99g，含量91%（0.182mol），样品颜色灰白色，加入乙醇水（5:1）500mL，加热溶解，降温析晶，过滤，得85g奥利司他一次结晶产物，含量97.1%，加入乙醇水（5：1）425mL，加热溶解，降温析晶，过滤，得到奥利司他产物76g，含量98.3%，白色固体。

Claims (4)

1.一种奥利司他的结晶提纯方法，其特征是：包括以下步骤：
（1）结晶：将奥利司他粗品用中等极性溶剂与水的混合溶剂溶解，按照质量比计，加入混合溶剂与奥利司他粗品的比例为2-10:1，溶解后降温结晶，过滤，烘干得奥利司他一次结晶产品；
（2）再结晶：根据液相定量分析结果，在未能达到98%以上质量含量时，重复步骤（1）操作，再次进行结晶，直至达到药用标准。
2.根据权利要求1所述的奥利司他的结晶提纯方法，其特征是：所述的奥利司他粗品的重量含量为80%以上。
3.根据权利要求1所述的一种奥利司他的结晶提纯方法，其特征是：所述混合溶剂中等极性溶剂与水的体积比例为5-6:1。
4.根据权利要求1所述的一种奥利司他的结晶提纯方法，其特征是：所述中等极性溶剂为乙醇、甲醇、丙酮、乙腈。
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