CN103739572A - 一种奥利司他结晶母液回收工艺 - Google Patents

一种奥利司他结晶母液回收工艺 Download PDF

Info

Publication number
CN103739572A
CN103739572A CN201410010014.1A CN201410010014A CN103739572A CN 103739572 A CN103739572 A CN 103739572A CN 201410010014 A CN201410010014 A CN 201410010014A CN 103739572 A CN103739572 A CN 103739572A
Authority
CN
China
Prior art keywords
orlistat
mother solution
crystallization
product
add
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201410010014.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103739572B (zh
Inventor
赵志全
闫同顺
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201410010014.1A priority Critical patent/CN103739572B/zh
Publication of CN103739572A publication Critical patent/CN103739572A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103739572B publication Critical patent/CN103739572B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/10—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having one or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/12—Beta-lactones

Abstract

一种奥利司他结晶母液回收工艺，包括：取奥利司他结晶母液，真空浓缩至干，加入乙腈溶解，于-5℃～-10℃搅拌处理2h，过滤。向滤液中加入3%～5%（w/v）的活性炭，脱色处理1h，过滤、浓缩至干，优先进行非极性溶剂结晶，再进行极性溶剂结晶，最后非极性溶剂转晶，直至产品含量达到98.0%以上，最大单杂0.5%以内。本发明工艺路线短，投资少，溶媒可回收套用，产品质量稳定，能显著降低奥利司他的生产成本。

Description

一种奥利司他结晶母液回收工艺
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种奥利司他结晶母液的回收方法。
背景技术
奥利司他（orlistat）奥利司他(Orlistat)是链霉菌属的天然产物Lipstatin(利普司他汀)经氢化后的衍生物，化学名为S-2-甲酰胺基-4-甲基戍(S-)-1-{[(2S，3S)-3-己基-4-氧-2-乙氧基]甲基}十二烷酯。是罗氏公司最早开发的新型减肥药物，也是惟一一种非中枢神经减肥药，它是长效和强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，通过与胃和小肠内的胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸部位结合形成共价键，使脂肪酶失去活性，阻止食物中脂肪分解、吸收和利用，从而达到减肥的目的。
通过发酵法获得的奥利司他中间体，初始含量仅为20%左右，后期经过提取、纯化，在催化剂条件下氢化合成，得到奥利司他粗品。奥利司他粗品经过重结晶或者制备液相技术，最终都可获得药用标准的奥利司他。国内外对于奥利司他的制备和提纯的研究已经比较多。在发酵方面，早在1986年美国专利就公开了用色谱法浓缩和纯化得到奥利司他的方法，即将发酵物lipstatin用溶媒浸泡后浓缩，再上柱洗脱、浓缩，之后经氢化后用庚烷结晶；中国专利《一种提纯奥利司他的方法》(公开号：CN1763021A，2006年4月26日公开)公开的提纯奥利司他方法，包括先用中等极性的溶媒溶解样品，过滤、去杂质、结晶，再用非极性溶媒进行重溶解、重结晶，以达到提纯的目的。虽然这些公开的纯化奥利司他的方法比较简单，但是仅仅只能获得一般药用标准的奥利司他。
尽管专利CN1763021提供了一种由含量52%～70%的奥利司他粗品精制得到含量98.0%以上、单杂0.5%以内的奥利司他产品，但通常所说的奥利司他母液杂质较多、色素较重，杂质的存在会直接影响结晶时晶体的生长或改变结晶溶液的性质，直接采用该专利技术是行不通的。无论是重结晶还是高效液相制备色谱技术，在奥利司他精制、纯化、转晶过程中都会产生一定量的母液，通常该母液含量在40%～80%，最大单杂0.4%～2%，产量占产品总量的10%～40%。如何充分利用该母液，提高产品收率，降低生产成本，成为各个生产企业亟待解决的问题。
目前，专利技术中未见有从奥利司他结晶母液中回收奥利司他的处理工艺。
发明内容
本发明的目的，在于提供一种可靠、高效的奥利司他结晶母液回收工艺，进一步回收奥利司他结晶母液中的奥利司他，而有利于精制收率的提高和生产成本的大幅度降低。本发明公开的奥利司他结晶母液回收方法，其优势在于工艺路线短，投资少，溶剂可回收套用，提高了奥利司他收率，显著降低了奥利司他的生产成本。
本发明公开了一种奥利司他结晶母液回收工艺，包括以下步骤：
1）取奥利司他结晶母液，真空浓缩至干，加入乙腈待产品完全溶解，置于-5℃～-10℃条件下，搅拌处理2h，过滤；
2）向滤液中加入活性炭，加热，脱色处理1h，过滤；
3）将滤液浓缩至干，加入产品量10～50倍（w/v）的庚烷、己烷或石油醚中的一种，低温搅拌析晶，过滤；
4）加入产品量10～50倍（w/v）乙醇、甲醇或丙酮中的一种或几种，低温搅拌析晶，过滤；
5）转晶：将奥利司他晶体用庚烷、己烷或石油醚中的一种或几种溶解，低温搅拌析晶，过滤，真空干燥，得奥利司他晶体。
步骤1）中所述的乙腈加入体积与母液中产品的量比为10～20:1（v/w），将溶解液置于-5℃～-10℃条件下，搅拌处理2h，过滤，可除去大量不溶于乙腈的白色杂质，产品质量明显改善，收率在98%以上，有利于后续的溶媒结晶。
步骤2）中所述的活性炭加入量为奥利司他重量的3%～5%，加热是在30℃～50℃条件下进行。通过活性炭脱色处理，可极大地改变奥利司他母液颜色，有利于庚烷、己烷或石油醚的精制处理。
步骤1）和步骤3）中的浓缩条件均是指：温度30℃～50℃，真空度-0.09～-0.1Mpa。步骤3）中纯化时析晶温度0℃～12℃，析晶保温时间2h，过滤温度-5℃～5℃。步骤3）采用庚烷、己烷或石油醚中的一种或几种进行低温结晶后，使产品含量显著增加，而后再进行极性溶媒精制，这样可以提高后续溶剂精制时的析晶温度，保证收率。
步骤4）中纯化时析晶温度-5℃～5℃，析晶保温时间2h，过滤温度-5℃～-15℃，析晶前加入结晶体系体积15%～20%的纯化水，可有效避免产品析晶温度过低，保证结晶收率。
步骤5）中奥利司他转晶干燥时，将晶体先在5℃、-0.09MPa～-0.1MPa条件下进行干燥12h，而后缓慢升温至30℃，再干燥24h。
通过该技术方案对奥利司他结晶母液采用乙腈低温冷冻处理、过滤，活性炭加热脱色，先依靠庚烷、己烷或石油醚中的一种或几种进行一次结晶，而后进行乙醇、甲醇或丙酮中的一种或几种进行1～3次精制，非极性溶剂转晶，即可得到含量98.0%以上，最大单杂0.5%以内的奥利司他。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。应理解这些实施例仅用于例证的目的，并不限制本发明的范围，同时，本领域的技术人员对本发明做出的显而易见的改变和修饰也包含在本发明之内。
实施例1
取奥利司他甲醇母液500L进行真空浓缩，母液中奥利司他含量42%，最大单杂2.0%，在40℃、-0.09Mpa条件下浓缩至干，得浓缩油状物2.5kg。向该浓缩物中加入20L乙腈，搅拌使产品完全溶解，将溶液置于-8℃条件下，搅拌处理2h，过滤。向滤液中加入40g活性炭，搅拌加热至45℃，脱色处理1h，过滤。将滤液在35℃、-0.09Mpa条件下浓缩至干，向浓缩物中加入20L庚烷，30℃加热搅拌，使其全部溶解，得澄清透明溶液。进行庚烷结晶，0℃析晶保温2h，-4℃过滤，收集晶体。将奥利司他晶体用40L乙醇加热至30℃完全溶解后，进行重结晶，5℃时向体系中加入20%的纯化水，-3℃开始析晶，保温2h，-12℃过滤，收集晶体。本实验乙醇精制三次，庚烷转晶即可得最大单杂0.32%，含量98.2%的符合药用标准的奥利司他。
实施例2
取奥利司他甲醇母液500L进行真空浓缩，母液中奥利司他含量70%，最大单杂1.5%，在40℃、-0.09Mpa条件下浓缩至干，得浓缩油状物1.5kg。向该浓缩物中加入20L乙腈，搅拌使产品完全溶解，将溶液置于-7℃条件下，搅拌处理2h，过滤。向滤液中加入40g活性炭，搅拌加热至45℃，脱色处理1h，过滤。将滤液在35℃、-0.09Mpa条件下浓缩至干，向浓缩物中加入30L庚烷，30℃加热搅拌，使其全部溶解，得澄清透明溶液。进行庚烷结晶，5℃析晶保温2h，0℃过滤，收集晶体。将奥利司他晶体用40L乙醇加热至30℃完全溶解后，进行重结晶，5℃时向体系中加入18%的纯化水，-1℃开始析晶，保温2h，-10℃过滤，收集晶体。本实验乙醇精制两次，庚烷转晶即可得最大单杂0.40%，含量98.4%的符合药用标准的奥利司他。
实施例3
取奥利司他庚烷母液500L进行真空浓缩，母液中奥利司他含量80%，最大单杂0.5%，在30℃、-0.09Mpa条件下浓缩至干，得浓缩油状物1.25kg。向该浓缩物中加入16L乙腈，搅拌使产品完全溶解，将溶液置于-8℃条件下，搅拌处理2h，过滤。向滤液中加入30g活性炭，搅拌加热至45℃，脱色处理1h，过滤。将滤液在35℃、-0.09Mpa条件下浓缩至干，向浓缩物中加入30L庚烷，30℃加热搅拌，使其全部溶解，得澄清透明溶液。进行庚烷结晶，10℃析晶保温2h，2℃过滤，收集晶体。将奥利司他晶体用50L甲醇加热至30℃完全溶解后，进行重结晶，5℃时向体系中加入18%的纯化水，2℃开始析晶，保温2h，-12℃过滤，收集晶体。本实验甲醇精制两次，庚烷转晶即可得最大单杂0.15%，含量98.8%的符合药用标准的奥利司他。

Claims (7)

1.一种奥利司他结晶母液回收工艺，包括以下步骤：
1）取奥利司他结晶母液，真空浓缩至干，加入乙腈待产品完全溶解，置于-5℃～-10℃条件下，搅拌处理2h，过滤；
2）向滤液中加入活性炭，加热，脱色处理1h，过滤；
3）将滤液浓缩至干，加入产品量10～50倍（w/v）的庚烷、己烷或石油醚中的一种或几种，30℃加热至完全溶解，低温搅拌析晶，过滤；
4）加入产品量10～50倍（w/v）乙醇、甲醇或丙酮中的一种或几种，30℃加热至完全溶解，低温搅拌析晶，过滤；
5）转晶：将奥利司他晶体用庚烷、己烷或石油醚中的一种或几种加热至30℃完全溶解，低温搅拌析晶，过滤，真空干燥，得奥利司他晶体。
2.根据权利要求1所述的奥利司他结晶母液回收工艺，其特征在于：步骤1）中所述的乙腈加入体积与母液中产品的质量比为10～20:1（v/w）。
3.根据权利要求1所述的奥利司他结晶母液回收工艺，其特征在于：步骤2）中所述的活性炭加入量为奥利司他重量的3%～5%（w/w），加热是在30℃-50℃条件下进行。
4.根据权利要求1所述的奥利司他结晶母液回收工艺，其特征在于：步骤1）和步骤3）中的浓缩条件均为：温度30℃～50℃，真空度-0.09～-0.1Mpa。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3）中析晶温度0℃～12℃，析晶保温时间2h，过滤温度-5℃～5℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤4）中析晶温度-5℃～5℃，析晶保温时间2h，过滤温度-5℃～-15℃，析晶前加入结晶体系体积15%～20%的纯化水。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤5）中转晶条件：奥利司他浓度2%～5%，析晶温度12℃～18℃，析晶保温时间2h，过滤温度5℃～10℃；干燥条件：5℃～30℃，真空度-0.09MPa～-0.1Mpa，干燥36h。
CN201410010014.1A 2014-01-09 2014-01-09 一种奥利司他结晶母液回收工艺 Active CN103739572B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410010014.1A CN103739572B (zh) 2014-01-09 2014-01-09 一种奥利司他结晶母液回收工艺

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410010014.1A CN103739572B (zh) 2014-01-09 2014-01-09 一种奥利司他结晶母液回收工艺

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103739572A true CN103739572A (zh) 2014-04-23
CN103739572B CN103739572B (zh) 2016-01-27

Family

ID=50496660

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410010014.1A Active CN103739572B (zh) 2014-01-09 2014-01-09 一种奥利司他结晶母液回收工艺

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103739572B (zh)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003047531A2 (en) * 2001-12-04 2003-06-12 Biogal Gyogyszergyar Rt Preparation of orlistat and orlistat crystalline forms
CN1763021A (zh) * 2005-09-29 2006-04-26 杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司 一种提纯奥利司他的方法
WO2008149321A2 (en) * 2007-06-06 2008-12-11 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of orlistat
CN102304105A (zh) * 2011-07-15 2012-01-04 鲁南新时代生物技术有限公司 一种制备高纯度奥利司他的方法
CN102558103A (zh) * 2010-12-13 2012-07-11 山东新时代药业有限公司 一种分离和纯化奥利司他的方法
CN102993135A (zh) * 2012-12-31 2013-03-27 山东新时代药业有限公司 一种奥利司他的纯化方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003047531A2 (en) * 2001-12-04 2003-06-12 Biogal Gyogyszergyar Rt Preparation of orlistat and orlistat crystalline forms
CN1763021A (zh) * 2005-09-29 2006-04-26 杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司 一种提纯奥利司他的方法
WO2008149321A2 (en) * 2007-06-06 2008-12-11 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of orlistat
CN102558103A (zh) * 2010-12-13 2012-07-11 山东新时代药业有限公司 一种分离和纯化奥利司他的方法
CN102304105A (zh) * 2011-07-15 2012-01-04 鲁南新时代生物技术有限公司 一种制备高纯度奥利司他的方法
CN102993135A (zh) * 2012-12-31 2013-03-27 山东新时代药业有限公司 一种奥利司他的纯化方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN103739572B (zh) 2016-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102050855B (zh) 一种从枳实原料中综合提取辛弗林和橙皮甙的方法
CN107474088B (zh) 一种用于多杀菌素工业化大生产的提取工艺
CN104530173B (zh) 一种提取油茶饼粕中茶皂素的工艺
WO2017080520A1 (zh) 一种阿维菌素油膏中提取阿维菌素b2的方法
CN106928306A (zh) 一种熊去氧胆酸的纯化方法
CN101891781A (zh) 一种制备高纯度栀子苷的方法
CN102925526A (zh) 一种6-氨基青霉烷酸的制备方法
CN101092421A (zh) 一种芝麻素提取新工艺
CN103772186B (zh) 一种发酵有机酸的精制方法
CN104844620A (zh) 一种雷帕霉素的分离纯化方法
CN104497076A (zh) 一种高纯栀子苷的制备纯化方法
CN112225774A (zh) 一种高纯高提取率的新型茶皂素提取方法
CN108164576B (zh) 一种阿维菌素的提取方法
CN102174007B (zh) [2-(2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯的工业化制备方法
CN103087129B (zh) 从栀子黄色素废液中萃取栀子苷的方法
CN101407533A (zh) 一种红霉素硫氰酸盐的生产方法
CN102399251A (zh) 一种制备高纯度栀子苷的方法
CN107814794A (zh) 一种从葛根中制取高纯度葛根素的方法
CN111171096B (zh) 一种多杀菌素的提取方法
CN103739572A (zh) 一种奥利司他结晶母液回收工艺
CN102807594A (zh) 一种三氯蔗糖-6-乙酯的精制方法
CN114702487B (zh) 一种麦角酸的纯化方法
CN103992296B (zh) 一种奥利司他的制备方法
CN111848561A (zh) 一种麦考酚酸的提纯方法
CN102180781B (zh) 从二氧化碳萃取酒花残渣中提取生产高纯度黄腐酚的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant