KR20150111362A - 중수소화된 페닐 아미노 피리미딘 화합물 및 이 화합물을 함유하는 약물 조성물 - Google Patents

중수소화된 페닐 아미노 피리미딘 화합물 및 이 화합물을 함유하는 약물 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20150111362A
KR20150111362A KR1020157023612A KR20157023612A KR20150111362A KR 20150111362 A KR20150111362 A KR 20150111362A KR 1020157023612 A KR1020157023612 A KR 1020157023612A KR 20157023612 A KR20157023612 A KR 20157023612A KR 20150111362 A KR20150111362 A KR 20150111362A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
deuterium
group
hydrogen
mmol
Prior art date
Application number
KR1020157023612A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101797046B1 (ko
Inventor
빈후아 뤼
젤린 셍
벤웬 차오
Original Assignee
쑤저우 젤겐 바이오파마슈티칼 컴퍼니 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 쑤저우 젤겐 바이오파마슈티칼 컴퍼니 리미티드 filed Critical 쑤저우 젤겐 바이오파마슈티칼 컴퍼니 리미티드
Publication of KR20150111362A publication Critical patent/KR20150111362A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101797046B1 publication Critical patent/KR101797046B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명 중수소화된 페닐 아미노 피리미딘 화합물 및 이 화합물을 함유하는 약물 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 식(I)으로 표시되는 중수소화된 페닐 아미노 피리미딘 화합물 및 이 화합물, 또는 이의 결정형, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 함유하는 약물 화합물을 공개하였다. 본 발명의 화합물은 JAK 키나아제 관련성 질환, 예를 들어 골수 증식성 질환, 암, 면역학적 질환 등의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.

Description

중수소화된 페닐 아미노 피리미딘 화합물 및 이 화합물을 함유하는 약물 조성물{DEUTERATED PHENYL AMINO PYRIMIDINE COMPOUND AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING SAME}
본 발명은 의약 분야에 속한다. 구체적으로, 본 발명 신규의 중수소화된(deuterated) 페닐 아미노 피리미딘(phenyl amino pyrimidine) 화합물 및 이 화합물을 함유하는 약물 조성물에 관한 것이다.
JAK (janus kinase)는 비수용체 타이로신 키나아제(nonreceptor tyrosine kinase) 패밀리로서, 현재 각각 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK1로 4개의 맴버가 알려져 있는 바, 이의 구조에는 SH2, SH3이 포함되지 않으며, C단에는 두개의 서로 연결되어 있는 키나아제 영역이 구비된다. JAK의 기질은 STAT인 바, 즉 신호전도인자(signal transducer)와 전사활성화인자(transcription activator)이고, STAT가 JAK에 의해 인산화된 후 이합체화(dimerization) 반응이 일어난 다음, 핵막을 투과하여 핵에 진입하여 관련되는 유전자의 발현을 조절하며, 이런 신호 통로를 JAK-STAT 경로라고 하는데, 조혈 세포와 면역 세포 통신에서 작용을 일으킨다. 현재 알려져 있는 4개의 JAK 키나아제는 효과적이고 특이적 반응 억제제로서 암, 염증 등 질환의 치료에 사용될 수 있다. 2012년 12월에 파이저(Pfizer) 회사의 선택성 JAK3 억제제인 토파시티닙(tofacitinib)(제품명: Xeljanz)은 미국 식품 의약품 관리국(FDA)의 승인을 거쳐 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis)의 치료에 사용된다.
페닐 아미노 피리미딘 화합물 및 유도체는 비수용체 타이로신 키나아제인 바, 예를 들어 JAK 키나아제의 억제제이다. 특허 WO2008109943 또는 US2011212077에서 계열 피리미딘 고리 2, 4 부위가 이중 치환된 페닐 아미노 피리미딘 유도체를 공개하였다. 여기서, 화합물 CYT387은 선택성의 JAK1과 JAK2 키나아제 억제제인 바, 화학명칭은 N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴린 페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아마이드(N-(cyanomethyl)-4-(2-(4-morpholine phenylamino)pyrimidine-4-YL)benzamide)이고, 암과 골수 증식성 질환 및 기타 관련 질환을 치료하는 용도가 있고, 현재 상기 화합물은 골수 증식성 질환을 치료하는 임상 2상 연구 중에 있다.
비록 타깃(target)은 상이한 단백질 키나아제를 억제하는 것은 키나아제 관련성 질환을 치료하는데 유익하지만, 어떤 단백질 키나아제를 특이적으로 억제하고 아주 좋은 경구 투여 생물학적 가용능 등을 구비하는 약효성이 있는 신규 화합물을 발견하는 것은 도전성이 높은 작업이기도 하다. 이 밖에, 현재 시중의 어떤 단백질 키나아제 억제제에는 일정한 독부작용과 약제 내성 등 문제점이 존재한다.
따라서, 본 분야에서 여전히 JAK 키나아제에 대하여 억제 활성 또는 더 좋은 약효 성능이 있는 화합물을 개발할 필요가 있다.
본 발명의 목적은 신규의 JAK 키나아제 억제 활성과 더 좋은 약학 성능을 구비하는 화합물 및 이의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 제1양태에서, 식(I)으로 표시되는 중수소화된 페닐 아미노 피리미딘 화합물, 또는 이의 결정형, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 제공하는 바,
Figure pct00001
(I)
상기 식에서, R1, R2, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 및 R22은 각각 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 비중수소화된 C1-C6 알킬기(alkyl group) 또는 C1-C6 알콕실기(alkoxyl group), 한 번 또는 여러 번 중수소화되거나 또는 전부 중수소화된 C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 알콕실기, 또는 하나 또는 여러개의 할로겐에 의해 치환되거나 또는 전부 할로겐에 의해 치환된 C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 알콕실기이며;
R12은 수소, 중수소, 할로겐, OR23, COOR23, COSR23, CONHR23 또는 CON(R23)2이고; 여기서, R23은 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기(cycloalkyl group)로부터 선택되며, 여기서 상기 치환기는 할로겐, 시아노기(cyano group), C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 알콕실기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
부가조건은 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 또는 R22 중에서 적어도 하나는 중수소화된 것 또는 중수소이다.
다른 바람직한 실시예에서, 중수소가 중수소 치환 부위에서의 중수소 동위 원소 함량은 적어도 천연 중수소 동위 원소 함량(약 0.015%)보다 큰데, 30% 큰 것이 비교적 바람직하고, 50% 큰 것이 더 바람직하며, 75% 큰 것이 더 바람직하고, 95% 큰 것이 더 바람직하며, 99% 큰 것이 더 바람직하다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 식(I)으로 표시되는 화합물은 적어도 1개의 중수소 원자를 함유하는데, 더 바람직하게 2개의 중수소 원자를 함유하고, 더 바람직하게 4개의 중수소 원자를 함유하며, 더 바람직하게 6개의 중수소 원자를 함유한다.
또 다른 바람직한 실시예에서, R1과 R2은 수소 또는 중수소이고;
또 다른 바람직한 실시예에서, R12은 수소 또는 중수소이며;
또 다른 바람직한 실시예에서, R13, R14, R15과 R16은 수소 또는 중수소이고;
또 다른 바람직한 실시예에서, R17, R18, R19과 R20은 수소 또는 중수소이며;
또 다른 바람직한 실시예에서, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 및 R20은 중수소이고;
또 다른 바람직한 실시예에서, R3, R4, R5, R6, R7 또는 R8은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 한 번 또는 여러 번 중수소화되거나 또는 전부 중수소화된메틸기(methyl group) 또는 메톡실기(methoxy group), 또는 한 번 또는 여러 번 중수소화되거나 또는 전부 중수소화된 에틸기(ethyl group) 또는 에톡실기(ethoxyl group)로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시예에서, R3, R4, R5, R6, R7 또는 R8은 각각 독립적으로1 듀테륨 메틸기, 2 듀테륨 메틸기, 3 듀테륨 메틸기, 1 듀테륨 메톡실기, 2 듀테륨 메톡실기, 3 듀테륨 메톡실기, 1 듀테륨 에틸기, 2 듀테륨 에틸기, 3 듀테륨 에틸기, 4 듀테륨 에틸기, 5 듀테륨 에틸기, 1 듀테륨 에톡실기, 2 듀테륨 에톡실기, 3 듀테륨 에톡실기, 4 듀테륨 에톡실기 또는 5 듀테륨 에톡실기로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 화합물은 하기의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
N-(시아노(d 2 -메틸))-4-(2-(4-(d 8 -모르폴린)페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아마이드;
Figure pct00002
N-(시아노(d 2 -메틸))-4-(2-(4-(2', 2', 6', 6' -d 4 -모르폴린)페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아마이드;
Figure pct00003
N-(시아노(d 2 -메틸))-4-(2-(4-(3', 3', 5', 5' -d4-모르폴린)페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아마이드;
Figure pct00004
N-(시아노메틸)-4-(2-(4-(d 8 -모르폴린)페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아마이드;
Figure pct00005
N-(시아노메틸)-4-(2-(4-(2', 2', 6', 6' -d 4 -모르폴린)페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아마이드;
Figure pct00006
N-(시아노메틸)-4-(2-(4-(3', 3', 5', 5' -d 4 -모르폴린)페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아마이드;
Figure pct00007
N-(시아노(d 2 -메틸))-4-(2-(4-모르폴린페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아마이드;
Figure pct00008
또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 화합물은
Figure pct00009
인 바, 이는 MS 계산값은 422이고; MS 측정값; MS 측정값은 423 (M+H) +, 445 (M+Na) +인 특징을 구비한다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 화합물은
Figure pct00010
인 바, 이는 MS 계산값은 424이고; MS 측정값은 425 (M+H) +, 447 (M+Na) +인 특징을 구비한다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 화합물은
Figure pct00011
인 바, 이는 MS 계산값은 416이고; MS 측정값은 417 (M+H) +, 439 (M+Na) +인 특징을 구비한다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 화합물은
Figure pct00012
인 바, 이는 MS 계산값은 418이고; MS 측정값은 419 (M+H) +, 441 (M+Na) +인 특징을 구비한다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 화합물은
Figure pct00013
인 바, 이는 MS 계산값은 420이고; MS 측정값은 421 (M+H) +, 443 (M+Na) +인 특징을 구비한다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 화합물은 비중수소화된 화합물을 포함하지 않는다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 비중수소화된 화합물은 N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴린페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아마이드이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 화합물은 실시예1~실시예8에 따른 상법으로 제조된다.
본 발명의 제2양태에서, 약학적으로 허용가능한 담체와 본 발명의 제1양태에 따른 화합물, 또는 이의 결정형, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 혼합시켜 약물 조성물을 형성하는 단계를 포함하는 약물 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 제3양태에서, 약학적으로 허용가능한 담체와 본 발명의 제1양태에 따른 화합물, 또는 이의 결정형, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 함유하는 약물 조성물을 제공한다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 약물 조성물은 주사제, 캡슐제, 정제, 환약, 가루약 또는 과립제이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 약물 조성물은 기타 치료 약물을 함유하되, 상기 기타 치료 약물은 암, 심혈관 질환, 염증, 면역학적 질환, 골수 증식성 질환, 바이러스성 질환, 대사성 질환, 또는 장기 이식의 약물이다.
더욱 바람직하게, 상기 기타 치료 약물은, 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 아바스틴™ (avastin, bevacizumab), 벡사로텐(bexarotene), 벨케이드(bortezomib), 칼시트리올(calcitriol), 카네티니브 (canertinib), 카페시타빈(capecitabine), 카보플라틴(carboplatin), 세레콕시브(celecoxib), 세툭시맙(cetuximab), 시스플라틴(cisplatin), 다사티닙(dasatinib), 디곡신 (digoxin), 엔자스타우린(enzastaurin), 엘로티닙(Erlotinib), 에토포시드(etoposide), 에베로리무스(everolimus), 플베스트런트(fulvestrant), 제피티닙(gefitinib), 젬시타빈(gemcitabine), 제니스테인(genistein), 이마티닙(imatinib), 이리노테칸(irinotecan), 라파티닙(lapatinib), 레날리도마이드(lenalidomide), 레트로졸(letrozole), 류코보린(leucovorin), 마투주맵(matuzumab), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 파클리탁셀(paclitaxel), 파니투무맙(panitumumab), PEG화된 미립세포집락 자극인자 (pegfilgrastin), PEG화된 α-인터페론 (peglated alfa-interferon), 페메트렉시드(pemetrexed), 폴리페논® E(Polyphenon® E), 사트라플라틴(satraplatin), 시롤리무스(sirolimus), 수니티닙(sutent, sunitinib), 술린닥(sulindac), 탁소티어(taxotere), 테모달(temodar, temozomolomide), 토리셀(Torisel), 템시롤리무스(temsirolimus), 티피파니브(tipifarnib), 트라스투주맙(trastuzumab), 발프로익산(valproic acid), 빈플루닌(vinflunine), 보로키시매브(Volociximab), 보리노스탯(Vorinostat), 소라페닙(Sorafenib), 암브리센탄(ambrisentan), CD40 및/또는 CD154 특이항체, 융합 단백질, NF-kB 억제제, 비스테로이드 항염증제(Non-steroidal anti-inflammatory drugs), β-수용체 작용제, 예를 들어 살메테롤(Salmeterol) 등, 혈액응고인자 FXa 억제제(예를 들어 리바록사반(rivaroxaban) 등), 항-TNF 항체, 프로스타글란딘(prostaglandin) 약물 또는 몬테루카스트(montelukast)를 포함한다(그러나 이에 한정되지 않는다).
본 발명의 제4양태에서, 단백질 키나아제(예를 들어 JAK 키나아제)를 억제하는 약물 조성물을 제조하는데 사용되는 본 발명의 제1양태에 따른 화합물, 또는 이의 결정형, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 약물 조성물은 암, 골수 증식성 질환, 염증, 면역학적 질환, 장기 이식, 바이러스성 질환, 심혈관 질환 또는 대사성 질환의 치료와 예방에 사용된다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 암은 비소세포 폐암, 자궁암, 직장암, 결장암, 뇌암, 두암, 경부암, 방광암, 전립선암, 유방암, 신장암, 백혈병, 간암, 위암, 갑상선암, 비인두 암종 또는 췌장암을 포함한다(그러나 이에 한정되지 않는다).
또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 골수 증식성 질환은 자발성 혈소판혈병(ET), 특발성 골수 섬유증(IMF), 만성골수성 백혈병(CML), 원발성 골수 섬유증, 만성 호중구성 백혈병(CNL) 또는 진성적혈구 증가증(PV)을 포함한다(그러나 이에 한정되지 않는다).
또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 면역학적 또는 염증성 질환은 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 골관절염, 강직성 척추염(rheumatoid spondylitis), 통풍, 천식, 기관지염, 비염, 만성 폐쇄성 폐질환, 낭성 섬유증을 포함한다(그러나 이에 한정되지 않는다).
본 발명의 제5양태에서, 단백질 키나아제(예를 들어 JAK 키나아제)를 억제하는 방법 또는 질환(예를 들어 암, 골수 증식성 질환, 염증, 면역학적 질환, 장기 이식, 바이러스성 질환, 심혈관 질환 또는 대사성 질환)을 치료하는 방법을 제공하는 바, 이는 치료가 필요한 대상에 대해 본 발명의 제1양태에 따른 화합물, 또는 이의 결정형, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 사용하거나, 또는 본 발명의 제3양태에 따른 약물 조성물을 사용하는 단계를 포함한다.
본 발명의 범위 내에서, 본 발명의 상기 각 기술특징과 아래 문장(예를 들어 실시예)에서 구체적으로 설명한 각 기술특징 사이는 모두 서로 조합될 수 있음으로써 새로운 또는 바람직한 기술적 해결수단을 구성한다. 편폭의 관계로 여기서 일일이 설명하지 않는다.
도 1은 본원 실시예 12에 따른 실험결과.
본 발명자가 연구를 거친 결과, 본 발명의 중수소화된 페닐 아미노 피리미딘 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염과 비중수소화된 화합물을 비교해 보면, 중수소화된 페닐 아미노 피리미딘 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 더 우수한 약물 동태학 및/또는 약력학 성능을 구비하고, 더 나아가 암 및 JAK 키나아제 관련 질환을 치료하는 약물을 제조하는데 더욱 적용된다는 것을 뜻밖에 발견하였다.
정의
본 명세서에 사용된 바와 같이, "할로겐"은 F, Cl, Br 및 I을 의미한다. 더 바람직하게, 할로겐 원자는 F, Cl 및 Br로부터 선택된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "C1-C6 알킬기"는 1~6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미하는 바, 예를 들어 메틸기, 에틸기, 프로필기(propyl group), 이소프로필기(isopropyl group), 부틸기(butyl group), 이소부틸기(isobutyl group), t-부틸기(tert-butyl group), 또는 유사한 라디칼이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "C1-C6 알콕실기"는 1~6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕실기를 의미한다. 예를 들어 메톡실기, 에톡실기, 프로폭시기(propoxy group), 이소프로폭시기(isopropoxy group), 부톡시기(butoxy group), 이소부톡시기(isobutoxy group), t-부톡시기(tert-butoxy group), 또는 유사한 라디칼이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "C3-C8 시클로알킬기"는 3~8개의 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬기를 의미하는 바, 예를 들어 시클로프로필기(cyclopropyl group), 시클로부틸기(cyclobutyl group), 시클로펜틸기(cyclopentyl group), 시클로헥실기(Cyclohexyl group), 또는 유사한 라디칼이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "중수소화는"는 화합물 또는 라디칼 중의 하나 또는 여러개의 수소가 중수소에 의해 치환되는 것을 의미한다. 중수소화는 일치환, 이치환, 다치환 또는 전부 치환일 수 있다. 용어 "하나 또는 여러개 중수소화되다"와 "한 번 또는 여러 번 중수소화되다"는 서로 교환하여 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "비중수소화된 화합물"은 중수소 원자를 함유하는 비율이 천연 중수소 동위 원소 함량(약 0.015%)보다 높지 않는 화합물을 의미한다.
다른 바람직한 실시예에서, 중수소가 중수소 치환 부위에서의 중수소 동위 원소 함량은 천연 중수소 동위 원소 함량(0.015%)보다 큰데, 50% 큰 것이 더 바람직하고, 75% 큰 것이 더 바람직하며, 95% 큰 것이 더 바람직하고, 97% 큰 것이 더 바람직하며, 99% 큰 것이 더 바람직하고, 99.5% 큰 것이 더 바람직하다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 식(I)으로 표시되는 화합물은 적어도 2개의 중수소 원자를 함유하는데, 더 바람직하게 4개의 중수소 원자를 함유하고, 더 바람직하게 6개의 중수소 원자를 함유하며, 더 바람직하게 8개의 중수소 원자를 함유한다.
바람직하게, 식(I)으로 표시되는 화합물에서, N은 14N, 및/또는 O는 16O이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 화합물에서, 14N이 질소 원자가 있는 위치에서의 동위 원소 함량은 ≥95%이고, 더 바람직하게는 ≥99%이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 화합물에서, 16O이 산소 원자가 있는 위치에서의 동위 원소 함량은 ≥95%이고, 더 바람직하게는 ≥99%이다.
활성 성분
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "본 발명의 화합물"은 식(I)으로 표시되는 화합물을 의미한다. 상기 용어는 식(I)으로 표시되는 화합물의 여러가지 결정형 형식, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 더 포함한다.
여기서, 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물과 산 또는 염기가 형성한, 약물로서의 사용이 적합한 염을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 염은 무기염과 유기염을 포함한다. 한가지의 바람직한 염은 본 발명의 화합물과 산이 형성한 염이다. 염의 형성에 적합한 산은 염산, 브롬화수소산, 불화수소산, 황산, 질산, 인산 등 무기산; 포름산(formic acid), 아세트산(acetic acid), 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid), 프로피온산(propionic acid), 옥살산(oxalic acid), 말론산(malonic acid), 숙신산(succinic acid), 푸마르산(fumaric acid), 말레산(maleic acid), 젖산, 사과산, 주석산, 시트르산(citric acid), 피크르산(picric acid), 벤조산(benzoic acid), 메탄술폰산(methanesulfonic acid), 에탄술폰산(ethanesulphonic acid), 파라톨루엔술폰산(p-toluenesulfonic acid), 벤젠술폰산(benzenesulfonic acid), 나프탈렌술폰산(naphthalene sulfonic acid) 등 유기산; 및 프롤린(proline), 페닐알라닌(phenylalanine), 아스파르트산(aspartic acid), 루탐산(glutamic acid) 등 아미노산을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 다른 한가지의 바람직한 염은 본 발명의 화합물과 염기가 형성한 염인 바, 예를 들어 알칼리 금속염(예를 들어 나트륨염 또는 칼륨염), 알칼리토 금속염(예를 들어 마그네슘염 또는 칼슘염), 암모늄염(예를 들어 저급 알카놀암모늄염 및 기타 약학적으로 허용가능한 아민염), 예를 들어 메틸아민염, 에틸아민염, 프로필아민염, 디메틸아민염, 트리메틸아민염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, t-부틸아민염, 에틸렌디아민염, 히드록시에틸아민염, 디히드록시에틸아민염, 트리히드록시에틸아민염, 및 각각 모르폴린, 피페라진(piperazine), 리신(lysine)으로 형성된 아민염이다.
용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물과 용매 분자가 배위되어 형성된 특정 비율의 배위화합물을 의미한다. "수화물"은 본 발명의 화합물과 물이 배위되어 형성된 배위화합물을 의미한다.
이 밖에, 본 발명의 화합물은 식(I)으로 표시되는 페닐 아미노 피리미딘 화합물의 프로드러그(Prodrug)를 더 포함한다. 용어 "프로드러그"는 그 자체가 생물학적 활성 또는 비활성을 구비하는 것일 수 있는 것으로, 적당한 방법으로 복용한 후, 이가 인체 내에서 대사 또는 화학반응을 진행하여 식(I)으로 전환되는 화합물, 또는 식(I)의 하나의 화합물로 조성된 염 또는 용액을 포함한다. 상기 프로드러그는 상기 화합물의 카르복시산 에스테르(carboxylate ester), 탄산 에스테르(carbonic ester), 인산 에스테르(phosphate ester), 질산 에스테르(nitric ester), 황산 에스테르(sulfuric ester), 술폰 에스테르(sulfone ester), 술폭시드 에스테르(sulfoxide ester), 아미노 화합물, 카르밤산염(carbamate), 아조 화합물, 포스파미드(phosphamide), 글루코사이드(glucoside), 에테르(ether), 아세탈(acetal) 등 형식을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
제조방법
아래 본 발명의 식(I)으로 표시되는 구조의 화합물의 제조방법을 보다 구체적으로 설명하나, 이러한 구체적인 방법은 본 발명에 대해 어떠한 제한도 구성하지 않는다. 본 명세서에서 설명한 또는 본 분야에서 이미 공지된 여러가지 합성 방법을 의미로 선택하여 조합하여 본 발명의 화합물을 편리하게 제조할 수 있고,본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 이러한 조합을 용이하게 진행할 수 있다.
본 발명에서 사용한 비중수소화된 페닐 아미노 피리미딘 화합물 및 이의 생리적으로 화합되는 염의 제조방법은 이미 알려져 있다. 중수소화된 페닐 아미노 피리미딘 화합물의 제조에 대응하여 상응한 중수소화된 출발 화합물을 원료로 하고, 동일한 반응 경로를 통하여 합성할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 식(I)으로 표시되는 화합물은 WO2008109943에 기재된 제조 방법에 따라 제조될 수 있는데, 다른 점이라면 반응에서 중수소화된 원료로 비중수소화된 원료를 대체한 것에 있다.
통상적으로, 제조 단계에 있어서, 각 반응은 일반적으로 비활성 용매에서, 실온 내지 환류 온도(예를 들어 0℃~80℃, 바람직하게는 0℃~50℃)하에서 진행된다. 반응 시간은 일반적으로 0.1시간~60시간이고, 비교적 바람직하게는 0.5~48이다.
아래의 통용되는 제조 경로는 본 발명의 식(I)으로 표시되는 구조의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다.
Figure pct00014
합성 경로1
여기서: X는 F, Cl, Br, I; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 또는 R20로부터 선택된다는 정의는 앞서에서의 정의와 동일하고; R24은 수소, C1-C6 알킬기로부터 선택된다.
합성 경로1에 표시된 바와 같이, 니트로벤젠(nitrobenzene) 화합물II과 모르폴린 화합물III이 반응하여 4-모르폴린에 의해 치환된 니트로벤젠 화합물IV을 생성하고, 다음 환원을 거쳐 4-모르폴린에 의해 치환된 아닐린(aniline) 화합물V을 얻는다. 페닐보론산(phenyl boronic acid) 화합물VI과 2, 4-디클로로피리미딘 화합물VII은 스즈키 커플링(suzuki coupling)을 거쳐 화합물VIII을 얻는다. 화합물VIII과 화합물V은 반응하여 페닐아민 피리미딘(phenylamine pyrimidine) 화합물IX을 얻는다. 화합물IX와 아미노아세토나이트릴(aminoacetonitrile) 화합물X은 아미드화를 거쳐 본 발명의 화합물I을 얻는다. 상기 반응은 비활성 용매, 예를 들어 디클로로메탄(dichloromethane), 디클로로에탄(dichloroethane), 아세토나이트릴(acetonitrile), 노멀헥산(n-hexane), 톨루엔(toluene), 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran), N,N-디메틸포름아미드(N, N-dimethylformamide), 디메틸술폭시드(Dimethyl Sulphoxide) 등에서, 0~200℃의 온도하에서 진행된다.
약물 조성물과 사용방법
본 발명의 화합물은 단백질 키나아제(Kinase)(예를 들어 JAK 키나아제)에 대해 우수한 억제 활성을 구비하기에, 본 발명의 화합물 및 이의 여러가지 결정형, 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기염, 수화물 또는 용매화물, 및 본 발명의 화합물을 주요 활성 성분으로 함유하는 약물 조성물은 단백질 키나아제(Kinase)(예를 들어 JAK 키나아제)에 의해 매개되는(mediated) 질환에 대한 치료, 예방 및 완화에 사용될 수 있다. 선행기술에 근거하면, 본 발명의 화합물은 암, 골수 증식성 질환, 염증, 면역학적 질환, 장기 이식, 바이러스성 질환, 심혈관 질환 또는 대사성 질환 등의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 약물 조성물은 안전 유효량의 범위 내의 본 발명의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염 및 약리학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. 여기서 "안전 유효량"은 화합물의 량은 병세를 충분히 현저하게 개선하지만 엄중한 부작용을 일으키는 정도까지는 아니라는 것을 의미한다. 일반적으로, 약물 조성물은 1~2000mg의 본 발명의 화합물/제을 함유하고, 더 바람직하게, 10~500mg의 본 발명의 화합물/제를 함유한다. 비교적 바람직하게, 상기 "-제"는 하나의 캡슐 또는 알약이다.
"약학적으로 허용가능한 담체"는 한가지 또는 여러가지 상용성 고체 또는 액체 충전재 또는 겔 물질을 의미하는 바, 이들은 인체 사용에 적합하고, 반드시 충분한 순도와 충분히 낮은 독성이 있다. "상용성"은 여기서 조성물 중 각 성분과 본 발명의 화합물 및 이들 사이에서 서로 혼합되지만, 화합물의 약효가 현저히 감소되지 않는다는 것을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 담체의 부분적 예로는 섬유소 및 이의 유도체(예를 들어 카복시메틸셀루로스 나트륨(carboxymethylcellulose sodium), 에틸셀루로스 나트륨(ethylcellulose sodium), 셀루로스 아세테이트(cellulose acetate) 등), 젤라틴(gelatin), 활석, 고체 윤활제(예를 들어, 스테아르산(stearic acid), 스테아르산 마그네슘), 황산 칼슘, 식물유(예를 들어, 콩기름, 참기름, 땅콩유, 올리브유 등), 폴리알콜(polyalcohol)(예를 들어 프로판디올(Propanediol), 글리세린(glycerin), 마니톨(Mannitol), 소르비톨(Sorbitol) 등), 유화제(예를 들어 트윈(tween) ®), 습윤제(예를 들어 로릴황산나트륨(Sodium Lauryl Sulfate), 착색제, 착향료, 안정제, 항산화제, 방부제, 열원이 없는 물 등이 있다.
본 발명의 화합물 또는 약물 조성물의 사용 방식에는 특별한 제한이 없고, 대표적인 사용 방식은 경구 투여, 종양 내 투여(intratumorally), 직장 투여, 비경구적 투여(경맥 내, 근육 내 또는 피하), 및 국소적 약물 투여를 포함한다(그러나 이에 한정되지 않는다).
경구 약물 투여에 사용되는 고체 제형은 캡슐제, 정제, 환약, 가루약 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 제형에서, 활성 화합물과 적어도 한가지의 통상적인 불활성 부형제(또는 담체)가 혼합되는 바, 예를 들어 시트르산 나트륨 또는 디칼슘포스페이트(dicalcium phosphate), 또는 하기 성분과 혼합된다. (a) 충전재 또는 상용시약(compatibilizer), 예를 들어, 전분, 유당, 자당, 포도당, 마니톨 및 규산; (b) 접착제, 예를 들어, 카복시메틸셀루로스, 알지네이트(alginate), 젤라틴, 폴리비닐피로리돈(Polyvinylpyrrolidone), 자당 및 아라비아 고무; (c) 보습제, 예를 들어, 글리세린; (d) 붕해제(disintegrating agent), 예를 들어, 한천, 탄산 칼슘, 감자녹말 또는 카사바전분, 알긴산(alginic acid), 일부 복합 규산염, 및 탄산 나트륨; (e) 용해저해제(Slow-Dissolving agent), 예를 들어 파라핀(paraffin); (f) 흡수가속제, 예를 들어, 제사암모늄 화합물 (quaternary ammonium compound); (g) 습윤제, 예를 들어 세탄올(cetanol)과 스테아린(stearin); (h) 흡착제, 예를 들어, 고령토; 및 (i) 윤활제, 예를 들어, 활석, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 로릴황산나트륨, 또는 이의 혼합물. 캡슐제, 정제 및 환약에서, 제형에는 완충제도 포함될 수 있다.
고체 제형, 예를 들어 정제, 설탕약, 캡슐제, 환약 및 과립제는 코팅과 껍질 재료를 사용하여 제조할 수 있는 바, 예를 들어 케이싱(casing)과 기타 본 분야의 공지된 재료로 제조할 수 있다. 이들은 불투명제를 포함할 수 있고, 또한, 이러한 조성물 중 활성 화합물 또는 화합물의 방출은 지연되는 방식으로 소화관 내의 일부 부분에서 방출될 수 있다. 사용할 수 있는 포매 조성 성분의 실시예는 폴리머 물질과 랍계 물질이다. 필요시, 활성 화합물도 상기 부형제 중의 한가지 또는 여러가지와 미소 캡슐 형식으로 형성될 수 있다.
경구 약물 투여에 사용되는 액체 제형은 약학적으로 허용가능한 유액, 용액, 현탁액, 약용 시럽 또는 팅크(tincture)를 포함한다. 활성 화합물외, 액체 제형은 본 분야의 통상적으로 사용하는 불활성 희석제를 포함할 수 있는 바, 예를 들어, 물 또는 키다 용매, 상용시약 및 유화제로서, 예를 들어 에탄올, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트(ethyl carbonate), 에틸아세테이트(ethyl acetate), 프로판디올, 1,3-부탄디올(1,3-butanediol), 디메틸포름아미드 및 기름, 특히 면실유, 땅콩유, 옥수수배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름 또는 이러한 물질의 혼합물 등을로 알려져 있다.
이러한 불활성 희석제 외에, 조성물은 보조제, 예를 들어 습윤제, 유화제 및 현탁제 감미료, 방취제 및 향료를 포함할 수도 있다.
활성 화합물 외에, 현탁액은 현탁제를 포함할 수 있는 바, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴알콜(ethoxylation isosearyl alcohol), 폴리옥시에칠렌 소르비톨 테트라올리에이트(Polyoxyethylene Sorbitol Tetraoleate) 및 이질산이소소르바이드(isosorbide dinitrate), 아비셀(avicel), 알루미늄 메톡시드(aluminium methoxide) 및 한천, 또는 이러한 물질의 혼합물 등이다.
비경구적 주사에 사용되는 조성물은 생리적으로 허용가능한 무균이고 물을 함유하거나 또는 수용액, 분산액, 현탁액 또는 유액이 없으며, 다시 무균의 주사 가능한 용액 또는 분산액으로 용해시키는데 사용되는 무균 분말을 포함할 수 있다. 적합하게 물을 함유하는 담체와 물이 아닌 담체, 희석제, 용매 또는 부형제는 에탄올, 폴리알콜 및 이의 적합한 혼합물을 포함한다.
국소적 약물 투여에 사용되는 본 발명의 화합물의 제형은 연고제, 가루약, 패치제, 스트리밍제 및 흡입제를 포함한다. 활성 성분은 무균 조건하에서 생리적으로 허용가능한 담체 및 임의의 방부제, 완충제, 또는 필요시 가능하게 수요되는 추진제와 함께 혼합된다.
본 발명의 화합물은 약물 투여에 단독으로 사용거나, 또는 기타 약학적으로 허용가능한 화합물과 연합하여 투여될 수 있다.
약물 조성물을 사용할 경우, 안전 유효량의 본 발명의 화합물을 치료할 포유동물(예를 들어 사람)에 적용시키되, 여기서 사용시의 조제량은 약학에서 인정하는 유효 약물 투여 조제량인 바, 60kg 체중의 사람에 있어서, 매일 투여되는 약물의 조제량은 일반적으로 1~2000mg이고, 바람직하게 20~500mg이다. 물론, 구체적인 조제량은 약물 투여의 경로, 환자의 건강 상태 등 인소를 고려하여야 하며, 이러한 것들은 모두 숙련된 의사의 기술능력 범위 내에 속하는 것이다.
본 발명의 화합물과 선행기술에서의 이미 알려져 있는 비중수소화된 화합물을 비교해 보면, 본 발명의 화합물은 일련의 장점을 구비한다. 본 발명은 주요하게 하기와 같은 장점들을 포함한다.
(1) 본 발명의 화합물은 단백질 키나아제(kinase)(예를 들어 JAK 키나아제)에 대하여 우수한 억제성을 구비한다.
(2) 중수소화라는 이 기술을 통하여 화합물이 생물체 중에서의 대사를 개변하여, 화합물이 보다 좋은 약물동태학 파라미터 특성을 구비하도록 한다. 이러한 정황하에서, 조제량을 개변하고 장기적으로 효과 있는 제제를 형성하여 적용성을 개선시킬 수 있다.
(3) 중수소로 화합물 중의 수소 원자를 치환하면, 그 중수소 동위 원소 효응으로 인해 화합물의 동물 체내에서의 약물 농도를 높여 약물의 치료효과를 향상시킬 수 있다.
(4) 중수소로 화합물 중의 수소 원자를 치환하면, 어떤 대사 산물이 억제되기에, 화합물의 안전성을 향상시킬 수 있다.
아래 구체적인 실시예를 결부시켜 진일보로 본 발명에 대해 설명한다. 이러한 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것은 아니다. 아래 실시예에서 구체적인 조건의 실험방법을 밝히지 않았으며, 통상적인 조건에 따라 또는 제조업체에서 권장하는 조건에 따른다. 다른 설명이 없으면, 분수와 백분율은 중량부와 중량%을 의미하고, 본 명세서에서의 "biotin"은 비오틴을 의미한다.
실시예1: N-(시아노메틸)-4-(2-(4-(d8-모르폴린)페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아마이드(화합물9)를 제조
Figure pct00015
1. 4-(4-니트로페닐) (d 8 -모르폴린)(화합물3)을 제조
화합물 4-클로로나이트로벤젠(Chloronitrobenzene)(3.53g, 22.4mmol), d8-모르폴린(2.35g, 24.6mmol) 및 탄산 칼륨(6.07g, 44mmol)을 플라스크에 순차적으로 첨가한다. 디메틸술폭시드(dimethyl sulfoxide)(40mL)를 첨가한다. 첨가완료 후, 온도를 100℃까지 상승시키고, 16시간 동안 교반시킨다. TLC로 완전히 반응된 것을 검출하고 표시한다. 온도가 실온까지 하강된 후, 물(100mL)을 첨가하여 퀀칭(quenching) 반응을 진행한다. 디클로로메탄(100mL)으로 두 번 추출한다. 유기층합병을 진행하고, 물과 포화식염수로 순차적으로 세척한다. 여과하고, 회전증발기로 진공하에서 여과액을 농축시켜 조품을 얻는다. 아세트산에틸과 노멀헥산의 혼합 용매(1/5, v/v, 18mL)에서 결정을 진행하여 황색의 고체인 목표 산물(3.92g, 수율: 81%)을 얻는다. MS Calcd.: 216; MS Found: 217(M+H)+.
2. 4-(d8-모르폴린)아닐린(화합물4)을 제조
4-(4-니트로페닐)(d 8 -모르폴린)(3.80g, 17.6mmol), 에탄올(30mL) 및 물(3mL)을 수소화반응병에 순차적으로 첨가한다. 질소 기체의 보호하에서 10%의 팔라듐 탄소(0.19g)를 첨가한다. 수소 치환 시스템을 3~4번 사용한 후, 10 atm의 수소 압력하에서, 40℃에서 10시간 동안 교반하여 반응시킨다. 고성능 액체크로마토그래프로 완전히 반응된 것을 검출한 후, 반응액이 실온까지 냉각되면, 규조토로 여과하고, 에탄올로 필터 케이크를 세척한다. 여과액을 합병시키고, 회전증발기로 진공하에서 여과액을 농축시켜 회백색의 고체 목표 산물(3.11g, 수율: 95%)을 얻는다. MS Calcd.: 186; MS Found: 187(M+H) +.
3. 4-(2-클로로피리미딘-4-일)메틸 벤조에이트(화합물7)를 제조
화합물4-(메톡시카르보닐)페닐보론산(4.28g, 23.78mmol), 2, 4-디클로로피리미딘(3.72g, 24.97mmol), 톨루엔(40mL) 및 탄산 나트륨 수용액(2N, 11.9mL)을 플라스크에 순차적으로 첨가한다. 질소 기체의 보호하에서, 이에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(1.10g, 0.95mmol)를 첨가한다. 온도를 80℃까지 상승시키고, 교반을 하룻밤 진행한다. 실온까지 냉각된 후, 물(10mL)과 아세트산에틸(50mL)을 첨가하여 반응액을 희석하고, 15min 동안 교반시킨 후, 층화를 진행한다. 다음 아세트산에틸(30mL)으로 수층을 두 번 추출한다. 유기층합병을 진행하고, 물과 식염수로 순차적으로 세척한다. 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 여과하고, 회전증발기로 진공하에서 여과액을 농축시켜 조품을 얻는다. 조품을 메탄올(10mL)에 현탁시키고, 30min 동안 펄핑(pulping)을 진행한다. 여과하고, 메탄올로 필터 케이크를 세척한다. 진공 건조를 진행하여 회색의 고체 목표 산물(3.13g, 수율: 53%)을 얻는다. MS Calcd.: 248; MS Found: 249 (M+H) +, 271 (M+Na) +.
4. 4-(2-(4-(d 8 -모르폴린)페닐아미노)피리미딘-4-일) 메틸 벤조에이트(화합물8)를 제조
화합물4-(2-클로로피리미딘-4-일)메틸 벤조에이트(1.24g, 5.0mmol), 4-(d 8 -모르폴린)아닐린(0.84g, 4.5mmol) 및 1,4-디옥산(10mL)을 플라스크에 순차적으로 첨가한다. 교반하에서, 상기 현탁액에 파라톨루엔설폰산 1수화물((p-toluenesulfonic acid monohydrate))(0.88g, 5.0mmol)를 첨가한다. 온도를 상승시켜 48h 동안 환류시킨다. 30℃까지 냉각시키고, 회전증발기로 진공하에서 반응액을 농축시킨다. 이에 아세트산에틸(20mL)과 탄산수소나트륨 수용액(20mL)을 첨가하고, 층화를 진행한다. 아세트산에틸으로 수층을 두 번 추출한다. 유기층합병을 진행하고, 순차적으로 물, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 식염수로 세척한다. 무수황산나트륨으로 건조시킨다, 여과하고, 회전증발기로 진공하에서 여과액을 농축시켜 조품을 얻는다. 조품에 대해 칼럼 크로마토그래피를 진행하고 분리 정제를 진행하여 황색의 고체를 얻는다. 메탄올(5mL)에 현탁시키고, 15min동안 펄핑을 진행한다. 여과하고, 메탄올로 필터 케이크를 세척한다. 진공 건조를 진행하여 고체 목표 산물(1.09g, 수율: 61%)을 얻는다. MS Calcd.: 398; MS Found: 399 (M+H) +, 421 (M+Na) +.
5. N-(시아노메틸)-4-(2-(4-(d 8 -모르폴린)페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아마이드(화합물9)를 제조
질소 기체의 보호하에서, 화합물4-(2-(4-(d8-모르폴린)페닐아미노)피리미딘-4-일)메틸 벤조에이트(0.50g, 1.25mmol), 무수 탄산 칼륨(325목, 0.35g, 2.5mmol) 및 테트라히드로푸란(4mL)을 플라스크에 순차적으로 첨가한다. 교반하에서, 이에 2-아미노아세토나이트릴 염산염(0.18g, 1.88mmol)을 첨가한다. 내온을 35±2℃로 유지하여 13~17시간 동안 반응시키고, HPLC로 완전히 반응되는 것을 모니터링한다. 정제수(10mL)를 첨가하고, 회전증발기로 진공하에서 반응액을 농축시킨다. 아세트산에틸로 세 번 추출한다. 유기층합병을 진행하고, 물과 식염수로 순차적으로 세척한다. 무수황산나트륨으로 건조시킨다, 여과하고, 회전증발기로 진공하에서 여과액을 농축시켜 조품을 얻는다. 조품에 대해 칼럼 크로마토그래피를 진행하고 분리 정제를 진행하여 고체 목표 산물(0.21g, 수율: 40%)을 얻는다. MS Calcd.: 422; MS Found: 423 (M+H) +, 445 (M+Na) +.
실시예2: N-(시아노메틸)-4-(2-(4-(d 8 -모르폴린)페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아마이드(화합물9)를 제조
Figure pct00016
1. 4-(4-니트로페닐) (d 8 -모르폴린)(화합물3)을 제조
화합물4-클로로나이트로벤젠(0.662g, 4.17mmol), d8-모르폴린(0.400g, 4.17mmol, Cambridge Isotope Laboratories에서 구매) 및 탄산 칼륨(1.733g, 12.54mmol)을 플라스크에 순차적으로 첨가한다. 디메틸술폭시드(6mL)를 첨가한다. 첨가완료 후, 온도를 100℃까지 상승시키고, 20시간 동안 교반시킨다. 반응액의 온도가 실온까지 하강된 후, 물(30mL) 을 첨가하여 퀀칭 반응을 진행하여, 황색의 고체가 석출되면, 30min 동안 교반시킨 후, 여과하여 조품을 얻는다. 아세트산에틸과 석유에테르의 혼합 용매(1/2.5, v/v, 14mL)에서 조품에 대해 결정을 진행하여 황색의 고체인 목표 산물(0.600g, HPLC순도: 98.6%, 수율: 67%)을 얻는다.
2. 4-(d 8 -모르폴린)아닐린(화합물4)을 제조
4-(4-니트로페닐)(d 8 -모르폴린)(0.600g, 2.78mmol) 및 메탄올(40mL)을 수소화반응병에 순차적으로 첨가한다. 질소 기체의 보호하에서 10%의 팔라듐 탄소(0.060g)를 첨가한다. 수소 치환 시스템을 3~4번 사용한 후, 수소 압력하에서, 40℃에서 20시간 동안 교반하여 반응시킨다. 고성능 액체크로마토그래프로 완전히 반응된 것을 검출한 후, 반응액이 실온까지 냉각되면, 규조토로 여과하고, 메탄올로 필터 케이크를 세척한다. 여과액을 합병시키고, 회전증발기로 진공하에서 여과액을 농축시켜 분홍색의 고체 목표 산물(0.500g, HPLC순도: 98.1%, 수율: 96.5%)을 얻는다.
3. 4-(2-클로로피리미딘-4-일)메틸 벤조에이트(화합물7)를 제조
화합물4-(메톡시카르보닐)페닐보론산(4.000g, 22.23mmol), 2, 4-디클로로피리미딘(3.150g, 21.11mmol), 톨루엔(40mL) 및 탄산 나트륨 수용액(2N, 10.5mL)을 플라스크에 순차적으로 첨가한다. 질소 기체의 보호하에서, 이에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.513g, 0.45mmol) 를 첨가한다. 온도를 80℃까지 상승시키고, 교반을 하룻밤 진행한다. 실온까지 냉각된 후, 물(10mL)과 아세트산에틸(50mL) 을 첨가하여 반응액을 희석하고, 15min 동안 교반시킨 후, 층화를 진행한다. 다음 아세트산에틸(30mL)으로 수층을 두 번 추출한다. 유기층합병을 진행하고, 물과 식염수로 순차적으로 세척한다. 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 여과하고, 회전증발기로 진공하에서 여과액을 농축시켜 조품을 얻는다. 조품에 대해 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/석유에테르=0~30%)를 진행하고 분리 정제를 진행하여, 진공 건조를 진행하여 백색의 고체 목표 산물(2.50g, 수율: 48%)을 얻는다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.71-8.70(1H, d), 8.19-8.14(4H, m), 7.71-7.70(1H, d), 3.97 ppm(3H, s).
4. 4-(2-(4-(d 8 -모르폴린)페닐아미노)피리미딘-4-일) 메틸 벤조에이트(화합물8)를 제조
화합물4-(2-클로로피리미딘-4-일)메틸 벤조에이트(0.606g, 2.44mmol), 4-(d 8 -모르폴린)아닐린(0.500g, 2.68mmol) 및 1,4-디옥산(25mL) 을 플라스크에 순차적으로 첨가한다. 교반하에서, 상기 현탁액에 파라톨루엔설폰산 1수화물(0.510g, 2.68mmol)을 첨가한다. 온도를 상승시켜 20h 동안 환류시킨다. 회전증발기로 진공하에서 반응액을 농축시킨다. 이에 아세트산에틸(15mL)과 5%의 탄산수소나트륨 수용액(15mL)을 첨가하고, 황색의 고체가 석출되면, 30min 동안 교반시킨 후, 여과하여 조품을 얻으며, 조품을 메탄올(5mL)에 현탁시키고, 15min동안 펄핑을 진행한다. 여과하고, 메탄올로 필터 케이크를 세척한다. 진공 건조를 진행하여 고체 목표 산물(0.680g, HPLC순도: 95%, 수율: 70%)을 얻는다.
5. 4-(2-(4-(d 8 -모르폴린)페닐아미노)피리미딘-4-일) 벤조산(화합물10)을 제조
화합물4-(2-(4-(d 8 -모르폴린)페닐아미노)피리미딘-4-일)메틸 벤조에이트(0.680g, 1.706mmol), 수산화나트륨(0.137g, 3.413mmol), 물(3.5mL), 메탄올과 테트라히드로푸란의 혼합 용매(12mL, 3:1)를 플라스크에 첨가한다. 온도를 65℃까지 상승시키고, 2h 동안 반응시킨다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 용매를 제거하여, 10%의 희염산으로 pH를 3까지 조절하며, 여과하고, 건조시켜 회색의 고체를 얻는다. 조품을 분말로 연마해내고, 메탄올(5mL)을 첨가하여, 15min동안 펄핑을 진행한 다음, 여과하고, 건조시켜 고체 목표 산물(0.570g, HPLC순도: 98.3%, 수율: 87%)을 얻는다.
6. N-(시아노메틸)-4-(2-(4-(d 8 -모르폴린)페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아마이드(화합물 9)를 제조
질소 기체의 보호하에서, 화합물4-(2-(4-(d 8 -모르폴린)페닐아미노)피리미딘-4-일)벤조산(0.300g, 0.780mmol), 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(0.180g, 0.936mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(1-Hydroxybenzotriazole)(0.127g, 0.936mmol), 트리에틸아민(triethylamine)(0.473g, 4.682mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(3mL)를 플라스크에 순차적으로 첨가한다. 교반하에서, 이에 2-아미노아세토나이트릴 염산염(0.217g, 2.341mmol)을 첨가한다. 실온에서 20h 동안 반응시킨다. 반응액에 정제수(5mL)와 포화탄산수소 용액(5mL)을 첨가하고, 황색의 고체가 석출되면, 30min 동안 교반시킨 후, 여과하고, 맹물로 세척하여, 건조시켜 조품을 얻는다. 조품에 대해 조제용 칼럼 크로마토그래피를 진행하고 분리 정제를 진행하여 황색의 고체목표 산물(0.150g, HPLC순도: 98.1%, 수율: 45%)을 얻는다. MS Calcd.: 422; MS Found: 423 (M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.65(1H, s), 9.38-9.35(1H, m), 8.57-8.56(1H, d), 8.29-8.27(2H, d), 8.05-8.03(2H, d), 7.75-7.72(2H, d), 7.46-7.45(1H, d), 7.09-7.07(2H, m), 4.37-4.36 ppm(2H, d).
실시예3 N-(시아노(d 2 -메틸))-4-(2-(4-(d 8 -모르폴린)페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아마이드(화합물 13)를 제조
1. 2-아미노-2, 2-d 2 -아세토니트릴 염산염(화합물12)을 제조
Figure pct00017
아이스 배스하에서, 시안화나트륨(1.59g, 32.46mmol)과 암모니아수(6.80g, 99.87mmol)를 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 내온을 5℃ 이하로 제어하며, 다음 염화암모늄(2.27g, 42.25mmol)을 첨가하고, 10min 동안 교반시킨 후, 중수소화된 포름알데히드(1.00g, 31.21mmol)를 천천히 적가하고 내온을 16~20℃로 제어하며, 10min 동안 적가완료한 후, 온도를 유지하면서 3h 동안 교반시키고, 디클로로메탄(100mL)을 첨가하여, 45min 동안 교반시키며, 분액을 진행하여 유기상을 얻는다. 수상 디클로로메탄으로 두 번 추출하고(100mL x2), 유기상합병을 진행하며, 무수황산나트륨으로 건조시킨다, 여과하고. 아이스 배스하에서, 여과액에 염화수소 이소프로필 알콜 용액(15mL)을 첨가하고, 1h 동안 교반시켜, 백색의 고체가 석출되면, 여과하고, 건조시켜 백색의 고체 목표 산물(1.70g, 수율: 58%)을 얻는다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.12 ppm(3H, s).
2. N-(시아노(d 2 -메틸))-4-(2-(4-(d 8 -모르폴린)페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아마이드 (화합물 13)를 제조
Figure pct00018
질소 기체의 보호하에서, 화합물4-(2-(4-(d 8 -모르폴린)페닐아미노)피리미딘-4-일) 벤조산(0.260g, 0.676mmol), 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(0.156g, 0.811mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(0.109g, 0.811mmol), 트리에틸아민(0.410g, 4.056mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(2.5mL)를 플라스크에 순차적으로 첨가한다. 교반하에서, 이에 2-아미노-2, 2-d 2 -아세토니트릴 염산염(0.192g, 2.029mmol)을 첨가한다. 실온에서 19h 동안 반응시킨다. 반응액 정제수(3mL)와 포화탄산수소 용액(3mL)을 첨가하고, 황색의 고체가 석출되면, 30min 동안 교반시킨 후, 여과하고, 맹물로 세척하여, 건조시켜 조품을 얻는다. 조품에 대해 조제용 칼럼 크로마토그래피를 진행하고 분리 정제를 진행하여 황색의 고체인 목표 산물(0.192g, HPLC순도:98.2%, 수율: 67%)을 얻는다. MS Calcd.: 424; MS Found: 425 (M+H) +. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.65(1H, s), 9.35(1H, s), 8.57-8.56(1H, d), 8.29-8.27(2H, d), 8.05-8.03(2H, d), 7.74-7.73(2H, d), 7.45(1H, s), 7.09 ppm(2H, s).
실시예4 N-(시아노(d 2 -메틸))-4-(2-(4-(2', 2', 6', 6' -d 4 -모르폴린)페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아마이드(화합물 24)를 제조
1. 2, 2, 6, 6-d 4 -모르폴린(화합물19)을 제조
1) 디글리콜산 디메틸에스테르(화합물15)을 제조
아이스 배스하에서, 화합물디글리콜산(3.00g, 22.37mmol)과 무수 메탄올(30mL)을 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 디메틸술폭시드(7.98g, 67.12mmol)를 천천히 적가하며, 적가완료 후, 실온까지 상승시켜, 20h 동안 교반시키고, 반응액을 농축시켜 무색의 유상 목표 산물(2.50g, HPLC순도: 97.3%, 수율: 69%)을 얻는다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.25(4H, s), 3.76 ppm(6H, s).
2) 2, 2'-옥소-비스(1, 1-d 2 -에탄올) (화합물16)을 제조
질소 기체의 보호하에서, 화합물중수소화된 수소화 알루미늄 리튬(1.49g, 35.5mmol, J&K에서 구매)과 무수 테트라히드로푸란(10mL)을 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 아이스 배스로 0℃까지 냉각시키며, 디글리콜산 디메틸에스테르(2.5g, 15.4mmol)의 테트라히드로푸란(15mL) 용액을 천천히 적가하고, 적가완료 후, 온도를 65℃까지 상승시키고, 2h 동안 교반하여 반응시킨다, 실온까지 생각시켜 교반을 하룻밤 진행한다. 반응액에 5mL의 물, 2.5mL의 15% 수산화나트륨 수용액을 순차적으로 첨가하고, 30min 동안 교반시킨 후, 여과하고, 테트라히드로푸란(20mL)으로 세척하며, 여과액을 농축시켜 황색의 유상 목표 산물(1.50g, HPLC순도: 92%, 수율: 88%)을 얻는다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.59 ppm(4H, s).
3) 2, 2'-옥소-비스(1, 1-d 2 -에탄-2, 1-딜)비스(4-파라톨루엔술폰산 에스테르) (화합물17)을 제조
아이스 배스하에서, 화합물2, 2'-옥소-비스(1, 1-d 2 -에탄올)(1.49g, 35.5mmol)과 30%의 수산화나트륨 수용액(10mL)을 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 파라톨루엔 술폰일 클로라이드(paratoluensulfonyl chloride)(2.5g, 15.4mmol)의 테트라히드로푸란(15mL) 용액을 천천히 적가하며, 적가완료 후, 실온까지 상승시켜교반을 하룻밤 진행한다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 세 번 추출한다, 유기상 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 백색의 고체인 목표 산물(4.2g, 수율: 79%)을 얻는다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.82-7.79(4H, d), 7.38-7.36(4H, d), 3.62(4H, s), 2.48 ppm(6H, s).
4) 4-벤질-2, 2, 6, 6-d 4 -모르폴린 (화합물18)을 제조
아이스 배스하에서, 화합물 2, 2'-옥소-비스(1, 1-d 2 -에탄-2, 1-딜)비스(4-파라톨루엔술폰산 에스테르)(4.20g, 10.04mmol), 벤질 아민(5.37g, 50.17mmol) 및 톨루엔(40mL)을 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 온도를 상승시켜 18h 동안 환류시킨다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 세 번 추출한다, 유기상 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 조품을 얻으며, 조품에 대해 칼럼 크로마토그래피를 진행하고 분리 정제를 진행하여 백색의 고체 목표 산물(1.3g, HPLC순도: 91%, 수율: 72%)을 얻는다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.28(5H, m), 3.73(4H, s), 3.53 ppm(2H, s).
5) 2, 2, 6, 6-d 4 -모르폴린(화합물19)을 제조
수소 분위기하에서,화합물4-벤질-2, 2, 6, 6-d 4 -모르폴린 (1.30g, 7.17mmol), 수산화 팔라듐 (0.26g, 20%) 및 메탄올(13mL)을 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 온도를 40℃까지 상승시켜, 3일 동안 반응을 진행시킨다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 여과하며, 여과액을 농축시켜 황색의 유상 목표 산물(0.4g, 수율: 61%)을 얻는다.
2. N-(시아노(d 2 -메틸))-4-(2-(4-(2', 2', 6', 6' -d 4 -모르폴린)페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아마이드(화합물 24)를 제조
Figure pct00019
1). 4-(4-니트로페닐) (2', 2', 6', 6'-d 4 -모르폴린)(화합물20)을 제조
화합물4-클로로나이트로벤젠(0.402g, 4.411mmol), 3, 3, 5, 5 -d 4 -모르폴린(0.694g, 4.411mmol) 및 탄산 칼륨(1.830g, 13.233mmol)을 플라스크에 순차적으로 첨가한다. 디메틸술폭시드(6mL)를 첨가한다. 첨가완료 후, 온도를 100℃까지 상승시키고, 18h 동안 교반시킨다. HPLC로 반응을 모니터링한다. 반응이 합격된 후, 반응액의 온도가 실온까지 하강된 후, 물(30mL)을 첨가하여 퀀칭 반응을 진행하고, 황색의 고체가 석출되면, 30min 동안 교반시킨 후, 여과하여 조품을 얻는다. 아세트산에틸과 석유에테르의 혼합 용매(1/2.5, v/v, 11mL)에서 조품에 대해 결정을 진행하여 황색의 고체인 목표 산물(0.600g, HPLC순도: 99.5%, 수율: 64%)을 얻는다.
2). 4-(2', 2', 6', 6' -d 4 -모르폴린)아닐린(화합물21)을 제조
4-(4-니트로페닐) (2', 2', 6', 6' -d 4 -모르폴린)(0.600g, 2.827mmol)과 메탄올(60mL)을 수소화반응병에 순차적으로 첨가한다. 질소 기체의 보호하에서 10%의 팔라듐 탄소(0.060g)를 첨가한다. 수소 치환 시스템을 3~4번 사용한 후, 수소 압력하에서, 40℃에서 20시간 동안 교반하여 반응시킨다. 고성능 액체크로마토그래프로 완전히 반응된 것을 검출한 후, 반응액이 실온까지 냉각되면, 규조토로 여과하고, 메탄올로 필터 케이크를 세척한다. 여과액을 합병시키고, 회전증발기로 진공하에서 여과액을 농축시켜 고체 목표 산물(0.420g, HPLC순도: 95%, 수율: 82%)을 얻는다.
3). 4-(2-(4-(2', 2', 6', 6' -d 4 -모르폴린)페닐아미노)피리미딘-4-일)메틸 벤조에이트(화합물22)를 제조
화합물4-(2-클로로피리미딘-4-일)메틸 벤조에이트(0.521g, 2.096mmol), 4-(2', 2', 6', 6' -d 4 -모르폴린)아닐린(0.420g, 2.306mmol) 및 1,4-디옥산(20mL)을 플라스크에 순차적으로 첨가한다. 교반하에서, 상기 현탁액에 파라톨루엔설폰산 1수화물(0.439g, 2.306mmol)을 첨가한다. 온도를 상승시켜 20h 동안 환류시킨다. 회전증발기로 진공하에서 반응액을 농축시킨다. 이에 아세트산에틸(5mL과 5%의 탄산수소나트륨 수용액(5mL)을 첨가하고, 황색의 고체가 석출되면, 30min 동안 교반시킨 후, 여과하여 조품을 얻으며, 조품을 메탄올(5mL)에 현탁시키고, 15min동안 펄핑을 진행한다. 여과하고, 메탄올로 필터 케이크를 세척한다. 진공 건조를 진행하여 고체 목표 산물(0.400g, HPLC순도: 92%, 수율: 48%)을 얻는다.
4), 4-(2-(4-(2', 2', 6', 6' -d 4 -모르폴린)페닐아미노)피리미딘-4-일) 벤조산(화합물23)을 제조
화합물4-(2-(4-(2', 2', 6', 6' -d 4 -모르폴린)페닐아미노)피리미딘-4-일) 메틸 벤조에이트(0.400g, 1.01mmol), 수산화나트륨(0.008g, 2.02mmol), 물(3mL), 메탄올과 테트라히드로푸란의 혼합 용매(12mL, 3:1)를 플라스크에 첨가하여, 온도를 65℃까지 상승시키고, 2h 동안 반응시킨다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 용매를 제거하여, 10%의 희염산으로 pH를 3까지 조절하고, 여과하고, 건조시켜 회색의 고체를 얻는다. 조품을 분말로 연마해내고, 메탄올(5mL)을 첨가하여, 15min동안 펄핑을 진행한 다음, 여과하고, 건조시켜 고체 목표 산물(0.340g, HPLC순도: 92%, 수율: 88%)을 얻는다.
5). N-(시아노(d 2 -메틸)-4-(2-(4-(2', 2', 6', 6'-d 4 -모르폴린)페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아마이드(화합물 24)를 제조
질소 기체의 보호하에서, 화합물4-(2-(4-(2', 2', 6', 6' -d 4 -모르폴린)페닐아미노)피리미딘-4-일)벤조산(0.170g, 0.447mmol), 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(0.103g, 0.536mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.724g, 0.536mmol), 트리에틸아민(0.271g, 2.682mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(2mL)를 플라스크에 순차적으로 첨가한다. 교반하에서, 이에 2-아미노-2, 2-d 2 -아세토니트릴 염산염(0.124g, 1.341mmol)을 첨가한다. 실온에서 20h 동안 반응시킨다. 반응액에 정제수(2mL)와 포화탄산수소 용액(2mL)을 첨가하고, 황색의 고체가 석출되면, 30min 동안 교반시킨 후, 여과하고, 맹물로 세척하여, 건조시켜 조품을 얻는다. 조품에 대해 조제용 칼럼 크로마토그래피를 진행하고 분리 정제를 진행하여 황색의 고체인 목표 산물(0.112g, HPLC순도: 98.9%, 수율: 60%)을 얻는다. MS Calcd.: 420; MS Found: 421 (M+H) +. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.56(1H, s), 9.35(1H, s), 8.57-8.56(1H, d), 8.29-8.27(2H, d), 8.05-8.03(2H, d), 7.70-7.68(2H, d), 7.44-7.42(1H, d), 6.99(2H, s), 3.76 ppm (4H, s)
실시예5 N-(시아노메틸)-4-(2-(4-(2', 2', 6', 6'-d 4 -모르폴린)페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아마이드(화합물25)를 제조
Figure pct00020
질소 기체의 보호하에서, 화합물4-(2-(4-(2', 2', 6', 6' -d 4 -모르폴린)페닐아미노)피리미딘-4-일) 벤조산(0.170g, 0.447mmol), 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (0.103g, 0.536mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.724g, 0.536mmol), 트리에틸아민(0.271g, 2.682mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(2mL) 를 플라스크에 순차적으로 첨가한다. 교반하에서, 이에 2-아미노아세토나이트릴 염산염(0.124g, 1.341mmol)을 첨가한다. 실온에서 20h 동안 반응시킨다. 반응액에 정제수(2mL)와 포화탄산수소 용액(2mL)을 첨가하고, 황색의 고체가 석출되면, 30min 동안 교반시킨 후, 여과하고, 맹물로 세척하여, 건조시켜 조품을 얻는다. 조품에 대해 조제용 칼럼 크로마토그래피를 진행하고 분리 정제를 진행하여 황색의 고체인 목표 산물(0.105g, HPLC순도: 98.1%, 수율: 56%)을 얻는다. MS Calcd.: 418; MS Found: 419 (M+H)+; 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.65(1H, s), 9.38-9.36(1H, m), 8.58-8.56(1H, d), 8.29-8.27(2H, d), 8.05-8.03(2H, d), 7.75-7.73(2H, d), 7.46-7.45 (1H, d), 7.09(2H, s), 4.37-4.36(2H, d), 3.79 ppm(4H, s).
실시예 6 N-(시아노(d 2 -메틸))-4-(2-(4-(3', 3', 5', 5'-d 4 -모르폴린페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아마이드(화합물34)를 제조
Figure pct00021
1. 3, 3, 5, 5-d 4 -모르폴린(화합물29)을 제조
1). 2, 2'-(벤질 이미노)비스(1, 1-d 2 -에탄올) (화합물27)을 제조
질소 기체의 보호하에서, 화합물 벤질 이미노 디아세테이트 디에틸에스테르 (3.5g, 12.53mmol)과 무수 테트라히드로푸란(35mL)을 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 단계를 나누어 중수소화된 수소화 알루미늄 리튬(1.49g, 35.5mmol, J&K에서 구매)을 첨가하며, 내온을 10℃ 이하로 유지하며, 실온까지 상승시켜, 교반시켜 반응을 하룻밤 진행시키고, HPLC로 반응을 모니터링한다, 반응이 합격된 후, 아이스 배스하에서, 반응액에 7m의 물, 3.5mL 의 15% 수산화나트륨 수용액을 순차적으로 첨가하고, 30min 동안 교반시킨 후, 여과하고, 테트라히드로푸란(20mL)으로 세척하며, 여과액을 농축시켜 황색의 유상 목표 산물(2.4g, HPLC순도:100%, 수율: 96%)을 얻는다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.27(5H, m), 3.72(2H, s), 2.75(2H, s), 2.72 ppm(4H, s).
2). N-벤질-3, 3, 5, 5-d 4 -모르폴린(화합물28)을 제조
화합물2, 2'-(벤질 이미노)비스(1, 1-d 2 -에탄올)(1.49g, 35.5mmol)和농황산(70%, 2mL)을 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 온도를 150℃까지 상승시키며, 16h 동안 반응시킨다. HPLC로 반응을 모니터링한다, 반응이 합격된 후, 반응액을 실온까지 냉각시키고, 25m의 빙수에 부어넣으며, 고체 탄산 칼륨에 첨가하여 pH를 약 9까지 조절하고, 다음 디클로로메탄(2mL)을 첨가하여 30min 동안 교반시키며, 여과하고, 여과액을 디클로로메탄로 세 번 추출하고, 유기상 무수황산나트륨으로 건조시키며, 농축시켜 황갈색의 유상 목표 산물(1.4g, HPLC순도: 98.9%, 수율: 64%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.28(5H, m), 3.53(2H, s), 2.46 ppm(4H, s).
3). 3, 3, 5, 5-d 4 -모르폴린(화합물29)을 제조
수소 분위기하에서, 화합물 N-벤질-3, 3, 5, 5-d 4 -모르폴린(1.40g, 7.72mmol), 수산화 팔라듐(0.28g, 20%) 및 메탄올(14mL)을 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 온도를 40℃까지 상승시키며, 18h 동안 반응시킨. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 여과하며, 여과액을 농축시켜 황색의 유상 목표 산물(0.4g, HPLC순도: 90%, 수율: 57%)을 얻는다.
2. N-(시아노(d 2 -메틸))-4-(2-(4-(3', 3', 5', 5'-d 4 -모르폴린)페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아마이드(화합물34)를 제조
Figure pct00022
1). 4-(4-니트로페닐) (3', 3', 5', 5'-d 4 -모르폴린)(화합물30)을 제조
화합물4-클로로나이트로벤젠(1.210g, 7.68mmol), 3, 3, 5, 5 -d 4 -모르폴린(0.700g, 7.68mmol), 탄산 칼륨(3.18g, 23.04mmol), 디메틸술폭시드(12mL) 을 플라스크에 순차적으로 첨가한다. 첨가완료 후, 온도를 100℃까지 상승시키고, 18h 동안 교반시킨다. HPLC로 반응을 모니터링한다. 반응이 합격된 후, 반응액의 온도가 실온까지 하강된 후, 물(50mL)을 첨가하여 퀀칭 반응을 진행하고, 황색의 고체가 석출되면, 30min 동안 교반시킨 후, 여과하여 조품을 얻는다. 아세트산에틸과 석유에테르의 혼합 용매(1/2.5, v/v, 15mL)에서 조품에 대해 결정을 진행하여 황색의 고체인 목표 산물(0.500g, HPLC순도: 96%, 수율: 30%)을 얻는다.
2). 4-(3', 3', 5', 5'-d 4 -모르폴린)아닐린(화합물31)을 제조
4-(4-니트로페닐) (3', 3', 5', 5'-d 4 -모르폴린)(0.500g, 2.356mmol)과 메탄올(50mL) 을 수소화반응병에 순차적으로 첨가한다. 질소 기체의 보호하에서 10%의 팔라듐 탄소(0.050g)를 첨가한다. 수소 치환 시스템을 3~4번 사용한 후, 수소 압력하에서, 40℃에서 20시간 동안 교반하여 반응시킨다. 고성능 액체크로마토그래프로 완전히 반응된 것을 검출한 후, 반응액이 실온까지 냉각되면, 규조토로 여과하고, 메탄올로 필터 케이크를 세척한다. 여과액을 합병시키고, 회전증발기로 진공하에서 여과액을 농축시켜 조품을 얻으며, 조품에 대해 칼럼 크로마토그래피를 진행하고 분리 정제를 진행하여 고체 목표 산물(0.170g, HPLC순도: 95%, 수율: 40%)을 얻는다.
3). 4-(2-(4-(3', 3', 5', 5'-d 4 -모르폴린)페닐아미노)피리미딘-4-일) 메틸 벤조에이트(화합물32)를 제조
화합물4-(2-클로로피리미딘-4-일)메틸 벤조에이트(0.255g, 1.026mmol), 4-(3', 3', 5', 5'-d 4 -모르폴린)아닐린(0.170g, 0.933mmol) 및 1,4-디옥산(14mL)을 플라스크에 순차적으로 첨가한다. 교반하에서, 상기 현탁액에 파라톨루엔설폰산 1수화물(0.195g, 1.026mmol)을 첨가한다. 온도를 상승시켜 20h 동안 환류시킨다, HPLC로 반응을 모니터링한다. 반응이 합격된 후, 회전증발기로 진공하에서 반응액을 농축시킨다. 이에 아세트산에틸(5mL)과 5%의 탄산수소나트륨 수용액(5mL)을 첨가하고, 황색의 고체가 석출되면, 30min 동안 교반시킨 후, 여과하여 조품을 얻는다, 조품을 메탄올(5mL)에 현탁시키고, 15min동안 펄핑을 진행한다. 여과하고, 메탄올로 필터 케이크를 세척한다. 진공 건조를 진행하여 고체 목표 산물(0.200g, HPLC순도: 92%, 수율: 55%)을 얻는다.
4), 4-(2-(4-(3', 3', 5', 5'-d 4 -모르폴린)페닐아미노)피리미딘-4-일) 벤조산(화합물33)을 제조
화합물4-(2-(4-(3', 3', 5', 5'-d 4 -모르폴린)페닐아미노)피리미딘-4-일) 메틸 벤조에이트(0.200g, 0.507mmol), 수산화나트륨(0.041g, 1.014mmol), 물(1mL), 메탄올과 테트라히드로푸란의 혼합 용매(4mL, 3:1)를 플라스크에 첨가하여, 온도를 65℃까지 상승시키고, 2h 동안 반응시킨다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 용매를 제거하여, 10%의 희염산으로 pH를 3까지 조절하고, 여과하고, 건조시켜 회색의 고를 얻는다. 조품을 분말로 연마해내고, 메탄올(2mL)을 첨가하여, 15min동안 펄핑을 진행한 다음, 여과하고, 건조시켜 고체 목표 산물(0.200g, 수율: 86%)을 얻는다.
5). N-(시아노(d 2 -메틸)-4-(2-(4-(3', 3', 5', 5'-d 4 -모르폴린)페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아마이드(화합물 34)를 제조
질소 기체의 보호하에서, 화합물4-(2-(4-(3', 3', 5', 5'-d 4 -모르폴린)페닐아미노)피리미딘-4-일) 벤조산(0.100g, 0.263mmol), 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (0.061g, 0.316mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.043g, 0.316mmol), 트리에틸아민(0.159g, 1.578mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(2mL)를 플라스크에 순차적으로 첨가한다. 교반하에서, 이에 2-아미노-2, 2-d 2 -아세토니트릴 염산염(0.073g, 0.789mmol)을 첨가한다. 실온에서 20h 동안 반응시킨다. 반응액에 정제수(2mL)와 포화탄산수소 용액(2mL)을 첨가하고, 황색의 고체가 석출되면, 30min 동안 교반시킨 후, 여과하고, 맹물로 세척하여, 건조시켜 조품을 얻는다. 조품에 대해 조제용 칼럼 크로마토그래피를 진행하고 분리 정제를 진행하여 황색의 고체목표 산물(0.050g, HPLC순도: 98.9%, 수율: 45%)을 얻는다. MS Calcd.: 420; MS Found: 421 (M+H)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.57(1H, s), 9.35(1H, s), 8.56-8.55(1H, d), 8.29-8.27(2H, d), 8.04-8.02(2H, d), 7.70-7.68(2H, d), 7.44-7.42(1H, d), 6.99-6.98(2H, d), 3.08 ppm(4H, s).
실시예 7 N-(시아노메틸)-4-(2-(4-(3', 3', 5', 5'-d 4 -모르폴린)페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아마이드(화합물35)를 제조
Figure pct00023
질소 기체의 보호하에서, 화합물4-(2-(4-(3', 3', 5', 5' -d 4 -모르폴린)페닐아미노)피리미딘-4-일) 벤조산(0.100g, 0.263mmol), 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (0.061g, 0.316mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.043g, 0.316mmol), 트리에틸아민(0.159g, 1.578mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(2mL)를 플라스크에 순차적으로 첨가한다. 교반하에서, 이에 2-아미노아세토나이트릴 염산염(0.073g, 0.789mmol)을 첨가한다. 실온에서 20h 동안 반응시킨다. 반응액에 정제수(2mL)와 포화탄산수소 용액(2mL)을 첨가하고, 황색의 고체가 석출되면, 30min 동안 교반시킨 후, 여과하고, 맹물로 세척하여, 건조시켜 조품을 얻는다. 조품에 대해 조제용 칼럼 크로마토그래피를 진행하고 분리 정제를 진행하여 황색의 고체목표 산물(0.060g, HPLC순도: 98.4%, 수율: 55%)을 얻는다. MS Calcd.: 418; MS Found: 419 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.62(1H, s), 9.38-9.35(1H, m), 8.57-8.56(1H, d), 8.29-8.27(2H, d), 8.04-8.02(2H, d), 7.73-7.70(2H, d), 7.45-7.44(1H, d), 7.05(2H, s), 4.37-4.36(2H, d), 3.14 ppm(4H, s).
실시예8 N-(시아노(d 2 -메틸))-4-(2-(4-모르폴린페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아마이드(화합물41)를 제조
Figure pct00024
1. 4-(4-니트로페닐) (모르폴린)(화합물37)을 제조
화합물4-클로로나이트로벤젠(1.00g, 6.35mmol), 모르폴린(0.608g, 7.68mmol), 탄산 칼륨(1.76g, 12.7mmol), 디메틸술폭시드(11mL)를 플라스크에 순차적으로 첨가한다. 첨가완료 후, 온도를 100℃까지 상승시키고, 18h 동안 교반시킨다. HPLC로 반응을 모니터링한다. 반응이 합격된 후, 반응액의 온도가 실온까지 하강된 후, 물(50mL)을 첨가하여 퀀칭 반응을 진행하고, 황색의 고체가 석출되면, 30min 동안 교반시킨 후, 여과하여 조품을 얻는다. 아세트산에틸과 석유에테르의 혼합 용매(1/2.5, v/v, 16mL) 에서 조품에 대해 결정을 진행하여 황색의 고체인 목표 산물(0.800g, HPLC순도: 98.9%, 수율: 60%)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.18-8.15(2H, d), 6.87-6.84(2H, d), 3.90-3.88(4H, t), 3.41-3.38 ppm(4H, t).
2. 4-(모르폴린)아닐린(화합물38)을 제조
4-(4-니트로페닐) 모르폴린 (0.600g, 2.882mmol)과 메탄올(60mL)을 수소화반응병에 순차적으로 첨가한다. 질소 기체의 보호하에서 10%의 팔라듐 탄소(0.060g)를 첨가한다. 수소 치환 시스템을 3~4번 사용한 후, 수소 압력하에서, 40℃에서 20시간 동안 교반하여 반응시킨다. 고성능 액체크로마토그래프로 완전히 반응된 것을 검출한 후, 반응액이 실온까지 냉각되면, 규조토로 여과하고, 메탄올로 필터 케이크를 세척한다. 여과액을 합병시키고, 회전증발기로 진공하에서 여과액을 농축시켜 고체 목표 산물(0.500g, HPLC순도: 97.1%, 수율: 97%)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.83-6.80(2H, d), 6.71-6.68(2H, d), 3.88-3.86(4H, t), 3.46(2H, s), 3.06-3.03 ppm(4H, t).
3. 4-(2-((4-모르폴린)페닐아미노)피리미딘-4-일) 메틸 벤조에이트(화합물39)를 제조
화합물4-(2-클로로피리미딘-4-일)메틸 벤조에이트(0.651g, 2.617mmol), 4-(모르폴린)아닐린(0.513g, 2.878mmol) 및 1,4-디옥산(16mL)을 플라스크에 순차적으로 첨가한다. 교반하에서, 상기 현탁액에 파라톨루엔설폰산 1수화물(0.547g, 2.878mmol)을 첨가한다. 온도를 상승시켜 20h 동안 환류시킨다, HPLC로 반응을 검출한다. 반응이 합격된 후, 반응액을 30℃까지 냉각시키고, 회전증발기로 진공하에서 반응액을 농축시킨다. 이에 아세트산에틸(5mL)과 5%의 탄산수소나트륨 수용액(5mL)을 첨가하고, 황색의 고체가 석출되면, 30min 동안 교반시킨 후, 여과하여 조품을 얻고, 조품을 메탄올(8mL)에 현탁시키며, 15min동안 펄핑을 진행한다. 여과하고, 메탄올로 필터 케이크를 세척한다. 진공 건조를 진행하여 고체 목표 산물(0.860g, HPLC순도: 97.6%, 수율: 84%)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.50-8.49(1H, d), 8.17-8.13(4H, m), 7.60-7.58(2H, d), 7.17-7.16(2H, d), 6.99-6.97(2H, d), 3.98(3H, s), 3.92-3.89(4H, t), 3.18-3.15 ppm(4H, t).
4, 4-(2-(4-(모르폴린)페닐아미노)피리미딘-4-일) 벤조산(화합물40)을 제조
화합물4-(2-(4-(모르폴린)페닐아미노)피리미딘-4-일) 메틸 벤조에이트(0.860g, 2.203mmol), 수산화나트륨(0.176g, 4.405mmol), 물(3.5mL), 메탄올과 테트라히드로푸란의 혼합 용매(12mL, 3: 1)를 플라스크에 첨가하여, 온도를 65℃까지 상승시키고, 2h 동안 반응시킨다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 용매를 제거하여, 10%의 희염산으로 pH를 3까지 조절하고, 여과하고, 건조시켜 회색의 고체를 얻는다. 조품을 분말로 연마해내고, 메탄올(10mL)을 첨가하여, 15min동안 펄핑을 진행한 다음, 여과하고, 건조시켜 고체 목표 산물(0.730g, HPLC순도: 97.7%, 수율: 88%)을 얻는다.
5. N-(시아노(d 2 -메틸))-4-(2-(4-(모르폴린)페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아마이드(화합물 41)를 제조
질소 기체의 보호하에서, 화합물4-(2-(4-(모르폴린)페닐아미노)피리미딘-4-일) 벤조산(0.230g, 0.611mmol), 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (0.141g, 0.733mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.099g, 0.733mmol), 트리에틸아민(0.371g, 3.666mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(2.5mL)를 플라스크에 순차적으로 첨가한다. 교반하에서, 이에 2-아미노-2, 2-d 2 -아세토니트릴 염산염(0.173g, 1.833mmol)을 첨가한다. 실온에서 20h 동안 반응시킨다. 반응액에 정제수(3mL)와 포화탄산수소 용액(3mL)을 첨가하고, 황색의 고체가 석출되면, 30min 동안 교반시킨 후, 여과하고, 맹물로 세척하여, 건조시켜 조품을 얻는다. 조품에 대해 조제용 칼럼 크로마토그래피를 진행하고 분리 정제를 진행하여 황색의 고체목표 산물(0.183g, HPLC순도: 99%, 수율: 72%)을 얻는다. MS Calcd.: 416; MS Found: 417 (M+H)+; 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.65(1H, s), 9.35(1H, s), 8.57-8.56(1H, d), 8.29-8.27(2H, d), 8.05-8.03(2H, d), 7.75-7.73(2H, d), 7.46-7.45(1H, d), 7.09-7.07(2H, d), 3.79-4.36(4H, t), 3.17 ppm(4H, s).
실시예9 N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴린페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아마이드(화합물42, 대조 화합물)를 제조
Figure pct00025
질소 기체의 보호하에서, 화합물4-(2-(4-(모르폴린)페닐아미노)피리미딘-4-일) 벤조산(0.500g, 1.328mmol), 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (0.305g, 1.594mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.215g, 1.594mmol), 트리에틸아민(0.805g, 7.968mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(5mL)를 플라스크에 순차적으로 첨가한다. 교반하에서, 이에 2-아미노아세토나이트릴 염산염(0.368g, 3.985mmol)을 첨가한다. 실온에서 20h 동안 반응시킨다. 반응액에 정제수(5mL)와 포화탄산수소 용액(5mL)을 첨가하고, 황색의 고체가 석출되면, 30min 동안 교반시킨 후, 여과하고, 맹물로 세척하여, 건조시켜 조품을 얻는다. 조품에 대해 조제용 칼럼 크로마토그래피를 진행하고 분리 정제를 진행하여 황색의 고체목표 산물(0.130g, HPLC순도: 98.3%, 수율: 24%)을 얻는다. MS Calcd.: 414; MS Found: 415 (M+H)+; 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.63(1H, s), 9.38-9.35(1H, m), 8.57-8.56(1H, d), 8.29-8.27(2H, d), 8.05-8.03(2H, d), 7.74-7.71(2H, d), 7.46-7.44(1H, d), 7.07-7.05(2H, d), 4.37-4.36(2H, d), 3.80-3.78(4H, t), 3.15 ppm(4H, s).
실시예10: 래트에서의 약물동력학 평가
주령이 7~8주이고, 체중이 약 200g인 12마리의 웅성Sprague-Dawley래트를 4군으로 나누고, 매개 군에는 4마리가 있으며, 1회에 경구 투여와 위내 투여를 연합하여 3mg/kg 조제량의 (a) 실시예9에서 제조한 대조 화합물: N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴린페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아마이드와 (b) 본 발명의 화합물: 실시예1~실시예8에서 제조한 일부 화합물을 투여한 후, 그 약물동태학적 차이점을 비교한다.
래트에 표준 사료로 사육하고, 물을 마시게 하며, 시험전 16시간 동안 금식을 시작한다. PEG400와 디메틸술폭시드로 약물을 용해시킨다. 완와채혈을 진행하되, 채혈 시점은 약물 투여후 0.25시간, 0.5 시간, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 24시간, 36시간 및 48시간후이다.
래트가 에테르를 흡입한 후 잠시 마취되기에, 완와채혈을 진행하여 300㎕의 혈액 샘플을 시험관에 취한다. 시험관 내에는 30㎕, 1%의 헤파린염 용액이 들어있다. 사용전에, 심험관을 60℃에서 하룻밤 건조시킨다. 그다음 시점의 혈액 샘플 채집을 완성한 후, 래트를 에테르로 마취시키고 죽인다.
혈액 샘플을 채집한 후, 즉시 시험관을 부드럽게 적어도 5번 거꾸로 하여, 충분히 혼합시킨 후 얼음 위에 방치한다. 혈액 샘플을 4℃, 5000rpm에서 5분 동안 원심 분리시켜, 혈장과 세포를 분리한다. 피펫으로 100㎕의 혈장을 흡출하여 깨끗한 플라스틱 원심 분리관에 이동하고, 화합물의 명칭과 시점을 분명하게 표기한다. 분석을 진행하기 전에 혈장은 -80℃의 온도를 유지해야 한다. LC-MS/MS로 혈장 중의 본 발명의 화합물의 농도를 측정한다. 약물동태학 파라미터는 한마리의 동물이 상이한 시점에서의 혈중 약물 농도에 기반하여 계산한다. 결과로부터 보아낼 수 있는 바, 실시예9의 대조 화합물에 비해 본 발명의 화합물(실시예1~실시예8의 화합물)이 동물 체내에서 더 좋은 약물동태학(표1~표을 참조바람)을 구비하므로, 더 좋은 약력학과 치료효과를 구비한다.
[표 1]
Figure pct00026
결과가 보여준 바와 같이, 실시예8의 화합물(309±175ng/mL)의 Cmax는 실시예9의 대조 화합물(245±140ng/mL)보다 현저히 놓고; 실시예8의 화합물(2086±1215ng·h/mL)의 AUClast는 실시예9의 대조 화합물(1623±932ng·h/mL)보다 현저히 높다.
실시예6의 화합물(282±158 ng/mL)의 Cmax는 실시예9의 대조 화합물(245±140 ng/mL) 보다 현저히 놓고; 실시예6의 화합물(1900±1101 ng·h/mL)의 AUClast는 실시예9의 대조 화합물(1623±932ng·h/mL)보다 현저히 높다.
[표 2]
Figure pct00027
결과가 보여준 바와 같이, 실시예5의 화합물(972±307 ng/mL)의 Cmax는 실시예9의 대조 화합물(589±190 ng/mL)보다 현저히 높고; 실시예5의 화합물(5389±1229ng·h/mL)의 AUClast는 실시예9의 대조 화합물(3212±744ng·h/mL)보다 현저히 높다.
[표 3]
Figure pct00028
결과가 보여준 바와 같이, 실시예1의 화합물(653±275 ng/mL)의 Cmax는 실시예9의 대조 화합물(365±146ng/mL)보다 현저히 높고; 실시예1의 화합물(3955±1476ng·h/mL)의 AUClast는 실시예9의 대조 화합물(2194±814ng·h/mL)보다 현저히 높다.
실시예3의 화합물(447±170 ng/mL)의 Cmax는 실시예9의 대조 화합물(365±146ng/mL)보다 현저히 놓고; 실시예3의 화합물(2720±922ng·h/mL)의AUClast는 실시예9의 대조 화합물(2194±814ng·h/mL)보다 현저히 높다.
실시예11: 본 발명의 화합물이 JAK 키나아제에 대한 체외 약력학 평가
96-웰판에서 JAK 키나아제의 활성 억제 실험을 진행한다. 테스트를 진행할 화합물(실시예1~실시예7에서 제조한 임의의 하나의 화합물)을 DMSO에 용해시키고, 상이한 농도의 테스트액을 배합제조하며, 포스포티로신 측정용 완충액(5 mM HEPES, pH 7.5, 50mM MgCl2, 50 mM NaCl, 100mM 바나듐산나트륨과 0.1% Tween 20)에서, JAK1 또는 JAK2 티로신 키나아제와 배양한다. 기질(예를 들어, biotin-EGPWLEEEEEAYGWMDF-NH2 또는 biotin-EQEDEPEGDYFEWLEPE)을 첨가하여, 60min 동안 배양한다. 빛이 비추는 조건하에서, 각 반응 웰판에 상기 기질을 넣은 다음 스트렙타아비딘 공여체를 넣어, 150분 동안 배양한다. 세척한 후, 분광광도계로 기록하고, 기록한 데이터로 계산하여IC50치를 얻는다.
표4에서 보여준 결과로부터 알 수 있는 바, 본 발명 상기 화합물이 키나아제JAK1과 JAK2에 대해 모두 우수한 억제 활성을 구비한다.
[표 4]
Figure pct00029
실시예12: 본 발명의 화합물이 STAT인산화 활성을 억제하는 체외 약력학 평가
시제:
DMEM 배지, Mediatech 회사에서 구매
항인산화 STAT3 항체, Cell Signaling Technology 회사에서 구매
항-actin 항체, Sigma 회사에서 구매
실험방법:
HCT116 세포(ATCC로부터 얻음)를 20%의 우태아혈청(fetal calf serum), 2mM의 글루타민, 100U/mL의 페니실린 및 100mg/ml의 스트렙토마이신이 있는 DMEM 배지에서 배양하고, DMSO을 음성 대조로 하며, 실시예9의 화합물(0.6 μM, 1.2 μM)을 양성 대조로 하고, 세포를 2시간 동안 처리한 다음, 단백질을 획득하여 Western Blotting 분석을 진행한다.
실험결과:
도1에서 보여준 바와 같이, 본 발명의 화합물은 JAK-STAT 신호 통로를 억제하는 활성을 구비하고, STAT3 인산화에 대한 억제 활성은 실시예9의 대조 화합물보다 더 좋거나 또는 유사하다.
실시예13 약물 조성물
화합물 (실시예1~8) 10g
전분 140g
아비셀 60g
통상적인 방법에 따라, 상기 물질을 균일하게 혼합시킨 후 일반적인 젤라틴 캡슐에 넣어 1000알의 캡슐을 얻는다.
매 한편의 문헌이 단독으로 인용되어 참고로 되는 것처럼 본 발명에서 언급한 모든 문헌은 모두 본원 발명에 인용되는 것으로 참고로 한다. 이 밖에, 본 발명의 상기 내용을 열독한 후, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명에 대해 여러가지 변형과 보정을 진행할 수 있는 바, 이들은 등가 형식으로 동일하게 본원 발명의 특허청구범위에 속하는 것으로 이해될 것이다.

Claims (14)

  1. 식(I)으로 표시되는 중수소화된 페닐 아미노 피리미딘 화합물, 또는 이의 결정형, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물에 있어서,
    Figure pct00030
    (I)
    상기 식에서,
    R1, R2, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 및 R22은 각각 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
    R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 비중수소화된 C1-C6 알킬기(alkyl group) 또는 C1-C6 알콕실기(alkoxyl group), 한 번 또는 여러 번 중수소화되거나 또는 전부 중수소화된 C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 알콕실기, 또는 하나 또는 여러개의 할로겐에 의해 치환되거나 또는 전부 할로겐에 의해 치환된 C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 알콕실기이며;
    R12은 수소, 중수소, 할로겐, OR23, COOR23, COSR23, CONHR23 또는 CON(R23)2이고; 여기서, R23은 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기(cycloalkyl group)로부터 선택되며, 상기 치환기는 할로겐, 시아노기(cyano group), C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 알콕실기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    부가조건은 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 또는 R22 중에서 적어도 하나는 중수소화된 것 또는 중수소인 것인 식(I)으로 표시되는 중수소화된 페닐 아미노 피리미딘 화합물, 또는 이의 결정형, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
  2. 제1항에 있어서,
    R1과 R2은 중수소 또는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R12은 수소 또는 중수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R13, R14, R15과 R16은 중수소 또는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    R17, R18, R19과 R20은 중수소 또는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19과 R20은 중수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R3, R4, R5, R6, R7 또는 R8은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 한 번 또는 여러 번 중수소화되거나 또는 전부 중수소화된 메틸기(methyl group) 또는 메톡실기(methoxy group), 또는 한 번 또는 여러 번 중수소화되거나 또는 전부 중수소화된 에틸기(ethyl group) 또는 에톡실기(ethoxyl group)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure pct00031

  9. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 비중소화된 화합물을 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 약학적으로 허용가능한 담체와 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 결정형, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 혼합시켜 약물 조성물을 형성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 조성물의 제조방법.
  11. 약학적으로 허용가능한 담체와 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 결정형, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 함유하는 것을 특징으로 하는 약물 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    기타 치료 약물을 더 포함하되, 상기 기타 치료 약물은 암, 골수 증식성 질환, 심혈관 질환, 염증, 면역학적 질환, 바이러스성 질환, 또는 대사성 질환의 약물인 것을 특징으로 하는 약물 조성물.
  13. 단백질 키나아제(예를 들어 JAK 키나아제)를 억제하는 약물 조성물을 제조하는데 사용되는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 결정형, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 용도.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 약물 조성물은 암, 골수 증식성 질환, 염증, 면역학적 질환, 장기 이식, 바이러스성 질환, 심혈관 질환 또는 대사성 질환의 치료와 예방에 사용되는 것을 특징으로 하는 용도.
KR1020157023612A 2013-01-28 2014-01-28 중수소화된 페닐 아미노 피리미딘 화합물 및 이 화합물을 함유하는 약물 조성물 KR101797046B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310032097.X 2013-01-28
CN201310032097.XA CN103965114B (zh) 2013-01-28 2013-01-28 氘代的苯基氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物
PCT/CN2014/071710 WO2014114274A1 (zh) 2013-01-28 2014-01-28 氘代的苯基氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20150111362A true KR20150111362A (ko) 2015-10-05
KR101797046B1 KR101797046B1 (ko) 2017-11-13

Family

ID=51226951

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157023612A KR101797046B1 (ko) 2013-01-28 2014-01-28 중수소화된 페닐 아미노 피리미딘 화합물 및 이 화합물을 함유하는 약물 조성물

Country Status (8)

Country Link
US (1) US9604935B2 (ko)
EP (1) EP2949647B1 (ko)
JP (1) JP6524470B2 (ko)
KR (1) KR101797046B1 (ko)
CN (2) CN103965114B (ko)
BR (1) BR112015017963B1 (ko)
RU (1) RU2633694C2 (ko)
WO (1) WO2014114274A1 (ko)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2897814C (en) 2013-01-09 2022-06-21 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated momelotinib
CN103965114B (zh) * 2013-01-28 2016-01-06 苏州泽璟生物制药有限公司 氘代的苯基氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物
TW202134236A (zh) 2014-06-12 2021-09-16 美商西爾拉癌症醫學公司 N-(氰基甲基)-4-(2-(4-𠰌啉基苯基胺基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺
CN106316963B (zh) * 2015-06-26 2021-06-08 苏州泽璟生物制药股份有限公司 吗啡啉苯基氨基嘧啶化合物或其盐的多晶型物
CN106316964B (zh) * 2015-06-26 2019-06-25 苏州泽璟生物制药股份有限公司 苯基氨基嘧啶化合物或其盐的多晶型物
CN113912648A (zh) * 2015-12-02 2022-01-11 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种二氨基嘧啶化合物及包含该化合物的组合物
CN105837515B (zh) * 2016-04-06 2018-08-03 中国药科大学 一种JAK抑制剂Momelotinib的制备方法
CN113603713A (zh) * 2017-12-05 2021-11-05 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的硼酸酯化合物的制备方法及其晶型
CN108707119A (zh) * 2018-06-25 2018-10-26 抚顺大恒化工有限公司 一种Momelotinib的制备方法
WO2020151605A1 (zh) * 2019-01-25 2020-07-30 青岛吉澳医药科技有限公司 氘代苯甲氨嘧啶二酮衍生物及其用途
CN111100076A (zh) * 2019-12-30 2020-05-05 武汉九州钰民医药科技有限公司 Jak抑制剂莫美洛替尼的制备方法
CN117304179A (zh) * 2022-06-21 2023-12-29 苏州泽璟生物制药股份有限公司 杰克替尼二盐酸盐一水合物的制备工艺

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
KR101737753B1 (ko) * 2007-03-12 2017-05-18 와이엠 바이오사이언시즈 오스트레일리아 피티와이 엘티디 페닐 아미노 피리미딘 화합물 및 이의 용도
WO2009029998A1 (en) * 2007-09-06 2009-03-12 Cytopia Research Pty Ltd Retrometabolic compounds
CN101945877B (zh) * 2008-02-25 2013-07-03 霍夫曼-拉罗奇有限公司 吡咯并吡嗪激酶抑制剂
SG191660A1 (en) * 2008-03-11 2013-07-31 Incyte Corp Azetidine and cyclobutane derivatives as jak inhibitors
JP2011522870A (ja) * 2008-06-11 2011-08-04 アストラゼネカ アクチボラグ 癌および骨髄増殖性障害の処置に有用な三環式２，４−ジアミノ−ｌ，３，５−トリアジン誘導体
JO3041B1 (ar) * 2008-07-25 2016-09-05 Galapagos Nv مركبات جديدة مفيدة لمعالجة الأمراض التنكسية والالتهابية
US20110230485A1 (en) * 2008-10-09 2011-09-22 Neurosearch A/S 6-phenyl-pyrimidin-4-yl-(phenylamine or phenoxy) derivatives useful as modulators of nicotinic acetylcholine receptors
KR20130009577A (ko) * 2009-04-20 2013-01-23 오스펙스 파마슈티컬즈 엘엘씨 야누스 키나아제 3의 피페리딘 억제제
US8748453B2 (en) * 2009-06-25 2014-06-10 Medolution Limited Substituted heterocyclic compounds as kinases inhibitors and methods of use thereof
WO2012071612A1 (en) * 2010-12-03 2012-06-07 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Treatment of jak2-mediated conditions
CA2897814C (en) * 2013-01-09 2022-06-21 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated momelotinib
CN103965114B (zh) * 2013-01-28 2016-01-06 苏州泽璟生物制药有限公司 氘代的苯基氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
CN104955811A (zh) 2015-09-30
EP2949647B1 (en) 2020-08-05
JP2016515997A (ja) 2016-06-02
JP6524470B2 (ja) 2019-06-05
CN104955811B (zh) 2017-09-22
BR112015017963B1 (pt) 2023-02-07
KR101797046B1 (ko) 2017-11-13
BR112015017963A2 (pt) 2020-01-28
RU2015135722A (ru) 2017-03-06
CN103965114B (zh) 2016-01-06
RU2633694C2 (ru) 2017-10-17
EP2949647A4 (en) 2016-09-14
US20160060227A1 (en) 2016-03-03
WO2014114274A1 (zh) 2014-07-31
CN103965114A (zh) 2014-08-06
US9604935B2 (en) 2017-03-28
EP2949647A1 (en) 2015-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101797046B1 (ko) 중수소화된 페닐 아미노 피리미딘 화합물 및 이 화합물을 함유하는 약물 조성물
US10329300B2 (en) Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound or salt thereof
CN113767103B (zh) 新型螺环类K-Ras G12C抑制剂
KR102041442B1 (ko) 중수소화된 디아미노피리미딘 화합물 및 이 화합물을 함유하는 약물 조성물
JP2023531269A (ja) キナゾリン化合物、その製造方法および用途
CN114901661A (zh) 新型K-Ras G12C抑制剂
KR20190033538A (ko) 이미다조피리딘아민 페닐 유도체 및 그의 용도
EP3873474A1 (en) Heterocyclic compounds as bet inhibitors
WO2021238817A1 (zh) 大环jak抑制剂及其应用
JP7129728B2 (ja) Ｆｇｆｒ４阻害剤として使用される縮環誘導体
RU2656485C2 (ru) Дейтерированные соединения хиназолинона и содержащие их фармацевтические композиции
CN114437113B (zh) 一种噻唑并吡啶环联三氮唑类化合物及其制备方法和应用
EP4126842B1 (en) Trka inhibitor
CN111606890A (zh) 含丙烯酰基的核转运调节剂及其用途
CN111377911B (zh) 一种吗啉苯甲酰胺类化合物及其应用
JP7110335B2 (ja) プロテインキナーゼ阻害剤として有用なピリドキナゾリン誘導体
CN114573567B (zh) 一种吲唑环联三氮唑类化合物及其制备方法和应用
WO2024067744A1 (zh) 杂环取代喹唑啉及其制备方法和应用
CN116655636A (zh) 一类五元并六元杂环化合物及其作为蛋白激酶抑制剂的用途
WO2022117012A1 (zh) 螺环jak抑制剂、含其的药物组合物及其应用
JP5846527B2 (ja) ＴＧＦ−βシグナル伝達阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant