WO2014114274A1 - 氘代的苯基氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物 - Google Patents

氘代的苯基氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物 Download PDF

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吕彬华
盛泽林
曹本文
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苏州泽璟生物制药有限公司
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    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicine.
  • the present invention relates to novel deuterated phenylaminopyrimidine compounds and pharmaceutical compositions containing the same. Background technique
  • JAK G'anus kinase is a family of non-receptor tyrosine kinases. Four members have been found, namely JAK1, JAK2, JAK3, and B TYK1. The structure does not contain SH2 and SH3, and the C-terminus has two linked Kinase region.
  • the substrate for JAK is STAT, a signal transducer and a transcriptional activator. STAT is dimerized by phosphorylation of JAK, and then passes through the nuclear membrane to enter the nucleus to regulate the expression of related genes. This signaling pathway is called JAK- The STAT pathway plays a role in hematopoietic and immune cell communication.
  • JAK kinase The currently known four effective and specific inhibitors of JAK kinase can be used to treat diseases such as cancer and inflammation.
  • Pfizer's selective JAK3 inhibitor tofacitinib (trade name Xeljanz) was approved by the US Food and Drug Administration for the treatment of rheumatoid arthritis.
  • Phenylaminopyrimidine compounds and derivatives are inhibitors of a class of non-receptor tyrosine kinases such as JAK kinase.
  • a series of pyrimidine ring 2,4-disubstituted phenylaminopyrimidine derivatives are disclosed in the patents WO2008109943 or US2011212077.
  • the compound CYT387 is a selective JAK1 and JAK2 kinase inhibitor, and its chemical name is N-(cyanomethyl)-4-(2-(4-morphinolinylphenyl)pyrimidin-4-yl)benzamide.
  • the compound is currently in clinical phase II studies for the treatment of myeloproliferative diseases.
  • I 1 , R 2 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , R 19 , R 20 , R 21 and R 22 are each independently hydrogen or deuterium;
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 1Q and R 11 are each independently hydrogen, deuterium, halogen, undeuterated C1-C6 alkyl group at or C1 -C6 alkoxy, one or more deuterated or fully deuterated C1-C6 alkyl or C1-C6 alkoxy, or water additionally
  • R 12 is hydrogen, deuterium, halogen, OR ", COOR", COSR 2J CONHR” or CON(R") 2 ; wherein R is selected from hydrogen, deuterium, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl or C3-C8 a cycloalkyl group, wherein the substituent is selected from the group consisting of halogen, cyano, C1-C6 alkyl or C1-C6 alkoxy;
  • At least one of R 17 , R l R iy , R 2U , R 21 or R 22 is deuterated or deuterated.
  • the cerium isotope content of the cerium at the cerium substitution site is at least greater than the natural strontium isotope content (about 0.015%), preferably greater than 30%, more preferably greater than 50%, and even more preferably greater than 75%. More preferably greater than 95%, more preferably greater than 99%.
  • the compound of the formula (I) contains at least one deuterium atom, more preferably two deuterium atoms, more preferably four deuterium atoms, more preferably six deuterium atoms.
  • R 1 and R 2 are hydrogen or deuterium
  • R 12 is hydrogen or deuterium
  • R 15 and R 16 are hydrogen or deuterium
  • R 19 and R 2Q are hydrogen or deuterium
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 R 7 or R 8 are each independently selected from the group consisting of: hydrogen, deuterium, one or more deuterated or fully deuterated methyl or methoxy groups. Base, or one or more deuterated or fully deuterated ethyl or ethoxy groups.
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 R 7 or R 8 are each independently selected from the group consisting of: monomethyl, dimethyl, trimethyl, monomethoxy, Dimethoxy, trimethylmethoxy, monoethylidene, dinonylethyl, tridecylethyl, tetradecylethyl, pentadecylethyl, monoanthracene ethoxy, diterpene ethoxy, triple Ethylene ethoxy, tetradecyl ethoxy or pentaerythritol.
  • the compound is a compound selected from the group consisting of or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • the compound is; it has the following characteristics: MS calculated: 420; MS measured: 421 (M+H) + , 443 (M+Na) + .
  • the compound does not include a non-deuterated compound.
  • the non-deuterated compound is N-(cyanomethyl)-4-(2-(4-morphinolinylphenyl)pyrimidin-4-yl)benzamide.
  • the compound is prepared by the method described in Examples 1-8.
  • a method of preparing a pharmaceutical composition comprising the steps of: administering a pharmaceutically acceptable carrier to a compound of the first aspect of the invention, or a crystalline form thereof, pharmaceutically acceptable
  • the accepted salt, hydrate or solvate is mixed to form a pharmaceutical composition.
  • a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a compound of the first aspect of the invention, or a crystalline form thereof, a pharmaceutically acceptable salt, hydrated Or a solvate.
  • the pharmaceutical composition is an injection, a sachet, a tablet, a pill, a powder or a granule.
  • the pharmaceutical composition further comprises an additional therapeutic agent, which is cancer, cardiovascular disease, inflammation, immune disease, myeloproliferative disease, viral disease, metabolism. Drugs for sexually transmitted diseases, or organ transplants.
  • the additional therapeutic agents include, but are not limited to, 5-fluorouracil, Avas TTM ( avaS tin, bevacizumab) bexarotene, bortezomib, ossification Calcitriol, canertinib, capecitabine, carboplatin, celecoxib, cetuximab, cisplatin , dasatinib, digoxin, enzastaurin erlotinib, etoposide, everolimus, mites (Mvestrant), gifu Gefitinib, 2,2-difluorodeoxycytidine, genistein, imatinib, irinotecan, lapatinib Lenalidomide, letrozole, leucovorin, matuzumab oxaliplatin, paclitaxel Cpanlitumab, PEGylated Granulocyte colony-stimulating factor Cpegfilgrastin
  • valproic acid valproic acid
  • vinflunine Volociximab, Vorinostat, sorafenib CSorafenib
  • ambrisentan CD40 or CD154-specific antibody
  • fusion protein NF-kB inhibition Agents
  • non-steroidal anti-inflammatory drugs beta-agonists such as salmeterol, coagulation factor FXa inhibitors (such as rivaroxaban, etc.), anti-TNF antibodies, prostaglandin drugs or montelukast (montelukast:) .
  • a compound according to the first aspect of the invention or a crystalline form thereof, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, for use in the preparation of an inhibitory protein
  • a pharmaceutical composition of a kinase such as JAK kinase.
  • the pharmaceutical composition is for the treatment and prevention of the following diseases: cancer, myeloproliferative diseases, inflammation, immune diseases, organ transplantation, viral diseases, cardiovascular diseases or metabolic diseases.
  • the cancer includes (but is not limited to): non-small cell lung cancer, uterine cancer, rectal cancer, colon cancer, brain cancer, head cancer, neck cancer, bladder cancer, prostate cancer, breast cancer , kidney cancer, blood cancer, liver cancer, stomach cancer, thyroid cancer, nasopharyngeal cancer or pancreatic cancer.
  • the myeloproliferative diseases include, but are not limited to,: spontaneous thrombocytosis (ET), idiopathic myelofibrosis (IMF), chronic myeloid leukemia (CML), primary sexual myelofibrosis, chronic neutrophilic leukemia (CNL) or true polycythemia (PV).
  • EGF spontaneous thrombocytosis
  • IMF idiopathic myelofibrosis
  • CML chronic myeloid leukemia
  • CML chronic myeloid leukemia
  • CML chronic neutrophilic leukemia
  • PV true polycythemia
  • the immune or inflammatory disease includes (but is not limited to): rheumatoid arthritis, osteoarthritis, rheumatoid spondylitis, gout, asthma, bronchitis, rhinitis, chronic obstruction sexual lung disease, cystic fibrosis.
  • a method of inhibiting a protein kinase such as JAK kinase
  • a disease such as cancer, myeloproliferative disease, inflammation, immune disease, organ transplantation, viral disease, heart
  • a method of treating a vascular disease or a metabolic disease comprising the steps of: administering a compound described in the first aspect of the invention, or a crystalline form, a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate or a solvate thereof, to a subject in need of treatment Or administering the pharmaceutical composition described in the third aspect of the invention.
  • the present inventors have unexpectedly discovered that the deuterated phenylaminopyrimidine compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof have significantly superior pharmacokinetics and/or drugs as compared with the undeuterated compound. It is more suitable as a compound for inhibiting JAK kinase, and is therefore more suitable for the preparation of a medicament for treating cancer and a disease associated with JAK kinase.
  • the present invention has been completed on this basis.
  • halogen refers to F, Cl, Br, and I. More preferably, the halogen atom is selected from the group consisting of F, C1 and Br.
  • C1-C6 alkyl refers to a straight or branched alkyl group comprising from 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl. , tert-butyl, or the like.
  • C1-C6 alkoxy includes a straight or branched alkoxy group of 1 to 6 carbon atoms.
  • C3-C8 cycloalkyl refers to a cycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, or the like.
  • deuterated refers to the replacement of one or more hydrogens in a compound or group by deuterium. Deuterated can be a substitution, a disubstituted, a polysubstituted or a fully substituted. The terms “one or more deuterated” are used interchangeably with “one or more deuterated”.
  • non-deuterated compound means that the proportion of germanium containing atoms is not higher than the natural isotope content (about
  • the strontium isotope content of strontium at the bismuth substitution site is greater than the natural strontium isotope content.
  • the compound of the formula (I) contains at least 2 deuterium atoms, more preferably 4 deuterium atoms, more preferably 6 deuterium atoms, more preferably 8 deuterium atoms.
  • N is 14 N and/or 0 is 16 0.
  • the isotopic content of 14 N at the position of the nitrogen atom is ⁇ 95%, more preferably ⁇ 99%.
  • the isotopic content of 1 ⁇ ⁇ at the position of the oxygen atom is ⁇ 95%, more preferably ⁇ 99%.
  • the term "compound of the invention” refers to a compound of formula (I).
  • the term also encompasses various crystalline forms, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates of the compounds of formula (I).
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” means a salt of a compound of the present invention which is formed with an acid or a base and which is suitable for use as a medicament.
  • the pharmaceutically acceptable salts include inorganic salts and organic salts.
  • a preferred class of salts are the salts of the compounds of the invention with acids.
  • Suitable acids for forming salts include, but are not limited to: mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid; formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, Organic acids such as fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, picric acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid; Amino acids such as amino acid, phenylalanine, aspartic acid, and glutamic acid.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid
  • formic acid
  • salts of the compounds of the invention with bases such as alkali metal salts (for example sodium or potassium salts), alkaline earth metal salts (for example magnesium or calcium salts), ammonium salts (such as lower alkanolammonium).
  • bases such as alkali metal salts (for example sodium or potassium salts), alkaline earth metal salts (for example magnesium or calcium salts), ammonium salts (such as lower alkanolammonium).
  • Salts and other pharmaceutically acceptable amine salts such as methylamine, ethylamine, propylamine, dimethylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, tert-butyl
  • a base amine salt an ethylenediamine salt, a hydroxyethylamine salt, a dihydroxyethylamine salt, a trishydroxyethylamine salt, and an amine salt formed of morpholine, piperazine, and lysine, respectively.
  • solvate means that the compound of the invention is coordinated to a solvent molecule to form a complex ratio of the complex.
  • “Hydrate” means a complex formed by the coordination of a compound of the present invention with water.
  • the compound of the present invention further includes a prodrug of the phenylaminopyrimidine compound represented by the formula (I).
  • prodrug includes a compound of the formula (I) which may be biologically active or inactive, which, when taken by a suitable method, is metabolized or chemically reacted in the human body, or a salt or solution of a compound of formula (I).
  • the prodrugs include, but are not limited to, carboxylic acid esters, carbonates, phosphates, nitrates, sulfates, sulfone esters, sulfoxide esters, amino compounds, carbamates, azo compounds of the compounds. , phosphoramide, glucoside, ether, acetal and the like.
  • the preparation of the non-deuterated phenylaminopyrimidine compound and its physiologically compatible salt used in the present invention is known.
  • the preparation of the corresponding phenylaminopyrimidine compound can be carried out by the same route using the corresponding deuterated starting compound as a starting material.
  • the compound of the formula (I) of the present invention can be produced by the production method described in WO2008109943, except that a non-deuterated raw material is replaced with a deuterated raw material in the reaction.
  • each reaction is usually carried out in an inert solvent at room temperature to reflux temperature (e.g., 0 ° C to 80 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C).
  • the reaction time is usually from 0.1 to 60 hours, preferably from 0.5 to 48 hours.
  • X is selected from the group consisting of F, Cl, Br, I; RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R U , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , R 19 or R 2Q are as defined above; R 24 is selected from hydrogen, C1-C6 alkyl.
  • the nitrobenzene compound hydrazine and the morpholine compound III are reacted to form a 4-morpholine-substituted nitrobenzene compound IV, which is then reduced to give a 4-morpholine-substituted aniline compound V.
  • the phenylboronic acid compound VI and the 2,4-dichloropyrimidine compound VII are subjected to Suzuki coupling to give the compound VIII.
  • Compound VIII and compound V are reacted to give phenylaminopyrimidine compound IX.
  • the compound IX and the aminoacetonitrile compound X are subjected to amidation to give the compound I of the present invention.
  • the above reaction is carried out in an inert solvent such as dichloromethane, dichloroethane, acetonitrile, n-hexane, toluene, tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc. at a temperature of from 0 to 200 ° C. get on.
  • an inert solvent such as dichloromethane, dichloroethane, acetonitrile, n-hexane, toluene, tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.
  • the compound of the present invention has excellent inhibitory activity against protein kinase (such as JAK kinase), the compound of the present invention and various crystal forms thereof, pharmaceutically acceptable inorganic or organic salts, hydrates or solvates, And pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention as the main active ingredient are useful for the treatment, prevention, and alleviation of diseases mediated by protein kinases (e.g., JAK kinases).
  • the compounds of the present invention are useful for the treatment of diseases such as cancer, myeloproliferative diseases, inflammation, immune diseases, organ transplantation, viral diseases, cardiovascular diseases or metabolic diseases.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises a compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof in a safe and effective amount, and a pharmaceutically acceptable excipient or carrier.
  • the "safe and effective amount” refers to: The amount of the compound is sufficient to significantly improve the condition without causing serious side effects.
  • the pharmaceutical composition contains from 1 to 2000 mg of the compound/agent of the present invention, more preferably from 10 to 500 mg of the compound of the present invention.
  • the "one dose" is a capsule or a tablet.
  • “Pharmaceutically acceptable carrier” means: one or more compatible solid or liquid fillers or gel materials which are suitable for human use and which must be of sufficient purity and of sufficiently low toxicity.
  • “Compatibility” as used herein refers to the composition The components can be blended with the compounds of the invention and with each other without significantly reducing the potency of the compounds.
  • pharmaceutically acceptable carriers are cellulose and its derivatives (such as sodium carboxymethylcellulose, sodium ethylcellulose, cellulose acetate, etc.), gelatin, talc, solid lubricants (such as stearic acid).
  • magnesium stearate magnesium stearate
  • calcium sulfate vegetable oils (such as soybean oil, sesame oil, peanut oil, olive oil, etc.), polyols (such as propylene glycol, glycerin, mannitol, sorbitol, etc.), emulsifiers (such as Tween®), moist Wet agents (such as sodium lauryl sulfate), colorants, flavoring agents, stabilizers, antioxidants, preservatives, pyrogen-free water, and the like.
  • vegetable oils such as soybean oil, sesame oil, peanut oil, olive oil, etc.
  • polyols such as propylene glycol, glycerin, mannitol, sorbitol, etc.
  • emulsifiers such as Tween®
  • moist Wet agents such as sodium lauryl sulfate
  • colorants such as sodium lauryl sulfate
  • flavoring agents such as pepperminophen®
  • the mode of administration of the compound or pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and representative administration methods include, but are not limited to, oral, intratumoral, rectal, gastrointestinal (intravenous, intramuscular or subcutaneous), and topical administration. medicine.
  • Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, and granules.
  • the active compound is mixed with at least one conventional inert excipient (or carrier), such as sodium citrate or dicalcium phosphate, or mixed with: (a) a filler or compatibilizer, for example, Starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol and silicic acid;
  • binders such as, for example, hydroxymethylcellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and acacia;
  • a humectant for example, glycerin
  • a disintegrant for example, agar, calcium carbonate, potato starch or tapioca starch, alginic acid, certain complex silicates, and sodium carbonate
  • a slow solvent For example, paraffin wax
  • absorption accelerators for example, quaternary amine compounds
  • wetting agents such as cetyl alcohol and glyceryl monostearate
  • adsorbents for example, kaolin
  • a lubricant for example, talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycol, sodium lauryl sulfate, or a mixture thereof.
  • the dosage form may also contain a buffer.
  • Solid dosage forms such as tablets, dragees, capsules, pills, and granules can be prepared from coatings and shells, such as enteric coatings and other materials known in the art. They may contain opacifying agents and the release of the active compound or compound in such compositions may be released in a portion of the digestive tract in a delayed manner. Examples of embedding components that can be employed are polymeric and waxy materials. If necessary, the active compound may also be in microencapsulated form with one or more of the above-mentioned excipients.
  • Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs.
  • the liquid dosage form may contain inert diluents conventionally employed in the art, such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers, for example, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, propylene glycol, 1 , 3-butanediol, dimethylformamide and oils, especially cottonseed oil, peanut oil, corn germ oil, olive oil, castor oil and sesame oil or a mixture of these substances.
  • inert diluents conventionally employed in the art, such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers, for example, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, propylene glycol, 1 , 3-butanediol, dimethyl
  • compositions may contain adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, and flavoring agents.
  • adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, and flavoring agents.
  • the suspension may contain a suspending agent, for example, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan ester, microcrystalline cellulose, aluminum methoxide and agar or a mixture of these and the like.
  • a suspending agent for example, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan ester, microcrystalline cellulose, aluminum methoxide and agar or a mixture of these and the like.
  • compositions for parenteral injection may comprise a physiologically acceptable sterile aqueous or nonaqueous solution, dispersion, suspension or emulsion, and sterile powder for reconstitution into sterile injectable solutions or dispersions.
  • Suitable aqueous and nonaqueous vehicles, diluents, solvents or vehicles include water, ethanol, polyols and suitable mixtures thereof.
  • Dosage forms for the compounds of the invention for topical administration include ointments, powders, patches, propellants and inhalants.
  • the active ingredient is admixed under sterile conditions with a physiologically acceptable carrier and any preservatives, buffers, or, if necessary, propellants.
  • the compounds of the invention may be administered alone or in combination with other pharmaceutically acceptable compounds.
  • a safe and effective amount of a compound of the invention is applied to a mammal (e.g., a human) in need of treatment wherein the dosage is a pharmaceutically effective effective dosage, for a 60 kg body weight, give
  • the dose is usually from 1 to 2000 mg, preferably from 20 to 500 mg.
  • specific doses should also consider factors such as the route of administration, the health of the patient, etc., which are within the skill of the skilled physician.
  • the compounds of the present invention have a number of advantages over non-deuterated compounds known in the art. The main advantages of the invention include:
  • the compound of the present invention has excellent inhibitory activity against a protein kinase (e.g., JAK kinase).
  • a protein kinase e.g., JAK kinase
  • the compound By changing the metabolism of the compound in the organism by the technique of deuteration, the compound has better pharmacokinetic parameter characteristics.
  • the dosage can be changed and a long-acting preparation can be formed to improve the applicability.
  • Substituting hydrazine for a hydrogen atom in a compound can increase the drug concentration of the compound in the animal due to its strontium isotope effect, thereby improving the efficacy of the drug.
  • the compound 4-(2-(4-(-morpholine)phenylamino)pyrimidin-4-yl)benzoic acid (0.260 g, 0.676 mmol), 1-ethyl- ( 3-dimethylaminopropyl) carbonyldiimide hydrochloride (0.156 g, 0.811 mmol), 1-hydroxyphenylpropazole (0.109 g, 0.811 mmol), triethylamine (0.410 g, 4.056 mmol And N,N-dimethylformamide (2.5 mL) o
  • 2-amino-2,2-acetonitrile hydrochloride (0.192 g, 2.029 mmol).
  • the compound deuterated lithium aluminum hydride (1.49 g, 35.5 mmol, purchased from J&K) and anhydrous tetrahydrofuran (ClO mL) was added to the flask, and the mixture was cooled to 0 ° C in an ice bath, and diglycolic acid was slowly added dropwise.
  • Methyl ester C2.5 g, 15.4 mmol) in tetrahydrofuran (15 mL). After the dropwise addition, the mixture was warmed to 65 ° C, stirred for 2 h, then cooled to room temperature and stirred overnight.
  • the crude product was crystallized from a mixture of ethyl acetate and petroleum ether [JG / 2.5, v/v, l l mL) to give the desired product as a yellow solid, C0.600 g, HPLC purity: 99.5%, yield 64%).
  • the crude product was ground into a powder, methanol (5 mL) was added, and the mixture was beaten for 5 min, then filtered and dried to give a solid object product C0.340 g, HPLC purity: 92%, yield: 88%).
  • the compound 4-(2-(4-(2', 2', 6', 6' morpholine) phenylamino)pyrimidin-4-yl)benzoic acid (0.170 g, 0.447 mmol), 1-ethyl-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride (0.103 g, 0.536 mmol), 1-hydroxyphenylpropanetriazole (0.724 g, 0.536 mmol) , triethylamine (0.271 g, 2.682 mmol) and N,N-dimethylformamide (2 mL).
  • the compound 4-(2-(4-(2', 2', 6', 6' morpholine)phenylamino)pyrimidin-4-yl)benzoic acid (0.170 g, 0.447 mmol), 1-ethyl-(3-dimethylaminopropyl)carbamoimide hydrochloride (0.103 g, 0.536 mmol), 1-hydroxyphenylpropanetriazole (0.724 g, 0.536 mmol) , triethylamine (0.271 g, 2.682 mmol) and N,N-dimethylformamide (2 mL).
  • the crude product was triturated to a powder, and methanol (2 mL) was added, and the mixture was beaten for 5 min, then filtered and dried to give a solid title product (0.200 g, yield: 86%).
  • the compound 4-(2-(4-(3', 3', 5', 5'-d4-morpholine)phenylamino)pyrimidin-4-yl)benzoic acid was added sequentially to the flask. 0.100 g, 0.263 mmol), 1-ethyl-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride (0.061 g, 0.316 mmol), 1-hydroxyphenyltriazole (0.043 g, 0.316 mmol), triethylamine (0.159 g, 1.578 mmol) and N,N-dimethylformamide (2 mL).
  • 2-Aminoacetonitrile hydrochloride (0.073 g, 0.789 mmol) o was added thereto under stirring to react at room temperature for 20 h. Purified water (2 mL) and saturated hydrogen carbonate solution (2 mL) were added to the reaction mixture, and a yellow solid was precipitated. After stirring for 30 min, it was filtered, washed with water and dried.
  • Methylaminopropyl)carbonyldiimide hydrochloride (0.141 g, 0.733 mmol), 1-hydroxyphenylpropanazole (0.099 g, 0.733 mmol), triethylamine (0.371 g, 3.666 mmol) and N , N-dimethylformamide (2.5 mL with stirring, add 2-amino-2,2-acetonitrile hydrochloride (0.173 g, 1.833 mmol) for 20 h at room temperature. Add purified water (3 mL) to the reaction solution.
  • Example 9 Twelve male Sprague-Dawley rats, 7-8 weeks old, weighing about 200 g, were divided into 3 groups, 4 in each group, and a single dose of 3 mg/kg was administered orally.
  • (a) Control prepared in Example 9 Compound: N-(cyanomethyl)-4-(2-(4-morphinolinylphenyl)pyrimidin-4-yl)benzamide and
  • Rats were fed with standard feeders and given water. Fasting began 16 hours before the test. The drug was dissolved with PEG400 and dimethyl sulfoxide. Blood was collected from the eyelids at a time point of 0.25 hours, 0.5 hours, 1 hour, 2 hours, 4 hours, 6 hours, 8 hours, 12 hours, 24 hours, 36 hours, and 48 hours after administration. Rats were briefly anesthetized after inhalation of ether, and 300 blood samples were collected from the eyelids in test tubes. There is 30 ⁇ l of heparin salt solution in the test tube. The tubes were dried overnight at 60 ° C before use. After the blood sample collection was completed at a later time point, the rats were sacrificed by ether anesthesia.
  • the Cmax of the compound of Example 6 (; 282 ⁇ 158 ng/mL) was significantly higher than that of the control compound of Example 9 (; 245 ⁇ 140 ng/mL); the AUClast of the compound of Example 6 (1900 ⁇ 1101 ng-h/mL) was significant Higher than the control compound of Example 9 (1623 ⁇ 932 ng-h/mL).
  • Example 9 In vitro pharmacodynamic evaluation of JAK kinase by a compound of the invention
  • the JAK kinase activity inhibition assay was performed in a 96-well plate.
  • the compound to be tested (any of the compounds prepared in Examples 1 to 7) was dissolved in DMSO and formulated into test solutions of different concentrations in a phosphate tyrosine assay buffer (5 mM HEPES, H 7.5, 50 mM MgCl 2 ). , 50 mM NaCl, 100 mM sodium vanadate and 0.1% Tween 20), incubated with JAK1 or JAK2 tyrosine kinase for 20 minutes.
  • Add substrate eg biotin-EGPWLEEEEEAYGWMDF-NH 2 Or biotin-EQEDEPEGDYFEWLEPE
  • streptavidin donor beads were then added to each well under illumination and incubated for 150 minutes. The plate was read after washing, and IC 5Q values were calculated from these data.
  • Example 12 In vitro pharmacodynamic evaluation of compounds of the invention for inhibiting STAT phosphorylation activity
  • DMEM medium purchased from Mediatech
  • Anti-phospho-STAT3 antibody purchased from Cell Signaling Technology
  • Anti-actin antibody purchased from Sigma
  • HCT116 cells (from ATCC) were cultured in DMEM medium with 10% fetal calf serum, 2 mM glutamine, 100 U/ml penicillin and 100 mg/ml streptomycin. The compound was dissolved in DMSO. Different concentrations of compound (0.6 ⁇ , 1.2 ⁇ ) were added to the medium, and DMSO was used as a negative control. The compound of Example 9 (0.6 ⁇ , 1.2 ⁇ ) was used as a positive control, and the cells were treated for 2 hours, and then the protein was harvested for Western Blotting analysis.
  • Figure 1 shows that the compounds of the present invention have the activity of inhibiting JAK-STAT signaling pathway, and the inhibitory activity against STAT3 phosphorylation is better or similar than that of the control compound of Example 9.
  • Example 13 Pharmaceutical Composition

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Abstract

本发明涉及氘代的苯基氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物。具体地，本发明公开了式（I）所示的氘代的苯基氨基嘧啶化合物以及含有该化合物、或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的药物组合物。本发明的化合物可用于治疗和/或预防JAK激酶相关性疾病，例如骨髓增殖性疾病、癌症、免疫性疾病等。

Description

氘代的苯基氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物 技术领域
本发明属于医药领域。具体地，本发明涉及新型的氘代苯基氨基嘧啶化合物以及含该 化合物的药物组合物。 背景技术
JAK G'anus kinase)是一类非受体酪氨酸激酶家族， 已发现四个成员， 分别为 JAK1、 JAK2、 JAK3禾 B TYK1 , 其结构不含 SH2、 SH3， C端具有两个相连的激酶区。 JAK的底 物为 STAT, 即信号转导子和转录激活子， STAT被 JAK磷酸化后发生二聚化， 然后穿过 核膜进入核内调节相关基因的表达， 这条信号通路称为 JAK-STAT途径， 在造血细胞和 免疫细胞通讯上起作用。 目前已知的 4种 JAK激酶有效且特异性抑制剂可以用于治疗癌 症、炎症等疾病。 2012年 12月，辉瑞公司的选择性 JAK3抑制剂 tofacitinib (商品名 Xeljanz) 被美国食品药品管理局批准用于治疗类风湿关节炎。
苯基氨基嘧啶化合物及衍生物是一类非受体酪氨酸激酶如 JAK激酶的抑制剂。 在专 利 WO2008109943或 US2011212077中公开了系列嘧啶环 2， 4-位双取代的苯基氨基嘧啶 衍生物。 其中， 化合物 CYT387是选择性的 JAK1和 JAK2 激酶抑制剂， 化学名为 N- (氰 基甲基 )-4-(2-(4-吗啡啉苯基氨基)嘧啶 -4-基)苯甲酰胺， 具有治疗癌症和骨髓增殖性疾病以 及其它相关疾病中的用途， 目前该化合物正处于治疗骨髓增殖性疾病的临床二期研究中。
虽然靶向抑制不同蛋白激酶对于治疗激酶相关性疾病是有益的，但是发现具有特异性 抑制某些蛋白激酶且具有很好口服生物利用度等具有成药性的新型化合物还是非常具有 挑战性的工作。另外， 目前市场上的一些蛋白激酶抑制剂存在一定毒副作用和耐药性等问 题。
因此， 本领域仍需要开发具有对 JAK激酶有抑制活性或更好药效学性能的化合物。 发明内容
本发明的目的是提供一类新型的具有 JAK激酶抑制活性和更好药效学性能的化合物 及其用途。
在本发明的第一方面中，提供了一种式 (I)所示的氘代的苯基氨基嘧啶化合物、或其晶 型、 药学上可接受的盐、
Figure imgf000002_0001
(I)
式中： I 1、 R2、 R13、 R14、 R15、 R16、 R17、 R18、 R19、 R20、 R21禾口 R22各自独立地为氢 或氘； R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R1Q和 R11各自独立地为氢、氘、 卤素、未氘代的 C1-C6 烷基在在在或 C1-C6烷氧基、 一次或多次氘代的或全氘代的 C1-C6烷基或 C1-C6烷氧基， 或者 水 另另另
:A卤素取代的或全卤素取代的 C1-C6烷基或 C1-C6烷氧基；
, 23
R12为氢、 氘、 卤素、 OR"、 COOR"、 COSR2J CONHR"或 CON(R")2; 其中， R 选自氢、 氘、 取代或未取代的 C1-C6烷基或 C3-C8环烷基， 其中所述取代基选自下组： 卤素、 氰基、 C1-C6烷基或 C1-C6烷氧基；
13
附加条件是 R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 RU、 R R14 5
、 R 1 R 16
R17、 Rl Riy、 R2U、 R21或 R22中至少一个是氘代的或氘。
在另一优选例中， 氘在氘取代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量 (约 0.015%), 较佳地大于 30%， 更佳地大于 50%， 更佳地大于 75%， 更佳地大于 95%， 更佳 地大于 99%。
在另一优选例中， 式 (I)化合物至少含有 1个氘原子， 更佳地 2个氘原子， 更佳地 4个 氘原子， 更佳地 6个氘原子。
在另一优选例中， R1和 R2是氢或氘；
在另一优选例中， R12是氢或氘；
优选例中 R 13
R15和 R16是氢或氘;
优选例中 R 17
R19和 R2Q是氢或氘;
R 13 , 15 16 17
优选例中 Rl R' R10、 R Rl\ R B R2"是氘;
在另一优选例中， R3、 R4、 R5、 R6 R7或 R8分别独立地选自： 氢、 氘、 一次或多次 氘代的或全氘代的甲基或甲氧基、 或者一次或多次氘代的或全氘代的乙基或乙氧基。
在另一优选例中， R3、 R4、 R5、 R6 R7或 R8分别独立地选自： 一氘甲基、 二氘甲基、 三氘甲基、 一氘甲氧基、 二氘甲氧基、 三氘甲氧基、 一氘乙基、 二氘乙基、 三氘乙基、 四 氘乙基、 五氘乙基、 一氘乙氧基、 二氘乙氧基、 三氘乙氧基、 四氘乙氧基或五氘乙氧基。
在另一优选例中， 所述化合物是选自下组的化合物或其药学上可接受的盐：
N- (氰基 甲基) )-4- 胺；
Figure imgf000003_0001
N- (氰基 甲基》 -4-(2-(4-(2'， 2'， 6'， 6' 吗啡啉)苯基氨基)嘧啶 -4-基)苯甲酰胺；
Figure imgf000003_0002
N- (氰基 甲基) )-4-(2-(4-(3'， 3' 吗啡啉)苯基氨基)嘧啶 -4-基)苯甲酰胺；
Figure imgf000003_0003
N- (氰基甲基) -4-(2-(4-(^-吗啡啉)苯基氨基)嘧啶 -4-基)苯甲酰胺； N- (氰基甲基) -4-(2-(4- )苯甲酰胺;
Figure imgf000004_0001
N- (氰基甲基) -4-(2-(4-(3'， 3'， 5'， 5' 吗啡啉)苯基氨基)嘧啶 -4-基)苯甲酰胺;
Figure imgf000004_0002
N- (氰基 甲基) )-4-(2-(4-吗啡啉苯基氨基)嘧啶 -4-基)苯甲酰胺;
在另一优选例中，
Figure imgf000004_0003
； 其具有如 下特征： MS 计算值：422; MS 测量值：423 (M+H) +， 445 (M+Na)
在另一优选例中，
Figure imgf000004_0004
； 其具有如 下特征： MS 计算值：424; MS 测量值：425 (M+H) +， 447 (M+Na)
在另一优选例中， 具有如下 特征： MS 计算值：41
在另一优选例中，
Figure imgf000004_0005
其具有如 下特征： MS 计算值：418; MS 测量值：419 (M+H) _ 441 (M+N 飞
p
在另一优选例中， 所述的化合物为 ； 其具有 如下特征： MS 计算值：420; MS 测量值：421 (M+H) +， 443 (M+Na) +。
在另一优选例中， 所述的化合物不包括非氘代的化合物。
在另一优选例中， 所述的非氘代的化合物为 N- (氰基甲基) -4-(2-(4-吗啡啉苯基氨基） 嘧啶 -4-基)苯甲酰胺。
在另一优选例中， 所述的化合物由实施例 1-8所述的方法制备的。
在本发明的第二方面中， 提供了一种制备药物组合物的方法， 包括步骤： 将药学上可 接受的载体与本发明第一方面中所述的化合物， 或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或 溶剂合物进行混合， 从而形成药物组合物。
在本发明的第三方面中，提供了一种药物组合物，它含有药学上可接受的载体和本发 明第一方面中所述的化合物， 或其晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂合物。
在另一优选例中， 所述的药物组合物为注射剂、 囊剂、 片剂、 丸剂、 散剂或颗粒剂。 在另一优选例中，所述的药物组合物还含有另外的治疗药物，所述的另外的治疗药物 为癌症、 心血管疾病、 炎症、 免疫性疾病、 骨髓增殖性疾病、 病毒性疾病、 代谢性疾病、 或器官移植的药物。
更佳地，所述的另外的治疗药物包括 (但并不限于)： 5-氟尿嘧啶、阿瓦斯 T™(avaStin， bevacizumab) 贝沙罗汀 （bexarotene)、 硼替佐米（bortezomib)、 骨化三醇 （calcitriol)、 卡 奈替尼 （canertinib)、 卡培他滨 （capecitabine)、 碳铂 （carboplatin)、 塞来考昔 （celecoxib)、 西妥昔单抗 （cetuximab)、 顺铂 （cisplatin)、 达沙替尼 （dasatinib)、 地高辛 （digoxin)、 enzastaurin 埃罗替尼 （Erlotinib)、 依托泊甙 （etoposide)、 依维莫司 （everolimus)、 氟维司 群 （Mvestrant)、 吉非替尼 （gefitinib)、 2，2-二氟脱氧胞嘧啶核苷 （gemcitabine)、 金雀异黄 素 (genistein) 伊马替尼 (imatinib)、 依立替康 (irinotecan) 拉帕替尼 (lapatinib) 来那 度胺 （lenalidomide)、 来曲唑 （letrozole)、 亚叶酸 （leucovorin)、 马妥珠单抗 (matuzumab) 奥沙利铂 Coxaliplatin)、 紫杉醇 Cpaclitaxel)、 帕尼单抗 Cpanitumumab)、 PEG化的粒细胞 集落刺激因子 Cpegfilgrastin)、 PEG化的 α-干扰素 （； peglated alfa-interferon)、 培美曲塞
(pemetrexed)、 Polyphenon® E 沙钼 (satraplatin)、西罗莫司 (sirolimus)、舒尼替尼 (sutent, sunitinib) 舒林酸 (sulindac) 泰索帝 (taxotere)、 替莫唑胺 (temodar、 temozomolomide) 欤瑞塞尔 (Torisel)、 替西罗莫司 （temsirolimus)、 替吡法尼 （tipifamib)、 曲妥单抗
(trastuzumab) 丙戊酸 (valproic acid)、 长春氟宁 (vinflunine) Volociximab、 Vorinostat 索拉非尼 CSorafenib)、 安贝生坦 （ambrisentan)、 CD40禾 或 CD154特异性抗体、 融合蛋 白、 NF-kB抑制剂、 非甾体抗炎药、 β-激动剂如沙美特罗等、 凝血因子 FXa抑制剂 (如利 伐沙班等)、 抗 -TNF抗体、 前列腺素药物或孟鲁司特 (montelukast：)。
在本发明的第四方面中， 提供了本发明第一方面中所述的化合物， 或其晶型、药学上 可接受的盐、水合物或溶剂合物的用途，它们被用于制备抑制蛋白激酶 (如 JAK激酶)的药 物组合物。 在另一优选例中， 所述的药物组合物用于治疗和预防以下疾病： 癌症、骨髓增殖性疾 病、 炎症、 免疫性疾病、 器官移植、 病毒性疾病、 心血管疾病或代谢性疾病。
在另一优选例中， 所述的癌症包括 (但并不限于)： 非小型细胞肺癌、子宫癌、直肠癌、 结肠癌、 脑癌、 头癌、 颈癌、 膀胱癌、 前列腺癌、 乳腺癌、 肾癌、 血癌、 肝癌、 胃癌、 甲 状腺癌、 鼻咽癌或胰腺癌。
在另一优选例中，所述的骨髓增殖性疾病包括 (但并不限于)： 自发性血小板增多 (ET)、 特发性骨髓纤维化 (IMF)、 慢性髓性白血病 (CML)、 原发性骨髓纤维化、 慢性嗜中性粒细 胞白血病 (CNL)或真心红细胞增多症 (PV)。
在另一优选例中， 所述的免疫性或炎性疾病包括 (但并不限于)： 类风湿关节炎、 骨关 节炎、类风湿性脊柱炎、痛风、 哮喘、支气管炎、鼻炎、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化病。
在本发明的第五方面中， 提供了一种抑制蛋白激酶 (如 JAK激酶)的方法或一种疾病 (如癌症、 骨髓增殖性疾病、 炎症、 免疫性疾病、 器官移植、 病毒性疾病、 心血管疾病或 代谢性疾病)的治疗方法， 它包括步骤： 给需要治疗的对象施用本发明第一方面中所述的 化合物， 或其晶型、 药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物， 或施用本发明第三方面中所 述的药物组合物。
应理解， 在本发明范围内中， 本发明的上述各技术特征和在下文 (如实施例)中具体描 述的各技术特征之间都可以互相组合， 从而构成新的或优选的技术方案。 限于篇幅， 在此 不再 累述。 具体实施方式
本发明人经过研究，意外地发现，本发明的氘代的苯基氨基嘧啶化合物及其药学上可 接受的盐与未氘代的化合物相比， 具有明显更优异的药物动力学和 /或药效学性能， 因此 更适合作为抑制 JAK激酶的化合物， 进而更适用制备治疗癌症以及 JAK激酶相关疾病的 药物。 在此基础上完成了本发明。
定义
如本文所用， "卤素 "指 F、 Cl、 Br、 和 I。 更佳地， 卤原子选自 F、 C1和 Br。
如本文所用， "C1-C6烷基"是指包括 1-6个碳原子的直链或支链的烷基， 例如甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 叔丁基、 或类似基团。
如本文所用， "C1-C6烷氧基 "包括 1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基。例如甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 丁氧基、 异丁氧基、 叔丁氧基、 或类似基团。
如本文所用， "C3-C8环烷基 "是指包含 3-8个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、 环戊基、 环己基、 或类似基团。
如本文所用， "氘代"指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代。氘代可以是一取 代、二取代、多取代或全取代。术语"一个或多个氘代的"与"一次或多次氘代"可互换使用。
如本文所用， "非氘代的化合物"是指含氘原子比例不高于天然氘同位素含量 (约
0.015%)的化合物。
在另一优选例中， 氘在氘取代位置的氘同位素含量是大于天然氘同位素含量
(0.015%), 更佳地大于 50%， 更佳地大于 75%， 更佳地大于 95%， 更佳地大于 97%， 更 佳地大于 99%， 更佳地大于 99.5%。 在另一优选例中， 式 (I)化合物至少含有 2个氘原子， 更佳地 4个氘原子， 更佳地 6个 氘原子， 更佳地 8个氘原子。
优选地， 式 (I)化合物中， N为 14N和 /或 0为 160。
在另一优选例中， 所述化合物中， 14N在氮原子所在位置的同位素含量≥95%， 更佳 地≥99%。
在另一优选例中， 所述化合物中， 1δΟ在氧原子所在位置的同位素含量≥95%， 更佳 地≥99%。 活性成分
如本文所用， 术语"本发明化合物 "指式 (I)所示的化合物。 该术语还包括及式 (I)化合物的 各种晶型形式、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂合物。
其中，术语"药学上可接受的盐"指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药 学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成 盐的酸包括但并不限于： 盐酸、 氢溴酸、 氢氟酸、 硫酸、 硝酸、 磷酸等无机酸； 甲酸、 乙 酸、 三氟乙酸、 丙酸、 草酸、 丙二酸、 琥珀酸、 富马酸、 马来酸、 乳酸、 苹果酸、 酒石酸、 柠檬酸、 苦味酸、 苯甲酸、 甲磺酸、 乙磺酸、 对甲苯磺酸、 苯磺酸、 萘磺酸等有机酸； 以 及脯氨酸、 苯丙氨酸、 天冬氨酸、 谷氨酸等氨基酸。 另一类优选的盐是本发明化合物与碱 形成的盐， 例如碱金属盐 (例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐 (例如镁盐或钙盐)、铵盐 (如低级的烷 醇铵盐以及其它药学上可接受的胺盐)， 例如甲胺盐、 乙胺盐、 丙胺盐、 二甲基胺盐、 三 甲基胺盐、 二乙基胺盐、 三乙基胺盐、 叔丁基胺盐、 乙二胺盐、 羟乙胺盐、 二羟乙胺盐、 三羟乙胺盐， 以及分别由吗啉、 哌嗪、 赖氨酸形成的胺盐。
术语"溶剂合物"指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。 "水合物"是指本 发明化合物与水进行配位形成的配合物。
此外， 本发明化合物还包括式 (I)所示的苯基氨基嘧啶化合物的前药。 术语"前药"包括其 本身可以是具有生物学活性的或非活性的， 当用适当的方法服用后， 其在人体内进行代谢 或化学反应而转变成式 (I)的一类化合物，或式 (I)的一个化合物所组成的盐或溶液。所述的 前药包括 (但不局限于)所述化合物的羧酸酯、 碳酸酯、 磷酸酯、 硝酸酯、 硫酸酯、 砜酯、 亚砜酯、氨基化合物、氨基甲酸盐、偶氮化合物、磷酰胺、葡萄糖苷、醚、 乙縮醛等形式。 制备方法
下面更具体地描述本发明式 (I)结构化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构 成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方 法组合起来而方便地制得， 这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。
本发明使用的未氘代的苯基氨基嘧啶化合物及其生理上相容的盐的制备方法是已知 的。对应氘代的苯基氨基嘧啶化合物的制备可以用相应的氘代起始化合物为原料，用同样 的路线合成。 例如， 本发明式 (I)化合物可按 WO2008109943中所述的制备方法制备， 不 同点在于在反应中用氘代的原料代替非氘代的原料。
通常， 在制备流程中， 各反应通常在惰性溶剂中， 在室温至回流温度 (如 0°C〜80°C， 优选 0°C〜50°C)下进行。 反应时间通常为 0.1小时 -60小时， 较佳地为 0.5-48小时。
下面的通用制备路线可以用于合成本发明式 (I)结构的化合物。
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
合成路线
其中： X选自 F、 Cl、 Br、 I； R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 RU、 R12、 R13、 R14、 R15、 R16、 R17、 R18、 R19或 R2Q的定义同前； R24选自氢、 C1-C6烷基。
如合成路线一所示，硝基苯化合物 Π和吗啡啉化合物 III反应生成 4-吗啡啉取代的硝 基苯化合物 IV， 再经还原得到 4-吗啡啉取代的苯胺化合物 V。 苯硼酸化合物 VI和 2， 4- 二氯嘧啶化合物 VII经 Suzuki偶联得到化合物 VIII。 化合物 VIII和化合物 V反应得到苯 基胺基嘧啶化合物 IX。 化合物 IX和氨基乙腈化合物 X经酰胺化得到本发明化合物 I。 上 述反应在惰性溶剂， 如二氯甲烷、 二氯乙烷、 乙腈、 正己烷、 甲苯、 四氢呋喃、 N，N-二 甲基甲酰胺、 二甲基亚砜等中， 温度 0〜200°C下进行。 药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的对蛋白激酶 (Kinase) (例如 JAK激酶)的抑制活性， 因此 本发明化合物及其各种晶型， 药学上可接受的无机或有机盐， 水合物或溶剂合物， 以及含 有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、 预防以及缓解由对蛋白激酶 (Kinase) (例如 JAK激酶)介导的疾病。根据现有技术，本发明化合物可用于治疗以下疾病： 癌症、 骨髓增殖性疾病、 炎症、 免疫性疾病、 器官移植、 病毒性疾病、 心血管疾病或代谢 性疾病等。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐 及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中"安全有效量"指的是： 化合物的量足以明显改善 病情， 而不至于产生严重的副作用。 通常， 药物组合物含有 l-2000mg本发明化合物 /剂， 更佳地， 含有 10-500mg本发明化合物 /剂。 较佳地， 所述的"一剂"为一个胶囊或药片。
"药学上可以接受的载体"指的是： 一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质， 它 们适合于人使用， 而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。 "相容性"在此指的是组合物中 各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上 可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物 (如羧甲基纤维素钠、 乙基纤维素钠、 纤维 素乙酸酯等)、 明胶、 滑石、 固体润滑剂 (如硬脂酸、 硬脂酸镁)、 硫酸钙、 植物油 (如豆油、 芝麻油、 花生油、 橄榄油等)、 多元醇 (如丙二醇、 甘油、 甘露醇、 山梨醇等)、 乳化剂 (如 吐温 ®)、 润湿剂 (如十二烷基硫酸钠)、 着色剂、 调味剂、 稳定剂、 抗氧化剂、 防腐剂、 无 热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制， 代表性的施用方式包括 (但并 不限于)： 口服、 瘤内、 直肠、 肠胃夕卜 (静脉内、 肌肉内或皮下)、 和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、 片剂、 丸剂、 散剂和颗粒剂。在这些固体剂型 中， 活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂 (或载体)混合， 如柠檬酸钠或磷酸二钙， 或与 下述成分混合： （a) 填料或增容剂， 例如， 淀粉、 乳糖、 蔗糖、 葡萄糖、 甘露醇和硅酸；
(b) 粘合剂， 例如， 羟甲基纤维素、 藻酸盐、 明胶、 聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶;
(c) 保湿剂， 例如， 甘油； （d) 崩解剂， 例如， 琼脂、 碳酸钙、 马铃薯淀粉或木薯淀粉、 藻酸、 某些复合硅酸盐、 和碳酸钠； （e) 缓溶剂， 例如石蜡； （f) 吸收加速剂， 例如， 季 胺化合物； （g) 润湿剂， 例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯； （h) 吸附剂， 例如， 高岭土； 和
(i) 润滑剂， 例如， 滑石、 硬脂酸钙、 硬脂酸镁、 固体聚乙二醇、 十二烷基硫酸钠， 或其 混合物。 胶囊剂、 片剂和丸剂中， 剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、 丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备， 如肠衣和其 它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂， 并且， 这种组合物中活性化合物或化合物的 释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质 和蜡类物质。 必要时， 活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。 除 了活性化合物外， 液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂， 如水或其它溶剂， 增 溶剂和乳化剂， 例知， 乙醇、 异丙醇、 碳酸乙酯、 乙酸乙酯、 丙二醇、 1，3-丁二醇、 二甲 基甲酰胺以及油， 特别是棉籽油、 花生油、 玉米胚油、 橄榄油、 蓖麻油和芝麻油或这些物 质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、 矫味剂和香料。
除了活性化合物外， 悬浮液可包含悬浮剂， 例如， 乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山 梨醇和脱水山梨醇酯、 微晶纤维素、 甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮 液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水 载体、 稀释剂、 溶剂或赋形剂包括水、 乙醇、 多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、 散剂、 贴剂、 喷射剂和吸入剂。活 性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的 推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药， 或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时， 是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物 (如人)， 其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量， 对于 60kg体重的人而言， 日给 药剂量通常为 l〜2000mg， 优选 20〜500mg。 当然， 具体剂量还应考虑给药途径、 病人 健康状况等因素， 这些都是熟练医师技能范围之内的。 本发明的化合物与现有技术中已知的非氘代化合物相比，具有一系列优点。本发明的 主要优点包括：
(1) 本发明化合物对蛋白激酶 (kinase) (例如 JAK激酶） 具有优异的抑制性。
(2) 通过氘化这一技术改变化合物在生物体中的代谢， 使化合物具有更好的药代动力 学参数特性。 在这种情况下， 可以改变剂量并形成长效制剂， 改善适用性。
(3) 用氘取代化合物中的氢原子， 由于其氘同位素效应， 能够提高化合物在动物体内 的药物浓度， 以提高药物疗效。
(4) 用氘取代化合物中的氢原子，由于某些代谢产物被抑制， 可能提高化合物的安全 性。 下面结合具体实施例， 进一步阐述本发明。应理解， 这些实施例仅用于说明本发明而 不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件， 或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则份数和百分比为重量份和重量百分比。 本文中 "biotin"为生物素。 实施例 1: 制备 N- (氰基甲基) -4-(2-(4-(^-吗啡啉)苯基氨基)嘧啶 -4-基)苯甲酰胺 (化合 物 9)
Figure imgf000010_0001
1、 制备 4-(4-硝基苯基）（d8-吗啡啉) (化合物 3)
向烧瓶中依次加入化合物 4-氯硝基苯 (3.53 g， 22.4 mmol)、 d8-吗啡啉 (2.35 g， 24.6 mmol) 和碳酸钾(；6.07 g，44 mmol)。加入二甲亚砜 (；40 mL)。加完后， 升温到 100°C，搅拌 16小时。 TLC检测 (；乙酸乙酯 /石油醚 =1/10)显示反应完全。降温至室温后，加水 (100 mL)淬灭反应。 二氯甲烷 (100 mL)萃取两次。合并有机层，依次用水和饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥。 过滤，用旋转蒸发仪真空下浓縮滤液得到粗品。在乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂 (1/5， v/v, 18 mL)中结晶得到黄色固体目标产物 (3.92 g， 收率 81%); MS Calcd.: 216; MS Found: 217(M+H)+。
2、 制备 4-( -吗啡啉)苯胺 (化合物 4)
向氢化反应瓶依次加入 4-(4-硝基苯基）（d8-吗啡啉 )(3.80 g， 17.6 mmol)、 乙醇 (30 mL) 和水 C3 mL)。 氮气保护下加入 10%钯碳 C0.19 g)。 用氢气置换体系 3〜4次后， 在 10 atm氢 气压力下， 40°C搅拌反应 10小时。 高效液相检测反应完全后， 反应液冷却到室温， 用硅 藻土过滤， 乙醇洗涤滤饼。合并滤液， 用旋转蒸发仪真空下浓縮滤液得到灰白色固体目标 产物 (3.11 g， 收率： 95%)。 MS Calcd.: 186; MS Found: 187(M+H) +。
3、 制备 4-(2-氯嘧啶 -4-基)苯甲酸甲酯 (化合物 7)
向烧瓶中依次加入化合物 4- (甲氧基羰基)苯硼酸 (4.28 g， 23.78 mmol)、 2， 4-二氯嘧啶
(3.72 g, 24.97 mmol) 甲苯 (40 mL)和碳酸钠水溶液 (2N， 11.9 mL)。 氮气保护下， 向其加入 四(三苯基膦)钯(1.10 g，0.95 mmol)。升温到 80°C， 搅拌过夜。冷却到室温后，加水 (10 mL) 和乙酸乙酯 (50 mL)稀释反应液， 搅拌 15min后， 分层。 再用乙酸乙酯 (30 mL)萃取水层两 次。 合并有机层， 依次用水和食盐水洗涤。 无水硫酸钠干燥。 过滤， 用旋转蒸发仪真空下 浓縮滤液得到粗品。 将粗品悬浮于甲醇 (10 mL)中， 打浆 30min。 过滤， 甲醇洗涤滤饼。 真空干燥得到灰色固体目标产物 (3.13 g， 收率： 53%)。 MS Calcd.: 248; MS Found: 249 (M+H) +， 271 (M+Na) +。
4、 制备 4-(2-(4-( -吗啡啉)苯基氨基）嘧啶 -4-基）苯甲酸甲酯 (化合物 8)
向烧瓶中依次加入化合物 4-(2-氯嘧啶 -4-基)苯甲酸甲酯 (1.24 g， 5.0 mmol)、 4-(^-吗 啡啉)苯胺 (0.84 g， 4.5 mmol)和 1， 4-二氧六环 (10 mL)。 搅拌下， 向上述悬浮液加入对甲苯 磺酸一水合物 (0.88 g， 5.0 mmol) 升温回流 48h。 冷却到 30°C， 用旋转蒸发仪真空下浓 縮反应液。 向其加入乙酸乙酯 (20 mL)和碳酸氢钠水溶液 (20 mL)， 分层。 乙酸乙酯萃取水 层两次。 合并有机层， 依次用水、 饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤。 无水硫酸钠干燥， 过滤， 用旋转蒸发仪真空下浓縮滤液得到粗品。粗品经柱层析分离纯化得到黄色固体。悬 浮于甲醇 (5 mL)中， 打浆 15min。 过滤， 甲醇洗涤滤饼。 真空干燥得到固体目标产物 (1.09 g， 收率： 61%)。 MS Calcd.: 398; MS Found: 399 (M+H) +, 421 (M+Na
5、 制备 N- (氰基甲基) -4-(2-(4-( 吗啡啉)苯基氨基)嘧啶 -4-基)苯甲酰胺 (化合物 9) 在氮气保护下，向烧瓶中依次加入化合物 4-(2-(4-(^-吗啡啉)苯基氨基） 嘧啶 -4-基） 苯 甲酸甲酯 (0.50 g， 1.25 mmol)、 无水碳酸钾 (325目， 0.35 g， 2.5 mmol)和四氢呋喃 (4 mL)。 搅 拌下， 向其加入 2-氨基乙腈盐酸盐 (0.18 g， 1.88 mmol)。 保持内温 35±2°C反应 13-17小时， HPLC监测反应完全。 加入纯化水 (10 mL)， 用旋转蒸发仪真空下浓縮反应液。 乙酸乙酯 萃取三次。 合并有机层， 依次用水和食盐水洗涤。 无水硫酸钠干燥， 过滤， 用旋转蒸发仪 真空下浓縮滤液得到粗品。 粗品经柱层析分离纯化得到固体目标产物 (0.21g， 收率 : 40%)。 MS Calcd.: 422; MS Found: 423 (M+H) +, 445 (M+Na) +。 实施例 2: 制备 N- (氰基甲基) -4-(2-(4-( -吗啡啉)苯基氨基)嘧啶 -4-基)苯甲酰胺 (化合 物 9)
Figure imgf000012_0001
1、 制备 4-(4-硝基苯基）（d8-吗啡啉 )(化合物 3)
向烧瓶中依次加入化合物 4-氯硝基苯 (0.662g， 4.17 mmol)、 吗啡啉 (0.400 g， 4.17 mmol, 购自 Cambridge Isotope Laboratories)和碳酸钾（1.733 g， 12.54 mmol)。加入二甲亚砜 (6 mL)。 加完后， 升温到 100 °C， 搅拌 20小时。 反应液降温至室温后， 加水 (30 mL)淬灭 反应， 有黄色固体析出， 搅拌 30 min后， 过滤得粗品。 粗品在乙酸乙酯和石油醚的混合 溶齐 [ 1/2.5 , v/v， 14 mL)中结晶得到黄色固体目标产物 (0.600 g， HPLC纯度： 98.6 %， 收率 67
2、 制备 4-(^-吗啡啉)苯胺 (化合物 4)
向氢化反应瓶依次加入 4-(4-硝基苯基 吗啡啉 )（ 0.600 g， 2.78mmol)和甲醇 （40 ml) 。 氮气保护下加入 10%钯碳 (0.060 g)。 用氢气置换体系 3〜4次后， 在氢气压力下， 40 °〔搅拌反应 20小时。 高效液相检测反应完全后， 反应液冷却到室温， 用硅藻土过滤， 甲 醇洗涤滤饼。合并滤液， 用旋转蒸发仪真空下浓縮滤液得到粉红色固体目标产物 (0.500 g， HPLC纯度： 98.1 %， 收率： 96.5 %)。
3、 制备 4-(2-氯嘧啶 -4-基)苯甲酸甲酯 (化合物 7)
向烧瓶中依次加入化合物 4- (甲氧基羰基)苯硼酸 (4.000 g， 22.23 mmol)、 2， 4-二氯嘧 啶 (3.150 g， 21.1 1mmol) 甲苯 (40 mL)和碳酸钠水溶液 (2 N, 10.5 mL)。 氮气保护下， 向其 加入四 (三苯基膦)钯 (0.513 g，0.45 mmol)。 反应液升温 80 °C， 搅拌过夜。 冷却到室温后， 加水 (10 mL)和乙酸乙酯 (50 mL)稀释反应液， 搅拌 15min后， 分层。再用乙酸乙酯 (30 mL) 萃取水层两次。 合并有机层， 依次用水和食盐水洗涤。 无水硫酸钠干燥。 过滤， 用旋转蒸 发仪真空下浓縮滤液得到粗品。粗品经硅胶柱层析（乙酸乙酯 /石油醚 =0〜30% )分离提纯， 真空干燥得到白色固体目标产物 (2.50 g， 收率： 48%)。 1H NMR(400 MHz, CDC13) δ 8.71-8.70 ( 1Η, d) , 8.19-8.14 ( 4H，m) , 7.71-7.70 ( 1H, d) , 3.97 ppm ( 3H, s) 。
4、 制备 4-(2-(4-( -吗啡啉)苯基氨基）嘧啶 -4-基）苯甲酸甲酯 (化合物 8)
向烧瓶中依次加入化合物 4-(2-氯嘧啶 -4-基)苯甲酸甲酯 (0.606g， 2.44 mmol)、 4-(d8- 吗啡啉)苯胺 (0.500g， 2.68mmol)和 1， 4-二氧六环 (25 mL)。 搅拌下， 向上述悬浮液加入对 甲苯磺酸一水合物 (0.510g， 2.68mmol 升温回流 20h。用旋转蒸发仪真空下浓縮反应液。 向其加入乙酸乙酯 (15mL)和 5%碳酸氢钠水溶液 (15mL)，有黄色固体析出，搅拌 30min后， 过滤得粗品， 粗品悬浮于甲醇 (5 mL)中， 打浆 5min。 过滤， 甲醇洗涤滤饼。 真空干燥得 到固体目标产物 (0.680g， HPLC纯度： 95 %， 收率： 70%)。
5、 4-(2-(4-(^-吗啡啉)苯基氨基）嘧啶 -4-基）苯甲酸 (化合物 10)
向烧瓶中加入化合物 4-(2-(4-(^-吗啡啉)苯基氨基） 嘧啶 -4-基） 苯甲酸甲酯 (0.680 g， 1.706 mmol)、 氢氧化钠 (0.137g， 3.413 mmol)、 水 （3.5 ml) 、 甲醇与四氢呋喃的混合溶剂 (12 mL, 3： 1), 升温至 65 °C， 反应 2 h。 反应液冷却至室温， 除去溶剂， 10%的稀盐酸 调节 pH=3， 过滤， 干燥得灰色固体。 粗品研磨成粉末， 加入甲醇 （5 mL ) ， 打浆 5 min， 然后过滤， 干燥得固体目标产物 C0.570 g， HPLC纯度： 98.3 %， 收率： 87 %)。
6、 制备 N- (氰基甲基) -4-(2-(4-( 吗啡啉)苯基氨基)嘧啶 -4-基)苯甲酰胺 (化合物 9) 在氮气保护下，向烧瓶中依次加入化合物 4-(2-(4-(^-吗啡啉)苯基氨基） 嘧啶 -4-基） 苯 甲酸（ 0.300 g， 0.780 mmol)、 1-乙基- ( 3-二甲基氨基丙基） 碳酰二亚胺盐酸盐（0.180 g， 0.936 mmol), 1-羟基基苯丙三氮唑 （ 0.127 g， 0.936 mmol)， 三乙胺（ 0.473 g， 4.682 mmol) 和 N，N-二甲基甲酰胺（3 mL)。搅拌下，向其加入 2-氨基乙腈盐酸盐 (0.217 g，2.341 mmol)。 室温反应 20h。反应液中加入纯化水 (5 mL)和饱和碳酸氢溶液（5 mL )， 有黄色固体析出， 搅拌 30 min后， 过滤， 清水洗涤， 干燥得粗品。 粗品经制备色谱分离提纯得黄色固体目 标产物 (0.150 g， HPLC纯度： 98.1%,收率： 45%)。 MS Calcd. : 422; MS Found: 423 (M+H)+。 1H NMR(400 MHz, OMSO-d6) δ 9.65 ( 1H， s)， 9.38-9.35 ( 1H, m)， 8.57-8.56 C 1H, d)， 8.29-8.27 ( 2H, d) , 8.05-8.03 ( 2H, d) , 7.75-7.72 ( 2H, d) , 7.46-7.45 ( lH，d) , 7.09-7.07 ( 2H, m)， 4.37-4.36 ppm ( 2H, d) 。 实施例 3 制备 N- (氰基 (ί/2-甲基) )-4-(2-(4-( -吗啡啉)苯基氨基)嘧啶 -4-基)苯甲酰胺 (化合物 13)
1、 制备 2-
Figure imgf000013_0001
12
冰浴下， 向烧瓶中依次加入氰化钠 （ 1.59 g， 32.46 mmol)和氨水 (6.80 g， 99.87 mmol), 控制内温低于 5°C ， 再加入氯化铵 (2.27 g， 42.25 mmol), 搅拌 lO min后， 缓慢滴加氘代 甲醛 G.00 g， 31.21 mmol)并控制内温 16-20 °C， lO min滴加完毕， 保温搅拌 3 h后， 加入 二氯甲烷（100 ml),搅拌 45 min， 分液得到有机相。水相二氯甲烷萃取两次（ 100 ml x2 )， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤。冰浴下， 滤液中加入氯化氢异丙醇溶液（15 mL )， 搅拌 1 h， 有白色固体析出， 过滤， 干燥得白色固体目标产物 （1.70 g， 收率： 58 %)。 1H NMR(400 MHz, OMSO-d6) δ 9.12 ppm ( 3Η, s) 。
2、 制备 N- (氰基 (ί/2-甲基) )-4-(2-(4-(^吗啡啉)苯基氨基)嘧啶 -4-基)苯甲酰胺； （化合 物 13)
Figure imgf000014_0001
10
在氮气保护下，向烧瓶中依次加入化合物 4-(2-(4-( -吗啡啉)苯基氨基） 嘧啶 -4-基） 苯 甲酸（ 0.260 g， 0.676 mmol)、 1-乙基- ( 3-二甲基氨基丙基） 碳酰二亚胺盐酸盐（0.156 g， 0.811 mmol), 1-羟基苯丙三氮唑 ( 0.109 g, 0.811 mmol) ， 三乙胺（ 0.410 g， 4.056 mmol)禾口 N，N-二甲基甲酰胺 (2.5 mL) o 搅拌下， 向其加入 2-氨基 -2， 2- -乙腈盐酸盐 (0.192 g， 2.029 mmol) o 室温反应 19 h。 反应液中加入纯化水 (3 mL)和饱和碳酸氢溶液 （3 mL) ， 有黄色 固体析出， 搅拌 30 min后， 过滤， 清水洗涤， 干燥得粗品。 粗品经制备色谱分离提纯得 黄色固体目标产物 (0.192 g， HPLC纯度: 98.2 %，收率: 67 %)。 MS Calcd.: 424; MS Found: 425 (M+H) + o 1H NMR(400 MHz, OMSO-d6) δ 9.65 ( lH，s) , 9.35 ( lH，s) , 8.57-8.56 ( 1H, d)， 8.29-8.27 (2H, d)， 8.05-8.03 (2H, d)， 7.74-7.73 (2H, d)， 7.45 ( 1H， s)， 7.09 ppm (2H, s) 。 实施例 4 制备 N- (氰基 (ί/2 -甲基 ))-4-(2-(4-(2'， 2'， 6'， 6' - ^吗啡啉)苯基氨基)嘧啶 -4-基) 苯甲酰胺 (化合物 24)
1、 制备 2，2，6，6-^-吗啡啉 (化合物 19)
Figure imgf000014_0002
14 15 16
TsO、 OTs
Ό' Benzylamine
D D D D toluene
Figure imgf000014_0003
17
18 19
1)制备二甘醇酸二甲酯 (化合物 15)
冰浴下， 向烧瓶中依次加入化合物二甘醇酸 (3.00 g， 22.37 mmol)和无水甲醇 (30 mL)， 缓慢滴加二甲亚砜 (7.98 g， 67.12 mmol), 滴加完后， 升温至室温， 搅拌 20 h， 反应液浓縮 得无色油状目标产物 （2.50 g， HPLC纯度： 97.3 %，收率 69%)。 1H NMR(400 MHz, CDC13) 5 4.25 (4H，s) , 3.76 ppm ( 6H，s) 。
2)制备 2，2，-氧-二（1，1- -乙醇） （化合物 16)
氮气保护下， 向烧瓶中依次加入化合物氘代氢化锂铝 (1.49 g， 35.5 mmol, 购自 J&K) 和无水四氢呋喃 ClO mL), 冰浴冷却至 0°C， 缓慢滴加二甘醇酸二甲酯 C2.5 g， 15.4 mmol)的 四氢呋喃 （15 mL) 溶液， 滴加完毕后， 升温至 65 °C， 搅拌反应 2 h， 冷却至室温搅拌过 夜。 反应液中依次加入 5 mL水， 2.5 mL 15%氢氧化钠水溶液， 搅拌 30min后， 过滤， 四 氢呋喃 （20 mL)洗涤， 滤液浓縮得黄色油状目标产物 （1.50 g， HPLC纯度： 92 %， 收率 88%) 1H NMR(400 MHz, CDC13) δ 3.59 ppm (4Η， s)。
3)制备 2，2，-氧-二（1，1-ί/2 -乙垸 -2,1-二基）二（4-对甲苯磺酸酯） （化合物 17) 冰浴下，向烧瓶中依次加入化合物 2，2'-氧-二（ 1，1- -乙醇）（1.49 g， 35.5 mmol)和 30% 氢氧化钠水溶液 (10 mL), 缓慢滴加对甲苯磺酰氯 (2.5 g， 15.4 mmol)的四氢呋喃 （ 15 mL) 溶液， 滴加完毕后， 升温至室温搅拌过夜。 反应液中加入水， 乙酸乙酯萃取三次， 有机相 无水硫酸钠干燥，浓縮得白色固体目标产物 C4.2 g，收率 79%); 1H NMR(400 MHz, CDC13) δ 7.82-7.79 (4H，d) , 7.38-7.36 (4H，d) , 3.62 (4Η, s ) , 2.48 ppm ( 6H, s)。
4)制备 4-苄基 -2，2，6，6- -吗啡啉（化合物 18)
冰浴下， 向烧瓶中依次加入化合物 2，2'-氧-二（U- -乙烷 -2,1-二基）二（4-对甲苯磺 酸酯） （4.20 g， 10.04 mmol), 苄胺 （5.37 g， 50.17 mmo)和甲苯 （40 mL) ， 升温回流反应 18 反应液中加入水， 乙酸乙酯萃取三次， 有机相无水硫酸钠干燥， 浓縮得粗品， 粗品 经柱层析分离提纯得白色固体目标产物 （1.3 g，HPLC纯度： 91 %，收率 72%); 1H NMR(400 MHz, CDCls) δ 7.36-7.28 (5H，m) , 3.73 (4H， s) , 3.53 ppm (2H, s)。
5)制备 2，2，6，6- -吗啡啉 (化合物 19)
氢气氛围下，向烧瓶中依次加入化合物 4-苄基 -2，2，6，6-^-吗啡啉 （1.30 g， 7.17 mmol), 氢氧化钯 （0.26 g， 20%)和甲醇 （13 mL) ， 升温至 40°C， 反应 3天。 反应液冷却至室温， 过滤， 滤液浓縮得黄色油状目标产物 （0.4 g， 收率 61%)。
2、制备 N- (氰基 (ί/2-甲基) )-4-(2-(4-(2'， 2'， 6'， 6' - ^吗啡啉)苯基氨基)嘧啶 -4-基)苯甲酰
Figure imgf000015_0001
1 ) 、 制备 4-(4-硝基苯基）（2'， 2'， 6'， 6'- ^吗啡啉) (化合物 20)
向烧瓶中依次加入化合物 4-氯硝基苯 (0.402 g， 4.411 mmol) 3, 3, 5， 5 吗啡啉 (0.694 g， 4.411 mmol)和碳酸钾 (1.830 g， 13.233 mmol)。加入二甲亚砜 (6 mL)。加完后，升温到 100 °C， 搅拌 18 h。 HPLC监控反应。 反应合格后， 反应液降温至室温后， 加水 (30 mL)淬灭 反应， 有黄色固体析出， 搅拌 30 min后， 过滤得粗品。 粗品在乙酸乙酯和石油醚的混合 溶齐 [JG/2.5， v/v， l l mL)中结晶得到黄色固体目标产物 C0.600 g， HPLC纯度： 99.5%， 收 率 64%)。
2) 、 制备 4-(2'， 2'， 6'， 6' 吗啡啉)苯胺 (化合物 21) 向氢化反应瓶依次加入 4-(4-硝基苯基）（2'， 2'， 6'， 6' 吗啡啉）（ 0.600 g， 2.827 mmol) 和甲醇 （60 ml) 。 氮气保护下加入 10%钯碳 (0.060 g)。 用氢气置换体系 3〜4次后， 在氢 气压力下， 40 °C搅拌反应 20小时。 高效液相检测反应完全后， 反应液冷却到室温， 用 硅藻土过滤， 甲醇洗涤滤饼。合并滤液， 用旋转蒸发仪真空下浓縮滤液得到固体目标产物 (0.420 g, HPLC纯度： 95 %， 收率： 82 %)。
3 ) 、 制备 4-(2-(4-(2'， 2'， 6'， 6Ά-吗啡啉)苯基氨基）嘧啶 -4-基）苯甲酸甲酯 (化合物
22)
向烧瓶中依次加入化合物 4-(2-氯嘧啶 -4-基)苯甲酸甲酯 (0.521 g, 2.096 mmol)、4-(2'， 2'， 6'， 6' 吗啡啉)苯胺 (0.420 g， 2.306 mmol)和 1， 4-二氧六环 (20 mL)。 搅拌下， 向上述悬浮 液加入对甲苯磺酸一水合物 (0.439 g， 2.306 mmol)。升温回流 20 h。用旋转蒸发仪真空下 浓縮反应液。 向其加入乙酸乙酯 (5 mL)和 5%碳酸氢钠水溶液 (5 mL)， 有黄色固体析出， 搅拌 30 min后， 过滤得粗品， 粗品悬浮于甲醇 (5 mL)中， 打浆 5 min。 过滤， 甲醇洗涤滤 饼。 真空干燥得到固体目标产物 C0.400 g， HPLC纯度： 92%， 收率： 48%)。
4) 、 4-(2-(4-(2，， 2，， 6，， 6， 吗啡啉)苯基氨基）嘧啶 -4-基）苯甲酸 (化合物 23) 向烧瓶中加入化合物 4-(2-(4-(2'， 2'， 6'， 6' 吗啡啉)苯基氨基） 嘧啶 -4-基） 苯甲酸甲 酯 (0.400 g， 1.01 mmol)、 氢氧化钠 (0.008 g， 2.02 mmol), 水 （3 ml) 、 甲醇与四氢呋喃的混 合溶剂 (12mL， 3： 1), 升温至 65 °C， 反应 2 h。 反应液冷却至室温， 除去溶剂， 10%的稀 盐酸调节 pH=3，过滤，干燥得灰色固体。粗品研磨成粉末，加入甲醇（5 mL)，打浆 5 min, 然后过滤， 干燥得固体目标产物 C0.340 g， HPLC纯度： 92%， 收率： 88%)。
5) 、 制备 N- (氰基 (ί/2 -甲基 )-4-(2-(4-(2'， 2'， 6'， 6'- ^吗啡啉)苯基氨基)嘧啶 -4-基)苯甲 酰胺 (化合物 24)
在氮气保护下，向烧瓶中依次加入化合物 4-(2-(4-(2'， 2'， 6'， 6' 吗啡啉)苯基氨基） 嘧 啶 -4-基） 苯甲酸（0.170 g， 0.447 mmol)、 1-乙基- ( 3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐 (0.103 g， 0.536 mmol), 1-羟基苯丙三氮唑 ( 0.724 g， 0.536 mmol), 三乙胺 ( 0.271 g， 2.682 mmol)和 N，N-二甲基甲酰胺（ 2 mL)。搅拌下，向其加入 2-氨基 -2， 2- -乙腈盐酸盐 (0.124 g， 1.341 mmol)。 室温反应 20 h。 反应液中加入纯化水 (2mL)和饱和碳酸氢溶液（2 mL) ， 有 黄色固体析出， 搅拌 30 min后， 过滤， 清水洗涤， 干燥得粗品。 粗品经制备色谱分离提 纯得黄色固体目标产物 (0.112 g, HPLC纯度： 98.9%, 收率： 60 %)。 MS Calcd.: 420; MS Found: 421 (M+H) +。 1H NMR(400MHz， DMSO-A) δ 9.56 ( 1H， s)， 9.35 ( 1H， s)， 8.57-8.56 ( lH，d) , 8.29-8.27 (2H, d) , 8.05-8.03 (2H, d) , 7.70-7.68 (2H, d) , 7.44-7.42 ( lH，d)， 6.99 (2H, s) , 3.76 ppm (4H, s) 实施例 5 制备 N- (氰基甲基) -4-(2-(4-(2'， 2'， 6'， 6'-^-吗啡啉)苯基氨基)嘧啶 -4-基)苯 甲酰胺（化合物 25)
Figure imgf000016_0001
在氮气保护下，向烧瓶中依次加入化合物 4-(2-(4-(2'， 2'， 6'， 6' 吗啡啉)苯基氨基） 嘧 啶 -4-基） 苯甲酸（ 0.170g， 0.447 mmol)、 1-乙基- ( 3-二甲基氨基丙基） 碳酰二亚胺盐酸盐 (0.103 g， 0.536 mmol), 1-羟基苯丙三氮唑 (0.724 g， 0.536 mmol) ， 三乙胺 ( 0.271 g， 2.682 mmol)和 N，N-二甲基甲酰胺（2 mL)。 搅拌下， 向其加入 2-氨基乙腈盐酸盐 (0.124 g， 1.341 mmol)o 室温反应 20 h。 反应液中加入纯化水 (2mL)和饱和碳酸氢溶液 （2 ml) ， 有黄色 固体析出， 搅拌 30min后， 过滤， 清水洗涤， 干燥得粗品。 粗品经制备色谱分离提纯得 黄色固体目标产物 （0.105 g， HPLC纯度： 98.1%，收率： 56%); MS Calcd.: 418; MS Found: 419 (M+H)+; 1H NMR(400MHz, OMSO-d6) δ 9.65 ( lH，s ) , 9.38-9.36 ( 1H， m) , 8.58-8.56 ( 1H, d)， 8.29-8.27 ( 2H, d)， 8.05-8.03 ( 2H, d)， 7.75-7.73 ( 2H, d)， 7.46-7.45 ( 1H, d)， 7.09 ( 2H, s) , 4.37-4.36 ( 2H, d) , 3.79 ppm ( 4H，s) 。 实施例 6制备 N- (氰基 (ί/2-甲基) )-4-(2-(4-(3'， 3'， 5'， 5'-^-吗啡啉苯基氨基)嘧啶 -4-基)
Figure imgf000017_0001
26 27 28 29
1、 制备 3，3，5，5- -吗啡啉 (化合物 29)
1) 、 制备 2,2'- (苯甲基亚氨基)二 (1，1-ί/2-乙醇) (化合物 27)
氮气保护下，向烧瓶中依次加入化合物苯甲基亚氨基二乙酸二乙酯 (3.5 g， 12.53 mmol) 和无水四氢呋喃 (35 mL), 分批加入氘代氢化锂铝 (1.49 g， 35.5 mmol, 购自 J&K)保持内温 低于 10°C， 升温至室温， 搅拌反应过夜， HPLC监控反应， 反应合格后， 冰浴下， 向反 应液中依次加入 7 mL水， 3.5 mL 15%氢氧化钠水溶液， 搅拌 30min后， 过滤， 四氢呋喃 ( 20 mL ) 洗涤， 滤液浓縮得黄色油状目标产物 （2.4 g， HPLC纯度: 100 %， 收率: 96 %); 1H NMR(400 MHz, CDC13) δ 7.37-7.27 ( 5Η， m)， 3.72 ( 2Η, s)， 2.75 ( 2H, s)， 2.72 ppm ( 4H， s ) 。
2)、 制备 N-苄基 -3，3，5，5- -吗啡啉 (化合物 28)
向烧瓶中依次加入化合物 2，2'- ( 苯甲基亚氨基）二（ 1，1- -乙醇）（1.49 g， 35.5 mmol) 和浓硫酸 (70%， 2mL), 升温至 150°C， 反应 16 h。 HPLC监控反应， 反应合格后， 反应液 冷却至室温，倒入 25 mL冰水中，加入固体碳酸钾中和至 pH约为 9，再加入二氯甲烷 (2 mL) 搅拌 30min， 过滤， 滤液二氯甲烷萃取三次， 有机相无水硫酸钠干燥， 浓縮得黄棕色油状 目标产物 （1.4 g， HPLC纯度： 98.9 %， 收率 64%)。 i i NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.36-7.28 ( 5H，m) , 3.53 ( 2Η, s) , 2.46 ppm ( 4H， s) 。
3)、 制备 3，3，5，5- -吗啡啉 (化合物 29)
氢气氛围下，向烧瓶中依次加入化合物 N-苄基 -3，3，5，5- 吗啡啉 (1.40 g， 7.72 mmol), 氢氧化钯 （0.28 g， 20%)和甲醇 （14 mL) ， 升温至 40°C， 反应 18h。 反应液冷却至室温， 过滤， 滤液浓縮得黄色油状目标产物 C0.4 g， HPLC纯度： 90 %， 收率 57%)。
2、 制备 N- (氰基 (ί/2-甲基) )-4-(2-(4-(3'， 3'， 5'， 5'-^-吗啡啉)苯基氨基)嘧啶 -4-基)苯甲酰 胺 (化合物 34)
Figure imgf000018_0001
1)、 制备 4-(4-硝基苯基）（3'， 3'， 5'， 5'- ^吗啡啉) (化合物 30)
向烧瓶中依次加入化合物 4-氯硝基苯 (1.210 g， 7.68 mmol)、 3, 3, 5， 5 -φ-吗啡啉 (0.700 g，7.68 mmol)、 碳酸钾 (3.18 g， 23.04 mmol)、 二甲亚砜 (12 mL)。 加完后， 升温到 100 °C， 搅拌 18 h。 HPLC监控反应。 反应合格后， 反应液降温至室温， 加水 (50 mL)淬灭反应， 有黄色固体析出，搅拌 30 min后，过滤得粗品。粗品在乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂 (1/2.5， v/v， 15 mL)中结晶得到黄色固体目标产物 (0.500 g， HPLC纯度： 96%， 收率 30 %)。
2)、 制备 4-(3'， 3'， 5'， 5'-^-吗啡啉)苯胺 (化合物 31)
向氢化反应瓶依次加入 4-(4-硝基苯基）（3'， 3'， 5'， 5'- 吗啡啉）（ 0.500 g， 2.356 mmol) 和甲醇 （50 ml) 。 氮气保护下加入 10%钯碳 (0.050 g)。 用氢气置换体系 3〜4次后， 在氢 气压力下， 40 °C搅拌反应 20小时。 高效液相检测反应完全后， 反应液冷却到室温， 用 硅藻土过滤， 甲醇洗涤滤饼。合并滤液， 用旋转蒸发仪真空下浓縮滤液粗品， 粗品柱层析 分离提纯得到固体目标产物 C0.170 g， HPLC纯度： 95%， 收率： 40%)。
3)、 制备 4-(2-(4-(3'， 3'， 5'， 5'-^-吗啡啉)苯基氨基）嘧啶 -4-基）苯甲酸甲酯 (化合物 32)
向烧瓶中依次加入化合物 4-(2-氯嘧啶 -4-基)苯甲酸甲酯 (0.255 g， 1.026 mmol)、4-(3'， 3'， 5'，5'- -吗啡啉)苯胺(0.170 §，0.933 1^^1)和 1， 4-二氧六环 (14 mL)。 搅拌下， 向上述悬浮 液加入对甲苯磺酸一水合物 (0.195 g， 1.026 mmol) o 升温回流 20 h， HPLC检测反应。 反 应合格后， 用旋转蒸发仪真空下浓縮反应液。 向其加入乙酸乙酯 (5 mL)和 5%碳酸氢钠水 溶液 (5 mL)， 有黄色固体析出， 搅拌 30 min后， 过滤得粗品， 粗品悬浮于甲醇 (5 mL)中， 打浆 5 min。过滤，甲醇洗涤滤饼。真空干燥得到固体目标产物 (0.200 g， HPLC纯度： 92%， 收率： 55%)。
4)、 4-(2-(4-(3'，3'，5'，5Ά-吗啡啉)苯基氨基）嘧啶 -4-基）苯甲酸 (化合物 33) 向烧瓶中加入化合物 4-(2-(4-(3'， 3'， 5'， 5Ά-吗啡啉)苯基氨基） 嘧啶 -4-基） 苯甲酸甲酯 (0.200 g， 0.507 mmol)、 氢氧化钠 (0.041g， 1.014 mmol), 水 ( 1 ml) 、 甲醇与四氢呋喃的混 合溶剂 (4mL， 3： 1), 升温至 65 °C， 反应 2 h。 反应液冷却至室温， 除去溶剂， 10%的稀 盐酸调节 pH=3，过滤，干燥得灰色固体。粗品研磨成粉末，加入甲醇（2 mL)，打浆 5 min, 然后过滤， 干燥得固体目标产物 (0.200 g， 收率： 86 %)。
5)、 制备 N- (氰基 (ί/2-甲基) -4-(2-(4-(3'， 3'， 5'， 5'-^-吗啡啉)苯基氨基)嘧啶 -4-基)苯甲酰 胺 (化合物 34) 在氮气保护下， 向烧瓶中依次加入化合物 4-(2-(4-(3'， 3'， 5'， 5'- 吗啡啉)苯基氨基） 嘧 啶 -4-基） 苯甲酸（ 0.100 g， 0.263 mmol)、 1-乙基- ( 3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐 (0.061 g, 0.316 mmol), 1-羟基苯丙三氮唑 ( 0.043 g, 0.316 mmol) ， 三乙胺（ 0.159 g， 1.578 mmol)和 N，N-二甲基甲酰胺（ 2 mL)。搅拌下， 向其加入 2-氨基 -2，2- -乙腈盐酸盐 (0.073 g， 0.789 mmol)。 室温反应 20 h。 反应液中加入纯化水 (2 mL)和饱和碳酸氢溶液 （2 ml) ， 有 黄色固体析出， 搅拌 30min后， 过滤， 清水洗涤， 干燥得粗品。 粗品经制备色谱分离提 纯得黄色固体目标产物 （0.050 g， HPLC纯度： 98.9%，收率： 45%)。 MS Calcd.: 420; MS Found: 421 (M+H)+。 1H NMR(400MHz， DMSO-A) δ 9.57 ( 1H， s)， 9.35 ( 1H, s)， 8.56-8.55 ( 1H, d) , 8.29-8.27 (2H, d) , 8.04-8.02 (2H, d) , 7.70-7.68 (2H, d) , 7.44-7.42 ( lH，d)， 6.99-6.98 (2H, d) , 3.08 ppm (4H，s) 。 实施例 7制备 N- (氰基甲基) -4-(2-(4-(3'，3'，5'，5'- -吗啡啉)苯基氨基)嘧啶 -4-基)苯甲 酰 （化合物 35) ；
Figure imgf000019_0001
在氮气保护下，向烧瓶中依次加入化合物 4-(2-(4-(3'， 3'， 5'， 5' -d4-吗啡啉)苯基氨基） 嘧 啶 -4-基） 苯甲酸（ 0.100 g， 0.263 mmol)、 1-乙基- ( 3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐 (0.061 g, 0.316 mmol), 1-羟基苯丙三氮唑 ( 0.043 g, 0.316 mmol) ， 三乙胺（ 0.159 g， 1.578 mmol)和 N，N-二甲基甲酰胺（2 mL)。 搅拌下， 向其加入 2-氨基乙腈盐酸盐 (0.073 g， 0.789 mmol)o 室温反应 20 h。 反应液中加入纯化水 (2 mL)和饱和碳酸氢溶液 （2 mL) ， 有黄色 固体析出， 搅拌 30 min后， 过滤， 清水洗涤， 干燥得粗品。 粗品经制备色谱分离提纯得 黄色固体目标产物 （0.060 g， HPLC纯度： 98.4%，收率： 55%); MS Calcd.: 418; MS Found: 419 (M+H)+。 1H NMR (400MHz, DMSO- 6) δ 9.62 ( 1H, s)， 9.38-9.35 ( 1H, m)， 8.57-8.56 ( 1H, d) , 8.29-8.27 (2H, d) , 8.04-8.02 (2H, d) , 7.73-7.70 (2H, d) , 7.45-7.44 ( lH，d)， 7.05 (2H, s) , 4.37-4.36 (2H, d) , 3.14 ppm (4H， s) 。 实施例 8 制备 N- (氰基 甲基) )-4-(2-(4-吗啡啉苯基氨基)嘧啶 -4-基)苯甲酰胺（化合 物 41)
Figure imgf000020_0001
1、 制备 4-(4-硝基苯基）（吗啡啉) (化合物 37)
向烧瓶中依次加入化合物 4-氯硝基苯 (1.00 g， 6.35 mmol)、吗啡啉 (0.608 g， 7.68 mmol)、 碳酸钾 (1.76 g， 12.7 mmol)、 二甲亚砜 (l l mL)。 加完后， 升温到 100°C， 搅拌 18h。 HPLC 监控反应。 反应合格后， 反应液降温至室温， 加水 (50 mL)淬灭反应， 有黄色固体析出， 搅拌 30 min后， 过滤得粗品。 粗品在乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂 (1/2.5， v/v, 16 mL) 中结晶得到黄色固体目标产物 (0.800g， HPLC纯度： 98.9%，收率 60 %)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) δ 8.18-8.15 (2Η, d)， 6.87-6.84 (2H, d)， 3.90-3.88 (4H， t)， 3.41-3.38 ppm (4H， t)。
1、 制备 4- (吗啡啉)苯胺 (化合物 38)
向氢化反应瓶依次加入 4-(4-硝基苯基） 吗啡啉 （ 0.600 g， 2.882 mmol)和甲醇 （60 mL) 。 氮气保护下加入 10%钯碳 (0.060 g)。 用氢气置换体系 3〜4次后， 在氢气压力下， 40°C搅拌反应 18小时。 高效液相检测反应完全后， 反应液冷却到室温， 用硅藻土过滤， 甲醇洗涤滤饼。合并滤液，用旋转蒸发仪真空下浓縮滤液得到固体目标产物 (0.500 g， HPLC 纯度： 97.1%， 收率： 97%)。 1H NMR(400MHz, DMSO- 6) δ 6.83-6.80 (2Η, d) , 6.71-6.68 (2H, d) , 3.88-3.86 (4H，t) , 3.46 (2H, s) , 3.06-3.03 ppm (4H，t) 。
3、 制备 4-(2-( (4-吗啡啉）苯基氨基）嘧啶 -4-基）苯甲酸甲酯 (化合物 39)
向烧瓶中依次加入化合物 4-(2-氯嘧啶 -4-基)苯甲酸甲酯 (0.651 g， 2.617 mmol)、 4- (吗 啡啉)苯胺 (0.513 g， 2.878 mmol)和 1， 4-二氧六环 (16 mL)。 搅拌下， 向上述悬浮液加入对 甲苯磺酸一水合物 (0.547 g， 2.878 mmol)。 升温回流 20h， HPLC检测反应。 反应合格后， 反应液冷却到 30°C， 用旋转蒸发仪真空下浓縮反应液。 向其加入乙酸乙酯 (5 mL)和 5%碳 酸氢钠水溶液 (5 mL)， 有黄色固体析出， 搅拌 30min后， 过滤得粗品， 粗品悬浮于甲醇 (8 mL)中， 打浆 5min。过滤， 甲醇洗涤滤饼。真空干燥得到固体目标产物 (0.860 g， HPLC 纯 度： 97.6%， 收率： 84%); 1H NMR (400MHz, CDC13) δ 8.50-8.49 ( 1Η, d) , 8.17-8.13 (4H， m) , 7.60-7.58 (2H, d) , 7.17-7.16 (2H, d) , 6.99-6.97 (2H, d) , 3.98 (3H, s) , 3.92-3.89 (4H，t) , 3.18-3.15 ppm (4H，t) 。
4、 4-(2-(4- (吗啡啉)苯基氨基）嘧啶 -4-基）苯甲酸 (化合物 40)
向烧瓶中加入化合物 4-(2-(4- (吗啡啉)苯基氨基） 嘧啶 -4-基） 苯甲酸甲酯 (0.860 g， 2.203 mmol) 氢氧化钠 (0.176 g， 4.405 mmol), 水 （3.5 ml) 、 甲醇与四氢呋喃的混合溶剂 (12 mL, 3： 1), 升温至 65 °C， 反应 2h。 反应液冷却至室温， 除去溶剂， 10%的稀盐酸调 节 pH=3， 过滤， 干燥得灰色固体。 粗品研磨成粉末， 加入甲醇 （10 ml) ， 打浆 5 min， 然后过滤， 干燥得固体目标产物 (0.730 g， HPLC纯度： 97.7%， 收率： 88 % 5、 制备 N- (氰基 (ί/2-甲基) )-4-(2-(4- (吗啡啉)苯基氨基)嘧啶 -4-基)苯甲酰胺 (化合物 41) 在氮气保护下，向烧瓶中依次加入化合物 4-(2-(4- (吗啡啉)苯基氨基） 嘧啶 -4-基） 苯甲 酸（0.230 g， 0.61 1 mmol)、 1-乙基 - ( 3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐 （0.141 g， 0.733 mmol), 1-羟基苯丙三氮唑 （ 0.099 g， 0.733 mmol) ， 三乙胺（ 0.371 g， 3.666 mmol)和 N，N- 二甲基甲酰胺（ 2.5 mL 搅拌下， 向其加入 2-氨基 -2， 2- -乙腈盐酸盐 (0.173 g， 1.833 mmol 室温反应 20 h。 反应液中加入纯化水 (3 mL)和饱和碳酸氢溶液 （3 ml) ， 有黄色 固体析出， 搅拌 30min后， 过滤， 清水洗涤， 干燥得粗品。 粗品经制备色谱分离提纯得 黄色固体目标产物 （0.183 g， HPLC纯度： 99%， 收率： 72%); MS Calcd.: 416; MS Found: 417 (M+H)+; 1H NMR(400MHz， OMSO-d6) δ 9.65 ( 1H， s )， 9.35 ( 1H， s )， 8.57-8.56 ( 1H， d)， 8.29-8.27 ( 2H, d) , 8.05-8.03 ( 2H, d) , 7.75-7.73 ( 2H, d) , 7.46-7.45 ( lH，d) , 7.09-7.07 ( 2H, d) , 3.79-4.36 ( 4H，t) , 3.17 pm ( 4H， s) 。
实施例 9 制备 N- (氰基甲基) -4-(2-(4-吗啡啉苯基氨基)嘧啶 -4-基)苯甲酰胺 （化合物 42，
Figure imgf000021_0001
在氮气保护下，向烧瓶中依次加入化合物 4-(2-(4- (吗啡啉)苯基氨基） 嘧啶 -4-基） 苯甲 酸（ 0.500 g， 1.328 mmol)、 1-乙基- ( 3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐 （0.305 g， 1.594 mmol), 1-羟基苯丙三氮唑 ( 0.215 g, 1.594 mmol) ， 三乙胺（ 0.805 g， 7.968 mmol)禾口 Ν,Ν- 二甲基甲酰胺 (； 5 mL)。 搅拌下， 向其加入 2-氨基乙腈盐酸盐 (0.368 g， 3.985 mmol)。 室温 反应 20 h。 反应液中加入纯化水 (5 mL)和饱和碳酸氢溶液 （5 ml) ， 有黄色固体析出， 搅 拌 30min后， 过滤， 清水洗涤， 干燥得粗品。 粗品经制备色谱分离提纯得黄色固体目标 产物 （0.130 g， HPLC纯度： 98.3%，收率： 24%); MS Calcd. : 414; MS Found: 415 (M+H)+; 1H NMR(400MHz, DMSO δ 9.63 ( 1H， s )， 9.38-9.35 ( 1H, m)， 8.57-8.56 ( 1H, d)， 8.29-8.27 ( 2H, d) , 8.05-8.03 ( 2H, d) , 7.74-7.71 ( 2H, d) , 7.46-7.44 ( lH，d) , 7.07-7.05 ( 2H, d)， 4.37-4.36 ( 2H, d) , 3.80-3.78 ( 4H，t) , 3.15 pm ( 4H，s ) 。
实施例 10: 大鼠中的药代动力学评价
12只雄性 Sprague-Dawley大鼠， 7-8周龄， 体重约 200g， 分成 3组， 每组 4只， 单 次联合口服灌胃给予 3 mg/kg剂量的 (a)实施例 9制备的对照化合物: N- (氰基甲基) -4-(2-(4- 吗啡啉苯基氨基)嘧啶 -4-基)苯甲酰胺和 (b)本发明化合物：实施例 1〜8制备的一些化合物， 比较其药代动力学差异。
大鼠采用标准伺料伺养， 给予水。 试验前 16小时开始禁食。 药物用 PEG400和二甲 亚砜溶解。 眼眶采血， 采血的时间点为给药后 0.25小时、 0.5 小时、 1 小时、 2小时、 4 小时、 6小时、 8小时、 12小时、 24小时、 36小时和 48小时。 大鼠吸入乙醚后短暂麻醉， 眼眶采集 300 血样于试管。 试管内有 30 μ 1% 肝素 盐溶液。 使用前， 试管于 60°C烘干过夜。 在随后一个时间点血样采集完成之后， 大鼠乙 醚麻醉后处死。
血样采集后，立即温和地颠倒试管至少 5次，保证混合充分后放置于冰上。血样在 4V 5000 rpm离心 5分钟， 将血浆与红细胞分离。 用移液器吸出 100 血浆到干净的塑料离 心管中， 表明化合物的名称和时间点。 血浆在进行分析前保存在 -80°C。 用 LC-MS/MS测 定血浆中本发明化合物的浓度。药代动力学参数基于每只动物在不同时间点的血药浓度进 行计算。 从结果看出， 相对于实施例 9对照化合物， 本发明化合物 （实施例 1〜8化合物） 在动物体内具有更好的药代动力学 （见表 1〜3 ) ， 因而具有更好的药效学和治疗效果。
表 1 大鼠灌胃给予 3 mg/kg后的药动学参数
大鼠 Tmax Cmax AUClast AUCINF obs 组别 化合物
编号 (h) (ng/ml) (h*ng/ml) (h*ng/ml)
G1 实施例 9 1 0.25 368 2288 2297
2 4 79.4 443 480
3 4 354 2445 2508
4 2 180 1317 1326
Mean 2.56 245 1623 1653
SD 1.81 140 932 936
实施例 8 1 0.25 469 3092 3105
2 4 101 574 616
3 4 438 3046 3129
4 2 227 1632 1642
Mean 2.56 309 2086 2123
SD 1.81 175 1215 1222
实施例 6 1 0.25 423 2726 2739
2 4 94.6 514 561
3 4 403 2841 2922
4 2 207 1519 1529
Mean 2.56 282 1900 1938
SD 1.81 158 1101 1106
结果显示， 实施例 8化合物 (309±175 ng/mL) 的 Cmax显著高于实施例 9对照化合 物 (245±140 ng/mL);实施例 8化合物 (2086±1215 ng-h/mL) 的 AUClast显著高于实施例 9 对照化合物 (1623±932 ng-h/mL) o
实施例 6化合物 (；282±158 ng/mL) 的 Cmax显著高于实施例 9对照化合物 (；245±140 ng/mL); 实施例 6化合物 (1900±1101 ng-h/mL) 的 AUClast显著高于实施例 9对照化合 物（1623±932 ng-h/mL)。
表 2 大鼠灌胃给予 3 mg/kg后的药动学参数
Tmax Cmax AUClast AUCINF obs 组别 化合物 大鼠编号
(h) (ng/ml) (h*ng/ml) (h*ng/ml)
G2 实施例 9 5 2 858 4081 4106
6 4 567 3323 3340
7 4 514 3177 3207
8 4 415 2266 2301
Mean 3.5 589 3212 3238 SD 1 190 744 740 实施例 5 5 2 1410 6816 6848
6 4 922 5455 5492
7 4 875 5473 5524
8 4 686 3813 3897
Mean 3.5 972 5389 5440
SD 1 307 1229 1207
结果显示， 实施例 5化合物 (972±307 ng/mL) 的 Cmax显著高于实施例 9对照化合 物 (589±190 ng/mL);实施例 5化合物 (5389±1229 ng-h/mL) 的 AUClast显著高于实施例 9 对照化合物 (3212±744 ng-h/mL)
表 3 大鼠灌胃给予 3 mg/kg后的药动学参数
Tmax Cmax AUClast AUCINF obs 组别 化合物 大鼠编号
(h) (ng/ml) (h*ng/ml) (h*ng/ml)
G3 实施例 9 9 4 579 3415 3475
10 4 336 1803 1847
11 2 276 1752 1797
12 4 270 1807 1845
Mean 3.5 365 2194 2241
SD 1 146 814 823
实施例 1 9 4 1060 6168 6305
10 4 596 3251 3367
11 2 476 3157 3254
12 4 483 3244 3323
Mean 3.5 653 3955 4062
SD 1 275 1476 1496
实施例 3 9 4 694 4101 4180
10 4 419 2299 2354
11 2 329 2193 2265
12 4 344 2287 2346
Mean 3.5 447 2720 2786
SD 1 170 922 930
结果显示， 实施例 1化合物 (653±275 ng/mL) 的 Cmax显著高于实施例 9对照化合 物 (365±146 ng/mL);实施例 1化合物 (3955±1476 ng-h/mL) 的 AUClast显著高于实施例 9 对照化合物 (2194±814 ng-h/mL)
实施例 3化合物 (447±170 ng/mL) 的 Cmax显著高于实施例 9对照化合物 (365±146 ng/mL); 实施例 3化合物 (；2720±922 ng-h/mL) 的 AUClast显著高于实施例 9对照化合物 (2194±814 ng-h/mL) 实施例 11: 本发明化合物对 JAK激酶的体外药效学评价
激酶 JAK1和 JAK2抑制作用 IC5Q的测定
在 96孔板中进行 JAK激酶活性抑制试验。将待测试化合物 (实施例 1〜7制备的任一 化合物)溶解在 DMSO中， 并配成不同浓度的测试液， 在磷酸酪氨酸测定用缓冲液 (5 mM HEPES, H 7.5, 50mM MgCl2， 50 mM NaCl, lOOmM钒酸钠和 0.1% Tween 20)中，与 JAK1 或 JAK2酪氨酸激酶温育 20分钟。加入底物（比如： biotin-EGPWLEEEEEAYGWMDF-NH2 或 biotin-EQEDEPEGDYFEWLEPE), 温育 60min。 在光照下， 向各反应孔中加入随后加 入链霉亲合素供体珠， 温育 150分钟。 洗涤后读板， 由这些数据计算得到 IC5Q值。
结果如表 4所示。 可见， 本发明所述的化合物对激酶 JAK1和 JAK2均具有优异的抑 制活性。
表 4
Figure imgf000024_0001
实施例 12: 本发明化合物抑制 STAT磷酸化活性的体外药效学评价
试剂：
DMEM培养基， 购自 Mediatech公司
抗磷酸化 STAT3抗体， 购自 Cell Signaling Technology公司
抗 -actin抗体， 购自 Sigma公司
实验方法：
HCT116细胞 （来自 ATCC) 培养于有 10%胎牛血清、 2mM谷氨酰胺、 100 U / ml 青霉素和 100mg/ml链霉素的 DMEM培养基中。 化合物溶解于 DMSO中。 不同浓度的 化合物（0.6 μΜ， 1.2 μΜ)加入培养基中， 以 DMSO作为阴性对照，实施例 9化合物（0.6 μΜ， 1.2 μΜ) 为阳性对照， 处理细胞 2小时， 然后收获蛋白质进行 Western Blotting分 析。
实验结果：
图 1显示了本发明的化合物具有抑制 JAK-STAT信号通路活性， 对 STAT3磷酸化 的抑制活性比实施例 9对照化合物更佳或类似。 实施例 13 药物组合物
化合物 （实施例 1〜8) 10g
淀粉 140g
微晶纤维素 60g
按常规方法， 将上述物质混合均匀后， 装入普通明胶胶囊， 得到 1000颗胶囊。 在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用 作为参考那样。此外应理解， 在阅读了本发明的上述内容之后， 本领域技术人员可以对本 发明作各种改动或修改， 这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims

权 利 要 求
1.一种式 (I)所示的氘代的苯基氨基嘧啶化合物、 或其晶型、 药学上可接受的盐、 水合 物或溶剂合物：
Figure imgf000025_0001
(I)
其巾：
14 15 , 17 , 18 , 19 , 20
R R2 R13、 R R R16、 R17、 R18、 R19、 R20、 R21和 R22各自独立地为氢或氘;
R\ R R R。、 R'、 R8 R9、 R1Q和 R11各自独立地为氢、氘、 卤素、未氘代的 C1-C6 烷基或 C1-C6烷氧基、 一次或多次氘代的或全氘代的 C1-C6烷基或 C1-C6烷氧基， 或者 一个或多个卤素取代的或全卤素取代的 C1-C6烷基或 C1-C6烷氧基；
R12为氢、 氘、 卤素、 OR23、 COOR23、 COSR23、 CONHR23或 CON(R23)2; 其中， R23 选自氢、 氘、 取代的或未取代的 C1-C6烷基或 C3-C8环烷基， 其中所述的取代基选自下 组： 卤素、 氰基、 C1-C6烷基或 C1-C6烷氧基；
, 13 14 , 15 16 附加条件是 R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10 Ru、 R1J、 R14、 R R
17
R R18、 R19、 R2Q、 R21或 R22中至少一个是氘代的或氘。
2. 如权利要求 1所述的化合物， 其特征在于， R1和 R2是氘或氢。
3. 如权利要求 1所述的化合物， 其特征在于， R12是氢或氘。
14
4. 如权利要求 1所述的化合物， 其特征在于， R13、 R R15和 R16是氘或氢。
18
5. 如权利要求 1所述的化合物， 其特征在于， R17、 R R19和 R2Q是氘或氢。
, 16 17 , 18 , 19
6. 如权利要求 1所述的化合物， 其特征在于， R13、 R14、 ET , 15、 R10、 ΕΤ、 ΕΤ、 R 和 R2Q是氘。
7.如权利要求 1-6中任一所述的化合物， 其特征在于， R3、 R4、 R5、 R6、 R7或 R8分 别独立地选自： 氢、氘、一次或多次氘代的或全氘代的甲基或甲氧基、或者一次或多次氘 代的或全氘代的乙基或乙氧基。
8.如权利要求 1所述的化合物， 其特征在于， 所述化合物是选自下组的化合物或其药 学上可接受的盐：
Figure imgf000026_0001
9.如权利要求 1所述的化合物， 其特征在于， 所述的化合物不包括非氘代的化合物。
10. 一种制备药物组合物的方法， 其特征在于， 包括步骤： 将药学上可接受的载体与 权利要求 1所述的化合物， 或其晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂合物进行混合， 从而形成药物组合物。
11.一种药物组合物， 其特征在于， 它含有药学上可接受的载体和权利要求 1所述的 化合物， 或其晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂合物。
12. 如权利要求 11所述的药物组合物， 其特征在于， 它还含有另外的治疗药物， 所 述的另外的治疗药物为癌症、 骨髓增殖性疾病、 心血管疾病、 炎症、 免疫性疾病、 病毒性 疾病、 或代谢性疾病的药物。
13.—种权利要求 1所述的化合物， 或其晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂合 物的用途， 其特征在于， 用于制备抑制蛋白激酶 (如 JAK激酶)的药物组合物。
14. 如权利要求 13所述的用途， 其特征在于， 所述的药物组合物用于治疗和预防以 下疾病： 癌症、 骨髓增殖性疾病、 炎症、 免疫性疾病、 器官移植、 病毒性疾病、 心血管疾 病或代谢性疾病。
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