CN113185529B - 含苯甲酰基的丙烯酸鬼臼毒素酯类衍生物制备方法及其在肿瘤抑制中的应用 - Google Patents

含苯甲酰基的丙烯酸鬼臼毒素酯类衍生物制备方法及其在肿瘤抑制中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明苯磺酰胺苯乙酸鬼臼毒素羧酸酯类衍生物及其合成方法和应用属于化学制药技术领域，具体涉及一类鬼臼毒素衍生物及其在肿瘤抑制方面的应用。通过合成手段将相应苯磺酰胺苯乙酸与鬼臼毒素连接，获得相应酯类衍生物，体外抗肿瘤的活性研究表明，这类鬼臼毒素羧酸酯类衍生物对肿瘤细胞株有很强的抑制活性。

Description

含苯甲酰基的丙烯酸鬼臼毒素酯类衍生物制备方法及其在肿 瘤抑制中的应用
一、技术领域
本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种苯甲酰丙烯酸鬼臼毒素酯类衍生物的制备及其在肿瘤抑制方面的应用。
二、背景技术
鬼臼毒素(Podophyllotoxin,PPT)属于木脂素类化合物中的环木脂内酯，具有抗肿瘤、抗病毒、抗炎、抗寄生虫等多种生物活性，其中抗肿瘤活性最为显著，受到国内外学者的广泛关注。目前其衍生物依托泊苷和替尼泊苷已成功用于临床治疗小细胞肺癌、淋巴瘤和胃腺癌等各种肿瘤疾病。但是，由于其对正常细胞毒性较强、具有严重的胃肠反应以及缺乏对肿瘤组织的选择性，使其应用受到限制。这促使了以先导化合物鬼臼毒素骨架中C-4位置结构修饰研究的进行。
研究表明，β-芳基丙烯酸衍生物因其抗菌、抗肿瘤、杀菌等生理活性而受到广泛关注；此外，它们也是医学、农业、生物、香水等领域重要的合成中间体。4-苯基-4-氧基-2-丁烯酸(苯甲酰丙烯酸)与查尔酮和芳基丙烯酸的结构相似，由于它能选择性地、共价地结合多种药理靶点，这引起了我们进一步研究的兴趣。
基于此，本发明将苯甲酰丙烯酸基团引入到鬼臼毒素骨架中C-4位置中，设计合成了一系列含苯甲酰基的丙烯酸鬼臼毒素酯类衍生物，以期获得新型高效、低毒的抗肿瘤药物。
三、发明内容
本发明需要解决的问题是提供一类结构新颖的苯甲酰丙烯酸鬼臼毒素酯类衍生物及其制备方法和在肿瘤抑制中的应用。
本发明的苯甲酰丙烯酸鬼臼毒素酯类衍生物结构式如式Ⅰ所示：
Figure BDA0003041139620000011
Figure BDA0003041139620000021
Figure BDA0003041139620000031
本发明的式Ⅰ结构苯甲酰丙烯酸鬼臼毒素酯类衍生物是通过鬼臼毒素与相应羧酸半合成得到新颖的结构活性功能化合物。
本发明通过体外肿瘤细胞抑制活性证明肿瘤细胞株MCF-7人乳腺癌细胞、H460人大细胞肺癌细胞、HGC-27人胃癌细胞、A549人非小细胞肺癌细胞具有明显的抑制活性，其中化合物12c对HGC-27具有最好的抑制活性，IC50值达到0.89μM，详见附图1、2、3、4。通过毒性实验证明了这一类新颖的化合物对人正常人肾上皮细胞(293T)毒副作用较低，IC50值都大于27μM，且化合物12c对293T细胞毒性较低，IC50值分别为1.99mM，明显优于鬼臼毒素，IC50值为20.81μM，详见附图5。
本发明与现有技术相比较其有益效果：
在本发明中，所获苯甲酰丙烯酸鬼臼毒素酯类衍生物与鬼臼毒素相比，均具有明显的肿瘤细胞抑制活性，部分新颖化合物对肿瘤细胞株的抑制活性明显优于其先导化合物分子鬼臼毒素，并且毒副作用低。同时化合物12c对HGC-27细胞具有最强抑制活性。本研究拟通过流式、western blot及激光共聚焦手段对药物作用机制进行深入探究。
四：附图说明
图1表示化合物1c-12c及鬼臼毒素对H460细胞增殖的抑制
图2表示化合物1c-12c及鬼臼毒素对MCF-7细胞增殖的抑制
图3表示化合物1c-12c及鬼臼毒素对A549细胞增殖的抑制
图4表示化合物1c-12c及鬼臼毒素对HGC-27细胞增殖的抑制
图5表示化合物1c-12c及鬼臼毒素对293T细胞增殖的抑制
图6表示化合物12c和鬼臼毒素对人胃癌HGC-27细胞凋亡诱导作用
五：具体实施方式
实例一：式Ⅰ类苯甲酰丙烯酸鬼臼毒素酯类衍生物的制备
将催化剂0.02mol无水氯化铝和0.01mol的顺丁烯二酸酐溶解在40mL的烧瓶中，室温下搅拌10min,使无水氯化铝和顺丁烯二酸酐能够充分溶解，随后，将0.01mol对二甲苯缓慢滴加到溶液体系中，溶液的颜色逐渐变为黄褐色。将上述反应体系在室温条件下搅拌12h,TCL点半检测反应进度。反应完成之后，向反应体系中滴加浓度为20％的稀盐酸至溶液pH＝6～7(中性偏弱酸性)，随后用100mL的分液漏斗进行萃取分离(加入饱和食盐水防止乳化)。萃取三遍。取下层二氯甲烷溶剂层混合，加入适量的无水硫酸钠干燥。用旋转蒸发仪器蒸干溶剂得到粗糙中间产物的淡黄色固体2a。
将获得的淡黄色中间产物加入到盛有100mL碳酸氢钠的饱和溶液中，不断搅拌直到固体溶解完全。随后，用稀盐酸调节溶液pH＝2，此时溶液中又出现淡黄色固体。抽滤并且干燥固体得到纯的淡黄色中间产物2a。实验中间产物2a的合成、分离以及纯化方法适用于所有的中间产物衍生物(2b-2l)。该产物可以直接用于下一步化学合成。
称取0.35mmol鬼臼毒素、0.07mmol 4-二甲氨基吡啶(DMAP)溶解于50mL二氯甲烷中，边搅拌边将0.07mmol N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)加入到反应体系中，在冰浴条件中，分别加入0.21mmol不同取代的苯甲酰丙烯酸继续搅拌反应8h。用TLC法检测反应进度(乙酸乙酯：石油醚＝1:2～1:5)，确认反应进程。反应结束后，将该体系置于-20℃冰箱中冷冻过夜并过滤，以除去体系中未参与反应的含不同取代基的苯甲酰丙烯酸、DMAP和反应中产生的杂质。用旋转蒸发仪将所得滤液低温减压浓缩为5-6mL，以乙酸乙酯和石油醚(V:V＝1:3)的混合溶剂为展开剂，进行薄层层析，经分离得黄色的目标产物苯甲酰丙烯酸鬼臼毒素酯衍生物。
相应化合物的理化数据如下：
化合物1c：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝15.7Hz,1H),7.40(s,1H),7.27(s,1H),7.20(d,J＝7.8Hz,1H),6.80–6.76(m,2H),6.56(s,1H),6.40(s,2H),6.00(dd,J＝7.8,1.0Hz,2H),5.30(s,1H),4.63(d,J＝4.1Hz,1H),4.43(dd,J＝9.1,6.7Hz,1H),4.26(t,J＝9.6Hz,1H),3.81(s,3H),3.76(s,6H),3.70(s,1H),2.96(d,J＝4.3Hz,1H),2.46(s,3H),2.38(s,3H).
化合物2c：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝15.5Hz,1H),7.84(d,J＝8.2Hz,2H),7.27(s,1H),7.20–7.17(m,1H),6.88(d,J＝15.5Hz,1H),6.73(s,1H),6.49(s,1H),6.34(s,2H),5.93(dd,J＝10.5,1.1Hz,2H),5.23(s,1H),4.56(d,J＝4.1Hz,1H),4.36(dd,J＝9.2,6.7Hz,1H),4.20(t,J＝9.7Hz,1H),3.74(s,3H),3.70(s,6H),3.64(s,1H),2.90(d,J＝4.4Hz,1H),2.38(s,3H).
化合物3c：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝15.5Hz,1H),7.76(s,1H),7.71(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.25(d,J＝1.9Hz,1H),6.92(d,J＝15.5Hz,1H),6.78(s,1H),6.53(s,1H),6.38(s,2H),6.01(d,J＝8.7Hz,1H),5.97(dd,J＝10.1,1.1Hz,2H),4.60(d,J＝4.1Hz,1H),4.41(dd,J＝9.1,6.6Hz,1H),4.24(t,J＝9.6Hz,1H),3.78(s,3H),3.74(s,6H),3.69(s,1H),2.93(dd,J＝10.0,3.6Hz,1H),2.32(d,J＝2.7Hz,6H).
化合物4c：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.66(dd,J＝15.7,9.7Hz,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,1H),7.30(d,J＝3.9Hz,1H),7.28(d,J＝2.1Hz,1H),6.77(d,J＝2.2Hz,1H),6.74(s,1H),6.55(d,J＝3.3Hz,1H),6.38(s,2H),6.01(d,J＝9.0Hz,1H),5.99–5.97(m,2H),4.62(d,J＝4.1Hz,1H),4.40(dd,J＝9.2,6.9Hz,1H),4.24(t,J＝9.7Hz,1H),3.79(s,3H),3.75(s,6H),3.70(s,1H),2.94(dd,J＝12.2,5.0Hz,1H),2.49(s,3H).
化合物5c：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝15.5Hz,1H),7.94(d,J＝8.2Hz,2H),7.36(d,J＝8.2Hz,2H),6.95(d,J＝15.5Hz,1H),6.81(s,1H),6.57(s,1H),6.41(s,2H),6.05(d,J＝8.7Hz,1H),6.00(dd,J＝10.3,1.1Hz,2H),4.64(d,J＝4.1Hz,1H),4.44(dd,J＝9.1,6.7Hz,1H),4.27(t,J＝9.7Hz,1H),3.81(s,3H),3.78(s,6H),3.72(s,1H),2.99(dd,J＝14.5,4.3Hz,1H),2.75(q,J＝7.6Hz,2H),1.20–1.01(m,3H).
化合物6c：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝3.9Hz,1H),7.95(d,J＝8.3Hz,2H),7.52–7.50(m,2H),6.97(d,J＝15.5Hz,1H),6.79(s,1H),6.56(s,1H),6.40(s,2H),6.04(d,J＝8.8Hz,1H),6.00(dd,J＝10.4,1.1Hz,2H),4.63(d,J＝4.2Hz,1H),4.42(dd,J＝9.1,6.8Hz,1H),4.26(t,J＝9.7Hz,1H),3.80(s,3H),3.76(s,6H),3.73(s,1H),2.97–2.95(m,1H).
化合物7c：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝15.5Hz,1H),7.92–7.89(m,1H),7.88–7.84(m,1H),7.17–7.12(m,1H),6.96(d,J＝15.5Hz,1H),6.80(s,1H),6.57(s,1H),6.41(s,2H),6.05(d,J＝8.8Hz,1H),6.00(dd,J＝10.4,1.1Hz,2H),4.64(d,J＝4.2Hz,1H),4.43(d,J＝6.6Hz,1H),4.28(d,J＝10.1Hz,1H),3.81(s,3H),3.77(s,6H),3.74(s,1H),2.98–2.96(m,1H),2.36(s,3H).
化合物8c：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝15.7Hz,1H),7.56(d,J＝7.7Hz,1H),7.12(d,J＝5.8Hz,2H),6.79(s,1H),6.76(d,J＝5.9Hz,1H),6.56(s,1H),6.40(s,2H),6.03(d,J＝8.9Hz,1H),6.00(dd,J＝8.6,1.1Hz,2H),4.63(d,J＝4.2Hz,1H),4.42(d,J＝6.6Hz,1H),4.27(d,J＝10.0Hz,1H),3.81(s,3H),3.76(s,6H),3.70(s,1H),2.96(t,J＝4.0Hz,1H),2.51(s,3H),2.39(s,3H).
化合物9c：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.17(d,J＝1.6Hz,1H),7.96(dd,J＝15.5,10.2Hz,1H),7.88–7.84(m,1H),7.68(dt,J＝8.3,5.1Hz,1H),6.96(d,J＝1.5Hz,1H),6.80(s,1H),6.57(s,1H),6.41(s,2H),6.05(d,J＝8.8Hz,1H),6.00(dd,J＝9.7,1.1Hz,2H),4.64(d,J＝4.1Hz,1H),4.44(d,J＝7.1Hz,1H),4.28(d,J＝9.9Hz,1H),3.81(s,3H),3.77(s,6H),3.73(s,1H),2.97(t,J＝5.1Hz,1H),2.49(s,3H).
化合物10c：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝3.6Hz,1H),8.00(d,J＝3.5Hz,2H),7.66(t,J＝7.4Hz,1H),7.54(t,J＝7.8Hz,2H),6.97(d,J＝15.5Hz,1H),6.81(s,1H),6.57(s,1H),6.41(s,2H),6.05(d,J＝8.7Hz,1H),6.00(dd,J＝10.1,1.1Hz,2H),4.64(d,J＝4.1Hz,1H),4.44(dd,J＝9.1,6.7Hz,1H),4.28(d,J＝10.0Hz,1H),3.81(s,3H),3.77(s,6H),3.71(s,1H),2.97(t,J＝5.6Hz,1H).
化合物11c：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝15.7Hz,1H),7.67(dd,J＝8.3,5.8Hz,1H),7.04–6.98(m,2H),6.81–6.76(m,2H),6.57(s,1H),6.40(s,2H),6.03(d,J＝8.9Hz,1H),6.00(dd,J＝8.5,1.1Hz,2H),4.63(d,J＝4.2Hz,1H),4.43–4.40(m,1H),4.26(t,J＝9.7Hz,1H),3.81(s,3H),3.76(s,6H),3.72(s,1H),2.96(t,J＝5.3Hz,1H),2.54(s,3H).
化合物12c：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝15.5Hz,1H),7.87(d,J＝0.5Hz,2H),7.69(d,J＝8.5Hz,2H),6.98(d,J＝15.5Hz,1H),6.80(s,1H),6.57(s,1H),6.41(s,2H),6.05(d,J＝8.9Hz,1H),6.00(dd,J＝10.2,1.1Hz,2H),4.64(d,J＝4.2Hz,1H),4.43(dd,J＝9.1,6.8Hz,1H),4.32–4.24(m,1H),3.81(s,3H),3.77(s,6H),3.50–3.43(m,1H),2.98–2.96(m,1H).
实例二：式Ⅰ类苯甲酰丙烯酸鬼臼毒素酯类衍生物的应用
以MCF-7、H460、HGC-27、A549和293T人正常肾上皮细胞株作为检测株，MTT比色法为检测方法，通过对式Ⅰ类苯甲酰丙烯酸鬼臼毒素酯类衍生物体外肿瘤细胞抑制活性研究发现，该类新颖结构衍生物具有明显的体外肿瘤细胞抑制活性。结果见附图1、2、3、4。
实例三：化合物12c显著诱导HGC-27细胞凋亡
以不同浓度(0,0.2,0.6,1.2μM)化合物12c作用于HGC-27细胞，处理24h，收集细胞，离心，用PBS清洗细胞两遍；用PI/FITC双染试剂盒中的bindingbuffer重悬细胞，分别加入5μL FITC和10μLPI，避光染色15分钟，用流式细胞仪检测细胞凋亡情况。结果见附图6。该类新颖结构的衍生物能够明显的促进人胃癌细胞HGC-27的凋亡。
本发明所述苯甲酰丙烯酸鬼臼毒素酯类衍生物可制备成抗肿瘤药物。

Claims (3)

1.含苯甲酰基的丙烯酸鬼臼毒素酯类衍生物结构如下：
Figure FDA0003560806790000011
Figure FDA0003560806790000021
2.如权利要求1所述含苯甲酰基的丙烯酸鬼臼毒素酯类衍生物的制备方法，其特征是将摩尔比1:1.2的鬼臼毒素和含不同取代基的苯甲酰丙烯酸溶解于二氯甲烷中，继续加入催化剂，TLC跟踪检测反应完全，经柱层析分离获得相应结构的含苯甲酰基的丙烯酸鬼臼毒素酯类衍生物。
3.权利要求1所述含苯甲酰基的丙烯酸鬼臼毒素酯类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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