CN106008540A - 有抗肿瘤活性的芳香杂环酸酯类鬼臼毒素衍生物及制备方法与应用 - Google Patents

有抗肿瘤活性的芳香杂环酸酯类鬼臼毒素衍生物及制备方法与应用 Download PDF

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张磊
王京
陈永正
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    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
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Abstract

本发明公开了一种式（I）所示芳香杂环酸酯类鬼臼毒素衍生物，其制备方法及其用于制备抗肿瘤药物。本发明将鬼臼毒素与4‑噻唑甲酸、1‑甲基吡唑‑4‑甲酸、1‑甲基咪唑‑4‑甲酸、异喹啉‑1‑甲酸、2‑喹喔啉甲酸、1‑环丙基‑1,4‑二氢‑4‑氧代‑6‑氟‑7‑氯喹啉‑3‑甲酸、1‑甲基吲唑‑3‑甲酸或硫茚‑2‑甲酸进行酯化反应，得到具有抗肿瘤活性的式（I）所示的芳香杂环酸酯类鬼臼毒素衍生物。体外细胞活性实验证明，本发明的芳香杂环酸酯类鬼臼毒素衍生物能够抑制肿瘤细胞的增殖，具有显著的抗肿瘤活性，有望制备成鬼臼毒素类抗肿瘤药物。

Description

有抗肿瘤活性的芳香杂环酸酯类鬼臼毒素衍生物及制备方法 与应用
技术领域
本发明涉及一类芳香杂环酸酯类鬼臼毒素衍生物及其制备方法，以及其在抗肿瘤领域的应用。
背景技术
鬼臼毒素是鬼臼类植物中分离得到的具有显著抗肿瘤活性的木脂类天然产物。但是，由于鬼臼毒素具有较大的毒副作用以及生物利用度较差等缺点，很大程度上限制了鬼臼毒素在临床上的使用。因此，为了提高活性以及降低毒副作用，以鬼臼毒素为先导化合物的结构修饰与改造研究得到了人们的广泛关注，人们成功地得到了依托泊苷和替尼泊苷等临床抗肿瘤药物。然而，依托泊苷和替尼泊苷等新颖的鬼臼毒素类抗肿瘤药物仍然存在毒副作用较大和易产生耐药等现象，因此人们对鬼臼毒素的研究仍未停止。分子对接研究显示，鬼臼毒素结构中C-4位是一个适宜进行修饰和改造的位点，其能够容纳较大的分子或基团，如烃基等，并通过分子间氢键与生物大分子的氨基酸残基作用，从而有利于提高与作用靶点的亲和力，进一步增强抗肿瘤活性（J. Med. Chem. 2012, 55, 6724; Science.2011, 333, 459）。
利用药物化学领域的药效团拼合原理，通过酯化反应，将多种具有潜在药理学活性，并能够提供氢键供体或受体的芳香杂环基团连接到鬼臼毒素C-4位，得到了未见文献报道的芳香杂环酸酯类鬼臼毒素衍生物。
发明内容
本发明目的是提供一类芳香杂环酸酯类鬼臼毒素衍生物及其制备方法，以及其在抗肿瘤领域的应用。药理实验表明，本发明的芳香杂环酸酯类鬼臼毒素衍生物对肿瘤细胞具有强烈的抗增殖活性。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
本发明所述的芳香杂环酸酯类鬼臼毒素衍生物结构如式（I）所示：
其中，R选自下列结构之一：
。
所示的芳香杂环酸酯类鬼臼毒素衍生物，其特征结构为下述结构式所示的化合物1~8：
本发明如式（I）所示芳香杂环酸酯类鬼臼毒素衍生物的制备方法为：通过酯化反应，将4-噻唑甲酸、1-甲基吡唑-4-甲酸、1-甲基咪唑-4-甲酸、异喹啉-1-甲酸、2-喹喔啉甲酸、1-环丙基-1,4-二氢-4-氧代-6-氟-7-氯喹啉-3-甲酸、1-甲基吲唑-3-甲酸或硫茚-2-甲酸连接到鬼臼毒素C-4位，制备得到芳香杂环酸酯类鬼臼毒素衍生物。
本发明芳香杂环酸酯类鬼臼毒素衍生物的制备方法中，其中所述的酯化反应包括：将鬼臼毒素溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，加入4-噻唑甲酸、1-甲基吡唑-4-甲酸、1-甲基咪唑-4-甲酸、异喹啉-1-甲酸、2-喹喔啉甲酸、1-环丙基-1,4-二氢-4-氧代-6-氟-7-氯喹啉-3-甲酸、1-甲基吲唑-3-甲酸或硫茚-2-甲酸，再加入酯化反应催化剂，氮气保护下搅拌进行反应。
本发明芳香杂环酸酯类鬼臼毒素衍生物的制备方法中，其中所述的鬼臼毒素与4-噻唑甲酸、1-甲基吡唑-4-甲酸、1-甲基咪唑-4-甲酸、异喹啉-1-甲酸、2-喹喔啉甲酸、1-环丙基-1,4-二氢-4-氧代-6-氟-7-氯喹啉-3-甲酸、1-甲基吲唑-3-甲酸或硫茚-2-甲酸的摩尔之比为1:1 ~ 1.5，优选为1:1。
本发明芳香杂环酸酯类鬼臼毒素衍生物的制备方法中，其中所述的酯化反应催化剂为：4-二甲氨基吡啶和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
本发明芳香杂环酸酯类鬼臼毒素衍生物的制备方法中，其中所述的酯化反应温度为15~30℃，优选为25℃。
本发明的芳香杂环酸酯类鬼臼毒素衍生物可用于制备抗肿瘤药物。
本发明的有益之处在于：本发明提供了一类芳香杂环酸酯类鬼臼毒素衍生物及其制备方法，以及其在抗肿瘤领域的应用。药理实验证明，本发明的芳香杂环酸酯类鬼臼毒素衍生物对人白血病K562细胞和耐阿霉素人白血病K562/adr细胞均有强烈的抑制作用。
以下是本发明芳香杂环酸酯类鬼臼毒素衍生物的抗肿瘤活性实验方法及结果
选取对数生长期的人白血病细胞，接种于96孔板中，在5% CO2培养箱中，37℃条件下培养24小时，加入不同梯度浓度的含测试化合物的培养基，并设立阴性对照组。孵化72小时后，加入CCK-8试剂（20 μL），再培养3小时。在λ = 450 nm条件下，用酶标仪检测各组的OD值，计算各组的抑制率，并利用SPSS17.0软件算出IC50值（半数抑制浓度），结果如表1所示：
表1 芳香杂环酸酯类鬼臼毒素衍生物的抗肿瘤活性
由表1可知，式（I）所示芳香杂环酸酯类鬼臼毒素衍生物对人白血病K562细胞和耐阿霉素人白血病K562/adr细胞均有较强的抑制作用，其抑制活性显著强于临床抗肿瘤药物依托泊苷，其中化合物5对K562和K562/adr的抗肿瘤活性是依托泊苷的15.68和65.02倍。同时，大部分芳香杂环酸酯类鬼臼毒素衍生物的耐药倍数也较依托泊苷低，其中化合物5的耐药倍数为1.545，低于依托泊苷的6.408，说明其也具有逆转K562/adr细胞多药耐药性的作用，可将其用于制备抗肿瘤药物。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行进一步的描述，但本发明的保护并不限于此。
实施例1：4α-(噻唑-4-酰基)-4-脱氧-鬼臼毒素（1）的制备
在10 mL梨形瓶中加入鬼臼毒素（0.29 mmol），4-二甲氨基吡啶（0.46 mmol）和4-噻唑 甲酸（0.29 mmol），再加入N,N-二甲基甲酰胺（5 mL），25℃条件下搅拌10分钟后分批次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（0.58 mmol）。氮气保护下，反应液在25℃条件下搅拌反应4小时。反应液倾入水中，搅拌析出固体，抽滤，水洗，真空干燥得到粗品。粗品再经过柱层析纯化得到白色固体产物4α-(噻唑-4-酰基)-4-脱氧-鬼臼毒素（1），收率72 %。
Mp: 251~253℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H),8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.44 (s, 2H), 6.14 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 6.0,9.2 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 6H), 2.94-3.07(m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ173.57, 161.51, 153.95, 152.63, 148.28,147.75, 147.08, 137.12, 134.75, 132.47, 128.25, 127.99, 109.81, 108.10,107.07, 101.63, 74.82, 71.36, 60.75, 56.20, 45.65, 43.77, 38.72; IR (KBr, cm-1) 3454, 1774, 1727, 1636, 1489, 1407, 1237, 1187, 1120, 1044; HRMS-ESI (m/z): calcd for C26H23NNaO9S [M+Na]+ 548.0986, found 548.0989.
实施例2：4α-(1-甲基吡唑-4-酰基)-4-脱氧-鬼臼毒素（2）的制备
在10 mL梨形瓶中加入鬼臼毒素（0.29 mmol），4-二甲氨基吡啶（0.46 mmol）和1-甲基 吡唑-4-甲酸（0.29 mmol），再加入N,N-二甲基甲酰胺（5 mL），25℃条件下搅拌10分钟后分批次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（0.58 mmol）。氮气保护下，反应液在25℃条件下搅拌反应6小时。反应液倾入水中，搅拌析出固体，抽滤，水洗，真空干燥得到粗品。粗品再经过柱层析纯化得到白色固体产物4α-(1-甲基吡唑-4-酰基)-4-脱氧-鬼臼毒 素（2），收率70 %。
Mp: 126~128℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 11.6 Hz, 2H),6.82 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.41 (s, 2H), 6.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.97 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 4.62 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 6.4, 9.2 Hz, 1H),4.26 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 6H), 2.87-2.99(m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 173.72, 163.06, 152.59, 148.11, 147.63,141.12, 137.10, 134.88, 133.65, 132.32, 128.49, 114.06, 109.74, 108.10,106.98, 101.59, 73.34, 71.45, 60.75, 56.14, 45.57, 43.73, 39.50, 38.78; IR(KBr, cm-1) 3447, 1776, 1711, 1636, 1488, 1403, 1328, 1224, 1120; HRMS-ESI (m/z): calcd for C27H27N2O9 [M+H]+ 523.1711, found 523.1714
实施例3：4α-(1-甲基咪唑-4-酰基)-4-脱氧-鬼臼毒素（3）的制备
在10 mL梨形瓶中加入鬼臼毒素（0.29 mmol），4-二甲氨基吡啶（0.46 mmol）和1-甲基 咪唑-4-甲酸（0.32 mmol），再加入N,N-二甲基甲酰胺（5 mL），30℃条件下搅拌5分钟后分批次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（0.58 mmol）。氮气保护下，反应液在 30℃条件下搅拌反应4小时。反应液倾入水中，搅拌析出固体，抽滤，水洗，真空干燥得到粗品。粗品再经过柱层析纯化得到白色固体产物4α-(1-甲基咪唑-4-酰基)-4-脱氧-鬼臼毒素 （3），收率57 %。
Mp: 143~145℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 7.50 (s, 1H),6.85 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.43 (s, 2H), 6.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.94 (s,2H), 4.60 (s, 1H), 4.42-4.44 (m, 1H), 4.28 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H),3.75 (s, 9H), 2.85-3.01 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ173.81, 162.93,152.55, 148.03, 147.62, 139.18, 137.07, 135.01, 132.99, 132.18, 128.66,126.73, 109.71, 108.19, 107.11, 101.52, 73.65, 71.47, 60.72, 56.24, 45.60,43.80, 38.74, 33.94; IR (KBr, cm-1) 3446, 1773, 1715, 1635, 1488, 1403, 1331,1228, 1120; HRMS-ESI (m/z): calcd for C27H27N2O9 [M+H]+ 523.1711, found523.1708.
实施例4：4α-(异喹啉-1-酰基)-4-脱氧-鬼臼毒素（4）的制备
在10 mL梨形瓶中加入鬼臼毒素（0.29 mmol），4-二甲氨基吡啶（0.46 mmol）和异喹啉- 1-甲酸（0.35 mmol），再加入N,N-二甲基甲酰胺（5 mL），15℃条件下搅拌10分钟后分批次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（0.58 mmol）。氮气保护下，反应液在15℃ 条件下搅拌反应5小时。反应液倾入水中，搅拌析出固体，抽滤，水洗，真空干燥得到粗品。粗品再经过柱层析纯化得到白色固体产物4α-(异喹啉-1-酰基)-4-脱氧-鬼臼毒素（4），收率 68 %。
Mp: 128~129℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J = 13.2, 1H), 8.63(s, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.2Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.48 (s, 2H),6.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 4.67 (d, J = 4.4 Hz, 1H),4.61 (dd, J = 7.2, 9.2 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.76(s, 6H), 3.15-3.26 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 4.4, 14.4 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ173.62, 166.62, 152.66, 148.29, 148.12, 147.76, 141.77, 136.99,136.88, 134.73, 132.51, 130.75, 128.99, 128.01, 127.42, 126.60, 125.65,124.42, 109.75, 107.95, 107.37, 101.62, 75.39, 71.46, 60.76, 56.14, 45.81,43.89, 38.72; IR (KBr, cm-1) 3453, 1776, 1721, 1635, 1490, 1402, 1236, 1128;HRMS-ESI (m/z): calcd for C32H28NO9 [M+H]+ 570.1759, found 570.1766.
实施例5：4α-(喹喔啉-2-酰基)-4-脱氧-鬼臼毒素（5）的制备
在10 mL梨形瓶中加入鬼臼毒素（0.29 mmol），4-二甲氨基吡啶（0.46 mmol）和2-喹喔 啉甲酸（0.29 mmol），再加入N,N-二甲基甲酰胺（5 mL），25℃条件下搅拌10分钟后分批次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（0.58 mmol）。氮气保护下，反应液在25℃ 条件下搅拌反应8小时。反应液倾入水中，搅拌析出固体，抽滤，水洗，真空干燥得到粗品。粗品再经过柱层析纯化得到黄白色固体产物4α-(喹喔啉-2-酰基)-4-脱氧-鬼臼毒素（5），收 率75 %。
Mp: 146~148℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, 1H), 8.26 (d, J =8.0, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88-7.97 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.61 (s,1H), 6.48 (s, 2H), 6.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.67(d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 6.8, 9.2 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 9.6 Hz,1H), 3.81 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 3.02-3.18 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ173.43, 164.54, 152.68, 148.46, 147.81, 144.62, 143.83, 141.76, 141.73,137.03, 134.60, 132.84, 132.75, 131.34, 130.64, 129.41, 127.52, 109.83,107.89, 107.22, 101.73, 75.75, 71.32, 60.76, 56.15, 45.75, 43.77, 38.70; IR(KBr, cm-1) 3445, 2940, 1773, 1728, 1630, 1489, 1408, 1332, 1233, 1115; HRMS-ESI (m/z): calcd for C31H27N2O9 [M+H]+ 571.1711, found 571.1713.
实施例6：4α-(1-环丙基-1,4-二氢-4-氧代-6-氟-7-氯喹啉-3-酰基)-4-脱氧-鬼臼毒素（6）的制备
在10 mL梨形瓶中加入鬼臼毒素（0.29 mmol），4-二甲氨基吡啶（0.46 mmol）和1-环丙 基-1,4-二氢-4-氧代-6-氟-7-氯喹啉-3-甲酸（0.43 mmol），再加入N,N-二甲基甲酰胺（5mL），25℃条件下搅拌10分钟后分批次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（0.58 mmol）。氮气保护下，反应液在25℃条件下搅拌反应7小时。反应液倾入水中，搅拌析出固体，抽滤，水洗，真空干燥得到粗品。粗品再经过柱层析纯化得到白色固体产物4α-(1- 环丙基-1,4-二氢-4-氧代-6-氟-7-氯喹啉-3-酰基)-4-脱氧-鬼臼毒素（6），收率70 %。
Mp: 174~175℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 8.16 (d, J =8.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.46 (s,2H), 6.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 2.4 Hz,1H), 4.46 (dd, J = 6.4, 9.2 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 9H),3.46-3.51 (m, 1H), 2.95-3.07 (m, 2H), 1.39 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 1.14-1.18 (m,2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ173.84, 172.41, 165.94, 157.08, 154.58, 152.59,148.75, 148.14, 147.69, 137.11, 136.97, 134.99, 132.15, 128.52, 127.34,127.13, 119.06, 114.06, 113.83, 110.05, 109.57, 108.04, 107.44, 101.56,74.41, 71.66, 60.75, 56.20, 45.71, 43.81, 38.76, 34.91, 8.33; IR (KBr, cm-1)3444, 1774, 1624, 1478, 1401, 1343, 1237, 1175, 1118; HRMS-ESI (m/z): calcdfor C35H29ClFNNaO10 [M+Na]+ 700.1356, found 700.1352.
实施例7：4α-(1-甲基吲唑-3-酰基)-4-脱氧-鬼臼毒素（7）的制备
在10 mL梨形瓶中加入鬼臼毒素（0.29 mmol），4-二甲氨基吡啶（0.46 mmol）和1-甲基 吲唑-3-甲酸（0.29 mmol），再加入N,N-二甲基甲酰胺（5 mL），25℃条件下搅拌5分钟后分批次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（0.58 mmol）。氮气保护下，反应液在25℃条件下搅拌反应5小时。反应液倾入水中，搅拌析出固体，抽滤，水洗，真空干燥得到粗品。粗品再经过柱层析纯化得到白色固体产物4α-(1-甲基吲唑-3-酰基)-4-脱氧-鬼臼毒素 （7），收率78 %。
Mp: 144~145℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.46-7.52 (m, 2H), 7.27 (t, J = 8.0, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.49(s, 2H), 6.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.67 (d, J =4.0 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 7.2, 9.2 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.20(s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.78 (s, 6H), 3.01-3.16 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ173.69, 162.98, 152.64, 148.28, 147.79, 141.14, 136.97, 134.84,133.64, 132.54, 128.29, 127.07, 123.39, 121.60, 109.92, 109.76, 107.91,107.24, 101.62, 74.04, 71.55, 60.76, 56.08, 45.73, 43.87, 38.92, 36.60; IR(KBr, cm-1) 3447, 2994, 1775, 1719, 1630, 1484, 1412, 1326, 1220, 1118; HRMS-ESI (m/z): calcd for C31H28N2NaO9 [M+Na]+ 595.1687, found 595.1688.
实施例8：4α-(硫茚-2-酰基)-4-脱氧-鬼臼毒素（8）的制备
在10 mL梨形瓶中加入鬼臼毒素（0.29 mmol），4-二甲氨基吡啶（0.46 mmol）和硫茚-2- 甲酸（0.29 mmol），再加入N,N-二甲基甲酰胺（5 mL），25℃条件下搅拌15分钟后分批次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（0.58 mmol）。氮气保护下，反应液在25℃搅拌反应4小时。反应液倾入水中，搅拌析出固体，抽滤，水洗，真空干燥得到粗品。粗品再经过柱层析纯化得到白色固体产物4α-(硫茚-2-酰基)-4-脱氧-鬼臼毒素（8），收率52 %。
Mp: 144~146℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.90 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J =7.2 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.45 (s, 2H), 6.11 (d, J = 8.4 Hz,1H), 6.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 6.4,9.2 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 9H), 2.97-3.08 (m, 2H); 13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ 173.59, 163.12, 152.65, 148.32, 147.75, 142.38,138.52, 136.99, 134.72, 132.54, 132.15, 131.53, 127.93, 127.53, 125.77,125.26, 122.81, 109.75, 107.89, 107.16, 101.67, 74.82, 71.48, 60.77, 56.12,45.63, 43.75, 38.74; IR (KBr, cm-1) 3443, 1778, 1707, 1632, 1491, 1406, 1331,1237, 1172, 1122; HRMS-ESI (m/z): calcd for C31H26NaO9S [M+Na]+ 597.1190, found597.1198。

Claims (8)

1.具有抗肿瘤活性的芳香杂环酸酯类鬼臼毒素衍生物，其特征在于，其结构如式（I）所示：
其中，R选自下列结构之一：
。
2.如权利要求1所述的芳香杂环酸酯类鬼臼毒素衍生物，其特征在于为下述结构式所示的化合物1~8：
。
3.一种制备具有抗肿瘤活性的芳香杂环酸酯类鬼臼毒素衍生物的方法，其特征在于包括以下步骤：通过酯化反应，将4-噻唑甲酸、1-甲基吡唑-4-甲酸、1-甲基咪唑-4-甲酸、异喹啉-1-甲酸、2-喹喔啉甲酸、1-环丙基-1,4-二氢-4-氧代-6-氟-7-氯喹啉-3-甲酸、1-甲基吲唑-3-甲酸或硫茚-2-甲酸连接到鬼臼毒素C-4位，制备得到芳香杂环酸酯类鬼臼毒素衍生物。
4.如权利要求3 所述的一种制备具有抗肿瘤活性的芳香杂环酸酯类鬼臼毒素衍生物的方法，其特征在于，所述的酯化反应包括：将鬼臼毒素溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，加入4-噻唑甲酸、1-甲基吡唑-4-甲酸、1-甲基咪唑-4-甲酸、异喹啉-1-甲酸、2-喹喔啉甲酸、1-环丙基-1,4-二氢-4-氧代-6-氟-7-氯喹啉-3-甲酸、1-甲基吲唑-3-甲酸或硫茚-2-甲酸，再加入酯化反应催化剂，氮气保护下搅拌进行反应。
5.如权利要求3或4所述的一种制备具有抗肿瘤活性的芳香杂环酸酯类鬼臼毒素衍生物的方法，其特征在于：鬼臼毒素与4-噻唑甲酸、1-甲基吡唑-4-甲酸、1-甲基咪唑-4-甲酸、异喹啉-1-甲酸、2-喹喔啉甲酸、1-环丙基-1,4-二氢-4-氧代-6-氟-7-氯喹啉-3-甲酸、1-甲基吲唑-3-甲酸或硫茚-2-甲酸的摩尔之比为1:1 ~ 1.5，优选为1:1。
6.如权利要求3或4所述的一种制备具有抗肿瘤活性的芳香杂环酸酯类鬼臼毒素衍生物的方法，其特征在于：所述的酯化反应催化剂为：4-二甲氨基吡啶和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
7.如权利要求3或4所述的一种制备具有抗肿瘤活性的芳香杂环酸酯类鬼臼毒素衍生物的方法，其特征在于：所述的酯化反应温度为15~30℃，优选为25℃。
8.如权利要求1或2 所述的芳香杂环酸酯类鬼臼毒素衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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