CN1318408C - 一种含氮杂环β－榄香烯酰胺类衍生物其制备及应用 - Google Patents
一种含氮杂环β－榄香烯酰胺类衍生物其制备及应用 Download PDFInfo
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Abstract
一种含氮杂环β-榄香烯酰胺类衍生物，具有如下结构特征：本发明寻找到了一种高活性的结构新颖的β-榄香烯衍生物，从而可以创制疗效更好的β-榄香烯衍生物新药。
Description
技术领域：
本发明涉及新的含氮杂环β-榄香烯衍生物及其制备方法，涉及合成所述含氮杂环β-榄香烯衍生物的中间体及其制备方法，并且涉及所述含氮杂环β-榄香烯衍生物的应用。
背景技术：
β-榄香烯是从中草药莪术中提取的榄香烯的主要成分。是我国自主开发研制的国家二类非细胞毒性抗肿瘤药物。目前，以β-榄香烯为主要成分的榄香烯乳剂已被国家卫生部批准为“西药二类新药”，并适用于三期临床。但对它的衍生物进行系统的研究工作由于存在异构体分离困难而一直未有大的进展。(Vig，O.P. Ram Bhagat；Atwal，K.S.；Bari，S.S.J.Indian Chem.Soc.，1975，257-260)。中国专利CN 1153168；中国专利CN 1462745，2003；中国专利CN 1462746，2003；中国专利CN 1153167，1997；周洪语等，榄香烯抗肿瘤作用机制的研究进展，中国肿瘤临床，2000，27，392-394等文献的研究表明β-榄香烯的非水溶性特性限制了其临床应用，但一些含氮杂环化合物具有较高的抗癌活性。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种结构新颖的含氮杂环β-榄香烯衍生物，对此类化合物构效关系进行探讨，寻找高活性的结构新颖的β-榄香烯衍生物，从而创制疗效更好的β-榄香烯衍生物新药。
本发明提供含氮杂环β-榄香烯衍生物，特别是含氮杂环β-榄香烯酰胺类衍生物和含氮杂环β-榄香烯哌嗪烷基类衍生物，其具有如下式I或式II结构：
式I
其中：
n是0-1的整数；
m是0-1的整数；
X，X1，X2，X3各自独立地是C，N，O，或S；X还可以是一个键；
R代表H，或者代表所处芳基或杂芳基上邻位和/或间位和/或对位上的F，Cl，Br，I，CN，或NO2；或者代表任选地带有一个或几个取代基的C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，C1-C5烷基芳基，芳基，C2-C5烯基或C2-C5炔基，C1-C5醚基，C1-C5硫醚基，C1-C5酯基，C1-C5酰胺基，C1-C5羰基，C1-C5羧基，上述基团任选地带有选自O，S，或N的杂原子；或者代表带有一个或几个选自O，S，N，或卤原子的杂芳基，链中或其取代基上任选地含有O，S，N，卤原子的芳基C1-C5烷基；所述取代基选自：H，C1-C4烷基，卤原子，或三氟甲基，
其中环己烷骨架有三个手性中心。
优选地，本发明提供具有式I或式II的含氮杂环β-榄香烯衍生物，其中：
n是0-1的整数；
m是0-1的整数；
X，X1，X2，X3各自独立地是C，N，O，或S；X还可以是一个键；
R代表H，或者代表所处芳基或杂芳基上邻位和/或间位和/或对位的F，Cl，Br，I，CN或NO2；或者代表任选地带有一个至三个取代基的C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，C1-C5烷基芳基，芳基，C2-C5烯基或C2-C5炔基，C1-C5醚基，C1-C5硫醚基，C1-C5酯基，C1-C5酰胺基，C1-C5羰基，C1-C5羧基，上述基团任选地带有选自O，S，或N的杂原子；或者代表带有一个至三个选自O，S，N，或卤原子的杂芳基，链中或其取代基上任选地含有O，S，N，卤原子的芳基C1-C5烷基；所述取代基选自：H，C1-C4烷基，卤原子，或三氟甲基。
其中环己烷骨架有三个手性中心。
更优选地，本发明提供具有式I或式II的含氮杂环β-榄香烯衍生物，其中：
n是0-1的整数；
m是1的整数；
X，X1，X2，X3各自独立地是C，N，O，或S；X还可以是一个键；
R代表H，或者代表所处芳基或杂芳基上邻位和/或间位和/或对位上的F，Cl，Br，I，CN或NO2；或者代表任选地带有一个至三个取代基的C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷基芳基，芳基，C2-C4烯基或C2-C4炔基，C1-C4醚基，C1-C4硫醚基，C1-C4酯基，C1-C4酰胺基，C1-C4羰基，C1-C4羧基，上述基团任选地带有选自O，S，或N的杂原子；或者代表带有一个至三个选自O，S，N，或卤原子的杂芳基，链中或其取代基上任选地含有O，S，N，卤原子的芳基C1-C4烷基；所述取代基选自：H，C1-C4烷基，卤原子，或三氟甲基。
其中环己烷骨架有三个手性中心。
最优选地，本发明提供具有式I或式II的含氮杂环β-榄香烯衍生物，其中式I中：
n是1；
m是1；
式II中：
n是0；
m是1；
并且在式I或式II中，
X1，X2，X3各自独立地是C，N，O，或S；X是一个键；
R代表H，或者代表所处芳基或杂芳基上邻位和/或间位和/或对位上的F，Cl，Br，I，CN或NO2；或者代表任选地带有一个至三个取代基的C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷基芳基，芳基，C2-C4烯基或C2-C4炔基，C1-C4醚基，C1-C4硫醚基，C1-C4酯基，C1-C4酰胺基，C1-C4羰基，C1-C4羧基，上述基团任选地带有选自O，S，或N的杂原子；或者代表带有一个至三个选自O，S，N，或卤原子的杂芳基，链中或其取代基上任选地含有O，S，N，卤原子的芳基C1-C4烷基；所述取代基选自：H，C1-C4烷基，卤原子，或三氟甲基。
其中环己烷骨架有三个手性中心。
在本发明最优选实施方案中，式I中：
n是1；
m是1；
式II中：
n是0；
m是1；
并且在式I或式II中，
X，X1，X2，X3各自独立地是C，N，O，或S；X还可以是一个键；
R代表H，或者代表所处芳基或杂芳基上邻位和/或间位和/或对位上的F，Cl，Br，I，CN，NO2，甲氧基或三氟甲基。
上述定义中，C1-C4烷基是例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，等。C1-C4烷基芳基是例如甲基苯基，乙基苯基，甲基萘基等。芳基是例如苯基，联苯基等。C2-C4烯基是例如乙烯基，烯丙基等。C2-C4炔基是例如乙炔基，丙炔基等。C1-C4醚基是例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基等。C1-C4硫醚基是例如甲硫基，乙硫基，等。C1-C4酯基是例如甲酰氧基，乙酰氧基等。C1-C4酰胺基是例如甲酰胺基，乙酰胺基等。C1-C4羰基是例如乙酰基，丙酰基等。
本发明还提供了含上述氮杂环β-榄香烯衍生物，特别是含氮杂环β-榄香烯酰胺类衍生物或含氮杂环β-榄香烯哌嗪烷基类衍生物，和药学上可被接受的赋形剂的药物组合物。
本发明所述含氮杂环β-榄香烯衍生物或组合物可以用于制备各种抗肿瘤的药物。
特别是，本发明提供了本发明的含氮杂环β-榄香烯酰胺类衍生物或含氮杂环β-榄香烯哌嗪烷基类衍生物在制备各种抗肿瘤的药物中的用途。
本发明另外提供了上述含氮杂环β-榄香烯衍生物的制备方法，其特征在于：通过β-榄香烯哌嗪中间体，与酰卤R′-CO-X′或卤代化合物R′-X′反应，在溶剂中进行组合合成，中间体的结构式为：
R′-CO-X′或R′-X′中，X′是卤原子，R′代表取代芳基或芳基取代的烷基。
本发明上述含氮杂环β-榄香烯衍生物制备过程中所用溶剂为常用的反应溶剂，没有特殊要求，如DMC，DMF，DMSO，甲苯等等。
本发明中提供了用于合成含氮杂环β-榄香烯衍生物的中间体化合物，β-榄香烯哌嗪，其合成路线如下：
合成所述中间体中所使用的溶剂为常用的溶剂，如二氯甲烷，甲苯，乙醇，三氟醋酸等。
合成所述中间体时，采用了单N保护的哌嗪做为反应试剂。对氨基的单保护可以采用常规有机合成方法，如BOC，CBz等。
本发明所描述的杂环β-榄香烯衍生物结合了β-榄香烯和芳基哌嗪两类药物活性结构，因而具有较好的水溶性。特别是可以通过β-榄香烯哌嗪关键中间体，得到单一高纯度的β-榄香烯类衍生物，而且可以用组合合成手段进行大规模合成，因此容易对此类化合物进行系统的生物活性规律的研究。另外本发明杂环β-榄香烯衍生物通过对I型胶原酶、I型基质金属蛋白酶、II型膜类基质金属蛋白酶、III型膜类基质金属蛋白酶、明胶酶A、明胶酶B、蛋白质酪氨酸磷酸酯酶和巨噬细胞弹性酶等八种靶标的抑制活性测试，在所测试的八种酶分子靶标中与β-榄香烯母体相比较，其生物活性得到了提高，尤其是在巨噬细胞弹性酶中，此类化合物表现了很高的生物活性。而且酰基化β-榄香烯衍生物的抑制活性明显高于烷基化衍生物。就此，有可能找到治疗关节炎、牙周炎、II型糖尿病和肥胖、肺气肿、血管粥样硬化和新型的抗肿瘤药物等。
具体实施方式：
实例1β-榄香烯哌嗪中间体的制备
1)β-榄香烯20.4g(0.1mol)置于带温度计的500ml夹套三颈瓶中，加入冰醋酸9g(0.15mol)，二氯甲烷80ml。冷却反应液至0-5℃，滴加148gNaOCl水溶液。反应8h后，分离有机层，水层用NaHCO3饱和，乙醚萃取(2×70ml)，合并有机层，无水Na2SO4干燥。在水浴上真空脱去溶剂，得到淡黄色油状液体为β-榄香烯单氯代产物为两异构体，含量为48.7％。快速柱分离，得到单氯代的两异构体混合物，不经分离可进行下步反应。
2)将0.86g(0.01mol)哌嗪溶于20ml二氯甲烷中置于夹套瓶中，冷却至-10--5℃，氩气保护，滴加1.20g(BOC)2O的二氯甲烷溶液10ml。室温过夜(0-5℃)，然后升温至20℃再反应7h，TLC监测反应进程。完成后，过滤，固体用2×10ml二氯甲烷洗涤，合并有机层，除去溶剂，加入20ml水，室温搅拌30min，过滤，水层用无水K2CO3饱和，用乙醚(3×15ml)萃取，合并有机层，用无水Na2SO4干燥。脱溶，得产品，白色固体，纯度99％，收率48.8％
3)将得到的β-榄香烯氯化的混合产物0.24g、三乙胺0.11g及0.19g得到的单BOC保护哌嗪溶于20ml无水乙醇中。升温至回流，反应24h，TLC监测反应进程。加入30ml饱和碳酸氢钠水溶液，分离有机层。水层用二氯甲烷3×20ml萃取，合并有机层，无水Na2SO4干燥。得到黄色油状液体。进行柱分离，得无色粘稠状液体，经鉴定为本发明中BOC保护的单一结构哌嗪取代β-榄香烯中间体，纯度98％以上，高分辨质谱测试为HRMS(M+H+)1H-NMR(，13C-NMR，DEPT-135、1H-COSY、GC-MS和LC-HRMS鉴定纯度为96.3％。1H-NMR(CDC13)：δ，1.004(s，3H)；1.453(s，9H)1.477～1.662(m，6H)；1.705(s，3H)；2.0075(q，J＝2.00，1H)；2.081(m，1H)；2.317(s，4H)；2.912(q，J＝13.26，2H)；3.404(s，4H)4.579(s，1H)；4.810～4.933(m，5H)；5.808(q，J＝10.88，1H)，13C-NMR：δ，16.4，24.7，27.0，28.2，33.1，39.6，39.7，42.0，52.5，52.8，63.3，，79.1，109.7，110.9，111.9，147.3，149.9，150.3，154.5；HRMS(M+H+)Calcd.，389.3163；Found，389.3166。
4)将第3)步反应的产物置于三氟醋酸和二氯甲烷(TFA/DCM＝1∶1，v/v)的混合溶液中，室温振荡1h，水浴真空脱除溶剂，得到黄褐色油状粘稠产品。经鉴定所需单一结构哌嗪取代β-榄香烯中间体，HRMS(M+H+)：Calcd.，289.2638；Found，289.2642
实例2含氮杂环β-榄香烯酰胺类衍生物的通用合成方法
将实施例1中的第4)步产物β-榄香烯哌嗪中间体和三乙胺配制成0.5mol/l的二氯甲烷混合溶液，取此溶液2ml，室温振荡半小时，冷却反应体系至0～5℃。加0.5mol/l的酰氯2 ml。反应结束后，加入3ml饱和NaHCO3水溶液，室温振荡30min，分离有机层。水洗有机层3×3ml。无水Na2SO4干燥，真空脱溶，得产品。
实施例3含氮杂环β-榄香烯烷基类衍生物的通用合成方法
将实施例1中的第4)步产物β-榄香烯哌嗪中间体和三乙胺配制成0.5mol/l的甲苯混合溶液，取此溶液2ml，加0.5mol/l的芳基氯或芳基溴2ml。升温回流24小时。反应结束后，加入3ml饱和NaHCO3水溶液，室温振荡30min，分离有机层。水洗有机层3×3ml。无水Na2SO4干燥，真空脱溶，得产品。
实施例4
的合成
按照实施例2方法用实施例1中的第4)步产物β-榄香烯哌嗪中间体和2-氯-3-吡啶甲酰氯进行合成，质谱测试(M+H+)：Calcd.，428.2385，Found，428.2262
实施例5
的合成
按照实施例2方法用实施例1中的第4)步产物β-榄香烯哌嗪中间体和3，4，5-三甲基苯甲酰氯进行合成，质谱测试(M+H+)：Calcd.，483.3217，Found，483.2966
实施例6
的合成
按照实施例3方法用实施例1中的第4)步产物β-榄香烯哌嗪中间体和2-硝基-4-氯苄氯进行合成，质谱测试(M+H+)：Calcd.，458.2569，Found，458.2311
实施例7
的合成
按照实施例2方法用实施例1中的第4)步产物β-榄香烯哌嗪中间体和2，6-二甲氯基苯甲酰氯进行合成，质谱测试(M+H+)：Calcd.，453.3112，Found，453.3137
实施例8
的合成
按照实施例2方法用实施例1中的第4)步产物β-榄香烯哌嗪中间体和4-腈基苯甲酰氯进行合成，质谱测试(M+H+)：Calcd.，418.2853，Found，418.2877
实施例9
的合成
按照实施例3方法用实施例1中的第4)步产物β-榄香烯哌嗪中间体和3，4-二氯苄氯进行合成，质谱测试(M+H+)：Calcd.，447.2328，Found，447.2324
实施例10
的合成
按照实施例2方法用实施例1中的第4)步产物β-榄香烯哌嗪中间体和2，6-二氟苯甲酰氯进行合成，质谱测试(M+H+)：Calcd.，429.2712，Found，4292743
实施例11
的合成
按照实施例2方法用实施例1中的第4)步产物β-榄香烯哌嗪中间体和2-三氟甲基苯甲酰氯进行合成，质谱测试(M+H+)：Calcd.，461.2774，Found，461.2795
实施例12
的合成
按照实施例2方法用实施例1中的第4)步产物β-榄香烯哌嗪中间体和环已基甲酰氯进行合成，质谱测试(M+H+)：Calcd.，399.3370，Found，399.3368
实施例13
的合成
按照实施例2方法用实施例1中的第4)步产物β-榄香烯哌嗪中间体和3-噻吩甲酰氯进行合成，质谱测试(M+H+)：Calcd.，399.2465，Found，399.2445
实施例14
的合成
按照实施例3方法用实施例1中的第4)步产物β-榄香烯哌嗪中间体和3-硝基苄氯进行合成，质谱测试(M+H+)：Calcd.，424.2959，Found，424.2966
实施例15
的合成
按照实施例2方法用实施例1中的第4)步产物β-榄香烯哌嗪中间体和3-硝基苄氯进行合成，质谱测试(M+H+)：Calcd.，465.2475， Found，465.2490
实施例16
的合成
按照实施例2方法用实施例1中的第4)步产物β-榄香烯哌嗪中间体和环丁酰氯进行合成，质谱测试(M+H+)：Calcd.，371.3057，Found，371.3071
实施例17
的合成
按照实施例3方法用实施例1中的第4)步产物β-榄香烯哌嗪中间体和2，5-二三氟甲基苄溴进行合成，质谱测试(M+H+)：Calcd.，515.2855，Found，515.2829
实施例18
对III型膜类基质金属蛋白酶的活性测试
用于筛选的III型膜类基质金属蛋白酶是在大肠杆菌中表达并经纯化的III型膜类基质金属蛋白酶的催化亚基片段，具有与全酶同样的水解酶活性。实验中，酶浓度为0.12μM。苄溴与β-榄香烯反应的产物在20μg/ml浓度下对III型膜类基质金属蛋白酶的抑制活性为32％，是β-榄香烯母体的4倍。
实施例19
对人源明胶酶A的活性测试
用于筛选的人源明胶酶A的催化结构域经大肠杆菌表达后纯化并复性，以合成的紫外多肽底物测定活性，进行抑制剂筛选。苄溴与实施例1中的第4)步产物β-榄香烯哌嗪中间体反应的产物在20μg/ml浓度下对人源明胶酶A的抑制活性为33％，是β-榄香烯母体的3倍。
实施例20
对II型膜类基质金属蛋白酶的活性测试
用于筛选的是在大肠杆菌中表达并经纯化的II型膜类基质金属蛋白酶的催化亚基片段，具有与全酶同样的水解酶活性。4-溴苄溴与实施例1中的第4)步产物β-榄香烯哌嗪中间体反应的产物在50μM浓度下对II型膜类基质金属蛋白酶的抑制活性为66.2％，是β-榄香烯母体的2.5倍。
实施例21
对巨噬细胞弹性酶的活性测试
用于筛选的巨噬细胞弹性酶是在大肠杆菌中表达的并经纯化的巨噬细胞弹性酶的催化区域。实验中，将已知的巨噬细胞弹性酶抑制剂Galardin作为阳性对照物。2，6-二氯苯甲酰氯和实施例1中的第4)步产物β-榄香烯哌嗪中间体反应的产物在50μM浓度下对巨噬细胞弹性酶的抑制活性为91.6％，而β-榄香烯母体在500μM浓度下对巨噬细胞弹性酶的抑制活性为20.6。
实施例22
对巨噬细胞弹性酶的活性测试
用于筛选的巨噬细胞弹性酶是在大肠杆菌中表达的并经纯化的巨噬细胞弹性酶的催化区域。实验中，将已知的巨噬细胞弹性酶抑制剂Galardin作为阳性对照物。2，6-二氯苄氯和实施例1中的第4)步产物β-榄香烯哌嗪中间体反应的产物在50μM浓度下对巨噬细胞弹性酶的抑制活性为15.6％，β-榄香烯母体在500μM浓度下对巨噬细胞弹性酶的抑制活性为20.6％。
Claims (7)
1、一种含氮杂环β-榄香烯酰胺类衍生物，具有如下结构特征：
其中：
n是0的整数；
m是0-1的整数；
X，X1，X2，X3各自独立地是C，N，O，或S；X还可以是一个键；
R代表H，或者代表所处芳基或杂芳基上邻位和/或间位和/或对位上的F，Cl，Br，I，CN，或NO2；或者代表任选地带有一个或几个取代基的C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，C1-C5烷基芳基，芳基，C2-C5烯基或C2-C5炔基，C1-C5醚基，C1-C5硫醚基，C1-C5酯基，C1-C5酰胺基，C1-C5羰基，C1-C5羧基，上述基团任选地带有选自O，S，或N的杂原子；或者代表带有一个或几个选自O，S，N，或卤原子的杂芳基，链中或其取代基上任选地含有O，S，N，卤原子的芳基C1-C5烷基；所述取代基选自：H，C1-C4烷基，卤原子，或三氟甲基；
其中环己烷骨架有三个手性中心。
2、按照权利要求1所述含氮杂环β-榄香烯酰胺类衍生物，其特征在于：
n是0的整数；
m是0-1的整数；
X，X1，X2，X3各自独立地是C，N，O，或S；X还可以是一个键；
R代表H，或者代表所处芳基或杂芳基上邻位和/或间位和/或对位的F，C1，Br，I，CN或NO2；或者代表任选地带有一个至三个取代基的C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，C1-C5烷基芳基，基C2-C5烯基或C2-C5炔基，C1-C5醚基，C1-C5硫醚基，C1-C5酯基，C1-C5酰胺基，C1-C5羰基，C1-C5羧基，上述基团任选地带有选自O，S，或N的杂原子；或者代表带有一个至三个选自O，S，N，或卤原子的杂芳基，链中或其取代基上任选地含有O，S，N，卤原子的芳基C1-C5烷基；所述取代基选自：H，C1-C4烷基，卤原子，或三氟甲基；
其中环己烷骨架有三个手性中心。
3、按照权利要求2所述含氮杂环β-榄香烯酰胺类衍生物，其特征在于：
n是0的整数；
m是1的整数；
X，X1，X2，X3各自独立地是C，N，O，或S；X还可以是一个键；
R代表H，或者代表所处芳基或杂芳基上邻位和/或间位和/或对位上的F，C1，Br，I，CN或NO2；或者代表任选地带有一个至三个取代基的C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷基芳基，芳基，C2-C4烯基或C2-C4炔基，C1-C4醚基，C1-C4硫醚基，C1-C4酯基，C1-C4酰胺基，C1-C4羰基，C1-C4羧基，上述基团任选地带有选自O，S，或N的杂原子；或者代表带有一个至三个选自O，S，N，或卤原子的杂芳基，链中或其取代基上任选地含有O，S，N，卤原子的芳基C1-C4烷基；所述取代基选自：H，C1-C4烷基，卤原子，或三氟甲基；
其中环己烷骨架有三个手性中心。
4、按照权利要求3所述含氮杂环β-榄香烯酰胺类衍生物，其特征在于：
n是0；
m是1；
X1，X2，X3各自独立地是C，N，O，或S；X是一个键；
R代表H，或者代表所处芳基或杂芳基上邻位和/或间位和/或对位上的F，C1，Br，I，CN，NO2，甲氧基或三氟甲基。
5、一种含权利要求1所述含氮杂环β-榄香烯酰胺类衍生物和药学上可被接受的赋形剂的药物组合物。
6、一种权利要求1所述含氮杂环β-榄香烯酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于：通过β-榄香烯哌嗪中间体，与酰卤R′-CO-X′反应，在溶剂中进行组合合成，中间体的结构式为：
R′-CO-X′中，X′是卤原子，R′代表取代芳基或芳基取代的烷基。
7、权利要求1所述含氮杂环β-榄香烯酰胺类衍生物用于制备抗肿瘤药物的用途。
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