FI97226B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-amino-substituoitujen oktahydro-1,7,8-indolitsiinitriolijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-amino-substituoitujen oktahydro-1,7,8-indolitsiinitriolijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI97226B FI97226B FI925260A FI925260A FI97226B FI 97226 B FI97226 B FI 97226B FI 925260 A FI925260 A FI 925260A FI 925260 A FI925260 A FI 925260A FI 97226 B FI97226 B FI 97226B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- give
- octahydro
- indolizine
- formula
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
97226
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-amino-substi-tuoitujen oktahydro-1,7,8-indolitsiinitriolijohdannaisten valmistamiseksi 5 Lukuisia polyfunktionaalisia oktahydroindolitsiini- johdannaisia on eristetty luonnollisista lähteistä ja kuvattu kirjallisuudessa. Yksi tällainen yhdiste, jota on tutkittu laajalti, on kastanospermiini, alkaloidi, joka on eristetty Castanospermum australen siemenistä ja jolla on 10 seuraava kaava: H0^
/-N
15 HO....../_^
OH OH
20 Systemaattisesti tämä yhdiste voidaan nimetä useilla tavoilla seuraavasti: [IS-(Ια,6β,7a,8β,8αβ)]-oktahyd- ro-1,6,7,8-indolitsiinitetroli tai (IS,6S,7R,8R,8aR)- 1,6,7,8-tetrahydroksi-indolitsiini tai 1,2,4,8-tetradeok-si-1,4,8-nitrilo-L-glysero-D-galakto-oktitoli. Termiä "ka-25 stanospermiini" tai ensimmäistä systemaattista nimeä käy tetään viitattaessa yhdisteisiin, joilla on edellä ollut perusrakenne, jäljempänä selityksessä.
Heksosaminidaasien (β-Ν-asetyyli-glukosaminidaasi ja β-Ν-asetyyli-galaktosaminidaasi) on todettu katalysoi-30 van lipideihin ja proteiineihin oligosakkaridien terminaa-lisesti liittyneiden β-Ν-asetyyli-heksosamiinien hydrolyy-siä. Siten useimmat solupinnan glykolipidit ja glykopro-teiinit muutetaan solukasvun, erikoistumisen ja pahanlaatuisen muuttumisen aikana, ja tämä voi käsittää tällaisia 35 heksosaminidaasikatalysoituja hydrolyysejä. Tällaiset ra- 2 97226 kenne- ja funktionaaliset muutokset solussa voivat tapahtua monissa paikoissa ja voivat olla tuloksena muutoksista kasvainsoluglykosidaasitasoissa. Monet käytösmuutoksista, joita kasvainsolut ilmaisevat ja jotka ovat lopulta tulok-5 sena kontrolloimattomassa solukasvussa, tunkeutuvuudessa ja etäispesäkkeessä, on luettu solupinnan muutoksien syyksi pahanlaatuisuudessa. Erityisesti kemikaalien tai virusten aiheuttaman solujen onkogeenlsen muutoksen yhteydessä havaitaan usein nousu solun kokonaislysosomaalisissa 10 hydrolaasiaktiivisuuksissa.
Tarkemmin sanottuna tutkimuksissa, joissa käytetään seerumia normaaleista tai kasvaimia kantavista rotista ja hiiristä, havaittiin 5-10 kertaa suuremmat heksosamini-daasitasot (β-Ν-asetyyliglukosaminidaasi) kasvaimia kanta-15 vissa eläimissä [R.J. Bernacki et ai., Cancer and
Metastasis Review 4, 81 (1985)]. Vastaavasti on havaittu korkeampia seerumin ja virtsan β-Ν-asetyyliglukosaminidaa-sitasoja syöpäpotilaiden, joilla on maksa-, mahalaukku-, ihmisen paksusuoli- tai rintasyöpä ja gynekologisia pahan-20 laatuisia kasvaimia [H.B. Bosmann et ai., Res. Commun.
Pathol. Pharmal. 12, 499 (1975); C.H. Lo et ai., J. Med. 9, 313 (1978)]. Siten tällä perusteella heksosaminidaasien inhibitio tarjoaisi uuden lähestymistavan syöpäterapiaan. Erityisesti 2-asetamidoglukaalin, heksosaminidaasin inhi-25 biittorin, on havaittu lisäävän 63 %:lla elinaikaa naaras-hiirillä, joille on siirretty Lewis-keuhkokasvainsolu (Bernacki, sivu 93).
Tämä keksintö kohdistuu menetelmään tiettyjen okta-hydroindolitsiinin substituoitujen johdannaisten ja tar-30 kemmin 6-amino-substituoitujen oktahydro-1,7,8-indolitsii- nitriolijohdannaisten valmistamiseksi, joissa substituen-tit ovat sijoittuneet samoihin asemiin kuin substituentit kastanospermiinissä ja niillä on sama konfiguraatio kuin substituenteilla kastanospermiinissä. Erityisesti tämä 35 keksintö koskee menetelmää yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava 3 97226 R"0 V.
}-N
5 R"°.....)
OR' NHR
10 jossa R on C^-alkanoyyli? R', R" ja R"' merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä, C^Q-alkanoyyliä tai bentsoyy-liä, jolloin menetelmälle on tunnusomaista, että 6-amino-oktahydroindolitsiini, jolla on kaava HO ^ χ'χ 15 /
)-N
HO / \ \ / (II> 20 OH NH2 saatetaan reagoimaan kaavan R20 mukaisen happoanhydridin kanssa, jossa R on edellä määritelty, veden läsnä ollessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen amidi, joka sitten 25 haluttaessa saatetaan reagoimaan saman happoanhydridin kanssa vedettömissä olosuhteissa, jolloin saadaan kaavan I mukaisia estereitä.
C^-alkanoyyliryhmät, joihin edellä viitataan, voivat olla haarautumattomia tai haarautuneita ketjuja ja 30 niistä esimerkkejä ovat formyyli, asetyyli, propionyyli, butyryyli ja isobutyryyli.
Yhdisteiden happoadditiosuolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa vastaavat amiineja tämän keksinnön käyttötarkoitusta varten. Valaisevia esimerk-35 kejä tällaisista suoloista ovat suolat epäorgaanisten hap- 4 97226 pojen kanssa, esimerkiksi kloorivety-, bromivety-, rikki-, fosforihappo ja niiden kaltaiset hapot; orgaanisten karboksyylihappojen kanssa, kuten esimerkiksi etikka-, propioni-, glykoli-, maito-, palorypäle-, maloni-, meri-5 pihka-, fumaari-, omena-, viini-, sitruuna-, askorbii-ni-, maleiini-, hydroksimaleiini- ja dihydroksimaleii-ni-, bentsoe-, fenyylietikka-, 4-aminobentsoe-, 4-hydrok-sibentsoe-, antraniliini-, kaneli-, salisyyli-, 4-aminosa-lisyyli-, 2-fenoksibentsoe, 2-asetoksibentsoe-, manteli-10 happo ja niiden kaltaiset hapot; ja orgaanisten sulfoni-happojen kanssa, kuten metaanisulfonihappo ja p-tolueeni-sulfonihappo. Tällaiset suolat voidaan saada standardimenetelmin tämän keksinnön mukaisesti valmistetusta amiinista ja sopivasta haposta.
15 Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja edullisia yhdisteitä ovat ne, joissa R', R" ja R"' merkitsevät vetyä.
Joitakin esimerkkejä spesifisistä yhdisteistä tämän keksinnön piiristä ovat seuraavat: 20 [ IS- (Ια, 6β, 7a, 8β, 8αβ) ] -6-asetamido-oktahydro-l,7,8- indolitsiinitrioli-7-asetaatti [IS— (Ια, 6β, 7a, 8β, 8αβ)]-6-asetamido-oktahydro-l, 7,8-indolitsiinitrioli-7-butyraatti [IS-(Ια, 6β, 7a, 8β, 8αβ) ] -6-asetamido-oktahydro-l, 7,8-25 indolitsiinitrioli-7-bentsoaatti [lS-( Ια, 6β, 7a, 8β, 8αβ)] -6-asetamido-oktahydro-l, 7,8-indolitsiinitrioli-1,8-diasetaatti [lS-( Ια, 6β, 7a, 8β, 8αβ)]-6-asetamido-oktahydro-l,7,8-indolitsiinitrioli-1,8-dibentsoaatti 30 [lS-( Ια, 6β, 7a, 8β, 8αβ)]-6-asetamido-oktahydro-l, 7,8- indolitsiinitrioli-1,7,8-triasetaatti [lS-( Ια, 6β,7a, 8β,8αβ)]-6-asetamido-oktahydro-l,7,8-indolitsiinitrioli-7-bentsoaatti-l,8-diasetaatti [lS-(Ια,6β,7a,8β,8αβ)]-6-butyramido-oktahydro-35 1,7,8-indolitsiinitrioli 5 97226
Kuten edellä on todettu, tämän keksinnön amiinit valmistetaan kaavan II mukaisen 6-amino-oktahydroindolit-siinin reaktiolla happoanhydridin kanssa, jolla on kaava R20, jossa R on edellä määritelty, veden läsnä ollessa, 5 jolloin saadaan vastaava amidi. Tämä amidi voidaan sitten saattaa reagoimaan vielä saman happoanhydridin kanssa vedettömissä olosuhteissa, jolloin saadaan seos estereitä, jotka erotetaan kromatografiällä. Happoanhydridin määrän säätö määrittää esteri£ikaation laajuuden, joka tapahtuu 10 suurempien määrien kanssa, jolloin saadaan lisää esterifi-kaatiota. Vaihtoehtoisesti tällaisia estereitä voidaan saada myös sarjoilla standardisuojauksia ja suojausten-poistoreaktiota, jotka ovat samanlaisia kuin ne, jotka kuvataan alempana edellä käytetyn aminolähtöaineen valmis-15 tukselle.
Edellä esitettyä amiini lähtöainetta ei yleensä käytetä eristetyssä muodossa, vaan se valmistetaan in situ vastaavan atsidin katalyyttisellä hydrauksella käyttäen katalyyttinä palladiumia hiilellä ja saatua amiiniliuosta, 20 käytetään, kuten edellä on kuvattu. Siinä tapauksessa at-sidia, jossa hydroksiryhmät ovat esterifioituja, voidaan käyttää, jolloin saadaan vastaava esterituote, vaikka minkä tahansa 7-esterin tapauksessa asyyliryhmä kulkeutuu typpeen, kun amiini muodostuu, jolloin saadaan vastaava 25 amidi, jolla on vapaa 7-hydroksiryhmä.
Amiini/atsidilähtöainetta, johon viitataan edellä, voidaan saada kastanospermiinistä sarjalla reaktioita, joissa 1-, 7- ja 8-hydroksiryhmät ovat suojattuja lukuisilla sopivilla tavoilla, kun taas 6-hydroksiryhmä muute-30 taan, kuten halutaan. Siten esimerkiksi kastanospermiini saatetaan reagoimaan bentsoyylikloridin kanssa pyridiinis-sä, jolloin saadaan kastanospermiini-6,7-dibentsoaatti. Tämä dibentsoaatti saatetaan sitten reagoimaan 2-metoksi-propeenin tai 1-metoksisyklohekseenin ja hapon kanssa, 35 jolloin liitetään 1,8-0-isopropylideeni- tai 1,8-0-syklo- 6 97226 heksylideeniryhmä, ja kaksi bentsoaattiesteriryhmää poistetaan hydrolyysillä emäksen, kuten natriumhydroksidin kanssa, tai transesterifikaatiolla natrium- tai kaliumal- -koksidin ollessa katalyyttinä. Saatava 6,7-dihydroksiyh-5 diste saatetaan reagoimaan bent syy lioksikarbonyyliklor idin kanssa tertiaarisen amiinin, kuten trietyyliamiinin, läsnä ollessa, jolloin saadaan vastaava 6-0-bentsyylioksikarbo-nyyliyhdiste, joka vielä sisältää vapaan 7-hydroksiryhmän.
Saatava 7-hydroksiyhdiste saatetaan sitten reagoi-10 maan aromaattisen happokloridin kanssa tertiaarisen amiinin ollessa läsnä, jolloin saadaan vastaava 7-esteri.
4-bromibentsoyylikloridi on edullinen tässä reaktiossa, koska se on reaktiivisempi kuin happokloridit, kuten bent-soyylikloridi, mutta bentsoyylikloridia tai samankaltai-15 siä happohalogenideja voidaan silti käyttää.
Ketaaliryhmä voidaan sitten poistaa käsittelemällä yhdistettä metanolipitoisella vetykloridilla, ja saatava 1,8-dihydroksiyhdiste saatetaan reagoimaan etikkahappoan-hydridin kanssa pyridiinissä, jolloin saadaan vastaava 20 1,8-diasetaatti. Vaihtoehtoisesti ketaaliryhmä voidaan poistaa 6-0-bentsyylioksikarbonyyliesterin muodostumisen jälkeen, ja saatu 1,7,8-trihydroksiyhdiste saatetaan reagoimaan ylimäärän etikkahappoanhydridiä pyridiinissä kanssa, jolloin saadaan 1,7,8-triasetaatti. Molemmissa tapauk-25 sissa bentsyylikarbonaatti, jossa ei ole vapaita hydroksi-ryhmiä, hydrataan sitten käyttäen katalyyttinä palladiumia puuhiilellä syklohekseenin läsnä ollessa. Tämä antaa vastaavan vapaan 6-hydroksiyhdisteen ja, jos käytetään 4-bro-mibentsoaattia, bromi poistetaan samanaikaisesti hydroge-30 nolyysillä. 6-hydroksiryhmä saatetaan sitten reagoimaan metaanisulfonyylikloridin kanssa, jolloin saadaan vastaava 6-metaanisulfonaatti. Tämä 6-sulfonaatti saatetaan sitten reagoimaan natriumjodidin kanssa 2-butanonissa, jolloin saadaan vastaava 6-jodidi, jolla on vastakkainen konfigu-35 raatio, ja se jodidi saatetaan edelleen reagoimaan nat- 7 97226 riumatsidin kanssa, jolloin saadaan haluttu 6-atsidi, jossa atsidin konfiguraatio on sama kuin alkuperäisellä 6-hydroksiryhmällä kastanospermiinissä. Atsidia käsitellään sitten vahvalla emäksellä, kuten natriummetoksidilla me-5 tanolissa, jolloin poistetaan esteriryhmät muista kolmesta asemasta.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat käyttökelpoisia niiden farmakologisen aktiivisuuden johdosta. Siten ne inhiboivat ekstra- ja intrasellulaaris-10 ta hiilihydraattimetabolismia, glykosyylitransferaasia ja myös glukosidaasia. Lisäksi ne vaikuttavat glykoproteiini-ja kitiinibiosynteesiin ja toimivat fungisideinä, bakte-riostaatteina, immunomodulaattoreina ja insektisideinä. Näitä yhdisteitä voidaan kuvata lisäksi heksosaminidaasi-15 inhibiittoreina.
Edellä olevien ominaisuuksien pohjalta näitä yhdisteitä voidaan käyttää seuraavien sairauksien hoitamisessa: esidiabetes, mahakatarri, ummetus, hammasmätä, ateroskle-roosi, diabetes, hyperlipoproteinemia tai kasvaimet, joita 20 kontrolloi heksosaminidaasi.
Heksosaminidaasiaktiivisuuden inhibointi tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä voidaan kuvata seuraavalla koemenetelmällä käyttäen 4-nitrofenyyli-N-asetyyli-e-glukosaminidisubstraattia reaktioseoksessa lo-25 pullisen kokonaistilavuuden, 200 μ1:η, kanssa ja käyttäen 96-kuoppaista mikrotiitterilevyä. Esiseulonnassa koeyhdis- teitä tutkitaan pitoisuusalueella 0,1 - 100 pg/ml yhdessä kontrollinäytteen kanssa. Erityisesti kuvattuna koeyhdiste lisätään yksittäisiin kuoppiin ja saatetaan kokonaistila-30 vuuteen 100 μΐ. Jokaiseen kuoppaan lisätään 25 μΐ 1 M nat-riumsitraattipuskuria, pH 4,5, ja 25 μΐ entsyymiä (1 m μ) 10 mM natriumsitraatissa pH:ssa 4,5. Aine sekoitetaan ja inkuboidaan huoneenlämpötilassa 10 minuuttia. Sitten 50 μΐ 10 mM substraattia (4-nitrofenyyli-N-asetyyli-S-glukosami-35 nidi. Sigma # N-91376) lisätään, ja seosta inkuboidaan 8 97226 37 °C:ssa 30 minuuttia. Reaktio lopetetaan lisäämällä 100 μΐ 2-%:ista natriumkarbonaattia, ja keltainen väri, joka johtuu 4-nitrofenolin vapautumisesta, luetaan 405 nm:llä Elisa-lukijassa. Tulokset, jotka saadaan tässä 5 esiseulonnassa, tutkitaan sitten ja, jos inhibointia on tapahtunut, menetelmä toistetaan käyttäen useita pitoisuuksia kapeammalla aleella, jolloin saadaan tarkempi ICS0-määritys. Kun [IS-(la,6B,7a,8B,8aB)]-6-asetamido-oktahyd-ro-1,7,8-indolitsiinitriolia testattiin tällä tavalla, sen 10 lC50-arvo oli 0,1 pg/ml ihmisen ja sian istukan heksosami-nidaasin inhibitiolle.
Vaikuttava annos tämän keksinnön mukaisesti valmistettua oktahydroindolitsiinia sisäisesti kohteelle, joka tarvitsee tällaista inhibointia, on yleensä alueella noin 15 1 - 1 x 104 SIU/kg kehon paino vuorokaudessa, vaikka jokai sessa tapauksessa tulisi harkita huolellisesti annostus ja annoshoito-ohjeet, ottamalla huomioon ikä, kohteen paino ja kunto ja kyseisen sairauden luonne ja vakavuus sekä käyttämällä perusteltua asiantuntijan arvostelua. Joissa-20 kin tapauksissa riittävä terapeuttinen vaikutus saavutetaan pienemmillä annoksilla kuin tämä, kun taas toisissa tapauksissa suuremmat annokset ovat tarpeellisia.
Käytettäessä tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä edellä kuvattuihin tarkoituksiin aktiivi-25 nen ainesosa edullisesti sisältyy koostumukseen, joka käsittää farmaseuttisen kantajan ja noin 5-90 paino-% aktiivista keksinnön yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa. Termi "farmaseuttinen kantaja" viittaa tunnettuihin farmaseuttisiin lisäaineisiin, jotka ovat 30 käyttökelpoisia farmaseuttisesti aktiivisten yhdisteiden muodostamisessa sisäistä antamista varten eläimille, ja jotka ovat oleellisesti ei-toksisia ja ei-herkistäviä käyttöolosuhteissa. Koostumukset voidaan valmistaa tablettien, kapselien, eliksiirien, siirappimaisten aineiden, 35 emulsioiden, dispersioiden, kastuvien ja poreilevien jau- 9 97226 heiden ja liuosten, jotka ovat sopivia laskimonsisäistä ja vatsakalvon sisäistä injektiota varten, valmistamiseksi tunnetuilla menetelmillä, ja ne voivat sisältää sopivia lisäaineita, joiden tiedetään olevan käyttökelpoisia juu-5 ri halutun tyyppisen koostumuksen valmistuksessa. Sopivia farmaseuttisia kantajia ja muodostusmenetelmiä löytyy va-kioteksteissä, kuten Remington's Pharmaseutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
Seuraavat esimerkit esitetään havainnollistamaan 10 tätä keksintöä, mutta niitä ei tulisi pitää sitä millään tavalla rajoittavina.
Esimerkki IA
Kastanospermiini (1,89 g) lisättiin sekoitettuun 10 ml:n pyridiinin liuokseen ja jäähdytettiin 0 °C:seen 15 jäähauteessa. Bentsoyylikloridi, 3,0 g, lisättiin tipoit- tain seokseen ja saatua suspensiota pidettiin 0-4 °C:ssa 7 vuorokautta. Vesi, 10 ml, lisättiin ja seos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Saatu jäännös liuotettiin uudelleen 1:1 vesi:etyyliasetaattiin (100 ml) ja faasit erotettiin. 20 Vesikerros uutettiin uudelleen 100 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset uutteet yhdistettiin ja väkevöitiin siirappimaiseksi aineeksi, jonka osoitettiin ohutkerroskroma-tografialla (1:1 etyyliasetaatti:heksaani, silikageeli,
Rf = 0,42 ja Rf = 0,11) olevan kahden pääkomponentin seos. 25 Seos erotettiin preparatiivisella korkeapainenestekromato-grafiällä (silikageeli, 1:1 etyyliasetaatti:heksaani), jolloin saatiin 1,9 g (48 %) polaarisempaa [lS-(la,66,7a,-88,8a8)]oktahydro-l,6,7,8-indolitsiinitetroli-6,7-dibent-soaattia kuivana vaahtona, joka sulaa noin 79 - 81 °C:ssa. 30 NMR (DMS0-d6/D20) 6 1,5 - 2,3 (m, 5H), 3,0 - 3,4 (m, 2H), 3,9 (t, 1H), 4,2 (m, 1H, C^H), 5,15 (m, 1H, C6-H), 5,3 (t, 1H, C7-H), 7,4 - 8,0 (m, 10H, aryyli). MS (FAB-Xe) 398 (M-H+), 380 (MH+-H20), 276 (MH+-PhC02H). Vähemmän polaarinen komponentti (Rf - 0,42) eristettiin kuivana vaahtona, joka 35 sulaa noin 75 - 78 °C:ssa ja joka oli [lS-(la,68,7a,88,- 10 97226 8 αβ) ] -oktahydro-1,6,7,8-indolitsiinitetroli-6,7,8-tribent-soaatti.
Esimerkki IB
Kastanospermiini (38 g) lisättiin 250 ml:aan pyri-5 diiniä ja seos jäähdytettiin 0 °C:ssa, kun 27,9 g bentso-yylikloridia lisättiin tipoittain. Kun tämä lisäys oli tehty, seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 4 tuntia ja jäähdytettiin sitten taas 0 °C:seen. Lisättiin vielä 27,9 g bentsoyylikloridia ja seosta sekoitettiin huoneen-10 lämpötilassa 6 vuorokautta. Kun oli laimennettu 20 ml:11a vettä, seos haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin jäi siirappimainen kullankeltainen jäännös, jota sekoitettiin voimakkaasti 100 ml:n 3 N kloorivetyhapon ja 400 ml:n me-tyleenikloridin kanssa. Valkoinen amorfinen aine, joka 15 muodostui, oli [lS-(la,66,7a,8B,8aB)]-oktahydro-1,6,7,8-indolitsiinitetroli-6,7-dibentsoaattihydrokloridi ja tämä erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin kiinteä aine, joka sulaa 229 - 231 °C:ssa.
Esimerkki 2 20 5,0 g:n [lS-(la,68,7a,88,8aB)]-oktahydro-1,6,7,8- indolitsiinitetroli-6,7-dibentsoaattihydrokloridin, 100 ml:n 1,2-dimetoksietaanin, 22 ml:n 2-metoksipropeenin ja 0,22 g:n 4-tolueenisulfonihappomonohydraattien seosta palautus jäähdytettiin sekoittaen 1,5 tuntia, jolloin saatiin 25 kirkas liuos. Reaktio jäähdytettiin 25 °C:seen ja laimennettiin 30 ml:11a kylläistä natriumbikarbonaatin vesi-liuosta ja 60 m:11a vettä. Tätä liuosta uutettiin sitten kahdesti metyleenikloridilla ja yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutet-30 tiin tyhjössä, jolloin saatiin vaaleanvihreä vaahto. Tämä aine uudelleenkiteytettiin pentaanista, jolloin saatiin [IS—(la,68,7a,88,8a8)]-1,8-0-isopropylideenioktahyd-ro-1,6,7,8-indolitsiinitetroli-6,7-dibentsoaattia valkoisina kiteinä, jotka sulavat noin 132 - 133 eC:ssa 35 (78,6 %:n saanto).
11 97226 [lS-( Ια, 6B, 7α, 8β, 8αβ)] -1,8-0-isopropylideeniokta-hydro-1,6,7,8-indolltsiinitetroli-6,7-dibentsoaatti(11,07 g, 25,3 mmol) lisättiin metanoliin (150 ml) ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa. Edellä olevaan lietteeseen li-5 sättiin 25 tippaa natriummetoksidia (25-%:inen liuos me-tanolissa) ja seosta sekoitettiin typpi-ilmakehässä 20 tuntia. Metanolipitoinen liuos haihdutettiin kumimaiseksi siirappimaiseksi aineeksi, joka flash-kromatografoitiin (silikageeli, eluentti: 8/2 etyyliasetaatti/metanoli), 10 jolloin saatiin [lS-(la,6B,7a,8B,8aB)]-l,8-0-isopropyli-deenioktahydro-1,6,7,8-indolitsiinitetrolia kuivana vaah-tomaisena aineena (5,23 g, 90 %). 'H-NMR (CDC13) 6 1,39 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,9 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,8 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,25 (dd, 1H), 3,5 (dd, 1H), 3,65 (t, 1H), 15 3,8 (m, 1H), 4,5 (t, 1H). MS (CI-CH4) 230 (MH*).
Esimerkki 3 [lS-( Ια, 6B, 7a, 8B, 8αβ) ] -1,8-O-isopropylideeniokta-hydro-1,6,7,8-indolitsiinitetrolin (11,0 g, 48 mmol) liuokseen metyleenikloridissa (300 ml), joka sisälsi tri-20 etyyliamiinia (10,2 g, 100 mmol) ja N,N-dimetyyliaminopy-ridiiniä (0,3 g), lisättiin tipoittain bentsyyliklorofor-maattia (17 g, 100 mmol). 1 tunnin sekoituksen jälkeen lisättiin vettä (50 ml) ja faasit erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin kylläisellä natriumbikarbonaatin vesiliuok-25 sella (300 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin siirappimainen jäännös. Jäännös puhdistettiin flash-kromatografiällä (1:1 etyyliasetaatti : heksaani ) , jolloin saatiin vähemmän polaarisena komponenttina, öljymäinen 1,8-0-isopropylideeni-6,7-di-0-kar-30 bobentsyylioksi-kastanospermiini (3,8 g, 16 %). Polaari-sempi komponentti [lS-(Ια,6B,7a,8β,8αβ)]-1,8-0-isopropy-lideenioktahydro-1,6,7,8-indolitsiinitetroli-6-bentsyyli-karbonaatti (12,2 g, 70 %) eristettiin paksuna öljynä. 1H-NMR (CDC13) 6 1,4 (2s, 2 x 3H), 1,9 (m, 1H), 2,2 (m, 35 1H), 2,8 - 2,9 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,4 (dd, 1H), 3,7 (m, > · · 12 97226 2H), 4,5 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 5,2 (s, 2H), 7,3 - 7,4 (m, 5H). MS (CI-CH4) 364 (MH*), 346 (MH*-H20).
Esimerkki 4 [ IS— (Ια, 66,7a, 8B, 8αβ) ] -1,8-0-isopropylideeniokta-5 hydro-1,6,7,8-indolitsiinitetroli-6-bentsyylikarbonaatin (1,45 g, 4 nunol) liuokseen metyleenikloridissa (50 ml) lisättiin trietyyliamiinia (0,6 g, 6 nunol), N,N-dimetyy-liaminopyridiiniä (100 mg) ja 4-bromibentsoyylikloridia (1,27 g, 5,8 mmol) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpöti-10 lassa 18 tuntia. Veden (20 ml) lisäämisen jälkeen faasit sekoitetiin huolellisesti ja erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella (20 ml) ja kylläisellä natrium-bikarbonaattiliuoksella (20 ml) ja lopulta kuivattiin (MgS04). Liuottimen haihduttamisesta orgaanisesta faasista 15 saatiin siirappimainen jäännös, joka liuotettiin eetteriin (40 ml). Jäähdytyksen ja hitaan haihdutuksen aikana, [1S-(Ια, 6β, 7a, 8fi, 8aB)]-l, 8-0-isopropylideenioktahydro-l, 6,7,8-indol i t s i ini tet rol i - 6 -bent syy 1 ikarbonaat t i - 7 - (4-bromibent -soaatti) kiteytyi värittöminä neulasina ja ne otettiin 20 talteen (1,83 g, 84 %). Sp. 139 - 141 °C. IR (KBr) 1744 cm*1 (C=0); 1H-NMR (CDC13) δ 1,25 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,8 - 2,3 (m, 2H), 2,8 - 3,4 (m, 5H), 3,9 (t, 1H), 4,55 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 5,1 (m, 1H, H6), 5,3 (t, 1H, H7), 7,1 - 7,4 (m, 5H), 7,55 (d, 2H), 7,9 (d, 2H). MS (CI-CH4) 25 546 (MH*), 488 (MH*-CH3COCH3).
Esimerkki 5
Sekoitettuun[IS-(Ια,6β,7a,8β,8αβ)]-1,8-0-isopropy-lideenioktahydro-1,6,7,8-indolitsiinitetroli-6-bentsyyli-karbonaatti-7-(4-bromibentsoaatin) (2,2 g, 4,03 mmol) sus-30 pensioon metanolissa (20 ml) lisättiin kylläistä kuivan vetykloridin liuosta metanolissa (10 ml) ja seosta pidettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Liuotin haihdutettiin kuivan typen virralla ja saatu jäännös liuotettiin etyyliasetaatin (10 ml) ja metyleenikloridin (50 ml) seokseen. 35 Orgaaninen liuos pestiin kahdesti kylläisellä natriumbi- 13 97226 karbonaattiliuoksella (20 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin hitaasti, jona aikana [lS-(la,68,-7α,8β,8αβ)]-oktahydro-1,6,7,8-indolitsiinitetroli-6-bent-syylikarbonaatti-7-(4-bromibentsoaatti) kiteytyi värittö-5 manä kiinteänä aineena (1,84 g, 90 %). Sp. 181 - 184 °C. IR (KBr) 1744, 1716 cm'1 (C=0); ^-NMR (CDC13) 6 1,8 - 2,4 (m, 5H), 3,2 (m, 1H), 3,4 (dd, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 5,05 (S, 2H), 5,1 - 5,2 (m, 2H), 7,1 - 7,9 (m, 9H, aryyli). MS (CI-CHJ 506 (MH4), 488 (MH4-H20), 354 (MH4- 10 PhCH2-0-C00H).
Esimerkki 6 [IS-(Ια, 68,7a, 88, 8a8) ] -oktahydro-1,6,7,8-indolit-siinitetroli-6-bentsyylikarbonaatti-7-( 4-bromibentsoaatin) (510 mg, 1 mmol) liuokseen pyridiinissä (5 ml) lisättiin 15 tipoittain etikkahappoanhydridin liuos (1 ml, 10,6 mmol) ja seosta pidettiin sekoituksessa 3 vuorokautta huoneenlämpötilassa. Saatu seos haihdutettiin kuiviin tyhjössä ja jäännös liuotettiin uudelleen etyyliasetaattiin (100 ml). Orgaaninen liuos pestiin suolaliuoksella (50 ml) ja kyl-20 Iäisellä natriumbikarbonaattiliuoksella (50 ml) ja lopuksi kuivattiin (MgS04). Liuottimen haihdutuksesta edellä olevasta uutteesta saatiin kellertävä öljy, [lS-(la,68,7a,-88,8aB)]-oktahydro-1,6,7,8-indolitsiinitetroli-l,8-diase-taatti-6-bentsyylikarbonaatti-7-(4-bromibentsoaatti) (500 25 mg, 85 %), puhdas TLC:llä (Rf = 0,33, silikageeli TLC, 1:2 etyyliasetaatti:heksaani). IR (KBr) 1754 cm"1 (C=0);1H-NMR (CDC13) δ 1,85 (s, 3H), 1,90 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 2,2 - 2,5 (m, 4H), 3,25 (dd, 1H), 3,5 (dd, 1H), 5,05 (s, 2H), 5,1 (m, 1H), 5,25 - 5,50 (m, 3H), 7,1 - 7,3 (m, 5H), 7,5 -30 7,6 (d, 2H), 7,8 (d, 2H). MS (CI-CHJ 590 (MH4), 530 (MH4- CH3C02H).
Esimerkki 7 [lS-( la, 68,7a, 88,8aB) ] -oktahydro-1,6,7,8-indolit-siinitetroli-1,8-diasetaatti-6-bentsyylikarbonaatti-7-(4-35 bromibentsoaatin) (2,8 g, 4,75 mmol) liuokseen metanolissa 14 97226 (25 ml), joka sisälsi syklohekseeniä (25 ml), lisättiin 10-%:isen Pd/C:n (300 mg) ja etanolin (2 ml) seos. Saatua seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 6 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen liuos suodatettiin Celiten 5 läpi ja suodos haihdutettiin kuiviin. Saatu jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (200 ml) ja pestiin kahdesti kylläisellä natriumbikarbonaattiliuoksella (50 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin [lS-(Ια,68,7a,86,8aB)]-oktahydro-1,6,-10 7,8-indolitsiinitetroli-l,8-diasetaatti-7-bentsoaattia öljynä (1,62 g, 91 %). IR (KBr) 1738 cm'1 (C=0); 1H-NMR (CDC13) δ 1,8 (s, 3H), 2,0 (s, 3H), 1,7 - 2,5 (m, 5H), 3,0 - 3,4 (m, 2H), 3,9 (m, 1H), 4,8 - 5,4 (m, 3H), 7,3 - 7,6 (m, 3H), 7,9 - 8,1 (m, 2H); MS (CI-CH4) 378 (MH*), 360 15 (MH*-H20), 318 (MH*-CH3C02H).
Esimerkki 8 [ IS- (la, 68, 7a, 88, 8a6) ] -oktahydro-1,6,7,8-indolitsiinitetroli-l, 8-diasetaatti-7-bentsoaatin (0,80 g, 2,1 mmol) liuokseen (2:1) metyleenikloridin ja tetrahydrofu-20 raanin (30 ml) seoksessa, joka sisälsi trietyyliamiinia (1,0 ml), lisättiin tipoittain metaanisulfonyylikloridin liuosta (0,5 ml, 6,5 mmol). 30 minuutin sekoituksen jälkeen reaktioseos laimennettiin metyleenikloridilla (30 ml) ja pestiin taas suolaliuoksella (100 ml), kylläisellä nat-25 riumbikarbinaattiliuoksella (100 ml) ja taas suolaliuok sella (100 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin (MgS04)ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 6-metaanisulfonaattia öljynä. Raakatuote liuotettiin uudelleen 2-butanoniin (25 ml) ja natriumjodidia (1,0 g, 6,67 mmol) lisättiin ja 30 seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 4 tuntia, jona aikana kaikki metaanisulfonaatti muuttui vähemmän polaariseksi aineeksi (1:2 etyyliasetaatti:heksaa-ni, silikageeli TLC). Seos jäähdytettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (100 ml), 35 joka sisälsi suolaliuosta (20 ml). Orgaaninen faasi pes- 15 97226 tiin peräkkäin 10-%:isella natriumbisulfiittiliuoksella (50 ml), kylläisellä natriumbikarbonaattiliuoksella (50 ml) ja suolaliuoksella (50 ml). Kuivauksen jälkeen (MgS04) orgaaninen liuos haihdutettiin, jolloin saatiin 6-deoksi-5 6-jodiyhdiste öljynä (0,79 g, 86 %). Raaka jodijohdannai nen liuotettiin dimetyyliformamidiin (10 ml), joka sisälsi natriumatsidia (0,2 g). Seosta sekoitettiin ja kuumennettiin 85 - 90 °C:ssa 6 tuntia. Seos jäähdytettiin, laimennettiin etyyliasetaatilla (100 ml) ja pestiin 50-%:isella 10 kylläisellä suolaliuoksella (2 x 100 ml). Orgaaninen faasi väkevöitiin ja puhdistettiin flash-kromatografialla, jolloin saatiin 68-atsido-6-deoksijohdannainen, [IS-(la,66,-7a, 86,8a6) ] -6-atsido-oktahydro-1,7,8-indolitsiinitrioli- 1,8-diasetaatti-7-bentsoaatti, öljynä (0,49 g, 75 %). IR 15 (KBr) 2106 cm'1 (-N3), 1740 cm*1 (C=0); 1H-NMR (CDC13) δ 1,8 (s, 3H), 2,0 (s, 3H), 1,9 - 2,4 (m, 5H), 3,0 - 3,9 (m, 3H), 5,1 - 5,7 (m, 3H), 7,2 - 7,6 (m, 3H), 7,8 - 8,1 (m, 2H). MS (CI-CHJ 403 (MH*), 360 (MH+-HN3), 343 (MH*-CH3C02H).
Esimerkki 9 20 [IS-(la,66,7a,86,8a6)]-6-atsido-oktahydro-l,7,8-in- dolitsiinitrioli-1,8-diasetaatti-7-bentsoaatin (0,49 g) liuokseen metanolissa lisättiin 2 tippaa 25-%:ista nat-riummetoksidiliuosta metanolissa ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin 25 kuiviin ja liuotettiin uudelleen veteen (10 ml). Vesiliuos pestiin kahdesti etyyliasetaatilla (20 ml kumpikin) ja sekoitettiin 10-%:isen Pd/C:n (100 mg) kanssa. Seosta hyd-rattiin 2,7 ilmakehässä 18 tuntia ja suodatettiin. Kirkas vesipitoinen suodos, joka sisälsi [lS-(la,6e,7a,86,8a6)]-30 6-amino-oktahydro-l,7,8-indolitsiinitriolia,laimennettiin asetonilla (10 ml) ja etikkahappoanhydridiä (5 tippaa) lisättiin. Kahden vuorokauden huoneenlämpötilassa sekoituksen jälkeen seos haihdutettiin kuiviin tyhjössä ja jäännös liuotettiin uudelleen metanoliin ja flash-kromatografoi-35 tiin (silikageeli, eluentti: (3/7) metanoli/etyyliasetaat- 16 97226 ti), jolloin saatiin [lS-(Ια,6B,7a,83,8a3)]-6-asetamido-oktahydro-1,7,8-indolitsiinitrioli värittömänä kiinteänä aineena (215 mg, 83 %). Sp. 199 - 203 eC (haj. kanssa). IR (KBr) 3600 - 3100 cm'1 (br, -OH), 1636 cm'1 (~C=0); 1H-NMR 5 (D20) δ 1,6 - 1,8 (m, 1H), 1,9 - 2,1 (m, 5H), 2,15 - 2,4 (m, 2H), 3,0 - 3,15 (m, 2H), 3,4 (t, J6 7 = 10 Hz, 1H, H7), 3,65 (t, J7 8 = 9 Hz, 1H, H8), 3,85 (m, 1H, H6), 4,4 (m, 1H, HJ. MS (CI-CHJ 231 (MH*), 213 (MH*-H20). Tällä yhdisteellä on seuraava rakennekaava: 10 H0......Ö o
15 / \ H
OH NH-C-CH3 I «H t II» lii·* *
Claims (2)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-amino-substituoitujen oktahydro-1,7,8-indolitsiinitrioli- 5 johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava R"0 )-N
10 R,'° ( m OR· ™R jossa R on C^-alkanoyyli ja R', R" ja R"' merkitsevät toils sistaan riippumatta vetyä, C^Q-alkanoyyliä tai bentsoyy-liä, tunnettu siitä, että 6-amino-oktahydroindo-litsiini, jolla on kaava H0 /V 20 λ-l HO .....^ (II) OH NH2 25 saatetaan reagoimaan kaavan R20 mukaisen happoanhydridin kanssa, jossa R on edellä määritelty, veden läsnä ollessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen amidi, joka sitten haluttaessa saatetaan reagoimaan saman happoanhydridin 30 kanssa vedettömissä olosuhteissa, jolloin saadaan kaavan I mukaisia estereitä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan [lS-( la, 66,7a, 86,8a6) ] - 6-asetamido-oktahydro-l, 7,8-indo-35 litsiinitrioli. 97226
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/532,522 US5079254A (en) | 1990-06-04 | 1990-06-04 | Derivatives of 6-aminooctahydroindolizinetriol |
US53252290 | 1990-06-04 | ||
PCT/US1991/003179 WO1991018598A1 (en) | 1990-06-04 | 1991-05-08 | Derivatives of 6-aminooctahydroindolizinetriol |
US9103179 | 1991-05-08 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI925260A FI925260A (fi) | 1992-11-19 |
FI925260A0 FI925260A0 (fi) | 1992-11-19 |
FI97226B true FI97226B (fi) | 1996-07-31 |
FI97226C FI97226C (fi) | 1996-11-11 |
Family
ID=24122149
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI925260A FI97226C (fi) | 1990-06-04 | 1992-11-19 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-amino-substituoitujen oktahydro-1,7,8-indolitsiinitriolijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5079254A (fi) |
EP (1) | EP0532530B1 (fi) |
JP (1) | JP3019265B2 (fi) |
KR (1) | KR100195421B1 (fi) |
AT (1) | ATE155685T1 (fi) |
AU (1) | AU641771B2 (fi) |
CA (1) | CA2082820C (fi) |
DE (1) | DE69126978T2 (fi) |
DK (1) | DK0532530T3 (fi) |
ES (1) | ES2106080T3 (fi) |
FI (1) | FI97226C (fi) |
GR (1) | GR3025044T3 (fi) |
HU (1) | HU212579B (fi) |
NO (1) | NO300686B1 (fi) |
WO (1) | WO1991018598A1 (fi) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995013538A1 (en) * | 1993-11-12 | 1995-05-18 | Operon Technologies, Inc. | Methods of producing and screening complex chemical libraries |
AU1562895A (en) * | 1994-01-12 | 1995-08-01 | Massachusetts Institute Of Technology | Process for making xanthene or cubane based compounds, and protease inhibitors |
US20070066543A1 (en) * | 2003-05-22 | 2007-03-22 | The Hospital For Sick Children | Treatment of tay sachs or sandhoff diseases by enhancing hexosaminidase activity |
EP1713485A4 (en) * | 2004-01-20 | 2007-09-19 | Optimer Pharmaceuticals Inc | TREATMENT OF DEGENERATIVE TREATMENTS IN A MAMMALIAN WITH GLYCOSIDASE INHIBITORS |
KR100858512B1 (ko) | 2007-03-29 | 2008-09-12 | 포항공과대학교 산학협력단 | 헥소스아미니데이즈 활성 저해 방법 |
WO2010012106A1 (en) | 2008-08-01 | 2010-02-04 | Simon Fraser University | Selective glycosidase inhibitors and uses thereof |
NZ612703A (en) | 2010-12-23 | 2015-07-31 | Merck Sharp & Dohme | Selective glycosidase inhibitors and uses thereof |
EP2691407B1 (en) | 2011-03-31 | 2017-02-22 | Alectos Therapeutics Inc. | Selective glycosidase inhibitors and uses thereof |
US9701693B2 (en) | 2011-06-27 | 2017-07-11 | Alectos Therapeutics Inc. | Selective glycosidase inhibitors and uses thereof |
EP2890676B1 (en) | 2012-08-31 | 2018-12-05 | Alectos Therapeutics Inc. | Glycosidase inhibitors and uses thereof |
WO2014032188A1 (en) | 2012-08-31 | 2014-03-06 | Alectos Therapeutics Inc. | Glycosidase inhibitors and uses thereof |
WO2014067003A1 (en) | 2012-10-31 | 2014-05-08 | Alectos Therapeutics Inc. | Glycosidase inhibitors and uses thereof |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5973519A (ja) * | 1982-09-17 | 1984-04-25 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | スワインソニンの製造法およびそれを含む免疫調整剤 |
GB8429810D0 (en) * | 1984-11-26 | 1985-01-03 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Indolizidine derivatives |
JPS61277685A (ja) * | 1985-05-31 | 1986-12-08 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 新規インドリジジン誘導体、その製造法およびそれを含有する組成物 |
DE3620645A1 (de) * | 1985-12-20 | 1987-07-02 | Bayer Ag | 3-amino-4,5-dihydroxypiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
CA1315276C (en) * | 1987-07-02 | 1993-03-30 | Paul S. Liu | Castanospermine esters and glycosides |
JPH01129182A (ja) * | 1987-11-16 | 1989-05-22 | Tokyo Keiki Co Ltd | 波動伝搬時間測定装置 |
JPH01277685A (ja) * | 1988-04-28 | 1989-11-08 | Hitachi Ltd | ピストンポンプ |
-
1990
- 1990-06-04 US US07/532,522 patent/US5079254A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-05-08 EP EP91909495A patent/EP0532530B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-08 DE DE69126978T patent/DE69126978T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-08 DK DK91909495.3T patent/DK0532530T3/da active
- 1991-05-08 KR KR1019920703085A patent/KR100195421B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-05-08 WO PCT/US1991/003179 patent/WO1991018598A1/en active IP Right Grant
- 1991-05-08 CA CA002082820A patent/CA2082820C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-08 AU AU78743/91A patent/AU641771B2/en not_active Ceased
- 1991-05-08 HU HU9203829A patent/HU212579B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-05-08 JP JP3509415A patent/JP3019265B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-08 ES ES91909495T patent/ES2106080T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-08 AT AT91909495T patent/ATE155685T1/de not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-11-19 FI FI925260A patent/FI97226C/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-12-03 NO NO924670A patent/NO300686B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-15 GR GR970402690T patent/GR3025044T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0532530A4 (en) | 1993-05-26 |
NO924670D0 (no) | 1992-12-03 |
CA2082820C (en) | 2002-01-22 |
US5079254A (en) | 1992-01-07 |
FI925260A (fi) | 1992-11-19 |
JPH05507474A (ja) | 1993-10-28 |
HU212579B (en) | 1996-08-29 |
DE69126978D1 (de) | 1997-08-28 |
AU7874391A (en) | 1991-12-31 |
FI97226C (fi) | 1996-11-11 |
ES2106080T3 (es) | 1997-11-01 |
EP0532530A1 (en) | 1993-03-24 |
JP3019265B2 (ja) | 2000-03-13 |
CA2082820A1 (en) | 1991-12-05 |
HU9203829D0 (en) | 1993-03-29 |
ATE155685T1 (de) | 1997-08-15 |
NO924670L (no) | 1992-12-03 |
FI925260A0 (fi) | 1992-11-19 |
DK0532530T3 (da) | 1997-08-25 |
KR930700502A (ko) | 1993-03-15 |
KR100195421B1 (ko) | 1999-06-15 |
DE69126978T2 (de) | 1997-11-27 |
AU641771B2 (en) | 1993-09-30 |
EP0532530B1 (en) | 1997-07-23 |
NO300686B1 (no) | 1997-07-07 |
WO1991018598A1 (en) | 1991-12-12 |
HUT62585A (en) | 1993-05-28 |
GR3025044T3 (en) | 1998-01-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI97226B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-amino-substituoitujen oktahydro-1,7,8-indolitsiinitriolijohdannaisten valmistamiseksi | |
FI106028B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bisyklisten geldanamysiinjohdannaisten valmistamiseksi | |
KR20150000901A (ko) | 히스톤 탈아세틸효소(hdacs) 억제제 | |
KR101569261B1 (ko) | 암을 치료하기 위한 hdac 억제제로서 4-아미노-n-하이드록시-벤즈아미드 | |
EA012295B1 (ru) | Конденсированные пирролокарбазолы | |
Ferlin et al. | Pyrrolo-quinoline derivatives as potential antineoplastic drugs | |
EP3612180B1 (en) | Substituted 2-acylamino-cycloalkylthiophene-3-carboxylic acid arylamides as inhibitors of calcium-activated chloride channel tmem16a | |
Hu et al. | Antitumor agents. 123. Synthesis and human DNA topoisomerase II inhibitory activity of 2'-chloro derivatives of etoposide and 4. beta.-(arylamino)-4'-O-demethylpodophyllotoxins | |
TW201011034A (en) | New (poly) aminoalkylaminoalkylamide, alkyl-urea, or alkyl-sulfonamide derivatives of epipodophyllotoxin, a process for preparing them, and application thereof in therapy as anticancer agents | |
US5332811A (en) | Etopside analogs | |
EP0128007A2 (en) | Phenyl tetrahydronaphthylcarboxylate derivatives | |
EP2906560A1 (en) | Azaindolines | |
US6362218B1 (en) | Brefeldin A derivatives | |
US20130072694A1 (en) | 18ß-GLYCYRRHETINIC ACID DERIVATIVES AND SYNTHETIC METHOD THEREOF | |
Zhou et al. | Semisynthesis and antitumor activities of new styryl-lactone derivatives | |
DE69202173T2 (de) | Phenylethanolamino- und Phenylethanolaminomethyltetraline, Verfahren zu deren Herstellung Zwischenprodukte davon und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. | |
CN113527195B (zh) | 一类5-芳基烟酰胺类lsd1/hdac双靶点抑制剂、其制备方法及应用 | |
US5696119A (en) | (2-quinoxalinyloxy) phenoxypropanoic acids and related derivatives as anticancer agents | |
OHTSUKA et al. | Hispidospermidin, a novel phospholipase C inhibitor produced by Chaetosphaeronema hispidulum (Cda) Moesz NR 7127 II. Isolation, characterization and structural elucidation | |
CN111393500B (zh) | 具有共轭二烯结构c环的齐墩果酸衍生物及其制备方法和应用 | |
Donati et al. | Conformationally constrained tryptophan analogs. Synthesis of (±)-(Z)-and (±)-(E)-2-amino-2, 3-methano-3-(indol-3-yl)-propanoic acids | |
CN115353522B (zh) | 淫羊藿素-去甲斑蝥素缀合物的区域选择性合成及抗肿瘤应用 | |
CN114195676B (zh) | 双芳基肼类化合物及其加合物和在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
FI85140B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-(1h-indol-4-yl)-bensamidderivat. | |
CN117024327A (zh) | 异吲哚啉酮基衍生物及其制备方法和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
MA | Patent expired |