CN117024327A - 异吲哚啉酮基衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

一种异吲哚啉酮基衍生物，由取代或非取代的异吲哚啉酮基、氨基酸、生物胺等合成制备而成，为具有式Ⅰ、或式Ⅱ、亦或式Ⅲ、再或式Ⅳ所示结构的系列化合物：

Description

异吲哚啉酮基衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种异吲哚啉酮基衍生物及其制备方法和应用，属于有机农用杀菌化合物的制备及其应用技术领域。
背景技术
异吲哚啉酮骨架类物质广泛存在于天然产物之中，是一类具有重要生物活性的含氮杂环化合物，在医药及农业领域得到了广泛的应用。
在医药领域，因异吲哚啉酮基衍生物具有抗胆碱酯酶和抑制β-淀粉样蛋白聚集的活性，故而可用于改善阿尔茨海默病患者的认知功能(Guzior et al.,Bioorg MedChem.2015,23(7)：1629～1637；Hassanzadeh et al.,Res Pharm Sci 2021,16(5)：482-492)；因其具有肿瘤相关碳酸酐酶IX抑制活性，故而表现出抗肿瘤作用和减少癌细胞扩散及转移作用(Abdel-Aziz et al.,Bioorg Chem.2018,80：706-713)；此外，异吲哚啉酮基衍生物还具有抗卵清蛋白诱导的过敏性哮喘作用(Huang et al.,Biomol Ther(Seoul).2018,26(6)：539-545)，调节脾细胞群细胞因子产生的抗炎作用(Matalka et al.,IntImmunopharmacol.2012,14(3)：296-301)，以及抗氧化、抗癌、抗癫痫、抗病毒、抗菌等生物活性；研究表明，异吲哚啉酮骨架类化合物中的邻苯二甲酰亚胺衍生物表现出更好的生物活性。
在农业领域，含有异吲哚啉酮结构单元的化合物具有对4-羟苯基丙酮酸双加氧酶(HPPD)或原卟啉原氧化酶(PPO)等的抑制活性，表现出潜在的除草剂用途(Huang et al.,JAgric Food Chem.2005,53(20)：7908～14；2009,57(20)：9585～92；Jiang et al.,JAgric Food Chem.2011,59(11)：6172～9；He et al.,J Agric Food Chem 2019,67(39)：10844～52)，其中，克菌丹(captan)和灭菌丹(folpet)即是含有异吲哚啉酮骨架的衍生物，属于三氯甲硫基(-SCCl3)类非内吸性杀菌剂，能有效控制水果、蔬菜、大米和其他作物的真菌病害(Abbott et al.,Plant Dis.2018,102：231～6)，于1951年首次被发现，并在商业上使用了60多年。
然而，已有很多研究报道证明，现有的这类异吲哚啉酮基衍生物杀菌剂具有遗传毒性、致突变性、以及生态风险，原因在于它们与硫醇的化学反应(Bridges,MutatRes.1975,32(1)：3～34；Arce et al.,Crit RevToxicol.2010,40(6)：546-74)，由于此等原因，目前国内外几乎没有关于异吲哚啉酮结构单元在农业领域作为杀菌剂应用的创新报道。
发明内容
为克服现有技术的不足，本发明实施例特提供一种异吲哚啉酮基衍生物及其制备方法和应用，目的在于：
通过异吲哚啉酮结构单元与氨基酸和生物胺的有机结合，制备出系列表现出良好生物相容性和具有促进生物细胞自噬生理现象的新型异吲哚啉酮基衍生物，用于多种植物病害的防治，创新异吲哚啉酮结构单元化合物在农业领域作为杀菌剂的应用。
为达上述目的，本发明首先提供一种异吲哚啉酮基衍生物。
一种异吲哚啉酮基衍生物，为具有如式Ⅰ、或式Ⅱ、亦或式Ⅲ、再或式Ⅳ所示结构的化合物：
其中：
R1为氢、氟、氯、硝基、甲氧基、甲基或氨基中的任意一种，或R1为取代及非取代的苯基，亦或R1为卤代及非卤代的含氧、氮、硫的五元或六元杂环基；
R2为C1～C10的饱和烷基，或R2为取代或非取代的苯基，亦或R2为含有氧、硫、氮的五元或六元杂环基，再或R2为基团且其中的Ra为卤代苯基、苄基、吡啶基、呋喃基、嘧啶基或五元环基中的任意一种；
R3为巯基，或R3为-(CH2)nNH2-基团且其中的n为1～5，亦或R3为基团且其中的Rb为磺酰基或三氟甲基；
Rc为甲基或卤代苯基。
优选的：
所述R1为取代及非取代的苯基中，其取代的苯基为卤代苯基或亦或为三氟甲基取代的苯基。
优选的，所述R1中，其所述卤代苯基为
优选的：
所述R1为卤代或非卤代的含氧、氮、硫的五元或六元杂环基其为卤代或非卤代的吡啶基、嘧啶基或呋喃基。
优选的：
所述R1为卤代或非卤代的吡啶基、嘧啶基或呋喃基中，其卤代吡啶基为其卤代嘧啶基为
优选的：
所述R2为C1～C10的饱和烷基其为-CH2-或-(CH2)2-亦或为-(CH2)10-；
所述R2为取代或非取代的苯基中，其取代的苯基其为或为亦或为
所述R2为含有氧、硫、氮的五元及六元杂环基中，其含氮的五元杂环基为其含氮的六元杂环基为
优选的：
所述R3为-(CH2)nNH2-基团其为-CH2NH2-基或-(CH2)2NH2-基。
其次，本发明还提供一种上述异吲哚啉酮基衍生物的制备方法。
所述的异吲哚啉酮基衍生物的制备方法，包括如下合成路线中的步骤a～b～c、或步骤a～b～d、亦或步骤a～b～d～e、再或步骤a～g～h且其中g步骤前还包括步骤f；
合成路线：
其中：
步骤a为取代或非取代的邻苯二甲酸酐与氨基酸进行胺解反应得到胺解物；
步骤b为所述胺解物与氯化亚砜在回流状态下进行酰化反应成为酰氯化胺解物即中间物A；
步骤c为所述酰氯化胺解物即中间物A与腐胺反应得到具有式Ⅰ所示结构的所述异吲哚啉酮基衍生物；
步骤d为所述酰氯化胺解物即中间物A与胱胺反应得到具有式Ⅱ所示结构的所述异吲哚啉酮基衍生物；
步骤e为具有式Ⅱ所示结构的所述异吲哚啉酮基衍生物经第一基团衍生反应得到具有式Ⅲ所示结构的所述异吲哚啉酮基衍生物；
步骤g为所述胺解物与经步骤f即氨基保护反应得到的叔丁基羰基保护的腐胺在催化剂的作用下进行催化反应得到中间物B；
步骤h为中间物B经第二基团衍生反应得到具有式Ⅳ所示结构的所述异吲哚啉酮基衍生物。
进一步的，所述步骤a包括：
用取代或非取代的邻苯二甲酸酐与等当量的氨基酸在冰乙酸中进行胺解反应，反应结束后，加水形成混合溶液，然后将所述混合溶液经超声致使其产生固体析出，抽滤，得到白色固体，将固体烘干，即得所述胺解物。
进一步的：
步骤a中，所述胺解反应其反应温度为100℃，其反应时长为3小时，且所述胺解反应采用硅胶薄层色谱进行点板跟踪，当反应体系中的取代或非取代的邻苯二甲酸酐其硅胶薄层色谱斑点消失，即为所述胺解反应结束。
进一步的，所述步骤b包括：
将所述胺解物用二氯亚砜溶解，然后加热回流进行酰化反应得到黄色油状中间物A，其中，所述酰化反应其反应时长为2小时；
进一步的，所述步骤c包括：
在腐胺中，加入四氢呋喃作为溶剂，冰浴条件下滴加所述酰氯化胺解物即中间物A进行冰浴反应而后进行常温反应，反应结束后，得到常温反应产物，然后将所述常温反应产物通过打浆方法纯化，得到淡黄色粉末固体状的具有式Ⅰ所示结构的所述异吲哚啉酮基衍生物。
进一步的：
步骤c中，所述冰浴反应其时长为5分钟，所述常温反应其时长为2小时，且所述常温反应采用硅胶薄层色谱进行点板跟踪，当反应体系中的所述酰氯化胺解物即中间物A其硅胶薄层色谱斑点消失，即为所述常温反应结束。
进一步的：
所述打浆方法纯化是指在所述常温反应产物中加入乙酸乙酯得到乙酸乙酯混合物，然后将所述乙酸乙酯混合物置于高速磁力搅拌器中进行搅拌，再过滤去除固体杂质，再将过滤所得澄清液进行浓缩干燥即得已纯化的具有式Ⅰ所示结构的所述异吲哚啉酮基衍生物。
进一步的，所述步骤d包括：
在胱胺的4-二甲氨基吡啶溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，并在冰浴条件下缓慢滴加所述酰氯化胺解物即中间物A，然后，先冰浴反应再室温反应，反应结束后加入少量水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥、浓缩得到深黄色粗品产物，再通过硅胶柱层析法纯化粗品，得到黄色的粉末状固体，即具有式Ⅱ所示结构的所述异吲哚啉酮基衍生物。
进一步的：
步骤d中，所述冰浴反应其时长为5分钟，所述常温反应其时长为3小时，且所述冰浴反应及所述常温反应皆在氮气保护下进行；
所述硅胶柱层析法纯化粗品其洗脱剂为二氯甲烷︰甲醇＝25︰1的混合溶剂。
进一步的，所述步骤e既所述第一基团衍生反应包括：
取等摩尔量的具有式Ⅱ所示结构的所述异吲哚啉酮基衍生物与三乙胺和乙腈混合并冷却至-20℃，再将反应器抽真空，加入等摩尔比的三氟甲基碘烷，再向反应器中滴加硫代硫酸钠，先进行冰浴反应而后进行室温反应，反应进入终点，加入适量水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，再收集有机相干燥浓缩得到粗产物，使用柱层析法分离所述纯粗产物，即得棕色固体粉末状的具有式Ⅲ所示结构的所述异吲哚啉酮基衍生物。
进一步的：
步骤e中，所述冰浴反应其时长为30分钟，所述常温反应通过硅胶薄层色谱进行点板跟踪，当反应体系中具有式Ⅱ所示结构的所述异吲哚啉酮基衍生物其硅胶薄层色谱斑点消失，即为所述常温反应结束；
所述柱层析法分离其固相为300目的硅胶，其洗脱剂为乙酸乙酯︰石油醚＝2︰1的混合液。
进一步的，所述步骤f包括：
在腐胺中加入二氯甲烷作为溶剂，冰浴条件下滴加1.5当量的叔丁基羰基(英文简写：(BOC)2O)，0℃反应12小时，反应结束后，用水和乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥、浓缩得到黄色油状液体即叔丁基羰基保护的腐胺。
进一步的，所述步骤g包括：
在所述胺解物与等当量的叔丁基羰基保护的腐胺中，加入二氯甲烷使其完全溶解，0℃条件下滴加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺与1-羟基苯并三氮唑所组成的催化剂进行冰浴下的催化反应，然后升至室温继续搅拌进行室温搅拌反应，反应结束后，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，静置分层，取有机相，再除去所述有机相中的二氯甲烷后得到粗产物，所述粗产物经柱层析后，得到浅黄色固体即中间物B。
进一步的：
步骤g中，所述冰浴下的催化反应其反应时长为30分钟，所述室温搅拌反应其反应时长为18小时，且所述室温搅拌反应采用硅胶薄层色谱进行点板跟踪，当反应体系中的所述胺解物其硅胶薄层色谱斑点消失，即为所述室温搅拌反应结束；
所述柱层析其填充剂为300目的硅胶，其洗脱剂为二氯甲烷︰甲醇＝50︰1的混合液。
进一步的，所述步骤h包括：
在所述中间物B中加入含有体积百分比为20％(v/v)三氟乙酸的二氯甲烷溶液，搅拌中进行所述第二基团衍生反应，反应结束，用质量/体积百分比浓度为15％(w/v)的氢氧化钠水溶液调节反应体系至弱碱性，再用乙酸乙酯和水的混合液进行萃取，收集有机相并将所述有机相过滤、干燥、浓缩得到黄色固体产物，即具有式Ⅳ所示结构的所述异吲哚啉酮基衍生物。
进一步的：
所述第二基团衍生反应其反应时长为3～4小时，且所述第二基团衍生反应采用硅胶薄层色谱进行点板跟踪，当反应体系中的中间物B其硅胶薄层色谱斑点消失，即为所述第二基团衍生反应结束。
再次，本发明还提供一种异吲哚啉酮基衍生物的应用。
所述应用是将上述具有式Ⅰ、或式Ⅱ、亦或式Ⅲ、再或式Ⅳ所示结构的化合物用于番茄灰霉病、油菜菌核病、小麦赤霉病以及小麦纹枯病的防治
与现有技术相比，本发明的有益效果及显著进步在于：
首先，本发明提供的是以酰胺键为核心结构的新型系列异吲哚啉酮基衍生物，该新型系列异吲哚啉酮基衍生物通过取代或非取代的异吲哚啉酮基、氨基酸、生物胺等为原料合成制备得到，不仅对多种植物病害具有优越的防治效果，而且由于氨基酸和生物胺都是生命的基本物质而表现出良好的生物相容性，其中，异吲哚啉酮作为母核结构可以增强其脂溶性，以氨基酸衍生物作为连接臂可以提高其稳定性，而以生物胺如胱胺、腐胺、组胺等作为引入基团可促进生物细胞的自噬生理现象，其创新作用机制为异吲哚啉酮结构单元化合物在农业领域的应用开创了新的思路和方法；
其次，由于本发明提供的异吲哚啉酮基衍生物是通过取代或非取代的邻苯二甲酸酐与氨基酸反应生成具有异吲哚啉酮结构单元的化合物，然后与生物胺进行有机结合制备得到，因此，其制备方法相对简单，且原料易得、成本低廉，易于工业化生产，产率高，经济性好，极具推广应用价值。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案、有益效果及显著进步更加清楚，下面，将结合本发明实施例中所提供的反应式，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所有描述的这些实施例仅是本发明的部分实施例，而不是全部的实施例；
基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
需要说明的是：
本发明的说明书和权利要求书以及本发明实施例中的术语“首先”、“其次”等，仅是用于区别不同的对象，而非用于描述特定的顺序，此外，术语“包括”以及它们的任何变形，意图在于覆盖不排他的包含，例如，包含了一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品或设备没有限定于已列出的步骤或单元，而是可选地还包括没有列出的步骤或单元，或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其他步骤或单元。
需要理解的是，在本发明实施例的描述中，使用到的一些本领域常用的一些基本操作术语，例如，“加热”、“搅拌”、“混合”、“溶解”、“水洗”、“过滤”和“干燥”等等，对于这些术语，应做广义理解，可以是本领域采用各种常规设备、仪器所进行的常规操作，亦可以采用最新设备进行的诸如程控操作、无人自动操作等，除非另有明确的限定，本领域的普通技术人员可以根据具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义，采用具体的操作方法达到其操作目的。
还需要说明的是：
以下的具体实施例可以相互结合，对于其中相同或相似的概念或过程可能在某些实施例中不再赘述，此外，以下具体实施例中所涉及的原辅料和反应设备、设施均市售可得。
下面，以具体的实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
本实施例提供一种异吲哚啉酮基衍生物。
一种异吲哚啉酮基衍生物，为具有如式Ⅰ、或式Ⅱ、亦或式Ⅲ、再或式Ⅳ所示结构的化合物：
其中：
R1为氢、氟、氯、硝基、甲氧基、甲基或氨基中的任意一种，或R1为取代及非取代的苯基，亦或R1为卤代及非卤代的含氧、氮、硫的五元或六元杂环基；
R2为C1～C10的饱和烷基，或R2为取代或非取代的苯基，亦或R2为含有氧、硫、氮的五元或六元杂环基，再或R2为基团且其中的Ra为卤代苯基、苄基、吡啶基、呋喃基、嘧啶基或五元环基中的任意一种；
R3为巯基，或R3为-(CH2)nNH2-基团且其中的n为1～5，亦或R3为基团且其中的Rb为磺酰基或三氟甲基；
Rc为甲基或卤代苯基。
优选的，R1为取代及非取代的苯基中，其取代的苯基为卤代苯基或亦或为三氟甲基取代的苯基。
优选的，R1中，其卤代苯基为
优选的，R1为卤代或非卤代的含氧、氮、硫的五元或六元杂环基其为卤代或非卤代的吡啶基、嘧啶基或呋喃基。
优选的：
R1为卤代或非卤代的吡啶基、嘧啶基或呋喃基中，其卤代吡啶基为其卤代嘧啶基为
优选的：
R2为C1～C10的饱和烷基其为-CH2-或-(CH2)2-亦或为-(CH2)10-；
R2为取代或非取代的苯基中，其取代的苯基其为或为亦或为
R2为含有氧、硫、氮的五元及六元杂环基中，其含氮的五元杂环基为其含氮的六元杂环基为
优选的：
R3为-(CH2)nNH2-基团其为-CH2NH2-基或-(CH2)2NH2-基。
从上述描述中，可以看出：
本实施例提供的异吲哚啉酮基衍生物，是通过异吲哚啉酮结构单元化合物与氨基酸以及生物胺进行有机结合后，制备得到的新型系列异吲哚啉酮基衍生物，试验证明，该新型系列异吲哚啉酮基衍生物表现出了良好的生物相容性和促进生物细胞产生自噬生理现象的优良特性，可用于多种植物病害的防治，由此，为异吲哚啉酮结构单元化合物在农业领域的应用开创了新的方式和方法。
实施例2
本实施例提供一种实施例1所述异吲哚啉酮基衍生物的制备方法。
本实施例提供的异吲哚啉酮基衍生物的制备方法，包括如下合成路线中的步骤a～b～c、或步骤a～b～d、亦或步骤a～b～d～e、再或步骤a～g～h且其中g步骤前还包括步骤f；
合成路线：
其中：
步骤a为取代或非取代的邻苯二甲酸酐与氨基酸进行胺解反应得到胺解物；
步骤b为胺解物与氯化亚砜在回流状态下进行酰化反应成为酰氯化胺解物即中间物A；
步骤c为酰氯化胺解物即中间物A与腐胺反应得到具有式Ⅰ所示结构的异吲哚啉酮基衍生物；
步骤d为酰氯化胺解物即中间物A与胱胺反应得到具有式Ⅱ所示结构的异吲哚啉酮基衍生物；
步骤e为具有式Ⅱ所示结构的异吲哚啉酮基衍生物经第一基团衍生反应得到具有式Ⅲ所示结构的异吲哚啉酮基衍生物；
步骤g为胺解物与经步骤f即氨基保护反应得到的叔丁基羰基保护的腐胺在催化剂的作用下进行催化反应得到中间物B；
步骤h为中间物B经第二基团衍生反应得到具有式Ⅳ所示结构的异吲哚啉酮基衍生物。
进一步的，上述步骤a包括：
用取代或非取代的邻苯二甲酸酐与等当量的氨基酸在冰乙酸中进行胺解反应，反应结束后，加水形成混合溶液，然后将混合溶液经超声致使其产生固体析出，抽滤，得到白色固体，将固体烘干，即得胺解物。
进一步的：
上述步骤a中，胺解反应其反应温度为100℃，其反应时长为3小时，且胺解反应采用硅胶薄层色谱进行点板跟踪，当反应体系中的取代或非取代的邻苯二甲酸酐其硅胶薄层色谱斑点消失，即为胺解反应结束。
进一步的，上述步骤b包括：
将胺解物用二氯亚砜溶解，然后加热回流进行酰化反应得到黄色油状中间物A，其中，酰化反应其反应时长为2小时；
进一步的，上述步骤c包括：
在腐胺中，加入四氢呋喃作为溶剂，冰浴条件下滴加酰氯化胺解物即中间物A进行冰浴反应而后进行常温反应，反应结束后，得到常温反应产物，然后将常温反应产物通过打浆方法纯化，得到淡黄色粉末固体状的具有式Ⅰ所示结构的异吲哚啉酮基衍生物。
进一步的：
上述步骤c中，冰浴反应其时长为5分钟，常温反应其时长为2小时，且常温反应采用硅胶薄层色谱进行点板跟踪，当反应体系中的酰氯化胺解物即中间物A其硅胶薄层色谱斑点消失，即为常温反应结束。
进一步的：
打浆方法纯化是指在常温反应产物中加入乙酸乙酯得到乙酸乙酯混合物，然后将乙酸乙酯混合物置于高速磁力搅拌器中进行搅拌，再过滤去除固体杂质，再将过滤所得澄清液进行浓缩干燥即得已纯化的具有式Ⅰ所示结构的异吲哚啉酮基衍生物。
进一步的，上述步骤d包括：
在胱胺的4-二甲氨基吡啶溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，并在冰浴条件下缓慢滴加酰氯化胺解物即中间物A，然后，先冰浴反应再室温反应，反应结束后加入少量水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥、浓缩得到深黄色粗品产物，再通过硅胶柱层析法纯化粗品，得到黄色的粉末状固体，即具有式Ⅱ所示结构的异吲哚啉酮基衍生物。
进一步的：
上述步骤d中，冰浴反应其时长为5分钟，常温反应其时长为3小时，且冰浴反应及常温反应皆在氮气保护下进行；
硅胶柱层析法纯化粗品其洗脱剂为二氯甲烷︰甲醇＝25︰1的混合溶剂。
进一步的，步骤e既第一基团衍生反应包括：
取等摩尔量的具有式Ⅱ所示结构的异吲哚啉酮基衍生物与三乙胺和乙腈混合并冷却至-20℃，再将反应器抽真空，加入等摩尔比的三氟甲基碘烷，再向反应器中滴加硫代硫酸钠，先进行冰浴反应而后进行室温反应，反应进入终点，加入适量水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，再收集有机相干燥浓缩得到粗产物，使用柱层析法分离纯粗产物，即得棕色固体粉末状的具有式Ⅲ所示结构的异吲哚啉酮基衍生物。
进一步的：
上述步骤e中，冰浴反应其时长为30分钟，常温反应通过硅胶薄层色谱进行点板跟踪，当反应体系中具有式Ⅱ所示结构的异吲哚啉酮基衍生物其硅胶薄层色谱斑点消失，即为常温反应结束；
柱层析法分离其固相为300目的硅胶，其洗脱剂为乙酸乙酯︰石油醚＝2︰1的混合液。
进一步的，步骤f包括：
在腐胺中加入二氯甲烷作为溶剂，冰浴条件下滴加1.5腐胺当量的叔丁基羰基，0℃反应12小时，反应结束后，用水和乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥、浓缩得到黄色油状液体即叔丁基羰基保护的腐胺。
进一步的，步骤g包括：
在胺解物与等当量的叔丁基羰基保护的腐胺中，加入二氯甲烷使其完全溶解，0℃条件下滴加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺与1-羟基苯并三氮唑所组成的催化剂进行冰浴下的催化反应，然后升至室温继续搅拌进行室温搅拌反应，反应结束后，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，静置分层，取有机相，再除去有机相中的二氯甲烷后得到粗产物，粗产物经柱层析后，得到浅黄色固体即中间物B。
进一步的，上述步骤g中，冰浴下的催化反应其反应时长为30分钟，室温搅拌反应其反应时长为18小时，且室温搅拌反应采用硅胶薄层色谱进行点板跟踪，当反应体系中的胺解物其硅胶薄层色谱斑点消失，即为室温搅拌反应结束；柱层析其填充剂为300目的硅胶，其洗脱剂为二氯甲烷︰甲醇＝50︰1的混合液。
进一步的，步骤h包括：
在中间物B中加入含有体积百分比为20％(v/v)三氟乙酸的二氯甲烷溶液，搅拌中进行第二基团衍生反应，反应结束，用质量/体积百分比浓度为15％(w/v)的氢氧化钠水溶液调节反应体系至弱碱性，再用乙酸乙酯和水的混合液进行萃取，收集有机相并将有机相过滤、干燥、浓缩得到黄色固体产物，即具有式Ⅳ所示结构的异吲哚啉酮基衍生物。
进一步的，第二基团衍生反应其反应时长为3～4小时，且第二基团衍生反应采用硅胶薄层色谱进行点板跟踪，当反应体系中的中间物B其硅胶薄层色谱斑点消失，即为第二基团衍生反应结束。
从上述描述中，可以看出：
本实施例提供的异吲哚啉酮基衍生物，是通过取代或非取代的邻苯二甲酸酐与氨基酸反应生成具有异吲哚啉酮结构单元的化合物，然后与生物胺进行有机结合制备得到，因此，其制备方法相对简单，且原料易得、成本低廉，易于工业化生产，产率高，经济性好，极具推广应用价值。
为进一步帮助理解本实施例提供的技术方案以及本实施例的具体操作过程和能够获得的效果，以下，再通过具体的案例对所述制备方法进行进一步的说明。
案例1、N,N'-(丁烷-1,4-二基)双(2-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-3-苯基丙酰胺)的合成
合成路线：
制备过程：
称取3mmol等当量的邻苯二甲酸酐和甘氨酸加入到100ml的圆底烧瓶中，加入50ml的冰乙酸(英文简写：AcOH，以下类同)使其溶解，设置温度为100℃，加热3小时，采用硅胶薄层色谱(英文简称：TLC，以下类同)点板跟踪反应，当原料点消失后，加入3倍溶剂体积的去离子水得到混合溶液，将混合溶液超声至有固体产物出现，抽滤得到白色固体，将固体用红外烘干仪器烘干，得到胺解物即中间物A，也就是上述合成路线中所示的2-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-3-苯基丙酸，相对邻苯二甲酸酐，其摩尔比产率为70％；
称取3mmol即0.885g上述中间物A的置于单口茄形瓶中，加入适量的二氯亚砜(分子式：SOCl2)，80℃回流(英文：reflux)3～4小时，用硅胶薄层色谱点板跟踪反应，反应结束后，得到棕色油状液体，蒸干溶剂备用；
另称取1.5mmol即0.132g的腐胺于三口烧瓶中，加入50ml四氢呋喃作为溶剂，冰浴条件下缓慢滴加2-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-3-苯基丙酰氯，反应5分钟后撤去冰浴，常温反应2小时，用TLC点板跟踪反应，反应结束后，将混合物通过打浆方法纯化产物，得到淡黄色粉末固体，即具有式Ⅰ所示结构的异吲哚啉酮基衍生物，相对上述中间物A即2-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-3-苯基丙丙酸，其摩尔比产率为38％。
检测验证：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),7.83～7.75(m,9H),7.11(q,J＝6.9Hz,8H),4.94(dd,J＝12.0,4.6Hz,2H),3.54(dd,J＝14.0,4.5Hz,3H),3.31(dd,J＝14.0,12.0Hz,2H),3.08(dp,J＝18.4,6.3Hz,6H),1.39(s,5H)；
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.96,138.25,134.98,129.66,129.20,128.75,128.59,126.95,123.56,54.90,39.27,34.44,26.95；
HRMS(ESI)：m/z caled for C38H34N4O6[M+H]+642.2478,found 642.2489。
案例2、[2-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-N-(2-巯基乙基)乙酰胺]的合成
合成路线：
制备过程：
称取3mmol等当量的邻苯二甲酸酐和甘氨酸加入到100ml的圆底烧瓶中，加入50ml的冰乙酸(英文简写：AcOH，以下类同)使其溶解，设置温度为100℃，加热3小时，采用硅胶薄层色谱(英文简称：TLC，以下类同)点板跟踪反应，当原料点即邻苯二甲酸酐斑点消失后，加入3倍溶剂体积的去离子水并将混合溶液超声至有固体产物出现，抽滤得到白色固体，将固体用红外烘干仪器烘干，得到胺解物，相对邻苯二甲酸酐，其摩尔比产率为产率70％；
取0.707g(3.41mmol)胺解物，加入到50ml的单口茄形瓶中，加入适量的二氯亚砜(SOCl2，以下类同)使其溶解，升温至80℃反应2小时，得到黄色油状物即中间物A；
取100mL三颈瓶，加入6.82mmol即1.054g的2,2'-二硫二基双(乙烷-1-胺)(即胱胺)，2.4mmol即1.6g的4-二甲氨基吡啶(英文简称：DMAP以下类同)，将其溶于10ml的N,N-二甲基甲酰胺(英文简称：DMF，以下类同)中。冰浴条件下缓慢滴加中间物A，反应5分钟后，撤去冰浴室温反应3小时，反应过程需要氮气保护，以防止空气中的氧气或者二氧化碳对反应造成干扰且反应体系需要在无水条件下进行，反应结束后加入少量水淬灭反应，使用乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥、浓缩得到深黄色粗品产物，通过硅胶柱层析法纯化粗品，洗脱剂二氯甲烷(英文简称：DCM，以下类同)：甲醇(英文简称：MeOH，以下类同)＝25：1，得到黄色的粉末状固体产物，即具有式II所示结构的异吲哚啉酮基衍生物，相比中间物A，其摩尔比产率为50％。
检测验证：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),7.89(ddt,J＝14.5,5.7,3.3Hz,8H),4.19(s,2H),3.42～3.35(m,4H),2.77(t,J＝6.7Hz,3H),1.23(s,1H)；
13C NMR(101MHz,DMSO)δ168.02,166.75,135.09,132.27,123.73,40.62,38.65,37.39；
HRMS(ESI)：m/z caled for C12H12N2O3S[M+H]+264.0569,found 264.0571。
下述案例3～14中，起始原料(其在部分合成路线中未作标注)皆为邻苯二甲酸酐与不同的氨基酸进行胺解反应后得到的胺解物再进行酰化反应得到的具有不同基团的酰氯化胺解物即中间物A，由于中间物A的合成操作步骤与上述案例1与案例2中相应中间物A的合成步骤及方法雷同，只是参与反应的氨基酸不同而已，因此，下述案例中，对其起始原料即中间物A的合成过程不再赘述，仅对不同的中间物A与胱胺进行反应得到相应的具有式Ⅱ所示结构的异吲哚啉酮基衍生物的合成步骤进行说明。
案例3、11-(1,3-二氧异吲哚啉-2-基)-N-(2-巯基乙基)十一酰胺的合成
部分合成路线：
部分制备过程：
将案例2中的中间物A替换成11-(1,3-二氧异吲哚啉-2-基)十一酰氯，然后经与案例2其余后续相同的反应过程及操作步骤后，即可得到纯品为浅黄色固体的11-(1,3-二氧异吲哚啉-2-基)-N-(2-巯基乙基)十一酰胺，且相对其中间物A的摩尔产率为56％。
检测验证：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(t,J＝5.5Hz,1H),7.91～7.76(m,4H),3.55(t,J＝7.1Hz,2H),3.32～3.27(m,2H),2.75(t,J＝6.7Hz,2H),2.04(t,J＝7.3Hz,2H),1.63～1.41(m,3H),1.22(d,J＝17.2Hz,11H)；
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.37,167.86,138.11,135.03,131.80,129.23,128.76,126.98,123.61,54.71,39.12,37.2434.37,30.12；
HRMS(ESI)：m/z caled for C21H30N2O3S[M+H]+390.1977,found390.1978。
案例4、N-(2-巯基乙基)-11-(4-硝基-1,3-二氧代异吲哚-2-基)十一碳酰胺的合成
部分合成路线：
部分制备过程：
将案例2中的中间物A替换成11-(4-硝基-1,3-二氧代异吲哚-2-基)十一酰氯，然后经与案例2其余后续相同的反应过程及操作步骤后，即可得到纯品为浅黄色固体，且相对其中间物A的摩尔产率49％。
检测验证：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,J＝8.0Hz,1H),8.15(d,J＝7.2Hz,1H),8.05(d,J＝7.8Hz,1H),3.54(d,J＝7.1Hz,2H),3.29(s,1H),2.75(t,J＝6.6Hz,2H),2.04(t,J＝7.3Hz,2H),1.51(d,J＝46.5Hz,4H),1.24(d,J＝17.9Hz,13H)；
13C NMR(101MHz,DMSO)δ172.83,166.54,163.90,144.80,136.61,134.13,128.67,127.23,123.57,38.49,38.38,37.91,35.86,29.37,29.27,29.15,29.07,28.17,26.74,25.74；
HRMS(ESI)：m/z caled for C21H29N3O5S[M+H]+435.1828,found 435.1831。
案例5、3-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-N-(2-巯基乙基)丙酰胺的合成
部分合成路线：
部分制备过程：
将案例2中的中间物A替换成3-(1,3-二氧异吲哚-2-基)丙酰氯，然后经与案例2其余后续相同的反应过程及操作步骤后，即可得到纯品为深黄色固体，且相对其中间物A的摩尔产率65％。
检测验证：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,1H),7.97～7.68(m,10H),3.77(t,J＝7.2Hz,4H),3.25(q,J＝6.3Hz,4H),2.68(t,J＝6.7Hz,4H),2.43(t,J＝7.2Hz,4H)；
13C NMR(101MHz,DMSO)δ170.22,168.15,134.83,132.22,123.49,38.37,37.48,34.90,34.51；
HRMS(ESI)：m/z caled for C13H14N2O3S[M+H]+278.0725,found 278.0716。
案例6、2-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-N-(2-巯基乙基)-3-苯基丙酰胺的合成
部分合成路线：
部分制备过程：
将案例2中的中间物A替换成2-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-3-苯基丙酰氯，然后经与案例2其余后续相同的反应过程及操作步骤后，即可得到纯品为黄色固体，且相对其中间物A的摩尔产率70％。
检测验证：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.36(t,J＝5.6Hz,1H),7.92～7.73(m,7H),7.21～7.01(m,5H),4.95(dd,J＝11.9,4.6Hz,1H),3.31～3.27(m,2H),2.86～2.70(m,J＝6.3Hz,2H),1.24(s,1H)；
13C NMR(101MHz,DMSO)δ168.37,167.86,138.12,135.03,131.81,129.23,128.76,126.98,123.61,54.72,39.13,37.27,34.38；
HRMS(ESI)：m/z caled for C19H18N2O3S[M+H]+354.1038,found 354.1042。
案例7、2-(4-氯-1,3-二氧代异吲哚-2-基)-N-(2-巯基乙基)乙酰胺的合成
部分合成路线：
部分制备过程：
将案例2中的中间物A替换成2-(4-氯-1,3-二氧代异吲哚-2-基)乙酰氯，然后经与案例2其余后续相同的反应过程及操作步骤后，即可得到纯品为黄色固体，且相对其中间物A的摩尔产率72％。
检测验证：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(t,J＝5.5Hz,1H),7.87(tt,J＝7.3,4.4Hz,4H),4.18(s,2H),3.37(d,J＝6.3Hz,2H),2.77(t,J＝6.7Hz,2H)；
13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.61,166.56,165.64,136.59,136.28,134.55,130.11,127.99,122.68,40.79,38.66,37.37,30.93；
HRMS(ESI)：m/z caled for C12H11N2O3S[M+H]+298.0179,found 298.0185。
案例8、N-(2-巯基乙基)-2-(4-硝基-1,3-二氧代异吲哚-2-基)乙酰胺的合成
部分合成路线：
部分制备过程：
将案例2中的中间物A替换成2-(4-硝基-1,3-二氧代异吲哚-2-基)乙酰氯，然后经与案例2其余后续相同的反应过程及操作步骤后，即可得到纯品为棕黄色固体，且相对其中间物A的摩尔产率56％。
检测验证：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),8.33(d,J＝8.1Hz,1H),8.22(d,J＝7.4Hz,2H),8.11(d,J＝7.8Hz,1H),3.36(d,J＝6.4Hz,5H),2.77(t,J＝6.8Hz,4H),1.23(s,1H)；
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.02,165.78,163.18,144.98,137.30,133.70,129.37,127.83,123.27；
HRMS(ESI)：m/z caled for C12H11N3O5S[M+H]+309.0419,found 309.0421。
案例9、2-(4-氯-1,3-二氧代异吲哚-2-基)-N-(2-巯基乙基)-3-苯基丙酰胺的合成
部分合成路线：
部分制备过程：
将案例2中的中间物A替换成2-(4-氯-1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-苯基丙酰氯，然后经与案例2其余后续相同的反应过程及操作步骤后，即可得到纯品为深黄色粉末固体，且相对其中间物A的摩尔产率77％。
检测验证：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.40(t,J＝5.6Hz,1H),7.92～7.74(m,3H),7.27～6.99(m,5H),4.95(dd,J＝11.7,4.7Hz,1H),3.52(dd,J＝14.1,4.7Hz,1H),3.41(s,0H),3.32(s,0H),3.25(dd,J＝14.0,11.8Hz,1H),2.82～2.68(m,J＝6.4Hz,2H)；
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.14,166.40,165.38,138.05,136.64,136.37,134.03,130.01,129.24,128.81,127.42,127.03,122.64,56.54,54.81,39.11,37.24,34.29,30.12,19.08；
HRMS(ESI)：m/z caled for C19H17N2O3S[M+H]+388.0648,found 388.0655。
案例10、4-氯-3-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-N-(2-巯基乙基)苯甲酰胺的合成
部分合成路线：
部分制备过程：
将案例2中的中间物A替换成2-(4-氯-1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-苯基甲酰氯，然后经与案例2其余后续相同的反应过程及操作步骤后，即可得到纯品为粉红色粉末固体，且相对其中间物A的摩尔产率43％。
检测验证：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.09(t,J＝5.4Hz,1H),8.16(d,J＝2.1Hz,1H),8.10(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),8.04(dd,J＝5.5,3.0Hz,2H),7.97(td,J＝5.2,2.0Hz,2H),7.83(d,J＝8.5Hz,1H),3.60(q,J＝6.4Hz,2H),2.98(t,J＝6.8Hz,2H)；
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.76,164.96,135.71,134.80,131.86,131.14,130.43,130.23,130.05,124.39,39.36,37.44；
HRMS(ESI)：m/z caled for C17H23N2O3S[M+H]+360.0335,found 360.0336。
案例11、2-(5-氯-1,3-二氧代异吲哚-2-基)-N-(2-巯基乙基)乙酰胺的合成
部分合成路线：
部分制备过程：
将案例2中的中间物A替换成2-(5-氯-1,3-二氧代异吲哚-2-基)乙酰氯，然后经与案例2其余后续相同的反应过程及操作步骤后，即可得到纯品为黄色固体，且相对其中间物A的摩尔产率78％。
检测验证：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),8.01(s,1H),7.92(s,3H),4.19(s,3H),3.36(d,J＝6.3Hz,3H),2.77(t,J＝6.8Hz,4H),1.23(s,1H)；
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.09,166.75,166.55,139.94,134.87,134.23,130.78,125.49,123.90,40.79,38.63,37.36.；
HRMS(ESI)：m/z caled for C12H11N2O3S[M+H]+298.0179,found 298.0182。
案例12、6-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-N-(2-巯基乙基)烟酰胺的合成
部分合成路线：
部分制备过程：
将案例2中的中间物A替换成6-(1,3-二氧异吲哚啉-2-基)烟酰氯，然后经与案例2其余后续相同的反应过程及操作步骤后，即可得到纯品为浅黄色固体，且相对其中间物A的摩尔产率57％。
检测验证：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07～9.04(m,1H),9.01(t,J＝5.5Hz,1H),8.42(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),8.11(d,J＝1.6Hz,1H),8.06～7.96(m,2H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),3.65(q,J＝6.4Hz,2H),3.01(t,J＝6.8Hz,2H),1.26(d,J＝7.0Hz,1H)；
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.71,164.83,148.71,148.33,138.09,135.64,131.88,130.38,124.31,122.80,39.37,37.53
HRMS(ESI)：m/z caled for C16H13N3O3S[M+H]+327.0678，found 327.0688。
案例13、6-(5-氯-1,3-二氧代异吲哚-2-基)-N-(2-巯基乙基)烟酰胺的合成
部分合成路线：
部分制备过程：
将案例2中的中间物A替换成6-(5-氯-1,3-二氧代异吲哚-2-基)烟酰氯，然后经与案例2其余后续相同的反应过程及操作步骤后，即可得到纯品为浅黄色固体，且相对其中间物A的摩尔产率68％。
检测验证：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(d,J＝2.3Hz,1H),9.01(t,J＝5.5Hz,1H),8.42(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),8.02～7.91(m,3H),7.68(d,J＝8.3Hz,1H),3.65(q,J＝6.4Hz,2H),3.01(t,J＝6.8Hz,2H),1.26(d,J＝5.8Hz,1H)；
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.35,164.79,164.36,148.71,148.01,138.14,137.94,136.93,136.73,134.22,130.67,130.47,127.61,123.17,122.81,53.17,39.34,37.48；
HRMS(ESI)：m/z caled for C16H12N3O3S[M+H]+361.0288,found 361.0293。
案例14、6-(4-氯-1,3-二氧代异吲哚-2-基)-N-(2-巯基乙基)烟酰胺的合成
部分合成路线：
部分制备过程：
将案例2中的中间物A替换成6-(4-氯-1,3-二氧代异吲哚-2-基)烟酰氯，然后经与案例2其余后续相同的反应过程及操作步骤后，即可得到纯品为浅黄色固体，且相对其中间物A的摩尔产率53％。
检测验证：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(d,J＝2.3Hz,1H),9.01(t,J＝5.6Hz,1H),8.42(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),8.02～7.91(m,3H),7.68(d,J＝8.3Hz,1H),3.65(q,J＝6.4Hz,2H),3.01(t,J＝6.8Hz,2H),1.26(d,J＝5.8Hz,1H)；
HRMS(ESI)：m/z caled for C16H12N3O3S[M+H]+361.0288,found 361.0299。
此外，仿造案例2～14所述的制备方法，用取代或非取代的邻苯二甲酸酐与不同的氨基酸原料可制得列于表1中所示其结构式中不同R1、R2、R3所构成的具有如式Ⅱ所示结构的异吲哚啉酮基衍生物19～33、100～132、199～231和298～330。
表1
案例15、2-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-N-(2-(三氟甲基)硫代)乙基)乙酰胺的合成本案例中，由于起始原料即具有式Ⅱ所示结构的异吲哚啉酮基衍生物的制备与案例2～案例13中相应产物的制备方法相同，因此，不再赘述，本案例中仅对制备具有式Ⅲ所示结构的异吲哚啉酮基衍生物过程中的第一基团衍生反应进行描述。
第一基团衍生反应路线：
制备过程：
称取等摩尔量的具有式Ⅱ所示结构的异吲哚啉酮基衍生物与三乙胺(英文简写：Et3N，下同)和乙腈(英文简写：MeCN，下同)溶液冷却至-20℃，将反应器抽真空，加入等摩尔比的三氟甲基碘烷(分子式：CF3I)，向反应器中滴加硫代硫酸钠(分子式：Na2S2O4)，反应0.5小时后转至室温反应，且通过TLC监测反应过程，待原料点消失后，加入适量水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，收集有机相干燥，浓缩得到粗产物，粗产物用柱层析法(固相为300目的硅胶)分离纯化产物，洗脱剂为乙酸乙酯(英文简写：EA，下同)：石油醚(英文简写：PE，下同)＝2：1，得到棕色固体粉末，即具有式Ⅲ所示结构的异吲哚啉酮基衍生物，相对反应物，其摩尔产率为76％。
检测验证：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),7.89(ddt,J＝14.5,5.7,3.3Hz,8H),4.19(s,2H),3.42～3.35(m,4H),2.77(t,J＝6.7Hz,3H),1.23(s,1H)；
13C NMR(101MHz,DMSO)δ168.02,166.75,135.09,132.27,123.73,40.62,38.65,37.39，30.74；
HRMS(ESI)：m/z caled for C12H12N2O3S[M+H]+333.2972，found 333.2974。
案例16、N-(4-氨基丁基)-2-(1,3-二氧异吲哚-2-基)乙酰胺的合成
合成路线：
制备过程：
本案例中，胺解物即2-(1,3-二氧异吲哚-2-基)乙酸的制备与案例2中的相同，因此，不再赘述；
用移液枪吸取10mmol即1.023ml的腐胺加入到250ml的茄形瓶中，以二氯甲烷(英文简称：DCM，以下类同)作为溶剂，冰浴条件下滴加1.5当量即3.273g,15mmol的叔丁基羰基(英文简写：(BOC)2O)，用作保护基，0℃反应12小时，待反应结束后，用水和乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥、浓缩得到黄色油状液体即叔丁基羰基保护的腐胺，相对腐胺，其摩尔产率为90％；
称取3.98mmol即0.8g的2-(1,3-二氧异吲哚-2-基)乙酸和等当量即0.815g的叔丁基羰基保护的腐胺，用20ml二氯甲烷(英文简称：DCM，以下类同)使其完全溶解，0℃条件下缓慢滴加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(英文简称：EDC，以下类同)/1-羟基苯并三氮唑(英文简称：HOBt，以下类同)作催化剂，反应30分钟后，转移至室温继续搅拌18小时，用TLC点板跟踪反应，停止反应后，用饱和的碳酸氢钠(分子式：NaHCO3)水溶液洗涤3次，静置分层，将DCM相旋干得到粗产物，柱层析，用二氯甲烷(英文简称：DCM，以下类同)：甲醇(英文简称：MeOH，以下类同)＝50：1的混合液洗脱，得到浅黄色固体即中间物B，相对2-(1,3-二氧异吲哚-2-基)乙酸，其其摩尔产率为85％；
将中间物B纯品加入含有20％的三氟乙酸(英文简称：TFA，以下类同)的DCM溶液中搅拌3-4小时，用TLC点板跟踪反应，当原料点消失后，用15％氢氧化钠(分子式NaOH)水溶液调节反应体系至弱碱性，再用乙酸乙酯(英文简称：EA，以下类同)和水萃取，将有机相干燥，过滤，浓缩得到黄色固体产物，即具有式Ⅳ所示结构的异吲哚啉酮基衍生物，相对中间物B，其其摩尔产率为63％。
检测验证：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),7.97(s,2H),7.89(ddt,J＝21.3,5.6,3.1Hz,4H),4.17(s,2H),3.06(d,J＝5.6Hz,2H),2.79(t,J＝6.7Hz,2H),1.60(t,J＝6.9Hz,2H),1.39(s,2H)；
HRMS(ESI)：m/z caled for C14H17N3O3[M+H]+275.1270,found 275.1265。
下述案例17～19中，起始原料(其在部分合成路线中未作标注)为不同的中间物B，由于不同中间物B其合成操作步骤与上述案例15中的中间物B的合成步骤及方法雷同，只是由于参与反应的氨基酸不同从而得到不同的胺解物而已，因此，下述案例中，对胺解物的合成过程不再赘述，仅对不同的中间物B与胱胺进行反应得到相应的具有式Ⅱ所示结构的异吲哚啉酮基衍生物的合成步骤进行说明。
案例17、N-(4-氨基丁基)-2-(4-氯-1,3-二氧代异吲哚-2-基)乙酰胺的合成
部分合成路线：
部分制备过程：
将实施例14的中间物B换成叔丁基(4-(2-(4-氯-1,3-二氧代异吲哚-2-基)乙酰胺基)氨基甲酸酯，其他反应条件参照实施例14，终产物为淡黄色固体粉末，产率80％。
检测验证：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(t,J＝5.8Hz,1H),7.99～7.82(m,3H),7.67(s,3H),4.16(s,2H),3.08(q,J＝6.3Hz,2H),2.79(s,2H),1.48(dq,J＝20.5,7.7,6.9Hz,4H)；
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.70,166.32,165.73,136.64,136.31,134.61,130.11,128.04,122.69,40.85,39.06,38.66,26.56,25.01；
HRMS(ESI)：m/z caled for C14H16N3O3[M+H]+309.0880,found 309.0891。
案例18、N-(4-氨基丁基)-2-(5-硝基-1,3-二氧代异吲哚-2-基)乙酰胺的合成
部分合成路线：
部分制备过程：
将实施例14的中间物B换成叔丁基(4-(2-(4-硝基-1,3-二氧代异吲哚-2-基)乙酰胺基)氨基甲酸酯，其他反应条件参照实施例14，终产物为淡黄色固体粉末，产率69％。
检测验证：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(d,J＝8.0Hz,1H),8.33(t,J＝5.7Hz,1H),8.25(d,J＝7.5Hz,1H),8.14(t,J＝7.8Hz,1H),7.79～7.66(m,3H),4.22(s,2H),3.12(q,J＝6.4Hz,2H),2.82(s,2H),1.51(dp,J＝21.1,7.8,7.2Hz,5H)；
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.07,163.49,144.86,137.03,134.05,129.00,127.51,123.51,41.11,39.02,38.64,26.52,24.97；
HRMS(ESI)：m/z caled for C14H16N4O5[M+H]+320.1121,found 320.1117。
案例19、N-(4-氨基丁基)-2-(5-硝基-1,3-二氧代异吲哚-2-基)乙酰胺的合成
部分合成路线：
部分制备过程：
将实施例14的中间物B换成叔丁基(4-(2-(5-硝基-1,3-二氧代异吲哚-2-基)乙酰胺基)氨基甲酸酯，其他反应条件参照实施例14，终产物为淡黄色固体粉末，产率78％。
检测验证：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),8.56(d,J＝2.1Hz,1H),8.36(t,J＝5.8Hz,1H),8.20(d,J＝8.1Hz,1H),7.76(s,3H),4.25(s,2H),3.11(q,J＝6.4Hz,2H),2.81(s,2H),1.51(dp,J＝21.8,7.8,7.3Hz,5H)；
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.43,166.17,166.09,152.09,136.81,133.57,130.36,125.25,118.57,41.13,39.03,38.66,26.52,24.98；
HRMS(ESI)：m/z caled for C14H16N4O5[M+H]+320.1121,found 320.1143。
此外，仿造案例16～19所述的制备方法，用不同中间物B可制得列于表2中所示其结构式中不同R1、R2、R3所构成的具有如式Ⅳ所示结构的异吲哚啉酮基衍生物34～99，133～198，232～297和331～396，其中，表格中的α代表基团，β代表基团。
表2
实施例3
本实施例提供一种实施例1所述异吲哚啉酮基衍生物的应用。
本实施例所述应用是将实施例1中所描述的具有式Ⅰ、或式Ⅱ、亦或式Ⅲ、再或式Ⅳ所示结构的异吲哚啉酮基衍生物用于番茄灰霉病、油菜菌核病、小麦赤霉病以及小麦纹枯病的防治。
为进一步帮助理解本实施例提供的技术方案以及本实施例的具体操作过程和能够获得的技术效果，以下，再通过具体的效果例对所述应用作进一步的说明，具体的，是以实施例2中描述的制备方法所获得的列于表1及表2中具有不同产物编号的异吲哚啉酮基衍生物进行实验进行说明。
效果例1、具有式Ⅰ、或式Ⅱ、亦或式Ⅲ、再或式Ⅳ所示结构的异吲哚啉酮基衍生物以番茄灰霉病菌为例其在番茄叶片上的防治效果
试验方法：
分别称取10mg的列于表1及表2中具有不同产物编号的异吲哚啉酮基衍生物并分别溶解于1ml的二甲基亚砜中配置成10,000μg/ml的母液，再用含有0.1％的曲拉通X-100(TritionX-100)的水溶液稀释成200μg/ml的药液；
在治疗试验中，选取新鲜的番茄叶片接种培养3天的5mm的灰霉菌饼，待叶片完全发病后浸入药液中，再放入光照培养箱中进行培养，如此操作每个处理设3次重复，其对照组则为含有0.1％的TritionX-100的水溶液，测量施药后5天的菌斑面积，计算其治疗防效(％)；
在保护试验中，将新鲜的番茄叶片浸入上述药液中5秒，然后取出并待其自然晾干后，接种培养3天的5mm灰霉菌饼，再置于25℃的恒温光照培养箱内进行培养，光照时长为8小时，然后观察其保护防效(％)。
试验结果：
试验结果数据列于表3之中，其中“/”前后所示数值分别对应表2或表3中该编号产物中具有2个不同取代基产物的治疗防效或保护防效。
表3
从表3所列数据可以看出：
列于表1及表2中具有不同产物编号的异吲哚啉酮基衍生物对番茄灰霉病都表现出一定的治疗防效和保护防效。
效果例2、具有式Ⅰ、或式Ⅱ、亦或式Ⅲ、再或式Ⅳ所示结构的异吲哚啉酮基衍生物以油菜菌核病菌为例其在油菜叶片上的防治效果
试验方法和所使用的药剂浓度与上述效果例1相同，所使用的油菜叶片采自田间植株，油菜叶片经药剂处理5天后，测量叶片上的病斑面积，计算其防治效果(％)。
试验结果数据列于表4之中。
表4
从表4所列数据中可以看出：
列于表1及表2中的部分具有不同产物编号的异吲哚啉酮基衍生物对油菜菌核病也表现出一定的治疗防效和保护防效。
需要说明的是：
虽然表4中列出的只是表1及表2中的部分产物的试验结果，但根据实际试验情况，可以得知列于表1及表2中的其他不同编号的异吲哚啉酮基衍生物对油菜菌核病也表现出一定的治疗防效和保护防效，在此只为简略其间而未作更为详细的说明。
效果例3、具有式Ⅰ、或式Ⅱ、亦或式Ⅲ、再或式Ⅳ所示结构的异吲哚啉酮基衍生物以小麦赤霉病菌为例其在小麦苗上的防治效果
试验方法和所使用的药剂浓度与上述效果例1相同，不同之处在于将小麦赤霉病菌的菌饼接种于小麦苗的茎基部，施药5天后，测量小麦苗茎基的病斑长度，计算其防治效果(％)。
试验结果数据列于表5之中。
表5
从表5所列数据中可以看出：
列于表1及表2中的部分具有不同产物编号的异吲哚啉酮基衍生物对小麦赤霉病也表具有一定的治疗防效和保护防效。
需要说明的是：
虽然表5中列出的只是表1及表2中的部分编号产物的试验结果，但根据实际试验情况可以得知，列于表1及表2中的其他不同编号的异吲哚啉酮基衍生物对小麦赤霉病也表现出一定的治疗防效和保护防效，在此只为简略其间而未作更为详细的说明。
效果例3、具有式Ⅰ、或式Ⅱ、亦或式Ⅲ、再或式Ⅳ所示结构的异吲哚啉酮基衍生物以小麦纹枯病菌为例其在小麦苗上的防治效果
试验方法和所使用的药剂浓度与上述效果例1相同，不同之处在于将小麦纹枯病菌的菌饼接种于小麦苗的茎基部，施药5天后，测量小麦苗茎基的病斑长度，计算防治效果(％)。
试验结果数据列于表6之中。
表6
从表6所列数据中可以看出：
列于表1及表2中的部分具有不同产物编号的异吲哚啉酮基衍生物对小麦纹枯病也具有一定的治疗防效和保护防效。
需要说明的是：
虽然表5中列出的只是表1及表2中的部分编号产物的试验结果，但根据实际试验情况可以得知，列于表1及表2中的其他不同编号的异吲哚啉酮基衍生物对小麦纹枯病也表现出一定的治疗防效和保护防效，在此只为简略其间而未作更为详细的说明。
综上所述，可以看出：
首先，本发明提供了一种以酰胺键为核心结构的新型系列异吲哚啉酮基衍生物，该新型系列异吲哚啉酮基衍生物通过取代或非取代的异吲哚啉酮基、氨基酸、生物胺等为原料合成制备得到；
其次，由于本发明提供的异吲哚啉酮基衍生物是通过取代或非取代的邻苯二甲酸酐与氨基酸反应生成具有异吲哚啉酮结构单元的化合物，然后与生物胺进行有机结合制备得到，因此，其制备方法相对简单，且原料易得、成本低廉，易于工业化生产，产率高，经济性好，极具推广应用价值；
再次，本发明提供的异吲哚啉酮基衍生物不仅对多种植物病害具有优越的防治效果，而且表现出良好的生物相容性，可促进生物细胞的自噬生理现象，其创新作用机制为异吲哚啉酮结构单元化合物在农业领域的应用开创了新的思路和方法。
在上述说明书的描述过程中：
术语“本实施例”、“本发明实施例”、“如……所示”、“进一步的”等的描述，意指该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中；
在本说明书中，对上述术语的示意性表述不是必须针对相同的实施例或示例，而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点等可以在任意一个或者多个实施例或示例中以合适的方式结合或组合；
此外，在不产生矛盾的前提下，本领域的普通技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合或组合。
最后应说明的是：
以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非是对其的限制，尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换，而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围，本领域技术人员根据本说明书内容所做出的非本质改进和调整或者替换，均属本发明所要求保护的范围。

Claims (24)

1.一种异吲哚啉酮基衍生物，其特征在于，为具有如下式Ⅰ、或式Ⅱ、亦或式Ⅲ、再或式Ⅳ所示结构的化合物：
其中：
R1为氢、氟、氯、硝基、甲氧基、甲基或氨基中的任意一种，或R1为取代及非取代的苯基，亦或R1为卤代及非卤代的含氧、氮、硫的五元或六元杂环基；
R2为C1～C10的饱和烷基，或R2为取代或非取代的苯基，亦或R2为含有氧、硫、氮的五元或六元杂环基，再或R2为基团且其中的Ra为卤代苯基、苄基、吡啶基、呋喃基、嘧啶基或五元环基中的任意一种；
R3为巯基，或R3为-(CH2)nNH2-基团且其中的n为1～5，亦或R3为基团且其中的Rb为磺酰基或三氟甲基；
Rc为甲基或卤代苯基。
2.如权利要求1所述的异吲哚啉酮基衍生物，其特征在于：
所述R1为取代及非取代的苯基中，其取代的苯基为卤代苯基或亦或为三氟甲基取代的苯基。
3.如权利要求2所述的异吲哚啉酮基衍生物，其特征在于：所述卤代苯基为
4.如权利要求1所述的异吲哚啉酮基衍生物，其特征在于：
所述R1为卤代或非卤代的含氧、氮、硫的五元或六元杂环基其为卤代或非卤代的吡啶基、嘧啶基或呋喃基。
5.如权利要求4所述的异吲哚啉酮基衍生物，其特征在于：
所述R1为卤代或非卤代的吡啶基、嘧啶基或呋喃基中，其卤代吡啶基为其卤代嘧啶基为
6.如权利要求1所述的异吲哚啉酮基衍生物，其特征在于：
所述R2为C1～C10的饱和烷基其为-CH2-或-(CH2)2-亦或为-(CH2)10-；
所述R2为取代或非取代的苯基中，其取代的苯基其为或为亦或为
所述R2为含有氧、硫、氮的五元及六元杂环基中，其含氮的五元杂环基为其含氮的六元杂环基为
7.如权利要求1所述的异吲哚啉酮基衍生物，其特征在于：所述R3为-(CH2)nNH2-基团其为-CH2NH2-基或-(CH2)2NH2-基。
8.一种权利要求1所述的异吲哚啉酮基衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下合成路线中的步骤a～b～c、或步骤a～b～d、亦或步骤a～b～d～e、再或步骤a～g～h且其中g步骤前还包括步骤f；
合成路线：
其中：
步骤a为取代或非取代的邻苯二甲酸酐与氨基酸进行胺解反应得到胺解物；
步骤b为所述胺解物与氯化亚砜在回流状态下进行酰化反应成为酰氯化胺解物即中间物A；
步骤c为所述酰氯化胺解物即中间物A与腐胺反应得到具有式Ⅰ所示结构的所述异吲哚啉酮基衍生物；
步骤d为所述酰氯化胺解物即中间物A与胱胺反应得到具有式Ⅱ所示结构的；所述异吲哚啉酮基衍生物；
步骤e为具有式Ⅱ所示结构的所述异吲哚啉酮基衍生物经第一基团衍生反应得到具有式Ⅲ所示结构的所述异吲哚啉酮基衍生物；
步骤g为所述胺解物与经步骤f即氨基保护反应得到的叔丁基羰基保护的腐胺在催化剂的作用下进行催化反应得到中间物B；
步骤h为中间物B经第二基团衍生反应得到具有式Ⅳ所示结构的所述异吲哚啉酮基衍生物。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a包括：
用取代或非取代的邻苯二甲酸酐与等当量的氨基酸在冰乙酸中进行胺解反应，反应结束后，加水形成混合溶液，然后将所述混合溶液经超声致使其产生固体析出，抽滤，得到白色固体，将固体烘干，即得所述胺解物。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于：
所述胺解反应其反应温度为100℃，其反应时长为3小时，且所述胺解反应采用硅胶薄层色谱进行点板跟踪，当反应体系中的取代或非取代的邻苯二甲酸酐其硅胶薄层色谱斑点消失，即为所述胺解反应结束。
11.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b包括：
将所述胺解物用二氯亚砜溶解，然后加热回流进行酰化反应得到黄色油状中间物A，其中，所述酰化反应其反应时长为2小时。
12.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤c包括：
在腐胺中，加入四氢呋喃作为溶剂，冰浴条件下滴加所述酰氯化胺解物即中间物A进行冰浴反应而后进行常温反应，反应结束后，得到常温反应产物，然后将所述常温反应产物通过打浆方法纯化，得到淡黄色粉末固体状的具有式Ⅰ所示结构的所述异吲哚啉酮基衍生物。
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于：
所述冰浴反应其时长为5分钟，所述常温反应其时长为2小时，且所述常温反应采用硅胶薄层色谱进行点板跟踪，当反应体系中的所述酰氯化胺解物即中间物A其硅胶薄层色谱斑点消失，即为所述常温反应结束。
14.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于：
所述打浆方法纯化是指在所述常温反应产物中加入乙酸乙酯得到乙酸乙酯混合物，然后将所述乙酸乙酯混合物置于高速磁力搅拌器中进行搅拌，再过滤去除固体杂质，再将过滤所得澄清液进行浓缩干燥即得已纯化的具有式Ⅰ所示结构的所述异吲哚啉酮基衍生物。
15.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤d包括：
在胱胺的4-二甲氨基吡啶溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，并在冰浴条件下缓慢滴加所述酰氯化胺解物即中间物A，然后，先冰浴反应再室温反应，反应结束后加入少量水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥、浓缩得到深黄色粗品产物，再通过硅胶柱层析法纯化粗品，得到黄色的粉末状固体，即具有式Ⅱ所示结构的所述异吲哚啉酮基衍生物。
16.如权利要求15所述的制备方法，其特征在于：
所述冰浴反应其时长为5分钟，所述常温反应其时长为3小时，且所述冰浴反应及所述常温反应皆在氮气保护下进行；
所述硅胶柱层析法纯化粗品其洗脱剂为二氯甲烷︰甲醇＝25︰1的混合溶剂。
17.如权利要求15所述的制备方法，其特征在于，所述步骤e既所述第一基团衍生反应包括：
取等摩尔量的具有式Ⅱ所示结构的所述异吲哚啉酮基衍生物与三乙胺和乙腈混合并冷却至-20℃，再将反应器抽真空，加入等摩尔比的三氟甲基碘烷，再向反应器中滴加硫代硫酸钠，先进行冰浴反应而后进行室温反应，反应进入终点，加入适量水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，再收集有机相干燥浓缩得到粗产物，使用柱层析法分离所述纯粗产物，即得棕色固体粉末状的具有式Ⅲ所示结构的所述异吲哚啉酮基衍生物。
18.如权利要求17所述的制备方法，其特征在于：
所述冰浴反应其时长为30分钟，所述常温反应通过硅胶薄层色谱进行点板跟踪，当反应体系中具有式Ⅱ所示结构的所述异吲哚啉酮基衍生物其硅胶薄层色谱斑点消失，即为所述常温反应结束；
所述柱层析法分离其固相为300目的硅胶，其洗脱剂为乙酸乙酯︰石油醚＝2︰1的混合液。
19.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤f包括：
在腐胺中加入二氯甲烷作为溶剂，冰浴条件下滴加1.5当量的叔丁基羰基，0℃反应12小时，反应结束后，用水和乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥、浓缩得到黄色油状液体即叔丁基羰基保护的腐胺。
20.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤g包括：
在所述胺解物与等当量的叔丁基羰基保护的腐胺中，加入二氯甲烷使其完全溶解，0℃条件下滴加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺与1-羟基苯并三氮唑所组成的催化剂进行冰浴下的催化反应，然后升至室温继续搅拌进行室温搅拌反应，反应结束后，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，静置分层，取有机相，再除去所述有机相中的二氯甲烷后得到粗产物，所述粗产物经柱层析后，得到浅黄色固体即中间物B。
21.如权利要求20所述的制备方法，其特征在于：
所述冰浴下的催化反应其反应时长为30分钟，所述室温搅拌反应其反应时长为18小时，且所述室温搅拌反应采用硅胶薄层色谱进行点板跟踪，当反应体系中的所述胺解物其硅胶薄层色谱斑点消失，即为所述室温搅拌反应结束；
所述柱层析其填充剂为300目的硅胶，其洗脱剂为二氯甲烷︰甲醇＝50︰1的混合液。
22.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤h包括：
在所述中间物B中加入含有体积百分比为20％三氟乙酸的二氯甲烷溶液，搅拌中进行所述第二基团衍生反应，反应结束，用质量/体积百分比浓度为15％(w/v)的氢氧化钠水溶液调节反应体系至弱碱性，再用乙酸乙酯和水的混合液进行萃取，收集有机相并将所述有机相过滤、干燥、浓缩得到黄色固体产物，即具有式Ⅳ所示结构的所述异吲哚啉酮基衍生物。
23.如权利要求22所述的制备方法，其特征在于：
所述第二基团衍生反应其反应时长为3～4小时，且所述第二基团衍生反应采用硅胶薄层色谱进行点板跟踪，当反应体系中的中间物B其硅胶薄层色谱斑点消失，即为所述第二基团衍生反应结束。
24.一种异吲哚啉酮基衍生物的应用，其特征在于：
所述应用是将权利要求1所述具有式Ⅰ、或式Ⅱ、亦或式Ⅲ、再或式Ⅳ所示结构的化合物用于番茄灰霉病、油菜菌核病、小麦赤霉病以及小麦纹枯病的防治。
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