JP3019265B2

JP3019265B2 - ６―アミノオクタヒドロインドリジントリオールの誘導体

Info

Publication number: JP3019265B2
Application number: JP3509415A
Authority: JP
Inventors: サイーホリウ，ポール; シングカング，モインダー
Original assignee: メレルダウファーマス―ティカルズインコーポレイテッド
Priority date: 1990-06-04
Filing date: 1991-05-08
Publication date: 2000-03-13
Anticipated expiration: 2015-03-13
Also published as: DK0532530T3; FI97226C; HU212579B; DE69126978T2; CA2082820C; CA2082820A1; KR930700502A; ES2106080T3; DE69126978D1; KR100195421B1; WO1991018598A1; EP0532530B1; GR3025044T3; AU641771B2; NO924670D0; US5079254A; EP0532530A1; ATE155685T1; AU7874391A; HUT62585A

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景 A.化学いくつかのオクタヒドロインドリジンの多官能性誘導
体が天然の源から単離されており、文献に記載されてい
る。広範囲に調査されたそのような化合物の一つは、カ
スタノスペルマムオーストラーレ（Castanospermum aus
trale）の種子から単離され、以下の構造式を有するアルカロイドであるカスタノスペルミンであ
る。

系統命名ではこの化合物は以下のようにいくつかの方
法で命名できる：［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］
−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール又
は（1S,6S,7R,8R,8aR）−1,6,7,8−テトラヒドロキシイ
ンドリジン又は1,2,4,8−テトラデオキシ−1,4,8−ニト
リロ−Ｌ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−オクチトール。
「カスタノスペルミン」という用語又は第一の系統名が
以下に記載される上記の基本構造を有する化合物をさす
のに使用される。

B.有用性ヘキソサミニダーゼ（β−Ｎ−アセチル−グルコサミ
ニダーゼ及びβ−Ｎ−アセチル−ガラクトサミニダー
ゼ）は、脂質結合及び蛋白結合オリゴサッカライドの末
端に結合したβ−Ｎ−アセチル−ヘキソサミン類の加水
分解を触媒することがわかっている。殆どの細胞表面糖
脂質類及び糖蛋白質類は細胞増殖、分化、及び悪性の形
質転換の間に変更され、そしてこれにはそのようなヘキ
ソサミニダーゼで触媒された加水分解が関与し得る。細
胞中のそのような構造的及び機能的な変化は複数の場所
で起こり得るものであり、腫瘍細胞のグリコシダーゼ水
準における変化から生じ得る。制御されない細胞増殖、
侵入力及び転移を究極的に生じる腫瘍細胞によって表わ
される挙動の変化の多くは、悪性腫瘍（癌）中における
細胞表面変化に帰するものとされてきた。特定していえ
ば、化学物質又はウイルスによる細胞の発癌性の形質転
換に関連して、全細胞のリソゾームヒドロラーゼ活性の
増加がしばしば観測される。

より詳しくいえば、正常な又は腫瘍を有しているラッ
トやマウスからの血清を使用する試験において、５〜10
倍高いヘキソサミニダーゼ（β−Ｎ−アセチル−グルコ
サミニダーゼ）水準が、腫瘍を有している動物で観測さ
れる。［R.J.バーナッキ（Bernacki）らCancer and Met
astasis Review（癌と転移の評論）4,81（1985）］。同
様に、β−Ｎ−アセチル−グルコサミニダーゼのより高
い水準が肝臓、胃腸、人の回腸の癌、乳癌及び産科的な
癌を有する癌の患者の血清又は尿中に見出される。［H.
B.ボスマン（Bosmann）らRes.Commum.Pathol.Pharmal.1
2,499（1975）;C.H.ロ（Lo）等、J.Med.9.313（197
8）］。従って、これを基にしてヘキソサミニダーゼ類
の阻害は癌の治療に対する別の方法を提供するであろ
う。特にヘキソサミニダーゼの阻害剤である、２−アセ
トアミドグルカールがリューイス（Lewis）の肺癌細胞
を移植した雌のマウスの寿命を63％増加させることがわ
かった（バーナッキ（Bernacki）の93ページ）。

本発明の記載本発明はオクタヒドロインドリジンのある種の置換誘
導体に関するものであり、より詳しくは置換基がカスタ
ノスペルミンの置換基と同じ位置にあって、カスタノス
ペルミンの置換基と同じ立体配置を有するオクタヒドロ
−1,7,8−インドリジントリオールの６−アミノ−置換
誘導体に関するものである。詳しくは本発明は次の一般
式を有する化合物に関する。

式中ＲはC_1-10アルカノイルであり、Ｒ′、Ｒ″、及
びＲ′′′は独立に水素C_1-10アルカノイル又はベンゾ
イルである。

上に述べたC_1-10アルカノイル基は、直鎖又は分枝鎖
であり得、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、ヘキサノイル、オクタノイル及びデ
カノイルで例示され得る。

上記化合物の製薬上受け入れられる酸との酸付加塩
は、本発明の目的に対しアミンと均等である。そのよう
な塩の例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、
燐酸などの酸との塩；有機カルボン酸例えば酢酸、プロ
ピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン
酸、コハク酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン
酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン
酸及びジヒドロキシマレイン酸、安息香酸、フェニル酢
酸、４−アミノ安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、ア
ントラニル酸、桂皮酸、サルチル酸、４−アミノサルチ
ル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香
酸、マンデン酸などの酸との塩；そして有機スルホン
酸、例えばメタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン
酸との塩である。そのような塩は本発明のアミンと適当
な酸から標準の手順によって得ることができる。

本発明の好ましい化合物はＲ′、Ｒ″及びＲ′′′が
水素である化合物である。

本発明の範囲内の、そして有用な特定の化合物のいく
つかの例は以下のものである。

［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−６−アセトア
ミドオクタヒドロ−1,7,8−インドリジントリオール
７−アセテート［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−６−アセトア
ミドオクタヒドロ−1,7,8−インドリジントリオール
７−ブチレート［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−６−アセトア
ミドオクタヒドロ−1,7,8−インドリジントリオール
７−ベンゾエート［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−６−アセトア
ミドオクタヒドロ−1,7,8−インドリジントリオール
1,8−ジアセテート［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−６−アセトア
ミドオクタヒドロ−1,7,8−インドリジントリオール
1,8−ジベンゾエート［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−６−アセトア
ミドオクタヒドロ−1,7,8−インドリジントリオール
1,7,8−トリアセテート［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−６−アセトア
ミドオクタヒドロ−1,7,8−インドリジントリオール
７−ベンゾエート 1,8−ジアセテート［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−６−ブチラミ
ドオクタヒドロ−1,7,8−インドリジントリオール本発明のアミド類は式の６−アミノオクタヒドロインドリジンと、式Ｒ−Ｘの
酸ハロゲン化物、又は式R₂Oの酸無水物（式中Ｒは上に
定義の通りでありＸは塩素又は臭素である）との、水の
存在下での反応によって製造され、対応するアミドを与
える。このアミドは次に更に同じ酸ハロゲン化物又は酸
無水物と無水条件下で反応され、エステル混合物を与
え、これらはクロマトグラフィーで分離される。酸ハロ
ゲン化物又は酸無水物の量の制御が、生じるエステル化
の程度を決定し、大量ではより多くのエステル化を与え
る。別の方法としてそのようなエステルは上で使用した
アミノ出発物質の製造に対し、以下に記載されるものと
類似の一連の標準の保護及び脱保護反応によっても得る
ことができる。

上に示されたアミン出発物質は一般に単離形では使用
されず、触媒として炭素状パラジウムを用いて対応する
アジドの接触的な水素添加によってその場で製造され、
そして生じるアミンの溶液が上記のように使用される。
その場合にヒドロキシル基がエステル化されているアジ
ドは、対応するエステル生成物を与えるために使用する
ことができるが、任意の７−エステルの場合には、アシ
ル基はアミンが形成されたときに窒素に移動し、遊離の
７−ヒドロキシル基を有する対応するアミドを与える。

上に述べたアミン／アジド出発物質は一連の反応でカ
スタノスペルミンから得ることができるが、これらの反
応で１−、７−及び８−ヒドロキシ基は種々の適当な方
法で保護され、一方６−ヒドロキシ官能基は望むように
変換される。例えばカスタノスペルミンがピリジン中で
塩化ベンゾイルと反応させられて、カスタノスペルミン
6,7−ジベンゾエートを与える。このジベンゾエートは
次に２−メトキシプロペン又は１−メトキシシクロヘキ
セン及び酸と反応させられ、1,8−Ｏ−イソプロピリデ
ン又は1,8−Ｏ−シクロヘキシリデン基を導入し、そし
て２つのベンゾエートエステル基は水酸化ナトリウムな
どの塩基での加水分解により又は触媒としてナトリウム
又はカルシウムアルコキシドでのエステル交換により除
去される。生じる6,7−ジヒドロキシ化合物は第３級ア
ミン、例えばトリエチルアミンの存在下でのベンジロキ
シカルボニルクロライドと反応させられ対応する６−Ｏ
−ベンジロキシカルボニル化合物を与え、これはまだ遊
離の７−ヒドロキシル基を含有している。

生じる７−ヒドロキシ化合物を次に第３級アミンの存
在下で芳香族酸塩化物と反応させて対応する７−エステ
ルを得る。４−ブロモベンゾイルクロライドはこの反応
で有利である。なぜならば、これは塩化ベンゾイルなど
の酸塩化物よりも反応性であるからである。しかし塩化
ベンゾイル又は類似の酸ハロゲン化物も使用することが
できる。

ケタール基は次にこの化合物をメタノール性塩化水素
で処理することによって除去することができ、生じる1,
8−ジヒドロキシ化合物はピリジン中で無水酢酸と反応
させられ、対応する1,8−ジアセテートを得る。別の方
法として、ケタール基は６−Ｏ−ベンジロキシカルボニ
ルエステルが形成された後に除去することができ、生じ
る1,7,8−トリヒドロキシ化合物はピリジン中で過剰の
無水酢酸と反応させ、1,7,8−トリアセテートを得る。
いずれの場合にも遊離のヒドロキシル基を有さないベン
ジルカーボネートが次にシクロヘキセンの存在下で木炭
上のパラジウム触媒を用いて水素添加させる。これは対
応する遊離６−ヒドロキシ化合物を与え、そしてもし４
−ブロモベンゾエートが使用されるならば、臭素が同時
に水素添加分解で除去される。６−ヒドロキシル基は次
に塩化メタンスルホニルと反応させ、対応する６−メタ
ンスルホネートを与える。この６−スルホネートを次に
２−ブタノン中のヨウ化ナトリウムと反応させ、対応す
る６−ヨウ化物を与え、これは反対の立体配置を有して
おり、そしてこのヨウ化物を更にナトリウムアジドと反
応させて所望の６−アジドを与え、ここでこのアジドの
立体配置はカスタノスペルミン中のもともとの６−ヒド
ロキシル基と同じである。このアジドを次に強塩基で、
例えばメタノール中のナトリウムメトキシドで処理し、
他の３つの位置におけるエステル基を除去する。

本発明に従う化合物はそれらの薬理活性の結果有用で
ある。従ってこれらは細胞外及び細胞内の炭水化物代
謝、グリコシルトランスフェラーゼ及びグルコシダーゼ
をも阻害する。更にこれらは、糖蛋白及びキチンの生合
成に影響を与え、そして殺菌剤、静細菌剤、免疫調整剤
及び殺虫剤として作用する。この化合物は更にヘキソサ
ミニダーゼ阻害剤として記載することができる。

上記性質に基づいて、本発明の化合物は次の病気の処
置に使用できる。糖尿病前期、胃炎、便秘症（腸閉
塞）、カリエス（骨瘍）、アテローム性動脈硬化症、糖
尿病、過リポ蛋白血症、又はヘキソサミニダーゼによっ
て制御される腫瘍。

本発明の化合物によるヘキソサミニダーゼ活性の阻害
は最終合計容量200μｌを有する反応混合物中で４−ニ
トロフェニル−Ｎ−アセチル−β−グルコサミニド基質
を使用し、そして96個のウエルのミクロプレートを使用
する次の試験手順によって実証することができる。予備
スクリーンにおいて試験化合物は対照試料と共に0.1か
ら100μg/mLの濃度範囲にわたって試験される。詳しく
言えば、試験化合物は個々のウエルに加えられ合計容量
100μｌにされる。各ウエルに25μｌの1Mクエン酸ナト
リウム緩衝液pH4.5と10mMクエン酸ナトリウムpH4.5中の
25μｌの酵素（1mμ）を加える。これらの物質を混合
し、室温で10分間培養する。次に50μｌの10mM基質（４
−ニトロフェル−Ｎ−アセチル−β−グルコサミニド、
シグマ＃Ｎ−91376）が加えられ、混合物を37℃で30分
間培養する。反応を次に100μｌの２％炭酸ナトリウム
を加えることによって停止させ、４−ニトロフェノール
の放出による黄色をエリサリーダーで405nmで読む。こ
の予備スクリーンで得た結果を次に試験し、そしてもし
阻害が起きたならばこの手順をより狭い範囲にわたって
いくつかの濃度を用いて繰り返し、IC₅₀のより正確な測
定を与える。この方法で［1S−（１α,6β,7α,8β,8a
β）］−６−アセトアミドオクタヒドロ−1,7,8−イン
ドリジントリオールが試験されたとき、これはIC₅₀値0.
1μg/mLを人の胎盤と豚の胎盤からのヘキソサミニダー
ゼの阻害に対し示した。

本発明は又、人を含めた哺乳類中のヘキソサミニダー
ゼ活性を阻害する方法に関し、そのような阻害を必要と
する対象の内部に有効量の本発明のオクタヒドロインド
リジンを投与することからなる。年齢、患者の体重と症
状、関与する病気の性質とひどさを考慮し、そしてよく
基礎が固まった熟練者の判断を使用することによって、
各個人の場合における投与量と投与計画に注意深い考慮
がなされるべきであるが、適量は通常は１日当り、体重
kg当り約１ないし約1x10⁴SIUの範囲である。ある場合に
は適当な効果はこれよりもより低い投与量で達成される
一方、他の場合にはより多量の投与が必要である。

上の目的に本発明の化合物を使用する場合、活性成分
は好ましくは製薬担体及び約５から約90重量％の本発明
の化合物又はその製薬上受け入れられる塩を含む組成物
として活性成分は取り込まれる。製薬上の担体という用
語は動物に内部投与するために製薬上の活性化合物を処
方するのに有用な既知の製薬上の賦形剤を指し、使用条
件下で実質的に無毒で非刺激性のものをいう。組成物は
錠剤、カプセル、エルキシル、シロップ、エマルジョ
ン、分散剤、水和剤及び発泡粉末、及び静脈内及び腹腔
内注射に適した溶液の調製に対して知られた技術によっ
て製造することができ、望まれる組成物の特定の形態の
製造に有用であることが知られている適当な賦形剤を含
有できる。適当な製薬上の担体及び処方技術は標準の教
科書、例えばペンシルバニア州イーストンのマックパブ
リッシングカンパニーのレミントンズファーマスティカ
ルサイエンシズ中に見ることができる。

次の実施例は本発明を説明するために与えられるが、
いかなることがあっても制限するものと解釈されるべき
ではない。

実施例1A カスタノスペルミン（1.89g）を10mLのピリジンの攪
拌溶液に加え、氷浴中で０℃に冷却した。混合物に塩化
ベンゾイル3.0gを滴下し、生じる懸濁液を７日間０〜４
℃で保った。水10mLを加え、混合物を真空で蒸発乾固し
た。生じる残留物を1:1の水：酢酸エチル（100mL）中に
溶解し、相を分離した。水層を再度100mLの酢酸エチル
で抽出した。有機抽出物を一緒にしシロップに濃縮した
が、これは薄層クロマトグラフィ（1:1 酢酸エチル：
ヘキサン、シリカゲル、Rf＝0.42及びRf＝0.11）によっ
て２つの主要な成分の混合物であることが示された。混
合物を分離用の高圧液体クロマトグラフィ（シリカゲ
ル、1:1 酢酸エチル：ヘキサン）で分離し、1.9g（48
％）のより極性の［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］
−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール
6,7−ジベンゾエートを融点約79〜81℃の乾燥フォーム
として得た。NMR（DMSO-d₆／D₂O）δ1.5-2.3（m,5H）,
3.0-3.4（m,2H）,3.9（t,1H）,4.2（m,1H,C₁‐H）,5.15
（m,1H,C₆‐H）,5.3（t,1H,C₇‐H）,7.4-8.0（m,10H,ア
リール）。MS（FAB-Xe）398（MH⁺）,380（MH⁺‐H₂O）,2
76（MH⁺‐PhCO₂H）。より極性の少ない成分（Rf＝0.4
2）が乾燥フォームとして単離され、融点が約75〜78℃
であり、これは［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−
オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール 6,
7,8−トリベンゾエートであった。

実施例1B カスタノスペルミン（38g）を250mLのピリジンに加
え、混合物を０℃で冷却する一方、27.9gの塩化ベンゾ
イルを滴下した。この滴下が完了した後に、混合物を室
温で４時間攪拌し、次に再度０℃で冷却した。追加の2
7.9gの塩化ベンゾイルを加え、混合物を室温で６日間攪
拌した。20mLの水で希釈した後に混合物を真空で蒸発乾
固しシロップ状の金色の残留物を残し、これを激しく10
0mLの3N塩酸及び400mLの塩化メチレンとともに攪拌し
た。形成した白色の無定形の固体は［1S−（１α,6β,7
α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジ
ンテトロール 6,7−ジベンゾエート塩酸塩であり、こ
れは瀘過で分離されて乾燥され、融点229〜231℃の固体
を得た。

実施例２ 5.0gの［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−オクタ
ヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール 6,7−ジベ
ンゾエート塩酸塩、100mLの1,2−ジメトキシエタン、22
mLの２−メトキシプロペン及び0.22gの４−トルエンス
ルホン酸モノハイドレートの混合物を攪拌しながら1.5
時間還流して透明な溶液を得た。反応を25℃に冷却し、
30mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び60mLの水で希
釈した。この溶液を次に塩化メチレンで２回抽出し一緒
にした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒
を真空で蒸発させ、明るい緑色のフォームを得た。この
物質はペンタンから再結晶され、［1S−（１α,6β,7
α,8β,8aβ）］−1,8−Ｏ−イソプロピリデンオクタヒ
ドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール 6,7−ジベン
ゾエートを融点約132〜133℃の白色の結晶として得た
（78.6％収率）。

［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−1,8−Ｏ−イソ
プロピリデンオクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテ
トロール 6,7−ジベンゾエート（11.07g、25.3mmol）
をメタノール（150mL）に加え、室温で攪拌した。上の
スラリーに25滴のナトリウムメトキシド（メタノール中
25％溶液）を加え、混合物を窒素雰囲気下で20時間攪拌
した。メタノール性溶液をガム状シロップに蒸発させ、
ガム状シロップはフラッシュクロマトグラフィにかけら
れて（シリカゲル、溶離剤は8/2酢酸エチル／メタノー
ル）、乾燥したフォーム状の固体として［1S−（１α,6
β,7α,8β,8aβ）］−1,8−Ｏ−イソプロピリデンオク
タヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロールを得た
（5.23g、90％）。¹H NMR（CDCl₃）δ1.39（s,3H）,1.4
1（s,3H）,1.9（m,1H）,2.25（m,1H）,2.8（m,2H）,3.0
（m,2H）,3.25（dd,1H）,3.5（dd,1H）,3.65（t,1H）,
3.8（m,1H）,4.5（t,1H）。MS（CI-CH₄）230（MH⁺）。

実施例３トリエチルアミン（10.2g、100mmol）及びN,N−ジメ
チルアミノピリジン（0.3g）を含有する塩化メチレン
（300mL）中の、［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−
1,8−Ｏ−イソプロピリデンオクタヒドロ−1,6,7,8−イ
ンドリジンテトロール（11.0g、48mmol）の溶液に滴下
によりベンジルクロロホルメート（17g、100mmol）を加
えた。１時間攪拌後、水（50mL）を加え、相を分離し
た。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（300mL）
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し蒸発させてシロ
ップ状の残留物を得た。残留物をフラッシュクロマトグ
ラフィで精製し（1:1 酢酸エチル：ヘキサン）極性の
より少ない成分として油状の1,8−Ｏ−イソプロピリデ
ン−6,7−ジ−Ｏ−カルボベンジルオキシ−カスタノス
ペルミン（3.8g,16％）を得た。より極性の成分［1S−
（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−1,8−Ｏ−イソプロピリ
デンオクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール
６−ベンジルカーボネート（12.2g、70％）が濃厚な
油として単離された。¹H NMR（CDCl₃）δ1.4（2s,2x3
H）,1.9（m,1H）,2.2（m,1H）,2.8-2.9（m,2H）,3.0
（m,2H）,3.4（dd,1H）,3.7（m,2H）,4.5（m,1H）,4.8
（m,1H）,5.2（s,2H）,7.3-7.4（m,5H）。MS（CI-CH₄）
364（MH⁺）,346（MH⁺‐H₂O）。

実施例４塩化メチレン50mL中の［1S−（１α,6β,7α,8β,8a
β）］−1,8−Ｏ−イソプロピリデンオクタヒドロ−1,
6,7,8−インドリジンテトロール６−ベンジルカーボ
ネート（1.45g、4mmol）の溶液にトリエチルアミン（0.
6g、6mmol）、N,N−ジメチルアミノピリジン（100mg）
及び４−ブロモベンゾイルクロライド（1.27g、5.8mmo
l）加え、混合物を室温で18時間攪拌した。水（20mL）
の添加の後、層を十分に混合して分離した。有機層を塩
水（20mL）で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（20
mL）で洗浄し、最後に乾燥した（MgSO₄）。溶媒を有機
層から蒸発させるとシロップ状の残留物が得られ、これ
をエーテル（40mL）に溶解した。冷却しそしてゆっくり
と蒸発させると［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−
1,8−Ｏ−イソプロピリデンオクタヒドロ−1,6,7,8−イ
ンドリジンテトロール６−ベンジルカーボネート７
−（４−ブロモベンゾエート）が無色の針状物として結
晶化し、これを集めた（1.83g、84％）。融点139-141
℃。IR（KBr）1744cm^-1（Ｃ＝Ｏ）；¹H NMR（CDCl₃）δ
1.25（s,3H）,1.35（s,3H）,1.8-2.3（m,2H）,2.8-3.4
（m,5H）,3.9（t,1H）,4.55（m,1H）,5.05（s,2H）,5.1
（m,1H,H₆）,5.3（t,1H,H₇）,7.1-7.4（m,5H）,7.55
（d,2H）,7.9（d,2H）。MS（CI-CH₄）546（MH⁺）,488
（MH⁺‐CH₃COCH₃）。

実施例５メタノール20mL中の［1S−（１α,6β,7α,8β,8a
β）］−1,8−Ｏ−イソプロピリデンオクタヒドロ−1,
6,7,8−インドリジンテトロール６−ベンジルカーボ
ネート７−（４−ブロモベンゾエート）（2.2g、4.03
mmol）の攪拌懸濁液にメタノール（10mL）中の乾燥塩化
水素の飽和溶液を加え、混合物を室温で２時間保った。
溶媒を乾燥窒素の流れで蒸発させ、生じる残留物を酢酸
エチル10mLと塩化メチレン50mLの混合物中に溶解した。
有機溶液を２度飽和炭酸水素ナトリウム溶液20mLで洗浄
した。有機層をMgSO₄で乾燥しゆっくりと蒸発させると
無色の固体として［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］
−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール
６−ベンジルカーボネート７−（４−ブロモベンゾエ
ート）が結晶化した（1.84g、90％）。融点181-4℃。IR
（KBr）1744,1716cm^-1（Ｃ＝０）；¹H NMR（CDCl₃）δ
1.8-2.4（m,5H）,3.2（m,1H）,3.4（dd,1H）,4.0（m,1
H）,4.45（m,1H）,5.05（s,2H）,5.1-5.2（m,2H）,7.1-
7.9（m,9H,アリール）。MS（CI-CH₄）506（MH⁺）,488
（MH⁺‐H₂O）,354（MH⁺‐PhCH₂‐O-COOH）。

実施例６ピリジン5mL中の［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］
−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール
６−ベンジルカーボネート７−（４−ブロモベンゾエ
ート（510mg、1mmol）の溶液に滴下により無水酢酸（1m
L、10.6mmol）の溶液を滴下し、混合物を攪拌下で３日
間室温で保った。生じる混合物を真空で蒸発乾固し、残
留物を酢酸エチル100mL中に再溶解した。有機溶液を塩
水50mLで洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液50mLで洗
浄し、最後に乾燥したMgSO₄で乾燥した。上記の抽出物
から溶媒を蒸発させると、黄色味を帯びた油、［1S−
（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ−1,6,7,8
−インドリジンテトロール 1,8−ジアセテート６−
ベンジルカーボネート７−（４−ブロモベンゾエー
ト）を得た（500mg、85％）。TLCで純粋（R_F＝0.33、シ
リカゲルTLC、1:2 酢酸エチル：ヘキサン）。IR（KB
r）1754cm^-1（Ｃ＝Ｏ）；¹H NMR（CDCL₃）δ1.85（s,3
H）,1.90（m,1H）,2.05（s,3H）,2.2-2.5（m,4H）,3.25
（dd,1H）,3.5（dd,1H）,5.05（s,2H）,5.1（m,1H）,5.
25-5.50（m,3H）,7.1-7.3（m,5H）,7.5-7.6（d,2H）,7.
8（d,2H）。MS（CI-CH₄）590（MH⁺）,530（MH⁺‐CH₃CO₂
H）。

実施例７シクロヘキサン25mLを含有しているメタノール25mL中
の［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ
−1,6,7,8−インドリジンテトロール 1,8−ジアセテー
ト６−ベンジルカーボネート７−（４−ブロモベン
ゾエート）（2.8g、4.75mmol）の溶液に、10％Pd/C（30
0mg）とエタノール（2mL）の混合物を加えた。生じる混
合物を攪拌し、還流下で６時間加熱した。冷却後溶液を
セライトを通して濾過し、瀘液を蒸発乾固した。生じる
残留物を酢酸エチル200mL中に溶解し、飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液50mLで２度洗浄した。有機層をMgSO₄で乾
燥し真空で蒸発して［1S−（１α,6β,7α,8β,8a
β）］−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロ
ール 1,8−ジアセテート７−ベンゾエートを油とし
て生じた（1.62g、91％）。IR（KBr）1738cm^-1（Ｃ＝
Ｏ）；¹H NMR（CDCl₃）δ1.8（s,3H）,2.0（s,3H）,1.7
-2.5（m,5H）,3.0-3.4（m,2H）,3.9（m,1H）,4.8-5.4
（m,3H）,7.3-7.6（m,3H）,7.9-8.1（m,2H）;MS（CI-CH
₄）378（MH⁺）,360（MH⁺‐H₂O）,318（MH⁺‐CH₃CO
₂H）。

実施例８トルエチルアミン1.0mLを含有している塩化メチレン
とテトラヒドロフランの2:1混合物30mL中の［1S−（１
α,6β,7α,8β,8aβ）］−オクタヒドロ−1,6,7,8−イ
ンドリジンテトロール 1,8−ジアセテート７−ベン
ゾエート（0.80g、2.1mmol）の溶液に、塩化メタンスル
ホニルの溶液（0.5mL、6.5mmol）を滴下した。30分間攪
拌後、反応混合物を塩化メチレン30mLで希釈し、塩水10
0mLで洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液100mLで洗浄
し、再度塩水100mLで洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し
真空で蒸発させ、油として６−メタンスルホネートを得
た。粗生成物を２−ブタノール25mL中に再溶解し、ヨウ
化ナトリウム（1.0g、6.67mmol）を加えて混合物を還流
下に攪拌しながら４時間加熱し、それによって全てのメ
タンスルホネートが極性のより低い物質に変換された
（1:2酢酸エチル：ヘキサン、シリカゲルTLC）。混合物
を冷却し蒸発乾固させた。残留物を20mLの塩水を含有し
ている酢酸エチル100mL中に溶解した。有機層を連続し
て10％重亜硫酸ナトリウム溶液50mL、飽和炭酸水素ナト
リウム溶液50mL及び塩水50mLで洗浄した。MgSO₄で乾燥
後有機溶液を蒸発させて、油（0.79g、86％）として６
−デオキシ−６−ヨード化合物を得た。粗ヨード誘導体
をナトリウムアジド（0.2g）を含有しているジメチルホ
ルムアミド10mL中に溶解した。混合物を攪拌し、85〜90
℃で６時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル100m
Lで希釈し、50％飽和塩水で洗浄した（2x100mL）。有機
層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィで精製し、油
として６β−アジド−６−デオキシ誘導体、すなわち
［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−６−アジドオク
タヒドロ−1,7,8−インドリジントリオール 1,8−ジア
セテート７−ベンゾエートを得た（0.49g、75％）。I
R（KBr）2106cm^-1(-N₃）,1740cm^-1（Ｃ＝Ｏ）；¹H NMR
（CDCl₃）δ1.8（s,3H）,2.0（s,3H）,1.9-2.4（m,5
H）,3.0-3.9（m,3H）,5.1-5.7（m,3H）,7.2-7.6（m,3
H）,7.8-8.1（m,2H）。MS（CI-CH₄）403（MH⁺）,360（M
H⁺‐HN₃）,343（MH⁺‐CH₃CO₂H）。

実施例９メタノーネル中の［1S−（１α,6β,7α,8β,8a
β）］−６−アジドオクタヒドロ−1,7,8−インドリジ
ントリオール 1,8−ジアセテート７−ベンゾエート
（0.49g）の溶液にメタノール中の25％ナトリウムメト
キシドの２滴を加え、混合物を室温で18時間攪拌した。
反応混合物を蒸発乾固し、水10mL中に再溶解した。水溶
液を酢酸エチル（各々20mL）で２回洗浄し、10％Pd/C
（100mg）と混合した。混合物を2.7気圧で18時間水素添
加し瀘過した。［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−
６−アミノオクタヒドロ−1,7,8−インドリジントリオ
ールを含有している透明な水性の瀘液をアセトン10mLで
希釈し、そして無水酢酸５滴を加えた。２日間室温で攪
拌後、混合物を真空で蒸発乾固し、残留物をメタノール
中に再溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィにか
け（シリカゲル、溶離剤（3/7）メタノール／酢酸エチ
ル）、無色の固体として［1S−（１α,6β,7α,8β,8a
β）］−６−アセトアミドオクタヒドロ−1,7,8−イン
ドリジントリオールを得た（215mg、83％）。融点199-2
03℃（分解を伴う）。IR（KBr）3600-3100cm^-1（br,−O
H）,1636cm^-1（−Ｃ＝Ｏ）；¹H NMR（D₂O）δ1.6-1.8
（m,1H）,1.9-2.1（m,5H）,2.15-2.4（m,2H）,3.0-3.15
（m,2H）,3.4（t,J_6,7＝10Hz,1H,H₇）,3.65（t,J_7,8＝9
Hz,1H,H₈）,3.85（m,1H,H₆）,4.4（m,1H,H₁）。MS（CI-
CH₄）231（MH⁺）,213（MH⁺‐H₂O）。この化合物は次の
構造式を有していた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者カング，モインダーシングアメリカ合衆国 45242 オハイオ州シンシナチエデントンレイン 4476 (56)参考文献欧州公開297534（ＥＰ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 471/04 104 A ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式［式中、ＲはC_1-10アルカノイルであり、Ｒ′、Ｒ″、
及びＲ′′′は独立に水素、C_1-10アルカノイル又はベ
ンゾイルである］の化合物。
【請求項２】［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−６
−アセトアミドオクタヒドロ−1,7,8−インドリジント
リオールである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】有効量の式［式中、ＲはC_1-10アルカノイルであり、Ｒ′、Ｒ″、
及びＲ′′′は独立に水素、C_1-10アルカノイル又はベ
ンゾイルである］の化合物のヘキソサミニダーゼ活性阻
害有効量を含んでいる、哺乳類のヘキソサミニダーゼ活
性阻害剤。
【請求項４】化合物が［1S−（１α,6β,7α,8β,8a
β）］−６−アセトアミドオクタヒドロ−1,7,8−イン
ドリジントリオールである請求項３に記載の阻害剤。
【請求項５】式［式中、ＲはC_1-10アルカノイルであり、Ｒ′、Ｒ″、
及びＲ′′′は独立に水素、C_1-10アルカノイル又はベ
ンゾイルである］の化合物を製造する方法において、式の化合物を式Ｒ−Ｘの酸ハロゲン化物又は式R₂Oの酸無
水物から選択されるアシル化剤、［式中Ｒは上に定義の
通りでありＸは塩素又は臭素である］と水の存在下で反
応させて本発明の対応するアミドを与え、続いて更に同
じ酸ハロゲン化合物又は酸無水物と無水条件下で反応さ
せ、本発明のエステルを得ることからなる方法。
【請求項６】［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−６
−アミノオクタヒドロ−1,7,8−インドリジントリオー
ルを水の存在下で無水酢酸と反応させることからなる
［1S−（１α,6β,7α,8β,8aβ）］−６−アセトアミ
ドオクタヒドロ−1,7,8−インドリジントリオールを製
造する請求項５に記載の方法。