FI106028B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bisyklisten geldanamysiinjohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bisyklisten geldanamysiinjohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI106028B FI106028B FI941580A FI941580A FI106028B FI 106028 B FI106028 B FI 106028B FI 941580 A FI941580 A FI 941580A FI 941580 A FI941580 A FI 941580A FI 106028 B FI106028 B FI 106028B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- demethoxy
- imidazo
- prepared
- formula
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
1 106028
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bisyklisten geldanamysiinijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee uusien bisyklisten geldana-5 mysiinijohdannaisten valmistusta. Nämä yhdisteet ovat terapeuttisesti käyttökelpoisia onkogeenituotteiden estäjinä ja kasvaimia estävinä aineina.
Tämän keksinnön mukaiset bisykliset ansamysiinit on johdettu antibioottisesta geldanamysiinistä, jonka tiede- 10 tään olevan käyttökelpoinen tiettyjä mikro-organismeja, pääasiassa hiivoja ja sieniä, vastaan. Geldanamysiiniin viitataan US-patentissa 3 595 955. Geldanamysiinin puolisynteettisiä johdannaisia ja niiden käyttöä kasvaimia estävinä aineina on kuvattu JP-patenttihakemuksessa 15 88 041 885, joka julkaistiin 19. elokuuta 1988, JP-patent tihakemuksessa 56 100 766, joka julkaistiin 12. elokuuta 1981, sekä JP-patenttihakemuksessa 89 002 593, joka julkaistiin 18. tammikuuta 1989.
Keksinnön yhteenveto 20 Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten bisyklisten geldanamysiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi,
^ 25 RxR2N
Vs-M
k V
Tl I H II CH
30 (I) 0,C0NH^|4 >tvVv5
35 H3C0 yli I
* ch3 ch3 och3 2 106028 jossa katkoviivat asemien "4" ja "5" hiiliatomien ja X:n ja aseman "11" hiilen välillä esittävät valinnaisia kak-soissidoksia; ja jossa R1 ja R2 ovat kumpikin erikseen vetyjä, 5 (Cj^.g) alkyylejä tai fenyyli (C^) alkyylejä; tai R1 ja R2 voivat muodostaa yhdessä sen typen kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, atsetidiinirenkaan, joka voi olla substituoitu hydroksimetyyliryhmällä, piperidiinirenkaan, joka voi olla substituoitu metyyliryh-10 mällä, tai morfoliinirenkaan; X on OR13; R13 on vety tai R14C(=0); R14 on vety tai (C^) alkyyli.
Keksinnön piiriin kuuluvat myös kaavan I 15 mukaisisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat. Happoja, joita voidaan käyttää farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseen edellä mainituista tämän keksinnön mukaisista emäksisistä yhdisteistä, ovat ne, jotka muodostavat myr-20 kyttömiä happoadditiosuoloja, eli suoloja, jotka sisältävät farmakologisesti hyväksyttäviä anioneja, kuten hydrokloridi-, hydrobromidi-, hydrojodidi-, nitraatti-, . sulfaatti- täi bisulfaatti-, fosfaatti- tai happofos-faatti-, asetaatti-, laktaatti-, sitraatti- tai happosit-: 25 raatti, tartraatti- tai bitartraatti-, sukkinaatti-, maleaatti-, fumaraatti-, glukonaatti-, sakkaraatti-, bentsoaatti-, metaanisulfonaatti-, etaanisulfonaatti-, bentseenisulfonaatti-, p-tolueenisulfonaatti- ja pamoaatti [eli 1,1'-metyleeni-bis(2-hydroksi-3-naftoaatti)]suolat. 30 Tässä käytettynä termi "alkyyli", ellei muutoin \ mainita, käsittää tyydyttyneet monovalenttiset hiilivety- radikaalit joissa on suoria, haaroittuneita tai syklisiä osia tai niiden yhdistelmiä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X on sitoutunut 35 aseman "11" hiileen yksinkertaisella sidoksella, sisältä- » « 3 106028 vät kiraalisuuskeskuksen asemassa "11". Tämä keksintö koskee kaikkia kaavan I mukaisten yhdisteiden stereoisomeere-jä, mukaan lukien niiden raseemiset isomeerit, jotka johtuvat kiraalisuudesta asemassa "11" olevassa hiilessä.
5 Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne joissa: (a) sekä R1 että R2 ovat metyylejä ja X on hydrok- si; (b) R1 on metyyli, R2 on bentsyyli ja X on hydroksi, tai (c) R1 ja R2 yhdessä sen typen kanssa johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat 4-metyylipiperidiinirenkaan, ja 10 X on hydroksi.
Esimerkkejä erityisistä edullisista kaavan I mukaisista yhdisteistä ovat: 17-demetoksi-2 4-dimetyyliamino-17,18-imidat so-gel-danamysiini; 15 17-demetoksi-24-(2'-hydroksimetyyliatsetidiini)- 17,18-imidatso-geldanamysiini; 17-demetoksi-4,5-dihydro-24-dimetyyliamino-l7,18-imidatso-geldanamysiini ; 17-demetoksi-17,18-imidatso-24-morfOliini-geldana-20 mysiini; 2 4-amino-17-demetoks i-17,18-imidatso-geldanamys i i- ni; 17-demetoksi-24-dietyyliamino-17,18-imidatso-geldanamysiini ; . 25 17-demetoksi-17,18-imidatso-24-(4-metyylipiperidii- ni)-geldanamysiini; 24-bentsyylimetyyliamino-17-demetoksi-17,18-imidat-so-geldanamysiini; 24-atset idi ini-17-demetoks i-17,18-imidat so-ge1dana-30 mysiini; ' : ll-asetyyli-24-atsetidiini-17-demetoksi-17,18-imid atso-geldanamysiini; ja 24-atsetidiini-17-demetoksi-4,5-dihydro-17,18-imidatso-geldanamysiini .
4 106028
Muita esimerkkejä kaavan I mukaisista yhdisteistä ovat: ll-asetyyli-17-demetoksi-24-dimetyyliamino-17,18-imidatso-geldanamysiini; 5 17-demetoksi-24-dimetyyliamino-17,18-imidatso-ll- keto-geldanamysiini; 17-demetoksi-4,5-dihydro-17,18-imidatso-24-(4'-me-tyylipiperidiini)-geldanamysiini; 17-demetoks i-4,5-dihydro-17,18-imidat so-2 4-metyyli-10 bentsyyliamino-geldanamysiini; ja 11-asetyyli-17-demetoks i-17,18-imidat so-2 4 -metyyli-bentsyyliamino-geldanamysiini.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia farmaseuttisissa koostumuksissa, jotka sisältävät onko-15 geenisiä tuotteita estävän tai kasvaimia estämään tehokkaan määrän kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, sekä farmaseuttisesti hyväksyttävää kantaja-ainetta.
Yhdisteitä (I) voidaan käyttää onkogeenisen 20 tuotteen estämiseksi nisäkkäässä, ihminen mukaan lukien, antamalla onkogeenisiä tuotteita estämään tehokkaan määrän kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa mainitulle nisäkkäälle.
Yhdisteitä (I) voidaan käyttää myös syövän hoi- : 25 tamiseksi tai ehkäisemiseksi nisäkkäässä, ihminen mukaan « lukien, antamalla kasvaimia estämään tai onkogeenisiä tuotteita estämään tehokkaan määrän kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa mainitulle nisäkkäälle.
30 Yhdisteitä (I) voidaan käyttää myös kasvaimen kas- vun estämiseksi tai hidastamiseksi nisäkkäässä, ihminen mukaan lukien, antamalla kasvaimia estämään tehokkaan määrän kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa mainitulle nisäkkäälle.
5 106028
Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti patenttivaatimuksessa 1 kuvatulla tavalla.
5 Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistaminen on kuvattu seuraavassa reaktiokaaviossa ja selitetty alla. Seuraavassa reaktiokaaviossa ja selityksessä R1, R2 ja X, ellei toisin ole ilmoitettu, on määritelty kuten edellä. Kaavio 1 10 o
15 JL o H IL
|/^*ch3 °^nhO] H3CO HO' γη CHo = lh3 lm3 oCH3 11 20
RlR8Nv
^—N
: 25 rVrV
H3C0 HO fu ru I
lh3 lh3 0CH3
30 IP
• .
t · 6 106028
Kaavio 2 r1r8n
V-N
5 /^•CH0, °g0MH*l I O *5j jl 10 -- h3co Hi Eh3 CH3 ^Ch3
Ifl 15 R^Nv
V~\N
H l) \\ ID (X OR13, 20 Ai^N^YCH3 R13 ei - H) ./'N ^ OjgONH^ η h3c(t jji i : 25 X ch3 ch3 5ch3
Yllä oleva kaavio 1 kuvaa menetelmää sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on vety ja X on hydroksi. Näistä yhdisteistä käytetään 30 jäljempänä nimitystä "kaavan IA mukaiset yhdisteet".
Kaavion 1 viitaten, sopivaa 1,1-disubstituoitua • t guanidiniumsuolaa, esimerkiksi hydrobromidia, hydroklori-' dia tai sulfaattia {esim. 1,1-dimetyyliguanidiinihydroklo-ridia) käsitellään vahvalla emäksellä, kuten natriumhydri-35 dillä tai alkoksidilla kuten kaliumtert-butoksidilla po- > · c 7 106028 laarisessa aproottisessa liuottimessa, kuten dimetyylifor-mamidissa (DMF), dimetyyliasetamidissa (DMAC) tax N-metyy-lipyrrolidonissa (NMP), minkä jälkeen kaavan II mukaista yhdistettä (joka on geldanamysiini silloin kun asemissa 5 "4" ja "5" olevien hiilten välissä on kaksoissidos ja 4,5-dihydrogeldanamysiini silloin kun näiden hiilten välissä on yksinkertainen sidos) lisätään reaktioseokseen. Tämä reaktio suoritetaan tyypillisesti lämpötilassa noin 0 - noin 40 °C noin 1 - noin 50 tunnin jakson aikana. Talo vallisesti on riittävää ja edullista, mukavuussyistä, että reaktio suoritetaan huoneenlämpötilassa noin 24 tunnin aikana.
Kaavio 2 kuvaa sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamista joissa R3 on vety ja X on muu kuin 15 hydroksi, vastaavista kaavan IA mukaisista yhdisteistä.
Kaavan IA mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa vastaaviksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi jotka on asyloitu asemaan "11" (eli yhdisteiksi, joissa X on OR13 mutta ei hydroksi, ja joista jäljempänä käytetään nimitystä "kaavan 20 ID mukaiset yhdisteet") asyloimalla sopivalla anhyd-ridillä, happokloridilla tai isosyanaatilla, esimerkiksi kloorisulfonyyli-isosyanaatilla, ei-nukleofiilisen emäksen läsnä ollessa. Näissä reaktioissa käytettäviksi sopivia liuottimia ovat suuri valikoima aproottisia polaarisia ja . 25 ei-polaarisia väliaineita, esimerkiksi asetoni, kloro- • < formi, etyyliasetaatti, dimetyyliformamidi (DMF), pyri-diini, tetrahydrofuraani. Emäksiä joita voidaan käyttää ovat 1,8-diatsobisyklo[5.4.0]undek-7-eeni (DBU), trietyy-liamiini ja 4-dimetyyliaminopyridiini.
30 Kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka ovat luon- ';1 teeltaan emäksisiä, kykenevät muodostamaan laajan vali koiman erilaisia suoloja erilaisten epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa. Vaikka tällaisten suolojen on oltava farmaseuttisesti hyväksyttäviä annosteltaessa 35 nisäkkäisiin, on usein käytännössä toivottavaa aluksi · • « » 106028 eristää kaavan I mukainen yhdiste reaktioseoksesta farmaseuttisesti hyväksyttävänä suolana ja sitten yksinkertaisesti muuttaa viimeksi mainittu takaisin vapaaksi emäsyhdisteeksi käsittelemällä emäksisellä 5 reagenssilla, ja myöhemmin muuttaa tämä vapaa emäs farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi. Kaavan (I) mukaisten emäksisten yhdisteiden happo-additiosuolat on helppoa valmistaa käsittelemällä emäksistä yhdistettä olennaiselta osin ekvivalentilla 10 määrällä valittua mineraali- tai orgaanista happoa vesipohjaisessa liuotinväliaineessa tai sopivassa orgaanisessa liuottimessa kuten metanolissa tai etanolissa. Haihdutettaessa liuotin varovaisesti saadaan haluttu kiinteä suola.
15 Muiden kaavan I mukaisten yhdisteiden, joita ei ole erityisesti kuvattu edellä, valmistaminen voidaan suorittaa käyttäen edellä kuvattujen reaktioiden yhdistelmiä jotka ovat selviä alan tuntijoille edellä olevan kuvauksen valossa.
20 Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseutti sesti hyväksyttävät suolat ovat hyödyllisiä kasvaimia estävinä aineina (mukaan lukien, mutta ei näihin rajoittuen, syöpää estävät aineet) ja onkogeenisten tuotteiden hidastajina. Ne ovat hyödyllisiä esimerkiksi hidastamaan ErB-2, . 25 src- ja abi-onkogeenituotteita. Ne ovat myös hyödyllisiä hidastamaan tiettyjä kasvutekijöitä joilla on tärkeä osa kontrolloimattomassa solujen lisääntymisessä, kuten epi-dermaalikasvutekijän (EGF) reseptoria, hermon kasvutekijän (NGF) reseptoria, verihiutaleperäisen kasvutekijän (PDGF) 30 reseptoria ja insuliinireseptoria.
;1 Kaavan I mukaisten yhdisteiden kykyä estää ErB-2- onkogeenituotetta voidaan määrittää seuraavalla menetelmällä pl85-pitoisuuksien määrittämiseksi SKBr3-soluissa.
SKBr3 ihmisen rintasyöpäsoluja, jotka oli saatu 35 ATTC:ltä, Rockville, Maryland, USA, istutettiin 8 maljaku- • 1 • v 106028 9 dosviljelylevyyn (9,5 cm2/malja, Falcon, Becton Dickenson, Lincoln Park, NJ, USA) määränä 5 x 105 solua/malja 2 mlrssa McCoyn väliainetta, johon oli lisätty 10 % sikiövasikan seerumia ja glutamiinia. Solujen annettiin kiinnittyä yön 5 yli 37 °C:ssa 5-%:isessa C02-ilmakehässä.
Yhdisteet liuotettiin DMS0:on ja niitä testattiin yön yli eri pitoisuuksien alueella lisäämällä väliainetta, mitä seurasi inkubointi 37 °C:ssa 6 tunnin ajan. Inkuboin-nin lopussa väliaine poistettiin maljasta ja solut pestiin 10 kahdesti 2 ml :11a TNK-puskuria (50 mM tris(hydroksimetyyli )aminometaani-HCl, 140 mM NaCl, 3,3 mM KCl, 0,5 mM nat-riumortovanadaatti, pH säädetty arvoon 7,4). Sitten solut liuotettiin lisäämällä 250 μΐ kiehuvaa Laemmlin näytepus-kuria (140 mM tris(hydroksimetyyli)aminometaani-HCl, pH 15 6,8, 5,7 % natriumdodekyylisulfaattia, 29' % glyserolia) ravistellen. Soluliuos siirrettiin putkeen ja sijoitettiin kiehuvaan vesihauteeseen 5 minuutiksi. Sitten liuokset ultraäänikäsiteltiin ultraäänisauvalla ja niitä varastoitiin -70 °C:ssa analysointiin saakka.
20 Kunkin näytteen pl85-pitoisuus voitiin määrittää standardinmukaisilla immunotäplämenetelmillä joita ovat kuvanneet Harlow ja Lane (Antibodies : A Laboratory Manual. Cold Spring Harbor Laboratory, 1988). Standardiannos kutakin näytettä sekoitettiin ditiotreitoliin (10 % lisätty IM . - 25 liuoksena) , ja sitten annos joka vastasi noin 10 ^g:aa
• V
proteiinia tiputettiin täpläksi nitroselluloosamembraanil-le (BA-S, Schleicher and Schuell, Keene, New Hampshire, USA) tasapainotettuna huuhtelupuskurilla (10 mM Tris HC1 pH 7,4, 150 mM NaCl) käyttäen pistetäplälaitetta (Mini- 30 fold, Schleicher and Schuell, Keene, New Hampshire, USA) ' .1 ja alustakerroksena suodatinpaperia. Maljat huuhdeltiin 200 μΐ.-lla huuhtelupuskuria, blokattiin huuhtelua varten blokkauspuskurilla (5 % karjaseerumialbumiinia, 1 % oval-bumiinia huuhtelupuskurissa) ja sitten inkuboitiin 4-12 35 tunnin ajan 1:1000 laimennuksella NTl:stä, affiniteetti- · • · • b 10 106028 puhdistetusta kanin polyklonaalisesta vasta-aineesta joka oli kehitetty standardimenetelmillä (Harlow ja Lane, Antibodies. A Laboratory Manual. Cold Spring Harbor Laboratory, 1988) vasten peptidiä joka edusti C-terminaalialuetta 5 ihmisen pl85:ssä (sekvenssi TAENPEYLGLDVPV, standardinmukaisessa 1-kirjaimisessa aminohappokoodissa). Sitten mem-braania huuhdeltiin kahdesti 10 minuutin ajan huuhtelupus-kurilla ja kerran 10 minuutin ajan huuhtelupuskurilla jossa oli 0,05 % Triton X-100:aa, ja sitten vielä kahdesti 10 10 minuutin ajan huuhtelupuskurilla. Sitten membraania inku-boitiin piparjuuriperoksidaasilla merkityn aasin anti-ka-ni-vasta-aineen (Amersham, Arlington Heights, Illinois, USA) 1:3000 laimennuksen kanssa huuhtelupuskurissa ravistellen 20 - 45 minuutin ajan. Sitten membraania huuhdel-15 tiin jälleen kahdesti 10 minuutin ajan huuhtelupuskurilla, kerran 10 minuutin ajan huuhtelupuskurilla jossa oli 0,05 % Triton X-100:aa, ja sitten vielä kahdesti 10 minuutin ajan huuhtelupuskurilla. Sitten pl85 visualisoitiin laitteella ECL Detection Kit (Amersham, Arlington Heights, 20 Illinois, USA) ja tallennettiin Hyperfilm-ECL:llä (Amersham, Arlington Heights, Illinois, USA). Sitten pl85 arvioitiin kalvon densitometrisellä analyysillä. IC50-arvot määritettiin suhteessa sellaisten solunäytteiden pl85-pitoisuuteen jotka oli altistettu ainoastaan kantaja-aineel- . 25 le (DMSO) ja mitattu kuten kuvattiin.
♦ *
Kaavan I mukaisten yhdisteiden kyky estää ErbB-2-onkogeenituotetta voidaan myös määrittää Kamps et ai:n menetelmällä, Oncogene, 2., 305 - 315 (1988), pl85:n fosfo-rylaation määrittämiseksi SKBR3:ssa ja muissa ErbB-2:n 30 muuntamissa solulinjoissa.
:* Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseut- • < tisesti hyväksyttävien suolojen kyky estää tiettyjen ihmisen karsinoomasolujen kasvua voidaan määrittää Alley et al:n menetelmillä, Cancer Research. 48., 589 - 601 (1988) . « w 106028 käyttäen SKBr3- ja MCF7-solulinjoja. Tämä viite sisällytetään tähän kokonaisuudessaan.
Kun kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja käytetään solujen uudis-5 kasvua estävinä aineina, kuten syöpää vastustavina aineina, voidaan ne annostella kohdenisäkkääseen, mukaan luettuna kohdeihmiseen, joko yksinään tai edullisesti, yhdistelmänä farmaseuttisesti hyväksyttävien kantaja-aineiden tai laimennusaineiden kanssa farmaseuttisessa koostumuk-10 sessa joka on farmaseuttisen standardikäytännön mukainen. Nämä yhdisteet voidaan annostella suun kautta tai ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti. Ruuansulatuskanavan ulkopuolinen annostelu käsittää suonen sisäisen, lihaksen sisäisen, vatsaontelon sisäisen, ihon alaisen ja paikallisen 15 annostelun.
Kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan suun kautta tapahtuvaa käyttöä varten voidaan yhdiste annostella esimerkiksi tablettien tai kapseleiden muodossa, tai vesiliuoksena tai suspensio-20 na. Suun kautta käytettäviksi tarkoitettujen tablettien tapauksessa ovat tavallisesti käytettyjä kantaja-aineita laktoosi ja maissitärkkelys, ja tavallisesti lisätään voiteluaineita kuten magnesiumstearaattia. Suun kautta annostelua kapselimuodossa varten ovat käyttökelpoisia laimen-; 25 nusaineita laktoosi ja kuivattu maissitärkkelys. Silloin kun suun kautta tapahtuvaan käyttöön tarvitaan vesipohjaisia suspensioita, yhdistetään aktiivinen ainesosa emulgoi-viin ja suspendoiviin aineisiin. Haluttaessa voidaan lisätä tiettyjä makeuttavia ja/tai maustavia aineita. Lihaksen 30 sisäistä, vatsaontelon sisäistä, ihonalaista ja suonen ' .* sisäistä käyttöä varten valmistetaan tavallisesti aktiivi sen ainesosan steriilejä liuoksia, ja näiden liuosten pH:n tulisi olla sopivasti säädetty ja puskuroitu. Suonen sisäistä käyttöä varten liuenneiden aineiden kokonaispitoi- ·· 12 106028 suuden tulisi olla säädetty siten että valmiste on muutettu isotoniseksi.
Farmaseuttisessa koostumuksessa joka sisältää kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväk-5 syttävää suolaa, on kantaja-aineen painosuhde aktiiviseen ainesosaan normaalisti alueella 1:10 - 10:1. Missä tahansa tietyssä tapauksessa valittu suhde riippuu kuitenkin sellaisista tekijöistä kuten aktiivisen komponentin liukoisuudesta, tarkoitetusta annostuksesta ja annostelun tar-10 kasta reitistä.
Kun kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa käytetään ihmiskohteeseen, määrittää hoitava lääkäri normaalisti päivittäisen annostuksen. Lisäksi annostus vaihtelee riippuen yksittäisen 15 potilaan iästä, painosta ja vasteesta, samoin kuin potilaan oireiden ankaruudesta ja kyseessä olevan annosteltavan yhdisteen tehokkuudesta. Useimmissa tapauksissa tehokas annos on kuitenkin 0,01 - 1,0 g tarvittaessa (esim. joka neljäs - kuudes tunti). Jatkuvaa pitkäaikaista annos-20 telua varten useimmissa tapauksissa tehokas annos on 0,01 - 1,0 g päivässä yhdessä tai jaetuissa erissä. Toisaalta joissakin tapauksissa saattaa olla tarpeen käyttää annostuksia jotka ovat näiden rajojen ulkopuolella.
Tätä keksintöä kuvataan, mutta ei rajoiteta, seu- . 25 raavien esimerkkien yksityiskohdilla.
Esimerkki 1 17-demetoksi-24-dimetyyliamino-17,18-imidatso-gel-danamysiini 1,1-dimetyyliguanidiinisulfaattia (Aldrich, 30 0,7314 g, 2,676 mmol) jauhettiin hienojakoiseksi jauheeksi :* morttelilla ja hiertimellä, lisättiin liekillä kuivattuun t kolviin typen alaisena ja tehtiin slurryksi 10 ml :11a dime tyyli f ormamidia. Lisättiin kaliumtert-butoksidia (Aldrich, 0,600 g, 5,35 mmol) ja reaktioainetta sekoitet-35 tiin huoneenlämpötilassa 10 minuutin ajan. Lisättiin gel- » · t « i 13 106028 danamysiiniä (0,500 g, 0,892 mmol) ja reaktioaine muuttui välittömästi purppuranpunaiseksi. Reaktioainetta sekoitettiin yön yli ja väri muuttui purppuranpunaisesta tumman vihreäksi. Reaktio laimennettiin 100 ml:11a etyyliasetaat-5 tia ja pestiin 0,36 ml:lla etikkahappoa 50 ml:ssa vettä, mitä seurasi suolavesi (3 x 50 ml) ja vesi (2 x 50 ml) . Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin, ja haihdutettiin kuivaksi. Vihreä jäännös puhdistettiin paineenalennuskolonnikromatografiällä 400 g :11a 10 silikageeliä käyttäen eluenttina 3 % metanolia/97 % kloroformia jolloin saatiin vihreä jäännös joka liuotettiin mahdollisimman pieneen määrään kloroformia ja saostettiin heksaanilla, suodatettiin ja kuivattiin alipaineessa; 0,384 g, (72 %), s.p. 231 °C (hajosi).
15 ^-NMR (CDC13) δ 0,86 (d, J = 5 Hz, 6H, 10-Me ja 14-Me), 1,47 - 1,81 (br m, 3H, H-13, H-14), 1,72 (s, 3H, 8-Me), 1,96 (s,3H, 2-Me), 2,24 - 2,46 (br m, 2H, H-15), 2,70 (m, 1H, H-10), 3,21 (s, 3H, OMe), 3,25 (s, 3H, OMe), 3,32 (s, 3H, 24-N-Me), 3,35 - 3,52 (m, 1H, H-12), 3,42 (s, 20 3H, 24-N-Me), 3,55 (m, 1H, H-ll), 4,25 (d, J = 9 Hz, 1H, H-6), 4,56 - 4,79 (br m, 2H, NH2) , 5,10 (s, 1H, H-7) , 5,76 (br m, 2H, H-5, H-9) , 6,50 (t, J = 9 Hz, 1H, H-4) , 6,85 (d, J = 9 Hz, 1H, H-3), 7,48 (s, 1H, H-19), 8,92 (s, 1H, H-22) .
. 25 Massaspektri: m/z 622,3 (M+ + Na) .
• IR (CHCI3, cm'1): 1 730, 1 675, 1 580.
Laskennallinen C31H43N507 *0,5 H20: C, 61,37; H, 7,30; N, 11,55. Havaittu: C, 61,63; H, 6,45; N, 10,62.
Ellei toisin ole mainittu, valmistettiin esimerk-30 kien 2-11 otsikoiden yhdisteet esimerkin 1 mukaisella ':* menetelmällä lähtien sopivasta guanidiinisuolasta ja sopi- vasta geldanamysiinistä.
) · 14 106028
Esimerkki 2 17-demetoksi-24- (2 1 -hydroksimetyyliatsetidiini) - 17,18-imidatso-geldanamysiini
Otsikon yhdiste saatiin esimerkin 1 mukaisella me-5 netelmällä lähtien l-amidiino-2'-hydroksimetyyli-atseti-diinistä (Giannis et ai, Anaew. Chem. Int. Ed.. 28. 218 (1989)) ja geldanamysiinistä ja se puhdistettiin paineen-alennuskolonnikromatografiällä käyttäen 200 g silikageeliä ja eluoiden 5 % metanolilla/95 % kloroformilla. Vihreä 10 jäännös liuotettiin mahdollisimman pieneen määrään kloroformia ja saostettiin heksaanilla, suodatettiin ja kuivattiin alipaineessa: 0,539 g, (24 %), s.p. 214 °C (hajosi).
^-NMR (CDC13) δ 0,92 (d, J = 7 Hz, 6H, 10-Me, 14-Me), 1,39 - 1,73 (br m, 3H, H-13, H-14), 1,76 (s, 3H, 15 8-Me), 1,98 (s,3H, 2-Me), 2,18 (m, 1H, H-15), 2,28 - 2,51 (br m, 3'CH2), 2,71 (m, 1H, H-15), 3,14 - 3,38 (br m, 2H, H-10, H-12) , 3,22 (s, 3H, OMe) , 3,27 (s, 3H, OMe) , 3,45 (m, 1H, H-ll) , 3,70 (m, 1H, atsetidiini-CH) , 3,94 (br m, 1H, atsetidiini-CH), 4,25 (d, J = 8 Hz, 1H, H-6) , 4,3 - 20 5,0 (br m, 5H, NH2 ja atsetidiini-CH, CH2) , 5,09 (s, 1H, H-7) , 5,78 (m, 2H, H-5, H-9), 6,49 (t, J = 8 Hz, 1H, H-4), 6,85 (d, J = 8 Hz, 1H, H-3), 7,49 (s, 1H, H-19), 8,95 (s, 1H, H-22).
Massaspektri: m/z 664 (M+ + Na + H) .
25 IR (KBr, cm'1) : 1 735, 1 705, 1 675, 1 640, 1 620, 1 585.
Laskennallinen C33H45N508 *2,5 H20: C, 57,88; H, 7,35; N, 10,22. Havaittu: C, 57,89; H, 6,70; N, 9,92.
Esimerkki 3 30 17-demetoksi-4,5-dihydro-24-dimetyyliamino-17,18- imidatso-geldanamysiini
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 1 mukaisesta guanidiinistä ja 4,5-dihydrogeldanamysiinistä; 0,32 g, (15 %) s.p. 208 °C (hajosi).
ib 106028 XH-NMR (CDC13) δ 0,93 (d, J = 6 Hz, 6H, 10-Me, 14-Me), 1,57 - 1,76 (brm, 5H, H-5, H-13, H-14), 1,61 (s, 3H, 8-Me), 1,83 (s,3H, 2-Me), 2,22 - 2,43 (brm, 4H, H-4, H-15) , 2,69 (t, J = 6 Hz, 1H, H-10) , 2,99 (d, J = 5 Hz, 5 1H, 11-OH) , 3,21 - 3,45 (m, 2H, H-6, H-12) , 3,28 (s, 3H, OMe), 3,31 (s, 3H, 24-Me), 3,33 (s, 3H, OMe), 3,42 (s, 3H, 24-Me), 3,52 (m, 1H, H-ll) , 4,62 (br s, 2H, NH2) , 5,09 (d, J = 5 Hz, 1H, H-7), 5,68 (d, J = 7 Hz, 1H, H-9), 6,14 (t, J = 5 Hz, 1H, H-3) , 7,32 (s, 1H, H-19) , 8,99 (s, 1H, 10 NH-22).
Massaspektri: m/z 624 (M+ + Na) , 602 (M+) .
IR (KBr, cm'1): 1 730, 1 695, 1 635, 1 618, 1 585.
Laskennal 1 inen C31H45N507 -H20: C, 60,27; H, 7,67; N, 11,34. Havaittu: C, 60,71; H, 7,23; N, 10,99.
15 Esimerkki 4 17-demetoksi-17,18-imidatso-24-morfoliini-geldana- mysiini 1-amidiino-morfoliinihydrobromidia (Pfaltz & Bauer, 0,45 g, 2,14 mmol) jauhettiin hienojakoiseksi jauheeksi 20 morttelilla ja hiertimellä ja lisättiin liekillä kuivat tuun kolviin typen alaisena ja tehtiin slurryksi 5 ml:11a dimetyyliformamidia. Lisättiin kaliumtert-butoksidia (Aid-rich, 0,24 g, 2,14 mmol) ja reaktioainetta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 10 minuutin ajan. Lisättiin geldana-. 25 mysiiniä (0,200 g, 0,3567 mmol) ja reaktioaine muuttui välittömästi purppuranpunaiseksi. Reaktioainetta sekoitettiin yön yli ja väri muuttui purppuranpunaisesta tumman vihreäksi. Reaktio laimennettiin 100 ml :11a etyyliasetaattia ja pestiin 0,356 ml :11a etikkahappoa 50 ml-.ssa vettä, 30 mitä seurasi suolavesi (3 x 50 ml) ja vesi (2 x 50 ml) . ' *. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suoda tettiin, ja haihdutettiin kuivaksi. Vihreä jäännös liuo-- tettiin mahdollisimman pieneen määrään kloroformia ja sa- ostettiin heksaanilla, suodatettiin ja kuivattiin alipai-35 neessa; 0,45 g, (19 %), s.p. 235 °C (hajosi).
16 106028 ^-NMR (CDC13) δ 0,89 (d, J = 7 Hz, 6H, 10-Me, 14-Me), 1,55 - 1,79 (br m, 3H, H-13, H-14), 1,63 (s, 3H, 8-Me), 1,92 (s,3H, 2-Me), 2,19 - 2,43 (br m, 2H, H-15), 2,69 (ra, 1H, H-10), 3,21 (s, 3H, OMe), 3,22 - 3,38 (br m, 5 1H, H-12), 3,42 (m, 1H, H-ll), 3,67 - 4,12 (br m, 8H, mor- foliini-CH2) , 4,23 (d, J = 8 Hz, 1H, H-6) , 4,65 (br s, 2H, NH2), 5,08 (s, 1H, H-7), 5,78 (m, 2H, H-5, H-9), 6,49 (t, J = 8 Hz, 1H, H-4) , 6,85 (d, J = 8 Hz, 1H, H-3) , 7,48 (s, 1H, H-19), 8,95 (s, 1H, H-22).
10 Massaspektri: ra/z 664 (M+ + Na + H).
IR (KBr, cm·1): 1 735, 1 705, 1 675, 1 640, 1 620, 1 585.
Laskennallinen C33H45N508 *0,5 H20: C, 61,10; H, 6,99; N, 10,79. Havaittu: C, 61,19; H, 6,98; N, 10,36.
15 Esimerkki 5 24-amino-17-demetoksi-17,18-imidatso-geldanamysiini
Natriumhydridiä (Aldrich, 0,051 g, 2,14 mmol) pestiin heksaanilla (2x5 ml) ja kuivattiin kolmikaulakol-vissa joka oli kuivattu liekillä ja varustettu typpisyö-20 töllä. Dimetyyliformamidia (5 ml) pipetoitiin kolviin ja lisättiin guanidiinihydrokloridia (Aldrich, 0,204 g, 2,14 mmol) ja reaktioainetta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kymmenen minuutin ajan. Geldanamysiiniä (0,200 g, O, 3567 mmol) lisättiin ja reaktioseos muuttui välittömästi 25 purppuranpunaiseksi. Reaktioseosta sekoitettiin 36 tunnin < ajan, laimennettiin 100 ml :11a etyyliasetaattia ja pestiin vedellä (3 x 50 ml) joka sisälsi 0,146 ml etikkahappoa ja sitten se pestiin suolavedellä (3 x 50 ml) . Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja 30 haihdutettiin harmaaksi/siniseksi kiintoaineeksi, 0,85 g (42 %) , s.p. >270 °C.
^-NMR (C6D5N) δ 0,79 (m, 6H, 10-Me, 14-Me), 1,42' (m, 1H), 1,64 - 1,85 (br m, 2H), 1,72 (s, 3H, 8-Me), 1,74 (s,3H, 2-Me), 2,04 (m, 1H, H-10), 2,22 (m, 1H, H-15), 2,46 35 (m, 1H, H-15), 2,83 (s, 3H, OMe), 2,93 (s, 3H, OMe), 3,15 17 106028 (m, 1H, H-12), 3,59 (m, 1H, H-ll), 4,42 (m, 1H, H-6), 5,32 (s, 1H, H-7), 5,71 (m, 1H, H-5), 5,95 (m, 1H, H-9), 6,12 (t, J = 8 Hz, 1H, H-4) , 7,03 (m, 1H, H-3) , 7,61 (m, 1H, H-19), 9,31 (br s, 1H, H-22).
5 Massaspektri: m/z 594,3 (M+ + Na + H) .
IR (KBr, cm'1) : 1 735, 1 705, 1 690, 1 640, 1 610, 1 570.
Laskennallinen C29H39N507 *H20: C, 59,27; H, 6,69; N, 11,92. Havaittu: C, 59,64; H, 6,43; N, 11,31.
10 Esimerkki 6 17-demetoksi-24-diefcyyliamino-17,18-imidatso-gelda-namysiini
Otsikon yhdiste saatiin seuraamalla esimerkkiä 5 käyttäen 1,1-dietyyliguanidiinisulfaattia (Pant et ai.
15 Pvsiolqishe Chemie. 335. 272 (1964)); 0,12 g (5 %), s.p. 225 °C (hajosi).
^-NMR (CDClj) δ 0,79 (m, 6H, 10-Me, 14-Me) , 1,10 (m, 6H, S-CH3) , 1,42 (m, 1H), 1,53 - 1,73 (br m, 2H), 1,59 (s, 3H, 8-Me), 1,83 (s,3H, 2-Me), 2,24 (m, 2H, H-15), 2,56 20 (m, 1H, H-10), 3,08 (s, 3H, OMe), 3,14 - 3,27 (br m, 2H, 11- OH, H-12), 3,15 (s, 3H, OMe), 3,35 (m, 1H, H-ll), 3,48 - 3,41 (br m, 4H, a-CH2) , 4,11 (d, J = 8 Hz, 1H, H-6) , 4,46 - 4,72 (br m, 2H, NH2) , 4,98 (s, 1H, H-7), 5,65 (m, 2H, H-5, H-9), 6,36 (t, J = 8 Hz, 1H, H-4), 6,72 (d, J = 25 8 Hz, 1H, H-3), 7,35 (s, 1H, H-19), 8,86 (s, 1H, H-22).
i
Massaspektri: m/z 650 (M+ + Na + H).
IR (CH2C12, cm-1): 1 735, 1 680, 1 620, 1 565. Laskennallinen C33H48N507 *0,25 H20: C, 62,88; H, 7,59; N, 11,11. Havaittu: C, 62,90; H, 7,03; N, 9,95.
3 0 Esimerkki 7 * *# 17-demetoksi-17,18-imidatso-24-(4-metyyli-piperi- diini)-geldanamysiini 2-metyyli-2-tiopseudoureasulfaattia (Aldrich, 10 g, O, 72 mol) ja 4-metyylipiperidiiniä (Aldrich, 11,4 g, 35 0,11 mol) liuotettiin 35 ml:aan vettä ja lämmitettiin höy- ie 106028 ryhauteella 5 tunnin ajan. Yön yli jäähdytyksen jälkeen reaktioseos haihdutettiin öljyksi, liuotettiin mahdollisimman pieneen määrään metanolia, syötettiin kivihiilen läpi ja haihdutettiin kiintoaineeksi, 5,2 g (25 %) s.p. 5 278 °C (hajosi). Tätä käytettiin otsikon yhdisteen valmis tamiseen esimerkin 1 mukaisella menetelmällä; 0,098 g, (38 %), s.p. 190 °C (hajosi).
^-NMR (CDC13) δ 0,92 (m, 6H, 10-Me, 14-Me) , 1,20 - 1,41 (br m, 3H, 4'CH3), 1,60 - 1,84 (br m, 3H, H-13, H-14) , 10 1,72 (s, 3H, 8-Me), 1,93 (s,3H, 2-Me), 2,35 (m, 2H, H-15), 2,71 (m, 1H, H-10) , 3,05 - 3,27 (br m, 5H, H-12 ja S-CH2) , 3,21 (s, 3H, OMe) , 3,28 (s, 3H, OMe) 3,28 - 3,4 (m, 1H, H-12) 3,50 (m, 1H, H-ll), 3,53 - 3,72 (m, 1H, γ-CH), 4,25 (d, J = 8 Hz, 1H, H-6), 4,55 - 4,86 (br m, 4H, a-CH2) , 5,10 15 (s, 1H, H-7) , 5,78 (m, 2H, H-5, H-9) , 6,50 (t, J = 8 Hz, 1H, H-4), 6,86 (d, J = 8 Hz, 1H, H-3), 7,47 (s, 1H, H-19), 9,00 (s, 1H, H-22).
Massaspektri: m/z 676 (M+ + 2H) .
IR (KBr, cm-1) : 1 735, 1 705, 1 675, 1 635, 1 615, 20 1 570.
Laskennallinen C35H49N507 -0,75 H20: C, 63,19; H, 7,65; N, 10,53. Havaittu: C, 63,20; H, 7,30; N, 10,11.
Esimerkki 8 24-bentsyyli-17-demetoksi-17,18-imidatso-24-metyy-25 li-geldanamysiini « 1-bentsyyli-l-metyyliguanidiinisulfaattia (Aldrich, O, 45 g, 1,07 mmol) lisättiin typen alaisena olevaan liekillä kuivattuun kolviin joka sisälsi 5 ml vedetöntä dime-tyyliformamidia. Lisättiin kaliumtert-butoksidia (Aldrich, 30 0,24 g, 2,14 mmol) ja reaktioainetta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 10 minuutin ajan. Lisättiin geldanamysiiniä ( (0,200 g, 0,357 mmol) ja reaktioaine muuttui välittömästi purppuranpunaiseksi. Reaktioainetta sekoitettiin yön yli ja väri muuttui purppuranpunaisesta tumman vihreäksi. 35 Reaktioainetta keitettiin palautusjäähdytyksellä kahden 19 106028 tunnin ajan, sitten se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, laimennettiin 100 ml :11a etyyliasetaattia ja pestiin vedellä (2 x 50 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin magnesium-sulfaatilla, suodatettiin, ja haihdutettiin kuivaksi. Vih-5 reä jäännös puhdistettiin paineenalennuskolonnikromatogra-fialla 60 g:lla silikageeliä 3 %:lla metanolia/97 %:lla kloroformia jolloin saatiin vihreä jäännös. Tämä vihreä jäännös liuotettiin mahdollisimman pieneen määrään kloroformia, saostettiin heksaanilla, suodatettiin ja kuivat-10 tiin alipaineessa; 0,028 g, (11 %), s.p. 190 °C (hajosi).
1H-NMR (CDC13) δ ilmaisi kaksi rotomeeriä 0,091 (m, 6H, 10-Me, 14-Me) , 1,59 - 1,84 (br m, 3H, H-13, H-14) , l, 72 (s, 3H, 8-Me), 1,96 (s,3H, 2-Me), 2,26 - 2,49 (brm, 2H, H-15), 2,71 (m, 1H, H-10), 3,21 (s, 3H, OMe), 3,25 - 15 3,70 (br m, 2H, H-ll, H-12), 3,31 (s, 3H, OMe), 3,33 (s, 3H, 24N-CH3) , 4,23 (d, J = 8 Hz, 1H, H-6) , 4,61 - 4,81 (br m, 2H, NH2) , 4,97 (ABq, J = 14 Hz, J = 40 Hz, 2H, 24-N-CH2) , 4,86 (ABq, J = 14 Hz, J 58 Hz, 2H, 24-N-CH2) , 5,11 (s, 1H, H-7) , 5,81 (m, 2H, H-5, H-9) , 6,50 (t, J = 8 Hz, 20 1H, H-4), 6,87 (d, J = 8 Hz, 1H, H-3), 7,13 - 7,36 (br m, 5H, aromaattinen), 7,48, 7,52 (pr s, 1H, H-19), 8,94 (s, 1H, H-22).
Massaspektri: m/z 698 (M* + Na + H).
IR (KBr, cm'1): 1 735, 1 705, 1 675, 1 635, 1 620, .. 25 1 575.
Laskennallinen C37H47N507: C, 65,95; H, 7,03; N, 10,39. Havaittu: C, 66,26; H, 7,31; N, 9,93.
Esimerkki 9 24-atsetidiini-17,18-imidatso-17-demetoksi-geldana- 3 0 mysiini ' 1-amino-atsetidiini valmistettiin 3,5-dimetyylipy- ratsoli-l-karboksamidiinin (Aldrich, 0,704 g, 3,50 mmol) reaktiolla 7 ml:ssa isoamyylialkoholia atsetidiinin kanssa (0,20 g, 3,5 mmol). Kun oli sekoitettu huoneenlämpötilassa 35 7 päivän ajan, reaktioseos haihdutettiin kerman väriseksi 20 106028 kiintoaineeksi. Tämä kiintoaine pestiin dietyylieetterillä (3 x 25 ml) ja kuivattiin alipaineessa; 0,491 g (86 %) , s.p. 155 - 157 °C. Uusi otsikon yhdiste saatiin esimerkin 1 mukaisella menetelmällä; 0,048 g (22 %) , s.p. 230 °C 5 (hajosi).
^-NMR (CDC13) δ 0,91 (m, 6H, 10-Me, 14-Me) , 1,49 -1,78 (br m, 2H, H-13, H-14), 1,72 (s, 3H, 8-Me), 1,98 (s, 3H, 2-Me) , 2,24 - 2,53 (br m, 3H, H-15 ja β-atsetidiini-CH2) , 2,71 (m, 1H, H-10), 3,21 (s, 3H, OMe) , 3,27 - 3,36 10 (m, 1H, H-12), 3,29 (s, 3H, OMe) 3,45 (m, 1H, H-ll), 4,23 (d, J = 8 Hz, 1H, H-6), 4,37 - 4,61 (br m, 4H, CH2 atseti-diini) , 4,7 (m, 2H, NH2) , 5,08 (s, 1H, H-7) , 5,80 (m, 2H, H-5, H-9), 6,51 (t, J = 8 Hz, 1H, H-4), 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H, H-3) , 7,47 (s, 1H, H-19) , 8,94 (s, 1H, H-22); 15 Massaspektri: m/z 633 (M+ + Na) .
IR (KBr, cm'1) : 1 735, 1 705, 1 675, 1 635, 1 620, 1 580.
Laskennallinen C32H43N507 -5,5 H20: C, 54,22; H, 7,67; N, 9,89. Havaittu: C, 54,01; H, 6,09; N, 9,39.
20 Esimerkki 10 ll-asetyyli-24-atsetidiini-17-demetoksi-17,18-imid-atso-geldanamysiini
Esimerkin 9 mukainen tuote (0,100 g, 0,164 mmol) asetyloitiin käsittelemällä etikkahappoanhydridillä 25 (0,033 g, 0,328 mmol, 0,030 ml) 4-dimetyyliaminopyridii- nillä (0,020 g, 0,164 mmol) ja trietyyliamiinilla (0,050 g, 0,492 mmol, 0,069 ml) huoneenlämpötilassa 3 ml:ssa metyleenikloridia 24 tunnin ajan. Lisättiin vielä toinen ekvivalentti sekä etikkahappoanhydridiä että tri-30 etyyliamiinia ja sekoitusta jatkettiin 54 tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin 150 ml:aan vettä ja uutettiin 2 x 150 ml :11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin 3 x 100 ml :11a vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin, ja haihdutettiin alipaineessa vih-35 reäksi jäännökseksi. Tämä liuotettiin 2 ml:aan kloroformia 2i 106028 ja saostettiin heksaaneilla jolloin suodatuksen ja alipai-nekuivauksen jälkeen saatiin kiintoainetta; 0,043 g, (40 %), s.p. 179 - 81 °C.
^-NMR (CDC13) 6 0,86 (d, J = 6 Hz, 3H, 10-Me) , 1,05 5 (d, J = 6 Hz, 3H, 14-Me), 1,45 - 1,8 (br m, 3H, H-5, H-13, H-13, H-14), 1,69 (s, 3H, 8-Me), 1,84 (s, 3H, 2-Me), 1,95 (s, 3H, asetyyli-CH3) , 2,20 (m, 1H, H-15) , 2,34 (m, 1H, H-15) , 2,46 (pent, 1H, atsetidiini-CH2) , 2,90 (ra, 1H, H-10) , 3,25 (s, 3H, OMe) , 3,33 - 3,4 (br m, 1H, H-12) , 10 3,34 (s, 3H, OMe), 4,17 (m, 1H, H-ll), 4,35 (d, J = 8 Hz, 1H, H-6) , 4,40 (t, J = 8 Hz, atsetidiini-CH2) , 4,51 (t, J = 8 Hz, atsetidiini-CH2) ,4,6 - 5,0 (br m, 2H, NH2) , 4,84 (m, 1H, H-9), 5,02 (s, 1H, H-7), 5,74 (t, J = 9 Hz, 1H, H-5), 6,50 (t, J = 9 Hz, 1H, H-4), 7,35 (m, 1H, H-3), 7,38 (br 15 s, 1H, H-19), 8,95 (br s, 1H, H-22);
Massaspektri: m/z 676 (M+ + Na + 2H) .
Laskennallinen C34H45N508 -H20: C, 60,97; H, 7,07; N, 10,46. Havaittu: C, 61,35; H, 6,71; N, 10,29.
Esimerkki 11 2 0 24-atsetidiini-17-demetoksi-4,5-dihydro-17,18-imid- atso-geldanamysiini
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 1 mukaisella menetelmällä 1-amidiino-atsetidiinihydrokloridista ja 4,5-dihydrogeldanamysiinistä.
25 0,062 g (29 %) , s.p. 190 °C (hajosi).
( ^-NMR (CDCI3) 6 1,05 (d, J = 6 Hz, 6H, 10-Me ja 14-Me), 1,72 - 1,93 (br m, 6H, H-5, H-13, H-14), 1,83 (s, 3H, 8-Me), 2,01 (s, 3H, 2-Me), 2,37 - 2,70 (m, 6H, H-4, H-15, atsetidiini-CH2) , 2,86 (m, 1H, H-10), 3,05 (m, 1H, 30 11-OH), 3,38 - 3,55 (br m, 2H, H-6, H-12), 3,44 (s, 3H, OMe), 3,50 (s, 3H, OMe), 3,69 (m, 1H, H-ll), 4,52 - 4,91 (br m, 6H CH2 atsetidiini, NH2) , 5,27 (d, J = 3 Hz, 1H,’ H-7), 5,83 (d, J = 8 Hz, 1H, H-9), 6,31 (m, 1H, H-3), 7,51 (br s, 1H, H-19), 9,14 (br s, 1H, H-22); 35 Massaspektri: m/z 636 (M+ + Na + 2H).
IR (KBr, cm'1): 1 725, 1 695, 1 615, 1 575.
Claims (13)
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten bisyklisten geldanamysiinijohdannaisten 5 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, R*R2N \24 kl I —N io |/ JJi8 ^CH3 (I) OCONH^Tl4 h3co< J 1 I i * ch3 ch3 och3 20 jossa katkoviivat asemien "4" ja "5" hiiliatomien ja X:n ja aseman "11" hiilen välillä esittävät valinnaisia kak-soissidoksia; ja jossa R1 ja R2 ovat kumpikin erikseen vetyjä, (Ci.g) alkyylejä tai fenyyli (C^) alkyylejä; .. 25 tai R1 ja R2 voivat muodostaa yhdessä sen typen kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, atsetidiinirenkaan, joka voi olla substituoitu hydroksimetyyliryhmällä, pipe-ridiinirenkaan, joka voi olla substituoitu metyyliryhmällä, tai morfoliinirenkaan;
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) « 24 106028 mukainen yhdiste, jossa: (a) sekä R1 että R2 ovat metyylejä ja X on hydroksi; (b) R1 on metyyli, R2 on bentsyyli ja X on hydroksi, tai (c) R1 ja R2, yhdessä sen typen kanssa johon ne kiinnittyvät, muodostavat 4-metyylipiperidiini-5 renkaan, ja X on hydroksi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l7-demetoksi-24-dimetyyliamino-17,18-imidatso-geldanamysiini.
3. X on OR13; .. R13 on vety tai R14C(=0); R14 on vety tai (C^g) alkyyli; tunnettu siitä, että (a) kun X on hydroksi, annetaan emäksen läsnä ol- 35 lessa yhdisteen, jonka kaava on 23 106028 MeO^Jl ^VcH, °“nhO|
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että valmistetaan 17-demetoksi-24-(2'-hydroksimetyyliatsetidiini)-17,18-imidatso-geldana-mysiini.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 17-demetoksi- 15 4,5-dihydro-24-dimetyyliamino-17,18 -imidatso-geIdana- mysiini.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 17-demetoksi- 17.18- imidatso-24-morfoliini-geldanamysiini.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 24-amino-17-demetoksi-17,18-imidatso-geldanamysiini.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 17-demetoksi-24- : 25 dietyyliamino-17,18-imidatso-geldanamysiini.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 17-demetoksi- 17.18- imidatso-24-(4-metyylipiperidiini)-geldanamysiini.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että valmistetaan 24-\ bentsyylimetyyliamino-17-demetoksi-17,18-imidatso-gel- danamysiini.
10 H3C0 H0# L JL i UH3 LHa ÖCH3 I I 15 reagoida kaavan R1 NH \ N—U / \ 20. nh2 mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa, jolloin mainitun suolan annetaan reagoida kaavan II mukaisen yhdisteen kanssa ei-nukleofiilisen emäksen läsnä ollessa, jolloin R1 ; - 25 ja R2 ovat edellä määriteltyjä; (b) kun X on OR13 ja R13 on R14C(=0) ja R14 on edellä määritelty, annetaan ei-nukleofiilisen emäksen läsnä ollessa sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa X on hydroksi, reagoida kaavan R14(C=0)-Z mukaisen asyloivan 30 aineen kanssa, jossa R14 on edellä määritelty, ja Z on ’ \ ' kloori, bromi tai jodi; * * ja valinnaisesti kaavan I mukaiset yhdisteet muute taan niiden farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 24-atsetidiini- 35 17-demetoksi-17,18-imidatso-geldanamysiini. • 25 106028
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan ll-asetyyli-24-atsetidiini-17-demetoksi-17,18-imidatso-geldanamysiini; ja
13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että valmistetaan 24-atsetidiini-17-demetoksi-4,5-dihydro-17,18-imidatso-geldanamysiini. 4 26 106028
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/044,521 US5387584A (en) | 1993-04-07 | 1993-04-07 | Bicyclic ansamycins |
US4452193 | 1993-04-07 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI941580A0 FI941580A0 (fi) | 1994-04-06 |
FI941580A FI941580A (fi) | 1994-10-08 |
FI106028B true FI106028B (fi) | 2000-11-15 |
Family
ID=21932854
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI941580A FI106028B (fi) | 1993-04-07 | 1994-04-06 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bisyklisten geldanamysiinjohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5387584A (fi) |
EP (1) | EP0693073B1 (fi) |
JP (1) | JP2722280B2 (fi) |
AT (1) | ATE166877T1 (fi) |
CA (1) | CA2160137C (fi) |
DE (1) | DE69410790T2 (fi) |
DK (1) | DK0693073T3 (fi) |
ES (1) | ES2116594T3 (fi) |
FI (1) | FI106028B (fi) |
WO (1) | WO1994022867A1 (fi) |
Families Citing this family (65)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6852496B1 (en) | 1997-08-12 | 2005-02-08 | Oregon Health And Science University | Methods of screening for agents that promote nerve cell growth |
US5968921A (en) * | 1997-10-24 | 1999-10-19 | Orgegon Health Sciences University | Compositions and methods for promoting nerve regeneration |
AU764603B2 (en) | 1998-07-17 | 2003-08-21 | United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The | Water-soluble drugs and methods for their production |
US6747055B1 (en) | 1998-07-17 | 2004-06-08 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Water-soluble drugs and methods for their production |
WO2000033858A1 (en) * | 1998-12-07 | 2000-06-15 | Ecosmart Technologies, Inc. | Cancer treatment composition and method using natural plant essential oils with signal transduction modulators |
ATE526019T1 (de) * | 2000-07-28 | 2011-10-15 | Sloan Kettering Inst Cancer | Verfahren zur behandlung von zellproliferationen störungen und virusinfektionen |
KR100850727B1 (ko) * | 2000-11-02 | 2008-08-06 | 슬로안-케테링인스티튜트퍼캔서리서치 | 에이치에스피90에 결합하기 위한 소분자 조성물 |
AU2877202A (en) | 2000-11-02 | 2002-05-15 | Sloan Kettering Inst Cancer | Methods for enhancing the efficacy of cytotoxic agents through the use of hsp90 inhibitors |
AU2002252179A1 (en) * | 2001-03-01 | 2002-09-19 | Conforma Therapeutics Corp. | Methods for treating genetically-defined proliferative disorders with hsp90 inhibitors |
JP2004529188A (ja) * | 2001-05-23 | 2004-09-24 | スローン − ケッタリング インスティチュート フォー キャンサー リサーチ | 上昇に関連した癌の治療法 |
US20090197852A9 (en) * | 2001-08-06 | 2009-08-06 | Johnson Robert G Jr | Method of treating breast cancer using 17-AAG or 17-AG or a prodrug of either in combination with a HER2 inhibitor |
US6872715B2 (en) * | 2001-08-06 | 2005-03-29 | Kosan Biosciences, Inc. | Benzoquinone ansamycins |
JP2005504086A (ja) * | 2001-09-24 | 2005-02-10 | コンフォーマ セラピューティクス コーポレーション | 17−アリルアミノゲルダナマイシン(17−aag)および他のアンサマイシン類を製造する方法 |
EP1923061A1 (en) | 2001-09-24 | 2008-05-21 | Conforma Therapeutic Corporation | Process for preparing 17-Allyl amino geldanamycin (17-AAG) and other ansamycins |
US7261875B2 (en) | 2001-12-21 | 2007-08-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Dendritic poly (amino acid) carriers and methods of use |
AU2003217393B8 (en) * | 2002-02-08 | 2009-06-25 | Conforma Therapeutics Corporation | Ansamycins having improved pharmacological and biological properties |
CA2481683A1 (en) * | 2002-04-10 | 2003-10-23 | Conforma Therapeutics Corporation | Ansamycin formulations and methods for producing and using same |
US20060148776A1 (en) * | 2003-03-13 | 2006-07-06 | Conforma Therapeutics Corporation | Drug formulations having long and medium chain triglycerides |
US7691838B2 (en) * | 2003-05-30 | 2010-04-06 | Kosan Biosciences Incorporated | Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antimitotics |
US20050020557A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-01-27 | Kosan Biosciences, Inc. | Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with enzyme inhibitors |
US20050020556A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-01-27 | Kosan Biosciences, Inc. | Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with platinum coordination complexes |
US20050054589A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-03-10 | Kosan Biosciences, Inc. | Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antibiotics |
US20050054625A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-03-10 | Kosan Biosciences, Inc. | Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with nuclear export inhibitors |
US20050020534A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-01-27 | Kosan Biosciences, Inc. | Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antimetabolites |
US20050026893A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-02-03 | Kosan Biosciences, Inc. | Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with immunosuppressants |
WO2005009345A2 (en) * | 2003-06-13 | 2005-02-03 | Kosan Biosciences, Inc. | 2-desmethyl ansamycin compounds |
CN100404029C (zh) * | 2003-09-25 | 2008-07-23 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 格尔德霉素(c-3559)在制备疱疹病毒生殖道感染药物中的应用 |
US6855705B1 (en) | 2003-11-12 | 2005-02-15 | Kosan Biosciences, Inc. | 11-O-methylgeldanamycin compounds |
US6875863B1 (en) | 2003-11-12 | 2005-04-05 | Kosan Biosciences, Inc. | 11-O-methylgeldanamycin compounds |
US6887993B1 (en) | 2003-11-12 | 2005-05-03 | Kosan Biosciences, Inc. | 11-O-methylgeldanamycin compounds |
WO2005056531A1 (en) | 2003-11-12 | 2005-06-23 | Kosan Biosciences, Inc. | 11-o-methylgeldanamycin compounds |
US20060019941A1 (en) * | 2003-12-23 | 2006-01-26 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Analogs of benzoquinone-containing ansamycins and methods of use thereof |
ES2409351T3 (es) * | 2003-12-23 | 2013-06-26 | Infinity Discovery, Inc. | Análogos de ansamicinas que contienen benzoquinona para el tratamiento de cáncer |
WO2005072766A2 (en) * | 2004-01-27 | 2005-08-11 | Boys Town National Research Hospital | Peptides that bind to hsp90 proteins |
US20080171687A1 (en) * | 2004-09-16 | 2008-07-17 | Abraxis Bioscience, Inc. | Compositions And Methods For The Preparation And Administration Of Poorly Water Soluble Drugs |
US20060067953A1 (en) * | 2004-09-29 | 2006-03-30 | Conforma Therapeutics Corporation | Oral pharmaceutical formulations and methods for producing and using same |
CA2602257A1 (en) * | 2005-03-30 | 2006-10-05 | Conforma Therapeutics Corporation | Alkynyl pyrrolopyrimidines and related analogs as hsp90-inhibitors |
AU2006235105A1 (en) * | 2005-04-07 | 2006-10-19 | Conforma Therapeutics Corporation | Phospholipid-based pharmaceutical formulations and methods for producing and using same |
CN101175489A (zh) * | 2005-04-29 | 2008-05-07 | 高山生物科学股份有限公司 | 用17-aag或17-ag或其前药治疗多发性骨髓瘤的方法 |
KR20080007642A (ko) * | 2005-04-29 | 2008-01-22 | 코산 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 | 프로테아좀 억제제와 함께 17-aag 또는 17-ag 또는 둘중 하나의 전구약물을 사용하여 다발성 골수종을 치료하는방법 |
US20080032719A1 (en) * | 2005-10-01 | 2008-02-07 | Outland Research, Llc | Centralized establishment-based tracking and messaging service |
JP2008543941A (ja) * | 2005-06-21 | 2008-12-04 | インフィニティ・ディスカバリー・インコーポレイテッド | アンサマイシン製剤およびその使用方法 |
US20070105874A1 (en) * | 2005-09-23 | 2007-05-10 | Conforma Therapeutics Corporation | Anti-Tumor Methods Using Multi Drug Resistance Independent Synthetic HSP90 Inhibitors |
WO2007064926A2 (en) * | 2005-12-01 | 2007-06-07 | Conforma Therapeutics Corporation | Compositions containing ansamycin |
EP2617428A1 (en) | 2006-08-15 | 2013-07-24 | Agency for Science, Technology and Research | Mesenchymal stem cell conditioned medium |
PE20081506A1 (es) * | 2006-12-12 | 2008-12-09 | Infinity Discovery Inc | Formulaciones de ansamicina |
EP2121957A4 (en) * | 2007-01-26 | 2010-11-10 | Kosan Biosciences Inc | MACROLACTAMES OBTAINED BY MODIFIED BIOSYNTHESIS |
JP5454943B2 (ja) * | 2007-04-12 | 2014-03-26 | ジョイアント ファーマスーティカルズ、インク. | 抗癌剤として有用なsmac模倣二量体及び三量体 |
BRPI0810835A2 (pt) * | 2007-04-12 | 2015-06-16 | Infinity Discovery Inc | Formulações de hidroquinona ansamicina |
EP2200653A2 (en) | 2007-09-10 | 2010-06-30 | University of Massachusetts | Mitochondria-targeted anti-tumour agents |
WO2009086170A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Joyant Pharmaceuticals, Inc. | Diazonamide analogs with improved solubility |
PL2254586T3 (pl) | 2008-02-22 | 2015-09-30 | Agency For Science Tech And Research Astarstar | Cząstki mezenchymalnych komórek macierzystych |
JP2011514169A (ja) | 2008-03-17 | 2011-05-06 | エージェンシー フォー サイエンス,テクノロジー アンド リサーチ | 幹細胞培養のためのマイクロキャリア |
JP5123429B2 (ja) * | 2008-04-29 | 2013-01-23 | ジョイアント ファーマスーティカルズ、インク. | インドリン抗癌剤 |
US8153619B2 (en) * | 2008-05-22 | 2012-04-10 | Joyant Pharmaceuticals, Inc. | Diazonamide analogs |
EP2348845A4 (en) | 2008-10-15 | 2013-01-23 | Infinity Pharmaceuticals Inc | ANSAMYCIN HYDROQUINONE COMPOSITIONS |
EP2471918A4 (en) | 2009-09-29 | 2013-06-05 | Takeda Pharmaceutical | SCREENING PROCESS |
WO2011059763A2 (en) | 2009-10-28 | 2011-05-19 | Joyant Pharmaceuticals, Inc. | Dimeric smac mimetics |
WO2011053257A2 (en) | 2009-11-02 | 2011-05-05 | Agency For Science, Technology And Research (A*Star) | Methods of monitoring cellular states |
SG183579A1 (en) | 2011-02-11 | 2012-09-27 | Agency Science Tech & Res | Methods of detecting therapeutic exosomes |
ES2652444T3 (es) | 2011-04-22 | 2018-02-02 | Joyant Pharmaceuticals, Inc. | Análogos de diazonamida |
EP3795694A3 (en) | 2012-10-02 | 2021-06-23 | The General Hospital Corporation d/b/a Massachusetts General Hospital | Methods relating to dna-sensing pathway related conditions |
KR20160104612A (ko) | 2013-07-26 | 2016-09-05 | 업데이트 파마 인코포레이트 | 비산트렌의 치료 효과 개선용 조성물 |
WO2015140005A1 (en) | 2014-03-19 | 2015-09-24 | Ifom Fondazione Istituto Firc Di Oncologia Molecolare | Method of generation of pluripotent cells |
CN110087658A (zh) | 2016-10-12 | 2019-08-02 | 新加坡科技研究局 | 一种用于冻干外泌体的方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3987035A (en) * | 1974-04-05 | 1976-10-19 | University Of Illinois Foundation | Biologically active compounds |
US4261989A (en) * | 1979-02-19 | 1981-04-14 | Kaken Chemical Co. Ltd. | Geldanamycin derivatives and antitumor drug |
-
1993
- 1993-04-07 US US08/044,521 patent/US5387584A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-03-14 CA CA002160137A patent/CA2160137C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-14 DK DK94913896T patent/DK0693073T3/da active
- 1994-03-14 WO PCT/US1994/002546 patent/WO1994022867A1/en active IP Right Grant
- 1994-03-14 EP EP94913896A patent/EP0693073B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-14 AT AT94913896T patent/ATE166877T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-03-14 ES ES94913896T patent/ES2116594T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-14 DE DE69410790T patent/DE69410790T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-14 JP JP6522084A patent/JP2722280B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-06 FI FI941580A patent/FI106028B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE69410790T2 (de) | 1998-10-01 |
EP0693073A1 (en) | 1996-01-24 |
CA2160137C (en) | 1999-02-09 |
ATE166877T1 (de) | 1998-06-15 |
CA2160137A1 (en) | 1994-10-13 |
JP2722280B2 (ja) | 1998-03-04 |
DK0693073T3 (da) | 1998-10-12 |
FI941580A (fi) | 1994-10-08 |
FI941580A0 (fi) | 1994-04-06 |
EP0693073B1 (en) | 1998-06-03 |
DE69410790D1 (de) | 1998-07-09 |
US5387584A (en) | 1995-02-07 |
JPH08503960A (ja) | 1996-04-30 |
ES2116594T3 (es) | 1998-07-16 |
WO1994022867A1 (en) | 1994-10-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI106028B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bisyklisten geldanamysiinjohdannaisten valmistamiseksi | |
EP0406749B1 (en) | DC-88A derivatives | |
US5187186A (en) | Pyrroloindole derivatives | |
EP0575955A1 (en) | Process for producing staurosporine derivatives | |
NZ550665A (en) | Novel water-soluble prodrugs of camptothecin derivatives | |
EP0468400B1 (en) | DC-89 derivatives as antitumoral agents | |
EP0776891B1 (en) | Pyrrolylbenzimidazole derivatives | |
KR100195421B1 (ko) | 6-아미노옥타히드로인돌리진트리올유도체 | |
EP1904505A1 (en) | Biologically active compounds obtainable from sorangium cellulosum | |
EP1254141B1 (en) | Camptothecin -beta-alanine esters with topoisomerase i inibhition | |
US5258383A (en) | DC-89 derivatives | |
US4831038A (en) | Vinblastine derivatives and pharmaceutical composition containing them | |
US6093721A (en) | Amidino-camptothecin derivatives | |
NZ208757A (en) | Rifampicin derivatives and pharmaceutical compositions | |
EP0461603A1 (en) | DC-89 derivatives | |
FI70412B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ergolinderivat | |
EP1638978A2 (en) | 7-substituted camptothecin and camptothecin analogs and methods for preparing same | |
HUT70557A (en) | N,n'-disubstituted amine derivative, pharmaceutical compositions containing them and process for producing the compounds and the compositions | |
US5374711A (en) | Chemical modification of 2"-amino group in elsamicin a | |
KR100274736B1 (ko) | 6-엔-(엘-에이엘에이-엘-에이엘에이)-트로바플록사신 전구약물의 폴리모프 | |
EP0499130A1 (en) | DC-89 derivatives | |
EP4249486A1 (en) | Albicidin derivatives, their use and synthesis | |
JPH05178858A (ja) | Dc−89誘導体 | |
JPH0551384A (ja) | Dc−89誘導体 | |
ITRM950149A1 (it) | Derivati poliossidrilati delle rifamicine ad attivita' antimicrobica e metodi per la loro preparazione. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MA | Patent expired |