JP2722280B2 - 二環式アンサマイシン及び抗腫瘍剤としてのそれらの使用 - Google Patents

二環式アンサマイシン及び抗腫瘍剤としてのそれらの使用

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JP2722280B2 JP6522084A JP52208494A JP2722280B2 JP 2722280 B2 JP2722280 B2 JP 2722280B2 JP 6522084 A JP6522084 A JP 6522084A JP 52208494 A JP52208494 A JP 52208494A JP 2722280 B2 JP2722280 B2 JP 2722280B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な二環式アンサマイシンに関する。
本発明の二環式アンサマイシンは、抗生物質ゲルダナ
マイシンの誘導体である。前記抗生物質は、特定の微生
物、主として酵母及び真菌に対して有用であることが公
知である。ゲルダナマイシンは、米国特許第3,595,955
号明細書に記載されている。ゲルダナマイシンの半合成
誘導体及び抗腫瘍剤としてのそれらの用途は、1988年８
月19日に発行された日本特許出願第88041885号、1981年
８月12日に発行された日本特許出願第59100766号及び19
89年１月18日に発行された日本特許出願第89002593号に
記載されている。
発明の概要 本発明は、式 ［式中、４位及び５位の炭素原子間の点線ならびにＸと
11位の炭素原子との間の点線は、場合により存在するこ
とのある二重結合であり； R1及びR2は、独立して、水素原子、炭素数１〜８のア
ルキル基、炭素数１〜８のアルケニル基、炭素数１〜８
のアルキニル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基及び
フェニル−（炭素数１〜３の）アルキル基から選択さ
れ、前記のフェニル−（炭素数１〜３の）アルキル基の
フェニル部分は、ハロゲン原子、アジド基、ニトロ基、
炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ
基、アリール基、シアノ基及びNR4R5R6から独立して選
択される置換基１〜３個で場合により置換されているこ
とができ、R4、R5及びR6は、独立して、水素原子及び炭
素数１〜６のアルキル基から選択され； あるいは、R1及びR2は、それらが結合した窒素原子と
一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、
チアゾリジン、オキサゾリジン、ピペリジン、モルホリ
ン、ピペラジン、４−（炭素数１〜４の）アルキルピペ
リジン、Ｎ−（炭素数１〜６の）アルキルピペラジン及
びＮ−ベンジルピペラジンから選択される複素環式環を
形成することができ； R3は、水素原子又は式 （式中、R7、R8及びR9は、独立して、水素原子、ハロゲ
ン原子、アジド基、ニトロ基、炭素数１〜８のアルキル
基、炭素数１〜８のアルコキシ基、アリール基、シアノ
基及びNR10R11R12から選択され、R10、R11及びR12は、
独立して、水素原子及び炭素数１〜３のアルキル基から
選択される）で表される基であり； Ｘは、Ｘと11位の炭素原子との間に単結合が存在する
場合にはハロゲン原子又はOR13であり、Ｘと11位の炭素
原子との間に二重結合が存在する場合にはオキソ基（＝
Ｏ）又はオキシミノ基（＝NOH）であり； R13は、水素原子、R14C（＝Ｏ）、R14SO2及びR15R16N
SO2NHC（＝Ｏ）からなる群より選択され； R14は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、アミ
ノ−（炭素数１〜８の）アルキル基、ヒドロキシ−（炭
素数１〜８の）アルキル基及びアリール基からなる群よ
り選択され、前記のアリール基はフェニル基及びナフチ
ル基より選択され、前記のアリール基、炭素数１〜８の
アルキル基ならびに前記のアミノ−（炭素数１〜８の）
アルキル基及びヒドロキシ−（炭素数１〜８の）アルキ
ル基のアルキル部分は、炭素数１〜８のアルキル基、ハ
ロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、アジド基、ヒドロキ
シ基及び炭素数１〜８のアルコキシ基から独立して選択
される置換基１個以上、好ましくは０〜３個で置換され
ていることができ； R15及びR16は、独立して、水素原子、炭素数１〜８の
アルキル基、炭素数１〜８のアルケニル基、炭素数３〜
７のシクロアルキル基、アミノ−（炭素数１〜８の）ア
ルキル基、ヒドロキシ−（炭素数１〜８の）アルキル基
及びメトキシ−（炭素数１〜８の）アルキル基から選択
され； あるいは、R15及びR16は、それらが結合した窒素原子
と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジ
ン、チアゾリジン、オキサゾリジン、ピペリジン、モル
ホリン、ピペラジン、４−（炭素数１〜４の）アルキル
ピペリジン、Ｎ−（炭素数１〜６の）アルキルピペラジ
ン及びＮ−ベンジルピペラジンから選択される複素環式
環を形成する］で表される化合物に関する。
本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物の医薬的に
許容可能な酸付加塩に関する。本発明の前記の塩基化合
物の医薬的に許容可能な酸付加塩を調製するのに使用す
ることができる酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち、薬
理的に許容可能なアニオンを含有する塩、例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩も
しくは重硫酸塩、リン酸塩もしくは酸性リン酸塩、酢酸
塩、乳酸塩、クエン酸塩もしくは酸性クエン酸塩、酒石
酸塩もしくは重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、
フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸［すなわ
ち、1,1′−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−
ナイフトエート）塩を形成する酸である。
本明細書において「ハロゲン原子」とは、特に断らな
い限り、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含む。
本明細書において「アルキル」とは、特に断らない限
り、直鎖状部分、分枝状部分もしくは環式部分又はそれ
らの組み合わせを有する飽和の一価炭化水素基を含む。
本明細書において「置換基１個以上」とは、１個か
ら、利用可能な結合部位の数に基づいて可能である最大
数までの置換基を含む。
Ｘが11位の炭素原子に単結合している式（Ｉ）で表さ
れる化合物は、11位にキラル中心を含む。本発明は、11
位の炭素原子のキラリティーから誘導され、式（Ｉ）で
表される化合物のすべての立体異性体及びそのラセミ混
合物に関する。
式（Ｉ）で表される好ましい化合物には、（ａ）R1及
びR2がそれぞれメチル基であり、Ｘがヒドロキシ基であ
る化合物；（ｂ）R1がメチル基であり、R2がベンジル基
であり、Ｘがヒドロキシ基である化合物、又は（ｃ）R1
及びR2が、それらが結合した窒素原子と一緒になって、
４−メチルピペリジン環を形成し、Ｘがヒドロキシ基で
ある化合物が含まれる。
式（Ｉ）で表される好ましい化合物の具体例は以下の
とおりである。
17−デメトキシ−24−ジメチルアミノ−17,18−イミダ
ゾ−ゲルダナマイシン； 17−デメトキシ−24−（２′−ヒドロキシメチルアゼチ
ジン）−17,18−イミダゾ−ゲルダナマイシン； 17−デメトキシ−4,5−ジヒドロ−24−ジメチルアミノ
−17,18−イミダゾ−ゲルダナマイシン； 17−デメトキシ−17,18−イミダゾ−24−モルホリン−
ゲルダナマイシン； 24−アミノ−17−デメトキシ−17,18−イミダゾ−ゲル
ダナマイシン； 17−デメトキシ−24−ジエチルアミノ−17,18−イミダ
ゾ−ゲルダナマイシン； 17−デメトキシ−17,18−イミダゾ−24−（４−メチル
−ピペリジン）−ゲルダナマイシン； 24−ベンジルメチルアミノ−17−デメトキシ−17,18−
イミダゾ−ゲルダナマイシン； 24−アゼチジン−17−デメトキシ−17,18−イミダゾ−
ゲルダナマイシン； 11−アセチル−24−アゼチジン−17−デメトキシ−17,1
8−イミダゾ−ゲルダナマイシン；及び 24−アゼチジン−17−デメトキシ−4,5−ジヒドロ−17,
18−イミダゾ−ゲルダナマイシン。
式（Ｉ）で表される化合物の他の例は次のとおりであ
る。
17−デメトキシ−24−ジメチルアミノ−11−フルオロ−
17,18−イミダゾ−ゲルダナマイシン； 11−アセチル−17−デメトキシ−24−ジメチルアミノ−
17,18−イミダゾ−ゲルダナマイシン； 17−デメトキシ−24−ジメチルアミノ−17,18−イミダ
ゾ−11−ケト−ゲルダナマイシン； 17−デメトキシ−22−（３′,4′−ジクロロフェナシ
ル）−24−ジメチルアミノ −17,18−イミダゾ−ゲルダナマイシン； 11−アミノカルボキシ−17−デメトキシ−24−ジメチル
アミノ−17,18−イミダゾ−ゲルダナマイシン； 17−デメトキシ−4,5−ジヒドロ−24−ジメチルアミノ
−11−フルオロ−17,18−イミダゾ−ゲルダナマイシ
ン； 17−デメトキシ−22−（３′,4′−ジクロロフェナシ
ル）−4,5−ジヒドロ−24−ジメチルアミノ17,18−イミ
ダゾ−ゲルダナマイシン； 17−デメトキシ−24−ジメチルアミノ−22−（４′−フ
ルオロフェナシル）−17,18−イミダゾ−ゲルダナマイ
シン； 17−デメトキシ−24−ジメチルアミノ−17,18−イミダ
ゾ−22−（３′−ヨード−４′−アジドフェナシル）−
ゲルダナマイシン； 17−デメトキシ−22−（３′,4′−ジクロロフェナシ
ル）−24−アジエチルアミノ−17,18−イミダゾ−ゲル
ダナマイシン； 17−デメトキシ−22−（３′,4′−ジクロロフェナシ
ル）−17,18−イミダゾ−24−（４′−メチル−ピペリ
ジン）−ゲルダナマイシン； 17−デメトキシ−4,5−ジヒドロ−17,18−イミダゾ−24
−（４′−メチル−ピペリジン）−ゲルダナマイシン； 17−デメトキシ−4,5−ジヒドロ−17,18−イミダゾ−24
−メチルベンジルアミノ−ゲルダナマイシン、及び 11−アセチル−17−デメトキシ−17,18−イミダゾ−24
−メチルベンジルアミノ−ゲルダナマイシン。
本発明によれば、ガン遺伝子生産物阻害に又は抗腫瘍
に有効な量の式（Ｉ）で表される化合物または医薬的に
許容可能なその塩及び医薬的に許容可能な担体を含む医
薬組成物を提供することができる。
発明の詳細な説明 式（Ｉ）で表される化合物の調製を次の反応工程式に
示し、その後で説明する。反応工程式及びそれに続く説
明において、R1、R2、R3及びＸは、特に断らない限り、
上記に定義したとおりである。
上記の反応工程式（１）は、R3が水素原子であり、Ｘ
がヒドロキシ基である式（Ｉ）で表される化合物を調製
する方法を示す。以下、これらの化合物を「式（I A）
で表される化合物」と称する。反応工程式（１）はま
た、R3が水素原子以外であり、Ｘがヒドロキシ基である
式（Ｉ）で表される化合物の調製も示す。以下、これら
の化合物を「式（I B）で表される化合物」と称する
（反応工程式（１）に記す）。
反応工程式（１）を参照すると、適当な1,1−二置換
グアニジニウムの塩、例えば臭化水素酸塩、塩酸塩又は
硫酸塩（例えば、塩酸1,1−ジメチルグアニジン）を、
極性の非プロトン性溶剤、例えばジメチルホルムアミド
（DMF）、ジメチルアセトアミド（DMAC）又はＮ−メチ
ルピロリドン（NMP）中、強塩基、例えば水素化ナトリ
ウム又はアルコキシド、例えばカリウムtert−ブトキシ
ドで処理した後、式（II）で表される化合物（４位及び
５位の炭素原子間に二重結合が存在するときはゲルダナ
マイシンであり、これらの炭素原子間に単結合が存在す
るときは4,5−ジヒドロ−ゲルダナマイシンである）を
反応混合物に加える。この反応は代表的には、約０℃〜
約40℃で約１時間〜約50時間実施する。普通、便宜的
に、反応を室温で約24時間実施することが十分であり、
好ましい。
上記の反応によって製造される式（I A）で表される
化合物を、22位の窒素原子においてアルキル化して、Ｘ
がヒドロキシ基であり、R3が水素原子以外である式
（Ｉ）で表される、相当する化合物を形成することがで
きる。以下、前記の化合物を「式（I B）で表される化
合物」と称する（反応工程式（１）に記す）。アルキル
化は一般に、極性溶剤、例えばDMF、ジメチルスルホキ
シド（DMSO）、NMP又はDMAC中、塩基、例えば低級アル
コキシドで処理した後、適当なアルキル化剤、例えば式
R3Xで表される化合物（式中、Ｘはクロロ、ブロモ又は
モードである）と反応させることによって達成する。反
応温度は普通、５〜65℃に維持し、好ましくは約５〜25
℃である。あるいはまた、前記のアルキル化は、式（I
A）で表される化合物を、アセトン中、無水炭酸カリウ
ムを用いて、還流温度で、式R3Xで表されるハロゲン化
アルキルと反応させることによって達成することもでき
る。
反応工程式（２）は、式（I A）で表される相当する
化合物から、R3が水素原子であり、Ｘがヒドロキシ基以
外である式（Ｉ）で表される化合物を調製することを示
す。反応工程式（２）を参照すると、式（I A）で表さ
れる化合物を、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（DAST）と
反応させることにより、Ｘがフッ素原子である式（Ｉ）
で表される相当する化合物（以下、「式（I C）で表さ
れる化合物」と称し、反応工程式（２）に記す）に転換
することができる。この反応は一般に、不活性溶剤（例
えば、塩化メチレン、クロロホルム又はジクロロエタ
ン）中、約−78〜０℃、好ましくは−78〜−50℃で実施
する。最適には、希釈水性塩基、例えば５％重炭酸ナト
リウムを用いて反応物を低温で急冷する。式（I A）で
表される化合物の他のハロゲン誘導体、すなわち、Ｘが
クロロ、ブロモ又はヨードである誘導体は、当該技術に
おいて周知である方法を用いて、相当するヒドロキシ化
合物を従来のハロゲン化剤（例えば塩化スルフリル、三
ハロゲン化ホウ素、三臭化リン又は別のハロゲン化リ
ン）と反応させることによって調製することができる。
式（I A）で表される化合物は、非球核性塩基の存在
下で、適当な無水物、酸塩化物又はイソシアネート、例
えばクロロスルホニルイソシアネートを用いるアシル化
により、11位でアシル化された式（Ｉ）で表される相当
する化合物（R3が水素原子であり、ＸがOR13であるが、
ヒドロキシ基ではない化合物；以下「式（I Dで表され
る化合物」と称し、反応工程式（２）に記す）に転換す
ることができる。これらの反応に使用するのに適した溶
媒には、多様な非プロトン性の極性及び非極性媒体、例
えばアセトン、クロロホルム、酢酸エチル、ジメチルホ
ルムアミド（DMF）、ピリジン、テトラヒドロフランが
ある。使用することができる塩基には、1,8−（ジアザ
ビシクロ［5.4.0］ウンデセ−７−エン（DBU）、トリエ
チルアミン及び４−ジメチルアミノピリジンがある。
さらに、式（I A）で表される化合物は、次のように
して、R3が水素原子であり、Ｘがオキソ基又はオキシモ
基である式（Ｉ）で表される相当する化合物（以下「式
（I E）で表される化合物」と称し、反応工程式（２）
に記す）に転換することができる。オキソ誘導体は、式
（I A）で表される化合物を、不活性溶媒、例えば塩化
メチレン、クロロホルム又はアセトン中、約−60℃〜約
100℃の範囲の温度で、標準的な酸化試薬、例えば、ク
ロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム、
塩化オキサリル／ジメチルスルホキシド、Dess−Martin
ペルヨージナン又はジョーンズ試薬で処理することによ
って調製することができる。これらの酸化は、好ましく
は、クロロホルム中、還流状態で、Dess−Martinペルヨ
ージナンを用いて実施する。得られるケトンは、それら
を、水又は低級アルコール溶媒中、約０℃〜約100℃
で、塩基（例えば、酢酸ナトリウム、ピリジン、炭酸ナ
トリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム又はトリエ
チルアミン）の存在下で、塩酸ヒドロキシルアミンで処
理することにより、相当するオキシムに転換することが
できる。好ましくは、エタノール中、室温で、トリエチ
ルアミンを用いてオキシムを形成する。
本質的に塩基性である式（Ｉ）で表される化合物は、
種々の無機酸及び有機酸と共に多様な各種の塩を形成す
ることができる。前記の塩は、哺乳類に投与するために
は医薬的に許容可能でなければならないが、実際には、
まず、式（Ｉ）で表される化合物を医薬的に許容可能な
塩として反応混合物から単離し、次に、アルカリ試薬を
用いる処理により、単に前記の塩を遊離塩基化合物に戻
し、続いてその遊離塩基を医薬的に許容可能な酸付加塩
に転換することがしばしば望ましい。本発明の塩基化合
物の酸付加塩は、塩基化合物を、水性溶媒又は適当な有
機溶媒、例えばメタノールもしくはエタノール中で、実
質的に等しい量の選択した鉱酸又は有機酸で処理するこ
とにより、容易に調製することができる。溶媒を注意深
く蒸発させると、目的の固形物の塩が得られる。
具体的に前記で説明されていない、式（Ｉ）で表され
る他の化合物の調製は、前記の説明から当業者には明白
であろう、上記の反応の組み合わせを用いて達成するこ
とができる。
式（Ｉ）で表される化合物及びそれらの医薬的に許容
可能な塩は、抗腫瘍剤（抗ガン剤を含むが、それに限定
されない）及びガン遺伝子生産物阻害剤として有用であ
る。これら、例えばErbB−２、src及びablガン遺伝子生
産物を阻害するのに有用である。これらはまた、抑制さ
れない細胞の増殖において重要な役割を果たす特定の成
長因子、例えば上皮成長因子（EGF）レセプタ、神経成
長因子（NGF）レセプタ、血小板由来成長因子（PDGF）
レセプタ及びインスリンレセプタを阻害するのにも有用
である。
ErbB−２ガン遺伝子生産物を阻害する、式（Ｉ）で表
される化合物の能力は、SKBr3細胞におけるp185濃度を
測定するための以下の方法によって決定することができ
る。
メリーランド州RockvilleのATTCから入手したSKBr3ヒ
ド乳ガン細胞を、８ウェルの組織培養板（9.5cm2/ウェ
ル、Falcon,Becton Dickenson社、ニュージャージィー
州Lincoln Park）上で、10％ウシ胎児血清及びグルタミ
ンで補足したMcCoys培地2mlに細胞５×105個／ウェルで
播種した。細胞を、５％CO2雰囲気中、37℃で一夜付着
させた。
化合物をDMSOに溶解し、一定の範囲の濃度で培地に付
加することによって試験した後、37℃で６時間インキュ
ベートする。インキュベーションの最後に、培地をウェ
ルから吸い出し、細胞をTNK緩衝液（トリス（ヒドロキ
シメチル）アミノメタンHCl50mM、NaCl140mM、KCl3.3m
M、オルトバナジウム酸ナトリウム0.5mM、pH7.4に調
節）2mlで２回洗浄する。次に、振とうしながら、沸騰
するLaemmli試料緩衝液（トリス（ヒドロキシメチル）
アミノメタンHCl140mM、pH6.8、ドデシル硫酸ナトリウ
ム5.7％、グリセロール29％）250μｌを添加することに
より、細胞を溶解する。細胞溶解産物を管に移した後、
沸騰する水浴に５分間入れる。さらに、溶解産物をプロ
ープ音波処理器で音波処理し、分析まで−70℃で貯蔵す
る。
各試料のp185濃度は、本質的にHarlow及びLaneによっ
て記載された標準的な免疫ブロッティング法（Antibodi
es:A Laboratory Manual、Cold Spring Harbor Laborat
ory、1988）によって測定することができる。各試料の
標準部分をジチオトレイトール（1M溶液を10％添加）と
混合した後、ドットブロット装置（Mini−fold、Schlei
cher and Schuell社、ニューハンプシャー州Keene）の
ろ紙を下層とともに使用することにより、タンパク質約
10μｇ（〜10μｇ）に相当する部分を、すすぎ緩衝剤
（トリスHCl10mM、pH7.4、NaCl150mM）で平衡したニト
ロセルロース膜（BA−Ｓ、Schleicher and Schuell社、
ニューハンプシャー州Keene）上にブロットする。ウェ
ルをすすぎ緩衝剤200μｌですすぎ、ブロッキング緩衝
剤（すすぎ緩衝剤中５％ウシ血清アルブミン、オボアル
ブミン１％）でのインキュベーションによってブロック
した後、標準的な方法（Harlow and Lane,Antibodies,A
Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory,1
988）により、ヒトp185のＣ末端ドメインを表すペプチ
ド（配列は、標準的な１文字アミノ酸コードによると、
TAENPEYLGLDVPV）に対して生成させ、アフィニティー精
製したウサギポリクローナル抗体である、希釈度1:1000
のNT1によって４〜12時間インキュベートする。次に、
膜を、すすぎ緩衝剤で10分間ずつ２回、すすぎ緩衝剤に
Triton X−100を0.05％合わせたもので10分間１回、さ
らにすすぎ緩衝剤で10分間ずつ２回すすぐ。次に、振と
うしながら20〜45分間、西洋わさびペルオキシダーゼ標
識ロバ抗ウサギ抗体（Amersham社、イリノイ州Arlingta
on Heights）をすすぎ緩衝剤で1:3000に希釈したものに
よって膜をインキュベートする。次に、膜を、すすぎ緩
衝剤で10分間ずつ２回、すすぎ緩衝剤にTrition X−100
を0.05％合わせたもので10分間１回、さらにすすぎ緩衝
剤で10分間ずつ２回すすぐ。そして、p185をECL検出キ
ット（Amersham社、イリノイ州Alington Heights）で可
視化し、Hyperfilm−ECL（Amersham社、イリノイ州Arli
ngton Heights）で記録する。次に、フィルムのデンシ
トメトリー分析によってp185を評価する。ビヒクル（DM
SO）のみに露出される細胞試料のp185含量を参照するこ
とによってIC50値を測定し、上記のように測定する。
Erb−２ガン遺伝子生産物を阻害する、式（Ｉ）で表
される化合物の能力はまた、SKBR3及び他のErbB−２形
質転換細胞系列中のP185のリン酸化を測定するためのKa
mpsらの方法、Oncogene，２,305−315（1988）によって
測定することもできる。
特定のヒトガン細胞の成長を阻害する、式（Ｉ）で表
される化合物及びそれらの医薬的に許容可能な塩の能力
は、SKBr3及びMCF7の細胞系列を使用するAllevらの方
法、Cancer Research，48,589−601（1988）によって測
定することができる。この参照文献全体を本明細書に含
める。
式（Ｉ）で表される化合物及びそれらの医薬的に許容
可能な塩を、抗増殖剤、例えば抗ガン剤として使用する
場合、それらを、単独で、又は、好ましくは、標準的な
製薬的実施にしたがって、医薬組成物において医薬的に
許容可能な担体もしくは希釈剤と組み合わせて、ヒト被
験体をはじめとする哺乳類の被験体をはじめとする哺乳
類の被験体に投与することができる。前記の化合物は、
経口投与することもできるし、非経口投与することもで
きる。非経口投与には、静脈内投与、筋肉投与、腹腔内
投与、皮下投与及び局所的投与がある。
式（Ｉ）で表される化合物及びその医薬的に許容可能
な塩の経口使用の場合、この化合物は、例えば、錠剤も
しくはカプセルの形態で、又は水溶液もしくは懸濁液と
して投与することができる。錠剤を経口使用する場合、
一般に使用される担体には、ラトース及びとうもろこし
デンプンがあり、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシ
ウムが一般に加えられる。カプセル形態の経口投与の場
合、有用な希釈剤はラクトース及び乾燥もうもろこしデ
ンプンである。経口使用に水性懸濁液が求められる場
合、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と組合わせる。所望に
より、特定の甘味剤及び／又は着香剤を加えることがで
きる。筋肉使用、腹腔内使用、皮下使用及び静脈内使用
の場合、普通、活性成分の無菌液を調製し、その溶液の
pHを適切に調節し、緩衝化することが好ましい。静脈内
使用の場合、溶質の全濃度を制御して、製剤を等張性に
することが好ましい。
式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容可能
な塩を含む医薬組成物においては、担体と活性成分との
重量比は通常、1:10〜10:1の範囲になる。しかし、いか
なる場合にも、選択する比率は、活性成分の溶解性、考
慮する用法及び正確な投与経路のような要因に依存す
る。
式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容可能
な塩をヒト被験体に使用する場合、一日の用量は通常、
処方医によって決定される。さらに、用量は、個々の患
者の年齢、体重及び反応ならびに患者の症状の重篤度及
び投与される当の化合物の効力に応じて変化する。しか
し、多くの場合、有効量は、必要に応じて0.01〜1.0gで
あろう（例えば４〜６時間ごとに）。慢性投与において
は、多くの場合、有効量は、一日あたり一括又は分割の
用量で0.01〜1.0gであろう。他方場合によっては、これ
らの範囲外の用量を使用する必要があるかもしれない。
本発明を以下の実施例によって説明するが、本発明は
それらに限定されるものではない。
実施例１ 17−デメトキシ−24−ジメチルアミノ−17,18−イミダ
ゾ−ゲルダナマイシン 硫酸1,1−ジメチルグアニジニウム（Aldrich社、0.73
14g、2.676mmol）を乳鉢及び乳棒によって微粉末に摩砕
し、窒素下の火炎乾燥したフラスコに加え、ジメチルホ
ルムアミド10ml中にスラリー化した。カリウムtert−ブ
トキシド（Aldrich社、0.600g、5.35mmol）を加え、反
応物を室温で10分間攪拌した。ゲルダナマイシン（0.50
0g、0.892mmol）を加えると、反応物はただちに紫色に
変色した。反応物を一夜攪拌すると、色は紫色から暗緑
色に変化した。反応物を酢酸エチル100mlで希釈し、水5
1ml中の酢酸0.36mlで洗浄し、続いてブライン（50mlで
３回）及び水（50mlで２回）で洗浄した。有機層を硫酸
マグネシウ上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固した。緑色
の残渣を、シリカゲル400g上で、メタノール３％／クロ
ロホルム97％を溶離液として使用するフラッシュカラム
クロマトグラフィーによって精製して緑色の残渣を得、
これを最小量のクロロホルムに溶解し、ヘキサンで沈殿
させ、ろ過し、真空下で乾燥させた。0.384g（72％）。
融点は、231℃（分解）。1 H−NMR（CDCl3）δ0.86（d,J＝5Hz,6H,10−Me及び14−
Me）,1.47−1.81（br m,3H,H−13,H−14）,1.72（s,3H,
8−Me）,1.96（s,3H,2−Me）,2.24−2.46（br m,2H,H−
15）,2.70（m,1H,H−10）,3.21（s,3H,OMe）,3.25（s,3
H,OMe）,3.32（s,3H,24−Ｎ−Me）,3.35−3.52（m,1H,H
−12）,3.42（s,3H,24−Ｎ−Me）,3.55（m,1H,H−11）,
4.25（d,J＝9Hz,1H,H−６）,4.56−4.79（br m,2H,N
H2）,5.10（s,1H,H−７）,5.76（br m,2H,H−5,H−
９）,6.50（t,J＝9Hz,1H,H−４）,6.85（d,J＝9Hz,1H,H
−３）,7.48（s,1H,H−19）,8.92（s,1H,H−22）。
マススペクトル:m/z622.3（M+＋Na）。
IR（CHCl3,cm-1）:1730,1675,1580。
C31H43N5O7・0.5H2Oに関する論理値:C,61.37;H,7.30;NI11.55, 実測値:C,61.63;H,6.45;N,10.62。
特に断らない限り、実施例２〜11の標記化合物を実施例
１の方法により、適当なグアニジウム塩及び適当なゲル
ダナマイシンから出発して調製した。
実施例２ 17−デメトキシ−24−（２′−ヒドロキシメチルアゼチ
ジン）−17,18−イミダゾ−ゲルダナマイシン 実施例１の方法により、１−アミジノ−２′−ヒドロ
キシメチル−アゼチジン（Giannis et al，Angew．Che
m．Int，Ed.,28,218（1989））及びゲルダナマイシンか
ら出発して標記化合物を得、これを、シリカゲル200gを
使用し、メタノール５％／クロロホルム95％で溶離させ
るフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し
た。緑色の残渣を最小量のクロロホルムに溶解し、ヘキ
サンで沈殿させ、ろ過し、真空中で乾燥させた。0.539g
（24％）。融点は、214℃（分解）。1 H−NMR（CDCl3）δ0.92（d,J＝7Hz,6H,10−Me,14−M
e）,1.39−1.73（br m,3H,H−13,H−14）,1.76（s,3H,8
−Me）,1.98（s,3H,2−Me）,2.18（m,1H,H−15）,2.28
−2.51（br m,3′CH2）,2.71（m,1H,H−15）,3.14−3.3
8（br m,2H,H−10,H−12）,3.22（s,3H,OMe）,3.27（s,
3H,OMe）,3.45（m,1H,H−11）,3.70（m,1H,アゼチジンC
H）,3.94（br m,1H,アゼチジン（CH）,4.25（d,J＝8Hz,
1H,H−６）,4.3−5.0（br m,5H,NH2及びアゼチジンCH,C
H2）,5.09（s,1H,H−７）,5.78（m,2H,H−5,H−９）,6.
49（t,J＝8Hz,1H,H−４）,6.85（d,J＝8Hz,1H,H−３）,
7.49（s,1H,H−19）,8.95（s,1H,H−22）。
マススペクトル:m/z664（M+＋Na＋Ｈ）。
IR（KBr,cm-1）:1735,1705,1675,1640,1620,1585。
C33H45N5O8・2.5H2Oに関する論理値:C,57.88;H,7.35;N,10.22, 実測値:C,57.89;H,6.70;N,
9.92。
実施例３ 17−デメトキシ−4,5−ジヒドロ−24−ジメチルアミノ
−17,18−イミダゾ−ゲルダナマイシン 実施例１のグアニジン及び4,5−ジヒドロケルダナマ
イシンから標記化合物を調製した。0.32g（15％）。融
点は、208℃（分解）。1 H−NMR（CDCl3）δ0.93（d,J＝6Hz,6H,10−Me,14−M
e）,1.57−1.76（br m,5H,H−5,H−13,H−14）,1.61
（s,3H,8−Me）,1.83（s,3H,2−Me）,2.22−2.43（br
m,3H,H−4,H−15）,2.69（t,J＝6Hz,1H,H−10）,2.99
（d,J＝5Hz,1H,11−OH）,3.21−3.45（m,2H,H−6,H−1
2）,3.28（s,3H,OMe）,3.31（s,3H,24−Me）,3.33（s,3
H,OMe）,3.42（s,3H,24−Me）,3.52（m,1H,H−11）,4.6
2（br m,2H,NH2）,5.09（d,J＝5Hz,1H,H−７）,5.68
（d,J＝7Hz,1H,H−９）,6.14（t,J＝5Hz,1H,H−３）,7.
32（s,1H,H−19）,8.99（s,1H,NH−22）。
マススペクトル:m/z624（M+＋Na）,602（M+）。
IR（KBr,cm-1）:1730,1695,1635,1618,1585。
C31H45N5O7・H2Oに関する論理値:C,60.27;H,7.67;N,11.
34, 実測値:C,60.71;H,7.23;N,10.
99。
実施例４ 17−デメトキシ−17,18−イミダゾ−24−モルホリン−
ゲルダナマイシン 臭化水素酸１−アミジノ−モルホリン（Pfaltz ＆ Ba
uer社、0.45g、2.14mmol）を乳鉢及び乳棒によって微粉
末に摩砕し、窒素下の火炎乾燥したフラスコに加え、ジ
メチルホルムアミド5ml中にスラリー化した。カリウムt
ert−ブトキシド（Aldrich社、0.24g、2.14mmol）を加
え、反応物を室温で10分間攪拌した。ゲルダナマイシン
（0.200g、0.3567mmol）を加えると、反応物はただちに
紫色に変色した。反応物を一夜攪拌すると、色は紫色か
ら暗緑色に変化した。反応物を酢酸エチル100mlで希釈
し、水50ml中の酢酸0.356mlで洗浄し、続いてブライン
（50mlで３回）及び水（50mlで２回）で洗浄した。有機
層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固
した。緑色の残渣を最小量のクロロホルムに溶解し、ヘ
キサンで沈殿させ、ろ過し、真空乾燥させた。0.45g（1
9％）。融点は、235℃（分解）。1 H−NMR（CDCl3）δ0.89（d,J＝7Hz,6H,10−Me,14−M
e）,1.55−1.79（br m,3H,H−13,H−14）,1.63（s,3H,8
−Me）,1.92（s,3H,2−Me）,2.19−2.43（br m,2H,H−1
5）,2.69（m,1H,H−10）,3.21（s,3H,OMe）,3.22−3.38
（br m,1H,H−12）,3.42（m,1H,H−11）,3.67−4.12（b
y m,8H,モルホリンCH2）,4.23（d,J＝8Hz,1H,H−６）,
4.65（br s,2H,NH2）,5.08（s,1H,H−７）,5.78（m,2H,
H−5,H−９）,6.49（t,J＝8Hz,1H,H＝４）,6.85（d,J＝
8Hz,1H,H−３）,7.48（s,1H,H−19）,8.95（s,1H,H−2
2）。
マススペクトル:m/z664（M+＋Na＋Ｈ）。
IR（KBr,cm-1）:1735,1705,1675,1620,1585。
C33H45N5O8・0.5H2Oに関する論理値:C,61.10;H,6.99;N,10.79, 実測値:C,61.19;H,6.98;N,10.36。
実施例５ 24−アミノ−17−デメトキシ−17,18−イミダゾ−ゲル
ダナマイシン 水素化ナトリウム（Aldrich社、0.051g、2.14mmol）
をヘキサン（50mlで２回）で洗浄し、（火炎乾燥させ、
そして窒素を備えた）三つ口フラスコ中で乾燥させた。
ジメチルホルムアミド（5ml）を注射器でフラスコに入
れ、塩酸グアニジン（Aldrich社、0.204g、2.14mmol）
を加え、反応物を室温で10分間攪拌した。ゲルダナマイ
シン（0.200g、0.3567mmol）を加えると、反応物はただ
ちに紫色に変色した。反応物を36時間攪拌し、酢酸エチ
ル100mlで希釈し、酢酸0.146mlに含有する水（50mlで３
回）で洗浄し、次いでブライン（50mlで３回）で洗浄し
た。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、
蒸発させて、灰／青色の固形物を得た。0.85g（42
％）。融点は、270℃より高い。1 H−NMR（C6D5N）δ0.79（m,6H,10−Me,14−Me）,1.42
（m,1H）,1.64−1.85（br m,2H）,1.72（s,3H,8−Me）,
1.74（s,3H,2−Me）,2.04（m,1H,H−10）,2.22（m,1H,H
−15）,2.46（m,1H,H−15）,2.83（s,3H,OMe）,2.93
（s,3H,OMe）,3.15（m,1H,H−12）,3.59（m,1H,H−1
1）,4.42（m,1H,H−６）,5.32（s,1H,H−７）,5.71（m,
1H,H−５）,5.95（m,1H,H−９）,6.12（t,J＝8Hz,1H,H
＝４）,7.03（m,1H,H−19）,9.31（br s,1H,H−22）。
マススペクトル:m/z594.3（M+＋Na＋Ｈ）。
IR（KBrcm-1）:1735,1705,1690,1640,1610,1570。
C29H39N5O7・H2Oに関する論理値:C,59.27;H,6.69;N,11.92, 実測値:C,59.64;H,6.43;N,11.31。
実施例６ 17−デメトキシ−24−ジエチルアミノ−17,18−イミダ
ゾ−ゲルダナマイシン 実施例５の手順に従うことにより、硫酸1,1−ジエチ
ルグアニジニウム（Pant et，al.,Z.Pysiolgishe Chemi
e，335,272（1964））を使用して、標記化合物を得た。
0.12g（５％）。融点は、225℃（分解）。1 H−NMR（CDCl3）δ0.79（m,6H,10−Me,14−Me）,1.10
（m,6H,β−CH3）,1.42（m,1H）,1.53−1.73（br m,2
H）,1.59（s,3H,8−Me）,1.83（s,3H,2−Me）,2.24（m,
2H,H−15）,2.56（m,1H,H−10）,3.08（s,3H,OMe）,3.1
4−3.27（br m,2H,11−OH,H−12）,3.15（s,3H,OMe）,
3.35（m,1H,H−11）,3.48−3.41（br m,4H,α−CH2）,
4.11（d,J＝8Hz,1H,H−６）,4.46−4.72（br m,2H,N
H2）,4.98（s,1H,H−７）,5.65（m,2H,H−5,H−９）,6.
36（t,J＝8Hz,1H,H−４）,6.72（d,J＝8Hz,1H,H−３）,
7.35（s,1H,H−19）,8.86（s,1H,H−22）。
マススペクトル:m/z650（M+＋Na＋Ｈ）。
IR（CH2Cl2,cm-1）:1735,1680,1620,1565。
C33H48N5O7・0.25H2Oに関する論理値:C,62.88;N,7.59;H,11.11, 実測値:C,62.90;H,7.03;N,9.95。
実施例７ 17−デメトキシ−17,18−イミダゾ−24−（４−メチル
−ペピリジン）−ゲルダナマイシン 硫酸２−メチル−２−チオイソ尿素（Aldrich社、10
g、0.72mol）及びメチルピペリジン（Aldrich社、11.4
g、0.11mol）を水35mlに溶解し、蒸気浴で５時間加熱し
た。一夜冷却したのち、反応混合物を油状物になるまで
蒸発させ、最小量のメタノールに溶解し、木炭に通し、
蒸発させて固形物にした。5.2g（25％）。融点は、278
℃（分解）。実施例１の方法により、この固形物を使用
して標記化合物を調製した。0.098g（38％）。融点は、
190℃（分解）。1 H−NMR（CDCl3）δ0.92（m,6H,10−Me,14−Me）,1.20
−1.41（br m,3H,4′CH3）,1.60−1.84（br m,3H,H−1
3,H−14）,1.72（s,3H,8−Me）,1.93（s,3H,2−Me）,2.
35（m,2H,H−15）,2.71（m,1H,H−10）,3.05−3.27（br
m,5H,H−12及びβ−CH2）,3.21（s,3H,OMe）,3.28（s,
3H,OMe）,3.28−3.4（m,1H,H−12）,3.50（m,1H,H−1
1）,3.53−3.72（m,1H,γ−CH）,4.25（d,J＝8Hz,1H,H
−６）,4.55−4.86（br m,4H,α−CH2）,5.10（s,1H,H
−７）,5.78（m,2H,H−5,H−９）,6.50（t,J＝8Hz,1H,H
−４）,6.86（d,J＝8Hz,1H,H−３）,7.47（s,1H,H−1
9）,9.00（s,1H,H−22）。
マススペクトル:m/z676（M+＋2H）。
IR（KBr,cm-1）:1735,1705,1675,1635,1615,1570。
C35H49N5O7・0.75H2Oに関する論理値:C,63.19;H,7.65;N,10.53, 実測値:C,63.20; 7.30;N,10.11。
実施例８ 24−ベンジル−17−デメトキシ−17,18−イミダゾ−24
−メチル−ゲルダナマイシン 無水ジメチルホルムアミド5mlを含有する窒素下の火
炎乾燥したフラスコに、硫酸１−ベンジル−１−メチル
グアニジニウム（Aldrich社、0.45g,1.07mmol）を加え
た。カリウムtert−ブトキシド（Aldrich社、0.24g、2.
14mmol）を加え、反応物を室温で10分間攪拌した。ゲル
ダナマイシン（0.200g、0.357mmol）を加えると、反応
物はただちに紫色に変色した。反応物を一夜攪拌する
と、色は紫色から暗緑色に変化した。反応物を２時間還
流させた後、室温に冷却し、酢酸エチル100mlで希釈
し、水（50mlで２回）で洗浄した。有機層を硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固した。緑色の残
渣を、シリカゲル60g上、メタノール３％／クロロホル
ム97％を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに
よって精製して緑色の残渣を得た。この緑色の残渣を最
小量のクロロホルムに溶解し、ヘキサンで沈殿させ、ろ
過し、真空下で乾燥させた。0.028g（11％）。融点は、
190℃（分解）。1 H−NMR（CDCl3）δ２つのロートマー（rotomers）で指
示、0.091（m,6H,10−Me,14−Me）,1.59−1.84（br m,3
H,H−13,H−14）,1.72（s,3H,8−Me）,1.96（s,3H,2−M
e）,2.26−2.49（br m,2H,H−15）,2.71（m,1H,H−1
0）,3.21（s,3H,OMe）,3.25−3.70（br m,2H,H−11,H−
12）,3.31（s,3H,OMe）,3.33（s,3H,24N−CH3）,4.23
（d,J＝8Hz,1H,H−６）,4.61−4.81（br m,2H,NH2）,4.
97（ABq,J＝14Hz,J＝40Hz,2H,24−Ｎ−CH2）,4.86（AB
q,J＝14Hz,J＝58Hz,2H,24−Ｎ−CH2）,5.11（s,1H,H−
７）,5.81（m,2H,H−5,H−９）,6.50（t,J＝8Hz,1H,H−
４）,6.87（d,J＝8Hz,1H,H−３）,7.13−7.36（br m,5
H,芳香族性）,7.48,7.52（pr s,1H,H−19）,8.94（s,1
H,H−22）。
マススペクトル:m/z698（M+Na＋2H）。
IR（KBr,cm-1）:1735,1705,1675,1635,1620,1575。
C37H47N5O7に関する論理値:C,65.95:H,7.03;N,10.39, 実測値:C,66.26;H7.31;N, 9.93。
実施例９ 24−アゼチジン−17,18−イミダゾ−17−デメトキシ−
ゲルダナマイシン イソアミルアルコール7ml中3,5−ジメチルピラゾール
−１−カルボキサミジン（Aldrich社、0.704g,3.50mmo
l）をアゼチジン（0.20g、3.5mmol）と反応させること
により、１−アミジノ−アゼチジンを調製した。室温で
７日間攪拌した後、反応混合物をクリーム色の固形物に
なるまで蒸発させた。この固形物をジエチルエーテル
（25mlで３回）で洗浄し、真空下で乾燥させた。0.491g
（86％）。融点は、155〜157℃。実施例１の方法によっ
て新規な標記化合物を得た。0.048g（22％）。融点は、
230℃（分解）。1 H−NMR（CDCl3）δ0.91（m,6H,10−Me,14−Me）,1.49
−1.78（br m,2H,H−13,H−14）,1.72（s,3H,8−Me）,
1.98（s,3H,2−Me）,2.24−2.53（br m,3H,H−15及びβ
−アゼチジンCH2）,2.71（m,1H,H−10）,3.21（s,3H,OM
e）,3.27−3.36（m,1H,H−12）,3.29（s,3H,OMe）,3.45
（m,1H,H−11）,4.23（d,J＝8Hz,1H,H−６）,4.37−4.6
1（br m,4H,CH2アゼチジン）、4.7（m,2H,NH2）,5.08
（s,1H,H−７）,5.80（m,2H,H−5,H−９）,6.51（t,J＝
8Hz,1H,H−４）,6.82（d,J＝8Hz,1H,H−３）,7.47（s,1
H,H−19）,8.94（s,1H,NH−22）。
マススペクトル:m/z633（M+＋Na）。
IR（KBr,cm-1）:1735,1705,1675,1635,1620,1580。
C32H43N5O7・5.5H2Oに関する論理値:C,54.22;H,7.67;N,9.89, 実測値:C,54.01;H6.09;N,9.39。
実施例10 11−アセチル−24−アゼチジン−17−デメトキシ−17,1
8−イミダゾ−ゼルダナマイシン 実施例９の生成物（0.100g、0.164mmol）を、塩化メ
チレン3ml中で、無水酢酸（0.033g、0.328mmol、0.030m
l）、４−ジメチルアミノピリジン（0.020g,0.164mmo
l）及びトリエチルアミン（0.050g、0.492mmol、0.069m
l）を用いて室温で24時間処理をして、アセチル化し
た。等しい量の無水酢酸及びトリエチルアミンをさらに
加え、攪拌を54時間継続した。反応物を水150mlに注加
し、酢酸エチル150mlで２回抽出した。合わせた有機層
を水100mlで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、ろ過し、真空下で蒸発させて緑色の残渣を得た。こ
れをクロロホルム2mlに溶解し、ヘキサンで沈殿させ
て、ろ過し、真空下で乾燥させた後、固形物を得た。0.
043g（40％）。融点は、179〜81℃。1 H−NMR（CDCl3）δ0.86（d,J＝6Hz,3H,10−Me）,1.05
（d,J＝6Hz,3H,14−Me）,1.45−1.8（br m,3H,H−5,H−
13,H−13,H−14）,1.69（s,3H,8−Me）,1.84（s,3H,2−
Me）,1.95（s,3H,アセチルCH3）,2.20（m,1H,H−15）,
2.34（m,1H,H−15）,2.46（pent,1H,アゼチジンCH2）,
2.90（m,1H,H−10）,3.25（s,3H,OMe）,3.33−3.4（br
m,1H,H−12）,3.34（s,3H,OMe）,4.17（m,1H,H−11）,
4.35（d,J＝8Hz,1H,H−６）,4.40（t,J＝8Hz,アゼチジ
ンCH2）,4.51（t,J＝8Hz,アゼチジンCH2）,4.6−5.0（b
r m,2H,NH2）,4.84（m,1H,H−９）,5.02（s,1H,H−
７）,5.74（t,J＝9Hz,1H,H−５）,6.50（t,J＝9Hz,1H,H
−４）,7.35（m,1H,H−３）,7.38（br s,1H,H−19）,8.
95（br s,1H,H−22）。
マススペクトル:m/z676（M+＋Na＋2H）。
C34H45N5O8・H2Oに関する論理値:C,60.97;H,7.07;N,10.46, 実測値:C,61.35;H,6.71;N,10.29。
実施例11 24−アゼチジン−17−デメトキシ−4,5−ジヒドロ−17,
18−イミダゾ−ゲルダナマイシン 実施例１の方法により、塩酸１−アミジノ−アゼチジ
ン及び4,5−ジヒドロゲルダナマイシンから標記化合物
を調製した。0.062g（29％）。融点は、190℃（分
解）。1 H−NMR（CDCl3）δ1.05（d,J＝6Hz,6H,10−Me及び14−
me）,1.72−1.93（br m,6H,H−5,H−13,H−14）,1.83
（s,3H,8−Me）,2.01（s,3H,2−Me）,2.37−2.70（m,6
H,H−4,H−15,アゼチジン−CH2）,2.86（m,1H,H−10）,
3.05（m,1H,11−OH）,3.38−3.55（br m,2H,H−6,H−1
2）,3.44（s,3H,OMe）,3.50（s,3H,OMe）,3.69（m,1H,H
−11）,4.52−4.91（br m,6H,CH2アゼチジン,NH2）,5.2
7（ｄ＝3Hz,1H,H−７）,5.83（d,J＝8Hz,1H,H−９）,6.
31（m,1H,H−３）,7.51（br s,1H,H−19）,9.14（br s,
1H,H−22）。
マススペクトル:m/z636（M+＋Na＋2H）。
IR（KBr,cm-1）:1725,1695,1615,1575。

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 ［式中、４位及び５位の炭素原子間の点線ならびにＸと
    11位の炭素原子との間の点線は、場合により存在するこ
    とのある二重結合であり； R1及びR2は、独立して、水素原子、炭素数１〜８のアル
    キル基、炭素数１〜８のアルケニル基、炭素数１〜８の
    アルキニル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基及びフ
    ェニル−（炭素数１〜３の）アルキル基から選択され、
    前記のフェニル−（炭素数１〜３の）アルキル基のフェ
    ニル部分は、ハロゲン原子、アジド基、ニトロ基、炭素
    数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、
    アリール基、シアノ基及びNR4R5R6から独立して選択さ
    れる置換基１〜３個で場合により置換されていることが
    でき、R4R5及びR6は、独立して、水素原子及び炭素数１
    〜６のアルキル基から選択され； あるいは、R1及びR2は、それらが結合した窒素原子と一
    緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、チ
    アゾリジン、オキサゾリジン、ピペリジン、モルホリ
    ン、ピペラジン、４−（炭素数１〜４の）アルキルピペ
    リジン、Ｎ−（炭素数１〜６の）アルキルピペラジン及
    びＮ−ベンジルピペラジンから選択される複素環式環を
    形成することができ； R3は、水素原子又は式 （式中、R7、R8及びR9は、独立して、水素原子、ハロゲ
    ン原子、アジド基、ニトロ基、炭素数１〜８のアルキル
    基、炭素数１〜８のアルコキシ基、アリール基、シアノ
    基及びNR10R11R12から選択され、R10、R11及びR12は、
    独立して、水素原子及び炭素数１〜３のアルキル基から
    選択される）で表される基であり； Ｘは、Ｘと11位の炭素原子との間に単結合が存在する場
    合にはハロゲン原子又はOR13であり、Ｘと11位の炭素原
    子との間に二重結合が存在する場合にはオキソ基（＝
    Ｏ）又はオキシミノ基（＝NOH）であり； R13は、水素原子、R14C（＝Ｏ）、R14SO2及びR15R16NSO
    2NHC（＝Ｏ）からなる群より選択され； R14は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、アミノ
    −（炭素数１〜８の）アルキル基、ヒドロキシ−（炭素
    数１〜８の）アルキル基及びアリール基からなる群より
    選択され、前記のアリール基はフェニル基及びナフチル
    基より選択され、前記のアリール基、炭素数１〜８のア
    ルキル基ならびに前記のアミノ−（炭素数１〜８の）ア
    ルキル基及びヒドロキシ−（炭素数１〜８の）アルキル
    基のアルキル部分は、炭素数１〜８のアルキル基、ハロ
    ゲン原子、アミノ基、ニトロ基、アジド基、ヒドロキシ
    基及び炭素数１〜８のアルコキシ基から独立して選択さ
    れる置換基１個以上、好ましくは０〜３個で置換されて
    いることができ； R15及びR16は、独立して、水素原子、炭素数１〜８のア
    ルキル基、炭素数１〜８のアルケニル基、炭素数３〜７
    のシクロアルキル基、アミノ−（炭素数１〜８の）アル
    キル基、ヒドロキシ−（炭素数１〜８の）アルキル基及
    びメトキシ−（炭素数１〜８の）アルキル基から選択さ
    れ； あるいは、R15及びR16は、それらが結合した窒素原子と
    一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、
    チアゾリジン、オキサゾリジン、ピペリジン、モルホリ
    ン、ピペラジン、４−（炭素数１〜４の）アルキルピペ
    リジン、Ｎ−（炭素数１〜６の）アルキルピペラジン及
    びＮ−ベンジルピペラジンから選択される複素環式環を
    形成する］で表される化合物、又はその医薬的に許容可
    能な塩。
  2. 【請求項２】（ａ）R1及びR2がそれぞれメチル基であ
    り、Ｘがヒドロキシ基である化合物；（ｂ）R1がメチル
    基であり、R2がベンジル基であり、Ｘがヒドロキシ基で
    ある化合物、又は（ｃ）R1及びR2が、それらが結合した
    窒素原子と一緒になって、４−メチルピペリジン環を形
    成し、Ｘがヒドロキシ基である化合物である、請求項１
    に記載の化合物。
  3. 【請求項３】前記化合物が、 17−デメトキシ−24−ジメチルアミノ−17,18−イミダ
    ゾ−ゲルダナマイシン； 17−デメトキシ−24−（２′−ヒドロキシメチルアゼチ
    ジン）−17,18−イミダゾ−ゲルダナマイシン； 17−デメトキシ−4,5−ジヒドロ−24−ジメチルアミノ
    −17,18−イミダゾ−ゲルダナマイシン； 17−デメトキシ−17,18−イミダゾ−24−モルホリン−
    ゲルダナマイシン； 24−アミノ−17−デメトキシ−17,18−イミダゾ−ゲル
    ダナマイシン； 17−デメトキシ−24−ジエチルアミノ−17,18−イミダ
    ゾ−ゲルダナマイシン； 17−デメトキシ−17,18−イミダゾ−24−（４−メチル
    −ピペリジン）−ゲルダナマイシン； 24−ベンジルメチルアミノ−17−デメトキシ−17,18−
    イミダゾ−ゲルダナマイシン； 24−アゼチジン−17−デメトキシ−17,18−イミダゾ−
    ゲルダナマイシン； 11−アセチル−24−アゼチジン−17−デメトキシ−17,1
    8−イミダゾ−ゲルダナマイシン；及び 24−アゼチジン−17−デメトキシ−4,5−ジヒドロ−17,
    18−イミダゾ−ゲルダナマイシンからなる群から選んだ
    化合物である、請求項１に記載に化合物。
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