JP2011501731A - ミトコンドリア標的化抗腫瘍剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は2007年9月10日付で出願された米国仮特許出願第60/993,195号の恩典を主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、米国国立衛生研究所が授与した助成金番号HL54131、CA78810およびCA90917の下での連邦政府の支援により行った。政府は本発明において一定の権利を有する。
本発明は、抗腫瘍剤として使用される、分子シャペロンのミトコンドリア標的化阻害剤、例えば熱ショックタンパク質90(Hsp90)、Hsp60、熱ショック70kDaタンパク質9(HSPA9/モルタリン)またはTNF受容体関連タンパク質1(TRAP-1)、ならびに望まれない細胞増殖に関連する障害の処置のためにそれを作製および使用する方法に関する。
腫瘍細胞は、非常に好ましくない環境でも生存および増殖する強化された能力を示す。それは、正常(すなわち非がん性)細胞が敵対環境中で分裂することを防ぐ細胞経路の多くを下方制御することがわかっており、それはまた、有害条件下で多くの正常組織において細胞死をもたらすアポトーシス経路を不活性化する。また、腫瘍細胞は、活発な増殖を維持するために必要な経路を上方制御するとも考えられる。例えば、多くの腫瘍細胞は、腫瘍細胞がその増殖継続に必要なタンパク質機構を合成および維持することを可能にする細胞ストレス応答経路を活性化する。腫瘍における活性化されたストレス応答としては、ATPアーゼ指向性の分子シャペロンである熱ショックタンパク質(Hsp)の上方制御が挙げられる。特に、Hsp90は多くのがん性組織において上方制御される。Hsp90は、シグナル伝達および細胞増殖にその一部が関与する制限された数のクライアントタンパク質のフォールディング/成熟とプロテアソーム破壊との間の均衡を制御する。
本発明は、分子シャペロンHsp90、Hsp60およびTRAP-1が正常細胞に比べて増加したレベルで腫瘍細胞のミトコンドリアにおいて見られるという発見、ならびにミトコンドリア標的化シャペロン阻害剤を使用する腫瘍細胞ミトコンドリア中の分子シャペロンの阻害によって腫瘍細胞死が生じるという発見に少なくとも部分的に基づいている。
A-B
式中、Aは分子シャペロン阻害剤であり、Bはミトコンドリア浸透性部分であり、AとBとは任意で連結部分によって連結している。しかし、Aがシェファーディン(shepherdin)またはその断片である場合、BはアンテナペディアヘリックスIIIホメオドメイン細胞浸透性ペプチド(ANT)またはその断片ではない。
式中、R1はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはRaRbRcSiであり; Ra、RbおよびRcはアルキルまたはアリールより独立して選択され; nは0、1、2、3、4、5または6であり得る。
式中、R2はH、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり; R3はH、アルキルであり; R4はH、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ORdであり、ここでRdはH、アルキルまたはアリールアルキルである。
式中、R1はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはRaRbRcSiであり; R2はH、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり; R3はH、アルキルであり; R4はH、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ORdであり、ここでRdはH、アルキルまたはアリールアルキルであり; Ra、RbおよびRcはアルキルまたはアリールより独立して選択され; nは包含的な1〜10の整数である。
A-B
式中、Aはシャペロン阻害剤であり、Bはミトコンドリア浸透性部分であり、AとBとは任意で例えば本明細書に記載の連結部分によって連結している。
ミトコンドリアは細胞生存および細胞死において重要な役割を果たす(Pandey et al., EMBO J., 19:4310-4322 (2000); Green and Kroemer, Science, 305:626-629, (2004))。これらの小器官の機能障害および完全性損失は、複数の細胞死経路の分子的な必要条件であり、その細胞死経路は、アポトーシス原性タンパク質、すなわちチトクロムcのサイトゾルにおける放出による、ミトコンドリア内膜の透過性の増加、膜電位の損失、マトリックスの膨潤、および最後に外膜の破裂によって特徴づけられる(Green and Kroemer, Science, 305:626-629, (2004))。「ミトコンドリア透過性転移」として知られるこのプロセスがどのようにして制御されるかは完全には理解されておらず(Green and Kroemer, Science, 305:626-629, (2004))、電位依存性アニオンチャネル(VDAC-1)、アデニンヌクレオチドトランスロケーター(ANT)またはイムノフィリンであるシクロフィリンD(CypD)を含む透過性転移孔の成分が不必要であるか(Kokoszka et al., Nature, 427:461-1465, (2004); Krauskopf et al., Biochim. Biophys. Acta, 1757:590-595, (2006))またはミトコンドリア細胞死のいくつかの、但しすべてではない形態に結びついているか(Baines et al., Nature, 434:658-662, (2005); Nakagawa et al., Nature, 434:652-658, (2005))のいずれかであることが判った。
分子シャペロン、特に熱ショックタンパク質(Hsp)遺伝子ファミリーのメンバー(Lindquist and Craig, Annu. Rev. Genet. 1988; 22:631-77)は、タンパク質フォールディングの質の制御、タンパク質分解、および細胞内区画間のタンパク質輸送を支援する(Hartl and Hayer-Hartl, Science 2002; 295:1852-8)。これは、ATPアーゼ活性の周期的サイクル、さらなるシャペロンの補充、およびミトコンドリアを含む細胞内微小ドメインにおける区画化を包含する(Young et al., Cell 2003; 112:41-50)。分子シャペロンは、アポトソームが開始するミトコンドリアの細胞死の抑制(Paul et al., Mol Cell Biol 2002; 22:816-34)と、生存エフェクターの安定性の増加(Sato et al., Proc Natl Acad Sci U S A 2000; 97:10832-7)と、p53の不活性化(Wadhwa et al., J Biol Chem 1998; 273:29586-91)とを介した細胞生存の強化(Beere, J Cell Sci 2004; 117:2641-51)に多くの場合関連している。本明細書に記載のように、シャペロンの抗アポトーシス機能は、腫瘍細胞の維持に中心的な役割を果たし、またそれを選択的に標的化することでがん細胞を死滅させることができる。Whitesell et al., Nat Rev Cancer 2005; 5:761-72; およびIsaacs et al., Cancer Cell 2003; 3:213-7も参照。
HSP90は、発がん性シグナル伝達タンパク質を含むいくつかのタンパク質の高次構造的成熟において主要な役割を果たす分子シャペロンである。本明細書に記載のように、Hsp90は、正常細胞ではなくがん細胞のミトコンドリアに蓄積し、ミトコンドリア浸透性配列を含む本明細書に記載の組成物を使用して標的化が可能である。
TRAP-1はhsp90に対して高い相同性を有しており、また1型腫瘍壊死因子受容体に結合する(Song et al., J. Biol. Chem., 270:3574-3581 (1995)を参照)。推定661アミノ酸タンパク質はHSP90ファミリーのメンバーと60%同様であるが、それはHSP90タンパク質に見られる高荷電ドメインを欠いている。例えばFelts et al., J Biol Chem. 2000; 275(5):3305-12を参照。本明細書に記載のように、TRAP-1は、正常細胞ではなくがん細胞のミトコンドリアに蓄積し、ミトコンドリア浸透性配列を含む本明細書に記載の組成物を使用して標的化が可能である。
Hsp60は、その関連シャペロニンHsp10と共に、進化的に保存されるストレス応答シャペロンとして認知されており(Zhao et al., Embo J 2002;21:4411-9)、これはミトコンドリアにおいて独占的にではないが主に区画化され(Soltys and Gupta, Int Rev Cytol 2000; 194:133-96)、また移入した前タンパク質の小器官生合成およびフォールディング/リフォールディングにおいて重要な役割を有する(Deocaris et al., Cell Stress Chaperones 2006; 11:116-28)。しかし、Hsp60も細胞生存に寄与するか否かは議論の余地があり、データはカスパーゼ活性化の強化を経由したアポトーシス促進機能(Samali et al., Embo J 1999; 18:2040-8; Xanthoudakis et al., Embo J 1999; 18:2049-56)、または逆にBax含有複合体の隔離を包含する抗アポトーシス機構(Shan et al., J Mol Cell Cardiol 2003; 35:1135-43)を示唆している。がんにおけるHsp60の役割も同じく不明である。これは、このシャペロンの上方制御(Thomas et al., Leuk Res 2005; 29:1049-58; Cappello et al., BMC Cancer 2005; 5:139)または下方制御(Tang et al., Cell Stress Chaperones 2005; 10:46-58; Cappello et al., Cancer 2006; 107:2417-24)が、疾患結果と相関する各種の腫瘍系列において報告されているためである。本明細書に記載のように、Hsp60は正常細胞に比べて腫瘍細胞において大きく発現し、Hsp60の標的化はミトコンドリアの機能障害およびアポトーシスを引き起こし、一方、正常細胞におけるHsp60の損失は十分耐容されるものであり、細胞死をもたらすものではない。
HspA9は、熱誘発性のメンバーと恒常的に発現するメンバーとの両方を含む熱ショックタンパク質70ファミリーに属している。後者は熱ショック同族タンパク質と呼ばれ、HspA9はその1つである。HspA9は細胞増殖の制御において役割を果たすものであり、またシャペロンとしても作用し得る。例えばWadhwa et al., Int J Cancer. 2006; 118(12):2973-80; Wadhwa et al., J Gene Med. 2004; 6(4):439-44を参照。
本明細書に記載の組成物および方法は、分子シャペロンの阻害剤、例えばHsp60、HspA9、Hsp90および/またはTRAP-1の阻害剤の使用を含む。本明細書に記載の方法および組成物において有用な阻害剤は、シャペロンタンパク質自体に直接作用し、すなわち、上流または下流では作用しない。いくつかのそのような阻害剤、例えばペプチド阻害剤および小分子阻害剤は当技術分野で公知である。いくつかの態様では、本発明において有用な分子シャペロン阻害剤は、シャペロン、例えばHsp60、HspA9、Hsp90および/またはTRAP-1のATPアーゼ活性を阻害する。いくつかの態様では、本発明において有用な分子シャペロン阻害剤は、シクロフィリンDに対するHsp60、HspA9、Hsp90またはTRAP-1の結合を阻害する。いくつかの態様では、本発明において有用な分子シャペロン阻害剤は、サバイビンに対するHsp60、HspA9、Hsp90またはTRAP-1の結合を阻害する。いくつかの態様では、分子シャペロン阻害剤は、シャペロンに結合し、シャペロンのクライアントタンパク質のプロテアソーム分解を誘発する。
分子シャペロン、例えばHsp90および/またはTRAP-1のいくつかのペプチド阻害剤は当技術分野で公知である。本明細書に記載の組成物および方法において有用な阻害剤は、ペプチドもしくはポリペプチド全体(例えばアポトーシス誘発性タンパク質(サバイビンなどのAIP)全体)、または、親のHsp90阻害活性、すなわち親の活性の少なくとも40%を保持するその活性(すなわち阻害性)断片を含み得るものであり、活性断片は、親ポリペプチドのHsp90阻害活性の少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、100%またはそれ以上を有することが好ましい。
サバイビンペプチドおよびペプチド誘導体は、米国特許出願第11/187,230号(その全体が参照により本明細書に組み入れられる)に開示されている。活性サバイビンペプチドは、サバイビンタンパク質の単一のバキュロウイルスアポトーシス阻害剤(IAP)反復(BIR)ドメインに位置する、SEQ ID NO:2(His Ser Ser Gly Cys)のコアHsp90結合配列モチーフを共有する。このモチーフは、完全長サバイビン(SEQ ID NO:1)の80〜84位のアミノ酸残基に対応している。このモチーフを含むペプチド、およびそのペプチド誘導体は、(a)Hsp90のN-末端ATPアーゼドメイン(「ATPポケット」)に結合しかつ(b)Hsp90-サバイビンタンパク質-タンパク質相互作用をインビトロおよびインビボで阻害することができる。
cIAP1(Entrezアクセッション番号: NP_001156)、cIAP2(Entrezアクセッション番号: NP_001157)およびXIAP(Entrezアクセッション番号: NP_001158)を含む他のアポトーシスタンパク質阻害剤(IAP)はHsp90と相互作用する。例えば、Deveraux and Reed, Genes and Dev., 13:239-252 (1999)を参照。これらのIAPタンパク質は、本明細書に開示されているように、Hsp90の相互作用を媒介する少なくとも1つのバキュロウイルスIAP反復ドメインを含む。例えば、XIAPの第1のBIRドメイン(BIR1)は、Hsp90-XIAP結合性相互作用を媒介する。
分子シャペロンのペプチド阻害剤の変異体も本発明の一部である。これらは配列変異体を含む。保存的アミノ酸置換を行う場合、その置換は以下の群のいずれかにおいて1個のアミノ酸残基を別のものに置換することであり得る: アルギニン、ヒスチジンおよびリジン; アスパラギン酸およびグルタミン酸; アラニン、ロイシン、イソロイシンおよびバリン; ならびにフェニルアラニン、トリプトファンおよびチロシン。ここに列挙したアミノ酸残基は天然である。同様の種類の非天然アミノ酸残基も置換可能である。例えば、負に帯電した非天然アミノ酸残基を負に帯電した天然アミノ酸残基に置換することができ、疎水性芳香族非天然アミノ酸残基を疎水性芳香族天然アミノ酸残基に置換することができる。
本明細書に記載のペプチドの修飾したバージョンも、本明細書に記載の組成物および方法において使用することができる。ペプチドおよび生物学的に活性なその変異体を数多くの方法で修飾することができる。例えば、さらなるアミノ酸残基、他の置換基、および保護基を含む作用物質を、アミノ末端、カルボキシ末端またはその両方のいずれかに加えることができる。ペプチドの形態を変化させるか、またはペプチドが互いに、同一ではないペプチドに、もしくは他のポリペプチドに結合するかもしくはそれと相互作用する方法を変化させるために、修飾を行うことができる。例えば、ジスルフィド結合形成に関与可能なシステイン残基または他の硫黄含有の残基もしくは作用物質を含むようにペプチドを修飾することができる。例えば、少なくとも2つのシステイン残基を加えることができ、その一方または両方は任意でペプチドのC-末端またはN-末端にある。
を有し得る。
が挙げられる。これらの配列は、例えばアミノ末端のビオチン化およびカルボキシ末端のアミド化によって修飾することができる。
本明細書に記載の方法および組成物において有用ないくつかの小分子シャペロン阻害剤は当技術分野で公知である。例えば、本明細書に記載の組成物および方法において有用な小分子シャペロン阻害剤としては、Hsp90 ATP結合ポケットに結合する分子が挙げられるがそれに限定されない。当技術分野で公知の小分子Hsp90阻害剤は、例えばRodinaら(Nature Chemical Biology、2007年7月1日にオンラインで公開)に記載されている。
本発明において有用な分子シャペロン阻害剤のさらなる例としては、マクベシン、ゲルダナマイシン、ゲルダナマイシン類似体およびハービマイシンAなどのキニーネアンサマイシン抗生物質が挙げられるがそれに限定されない。
式中、R2はH、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり; R3はH、アルキルであり; R4はH、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ORdであり、ここでRdはH、アルキルまたはアリールアルキルである。
レゾルシノールから誘導される化合物はHsp90の強力な阻害剤である。これらは4,5-ジアリールイソキサゾール骨格に基づく化合物(例えばBrough et al., J. Med. Chem, 2007を参照)、3,4-ジアリールピラゾール骨格に基づく化合物(例えば米国特許第7,247,734号およびSharp et al., Cancer Res. 67 (5):2206-16 (2007)を参照)、ならびに3,4-ジアリールピラゾールレゾルシノールHSP90阻害剤(CCT018159)、アミドレゾルシノール化合物(例えば国際公開公報第2006/117669号に記載のもの)およびイソオキサゾールレゾルシノール化合物を含む。Sharp et al., Mol Cancer Ther. 6 (4):1198-1211 (2007)(強力な合成レゾルシノール系ピラゾール/イソオキサゾールアミド類似体、例えばVER-49009および対応するイソオキサゾールVER-50589); Eccles et al., Cancer Res. 68 (8):2850-60 (2008)(NVP-AUY922、新規レゾルシノール系イソオキサゾールアミド熱ショックタンパク質90(HSP90)阻害剤); Barril et al., Bioorg. Med. Chem. Let. 16(9):2543-2548 (2006)(ピラゾール系Hsp90阻害剤CCT018159のピペラジニル誘導体、モルホリノ誘導体およびピペリジル誘導体)も参照。
大環状化合物ラジシコールおよびモノシリン、ならびにシクロプロパラジシコールなどのその類似体は、Hsp90のATP結合部位に結合する阻害剤である。例えばTurbyville et al., J. Nat. Prod., 69(2):178-184 (2006)、Soga et al., Curr. Cancer Drug Targets. 3(5):359-69 (2003)、Shiotsu et al., Blood. 96(6):2284-91 (2000)および米国特許第7,115,651号を参照。ラジシコールの新規オキシム誘導体であるKF25706は、Hsp90結合性シグナル伝達分子の選択的枯渇を経由するインビボでの抗腫瘍活性を有する(Soga et al., Cancer Res. 59(12):2931-8 (1999))。
プリン骨格クラスのHsp90阻害剤は、がんのインビトロモデルとインビボモデルとの両方においてHsp90に対して強力かつ選択的であることが報告されており、この活性の構造上の根拠は決定されている。Wright et al., Chem. Biol. 11(6):775-85 (2004)を参照。いくつかの8-アリール-スルファニルアデニン化合物が合成され、Hsp90阻害活性を有することがわかっており、例えば、Hsp90によってその構造が解析されたPU-H71およびPU-H64が挙げられる。Immormino et al., J. Med. Chem. 49(16):4953-60 (2006)を参照。他のプリンクラスHsp90阻害剤は当技術分野で公知であり、例えば3,4-ジアリールピラゾールおよび関連類似体(McDonald et al., Curr. Top. Med. Chem. 6(11):1193-203 (2006)); ピラゾロピリミジンおよび関連類似体(米国特許第7,148,228号)、ピロロピリミジンおよび関連類似体(米国特許第7,138,402号)、ならびに2-アミノプリン類似体(米国特許第7,138,401号)が挙げられる。
エポラクタエン(Nagumo et al., Biochem. J. 387:835-840 (2005); Tan and Negishi, Org. Lett. 8(13):2783-2785 (2006); およびNagumo et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14:4425-4429 (2004))ならびにミゾリビン(ブレディニン)(Itoh et al., J. Biol. Chem. 274:35147-35151 (1999))を含むいくつかのHsp60阻害剤は当技術分野で公知である。
がん細胞に対する選択的毒性を有するカチオン性ローダシアニン色素類似体であるMKT-077は、HspA9/モルタリンに結合し、腫瘍抑制タンパク質p53とのその相互作用を抑止する。例えばWadhwa et al., Cancer Res. 2000; 60(24):6818-21を参照。
本発明において有用な分子シャペロン阻害剤としては、Hsp60とシクロフィリンDとの間、Hsp90とシクロフィリンDとの間、またはTRAP-1とシクロフィリンDとの間の相互作用を阻害する分子も挙げられる。これらの阻害剤は、当技術分野で公知であるかまたは本明細書に記載の方法によって化学ライブラリーに存在する分子から同定することができる。例えばMeli et al., J. Med. Chem. 49:7721-7730 (2006)およびHowes et al., Anal. Biochem., 350(2):202-213 (2006)を参照。例えば、非ペプチド小分子5-アミノイミダゾール-4-カルボキサミド-1-β-D-リボフラノシド(AICAR)がHsp90の構造上新規の阻害剤として同定された(Meli et al., 2006, 前掲論文を参照)。これを本明細書に記載の方法で使用することができる。Blagg et al., Med. Res. Rev. 26(3):310-338 (2005)も参照。
ミトコンドリア浸透性分子シャペロン阻害剤が本明細書に開示される。本明細書に記載の分子シャペロン阻害剤のいずれかを、当技術分野で公知の方法を使用してミトコンドリア浸透性部分との会合によって修飾することができる。但しこれは、シャペロン阻害剤がシェファーディンまたはその活性断片である場合に、ミトコンドリア浸透性部分がアンテナペディアまたはその断片ではないことが条件である。例を以下に示す。
本明細書に記載の組成物において、シャペロン阻害剤(本明細書に記載の)をペプチドミトコンドリア浸透性部分に付着させることができる。例えば、アンテナペディアの第3のα-ヘリックス上で見られる配列(Gratton et al., Cancer Cell, 4:31, (2003))に対応するアンテナペディア担体配列を使用できる。そのようなペプチドの例示的な配列は
であり、本明細書ではANTとする。本明細書に開示されるシャペロン阻害剤がそれに付着可能である標的化ペプチドの他の例としては、例えばHIV-1からのTATタンパク質配列(Chen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96:4325, (1999); Kelemen et al., J. Biol. Chem., 277:8741-8748, (2002))、例えば
(Brooks et al., Adv. Drug Del. Rev., 57(4):559-577 (2005))、または配列
を有する修飾TAT(Barnett et al., Inv. Ophth. Vis. Sci., 47:2589-2595 (2006))が挙げられるがそれに限定されない。さらに他の例としては、単純ヘルペスウイルスからのVP22タンパク質(Lundberg and Johansson, Biochem. Biophys. Res. Comm., 291:367-371, (2002))およびPep-1ペプチド担体(Morris et al., Nature Biotech., 19:1173-1176, (2001))が挙げられる。いくつかの態様では、ペプチドは、例えば取り込みを改善するかまたは細胞分解を減少させるために、D-異性体アミノ酸または他の修飾を含む。
ペプチド模倣体ミトコンドリア浸透性部分も、本明細書に開示される組成物および方法において使用することができる。ペプチド模倣体およびそれを作製するための方法の一般的説明は上記に見出すことができる。
タンパク質をミトコンドリアに指向させる断片も使用できる。例としては、ラットチトクロムP450 2E1(CYP2E1)のアミノ酸74〜95番であるRRIVVLHGYGAVKEVLLNHK(SEQ ID NO:41)(Neve and Ingelman-Sundberg, J. Biol. Chem., 276(14):11317-11322 (2001); 酵母チトクロムcオキシダーゼIV前駆体からの開裂可能なプレピース(MLSLRQDIRFFKPATRTLCSSR(SEQ ID NO:42)、Maarse et al., EMBO J. 3(12):2831-2837 (1984)およびHurt et al., FEBS 178(2) 306-310 (1984)を参照); インフルエンザウイルスのPB2タンパク質からのミトコンドリア標的化シグナル(Carr et al., Virology, 344(2):492-508, (2006); ヘムリアーゼ内に含有される移入シグナル(Diekert et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 96(21):11752-11757, (1999); ミトコンドリアマトリックス酵素オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)のリーダーペプチド(Horwich et al., EMBO J. 4(5):1129-1135, (1985). Hay et al., Biochim. Biophys. Acta. 779(1):65-87, (1984); Fujiwara et al., Genome Inform. Ser. Workshop, Genome Inform. 8:53-60, (1997)が挙げられる。
ミトコンドリア浸透性部分として作用する核酸(参照により本明細書に組み入れられる米国特許第5,569,754号に記載のもの、例えば
など)も、本明細書に記載の組成物および方法において使用することができる。ペプチドに核酸を連結させるための方法は当技術分野で公知である。
ミトコンドリア浸透性部分として作用する親油性カチオンは、その全体が参照により本明細書に組み入れられるSmith et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 100(9):5407-12 (2003)に記載されている。本明細書で有用な親油性カチオンとしては、例えばローダミン123ならびにホスホニウム塩、例えばメチルトリフェニルホスホニウムおよびテトラフェニルホスホニウムが挙げられる。
式中、R1はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはRaRbRcSiであり; Ra、RbおよびRcはアルキルまたはアリールより独立して選択され; nは0、1、2、3、4、5または6であり得る。
いくつかの態様では、ミトコンドリア浸透性部分は、リンカーを経由して本明細書に記載の分子シャペロン阻害剤に連結している。本明細書で使用する「連結する」とは、共有結合性または非共有結合性の結合または会合を経由してミトコンドリア浸透性部分とシャペロン阻害剤とを会合させることを意味する。
式中、R1はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはRaRbRcSiであり; R2はH、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり; R3はH、アルキルであり; R4はH、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ORdであり、ここでRdはH、アルキルまたはアリールアルキルであり; Ra、RbおよびRcはアルキルまたはアリールより独立して選択され; nは包含的な1〜10の整数である。
本明細書に記載の化合物は、ゲルダナマイシンまたは17-GMB-APA-GA類似体の共役によって調製することができる。これらの化合物のいずれかの使用によって、チオール、アミンまたはアルコールなどの求核性部分との共役が可能になる。下記モノマー構造を含有する1〜10個のグアニジノ部分を含むように、カチオン性ミトコンドリア浸透性部分の合成を行うことができる:
上記式を
と略すことができる。オリゴマーグアニジノ構造を含有するそのような組成物の一般的な反復的合成方法を以下に示す。メシレートG1を酢酸カリウム(KSAc)で処理することでチオエステルを得ることができ、これを塩基処理した後、ゲルダナマイシン(GA)などの分子シャペロン阻害剤のマレイミド誘導体(L-GA)に曝露することで、所望の第1世代組成物G1-GAを得ることができる。次に、このG1-チオエステル化合物を、例えばメタンスルホン酸; トリブチルホスフィンの存在下での炭酸セシウムで順次処理した後、G1と反応させ、最後に無水メタンスルホン酸で処理することで、G1の高級同族体であるG2を得ることができる。そのような以上の反復プロセスは、オリゴマーグアニジノ単位へのアクセスを明らかに提供する。このプロセスを実証するために以下の実施例でいくつかの化合物を合成する。ここで示すスキームは共役を容易にするためのマレイミド基を有するリンカーについて記述されているが、N-ヒドロキシスクシンイミドエステル(例えば17-NHS-ALA-GA)などの、共役用の他の官能基を有するリンカーにこの方法を拡張することができる。プリン系アンタゴニストまたはレゾルシノールアンタゴニストなどの他の非GA系Hsp90阻害剤にこの反復スキームをすることができることも、当業者は認識するであろう。
本明細書に記載の化合物、すなわちミトコンドリア標的化シャペロン阻害剤は、腫瘍形成およびがんにおいて例えば生じる、制御されない細胞増殖に関連する障害の処置に有用である。いくつかの態様では、本明細書に記載の方法によって処置される腫瘍は、本明細書に記載のがんに関連していることがある。
そのような化合物の毒性および治療有効性は、例えばLD50(集団の50%に対する致死量)およびED50(集団の50%における治療有効量)を決定するための、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定することができる。毒性効果と治療効果との間の用量比を治療指数とし、それはLD50/ED50比で表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。毒性の副作用を示す化合物を使用できるが、非感染細胞に対する潜在的な損傷を最小限にし、それにより副作用を減少させるために患部組織の部位、例えば骨または軟骨にそのような化合物を標的化する送達系を設計するように注意を払うべきである。
いくつかの態様では、本方法は(i)がんに罹患している個人を同定および選択する段階、ならびに任意で(ii)個人のがん細胞がミトコンドリアにおいて高レベルのHsp90シャペロンを発現しているか否かを決定する段階を含む。これらの細胞がミトコンドリアにおいて高レベルのHsp90シャペロンを発現している場合、その個人は、ミトコンドリア標的化シャペロン阻害剤での処置の候補であり、すなわちその処置のために選択され得るものであり、本方法は(iii)ミトコンドリア標的化シャペロン阻害剤を含む薬学的組成物を個人に投与する段階をさらに含む。
本明細書に記載のミトコンドリア標的化シャペロン阻害剤(いずれも本明細書では「活性化合物」と呼ぶことができる)を薬学的組成物に組み入れることができる。そのような組成物は、活性化合物および薬学的に許容される担体を典型的に含む。「薬学的に許容される担体」としては、薬学的投与に適合性のある、溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを挙げることができる。補足的な活性化合物も本組成物に組み入れることができる。薬学的組成物それ自体、および本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩も含まれる。薬理学的に活性なアミン化合物の無毒の付加塩は、その遊離塩基と活性が異ならないということは薬理学の分野で周知である。
本明細書に記載のペプチド系ミトコンドリア標的化シャペロン阻害剤をコードする核酸も本開示に含まれる。
候補化合物、例えば有機または無機小分子(例えば1,000Da未満の分子量を有する)、オリゴペプチド、オリゴヌクレオチド、炭水化物、および本明細書に記載の処置方法において有用な抗体を同定するための方法が本明細書に記載されている。いくつかの方法では、候補化合物をシャペロン、例えばHsp90またはTRAP-1と結合するその能力についてスクリーニングする。いくつかの方法では、候補化合物をシクロフィリンDと結合するその能力についてスクリーニングする。いくつかの方法では、計算的方法(Hsp90、例えばHsp90のアポ-オープン形態に結合することが予想される候補化合物を同定するために、例えば実施例12に記載)によってインシリコで候補化合物をスクリーニングする。化学構造のライブラリーは当技術分野で公知である。
いくつかの態様では、がん細胞を処置するために使用可能な候補化合物用のスクリーニングは、試験化合物のライブラリーを使用する。本明細書で使用する「試験化合物」は、任意の化学化合物、例えば巨大分子(例えばポリペプチド、タンパク質複合体、糖タンパク質もしくは核酸)または小分子(例えばアミノ酸、ヌクレオチド、有機化合物もしくは無機化合物)であり得る。試験化合物は、1モル当たり約10,000グラム未満、1モル当たり5,000グラム未満、1モル当たり1,000グラム未満または1モル当たり約500グラム未満の式量を有し得る。試験化合物は天然(例えばハーブもしくは天然物)、合成であり得るか、または天然成分と合成成分との両方を含み得る。試験化合物の例としてはペプチド、ペプチド模倣体(例えばペプトイド)、アミノ酸、アミノ酸類似体、ポリヌクレオチド、ポリヌクレオチド類似体、ヌクレオチド、ヌクレオチド類似体、および有機化合物または無機化合物、例えばヘテロ有機化合物または有機金属化合物が挙げられる。
腫瘍またはがんの処置用の候補化合物を同定するための方法が本明細書において提供される。本出願人らは関連する生物学的機構に関して任意の特定の理論に拘束されることは意図しないが、そのような化合物は、ミトコンドリアにおけるシャペロンを阻害し、それによってシクロフィリンD(CypD)の機能のシャペロン媒介性拮抗作用を阻害すると考えられる。シクロフィリンDは、ミトコンドリア細胞死を誘発するイムノフィリンであり、シャペロンはタンパク質フォールディング/リフォールディング機構を経由してCypD機能に拮抗すると考えられる。ミトコンドリアを指向する新規Hsp90 ATPアーゼアンタゴニストを使用してこの経路を無能にすることで、ミトコンドリア機能の突然の崩壊および選択的な腫瘍細胞死が生じる。したがって、シャペロンはミトコンドリアの完全性の新規レギュレーターであり、その小器官特異的アンタゴニストは強力な抗がん剤の新規クラスを提供し得る。
対象となる化合物(または薬剤)を同定した時点で、医薬品化学の標準的原理を使用して該化合物の誘導体を生成することができる。改善された薬理特性、例えば有効性、薬物動態、安定性、溶解度およびクリアランスについて誘導体をスクリーニングすることができる。上記アッセイにおける化合物の活性を担う部分は、当技術分野で一般的に実施されている構造-活性の関係(SAR)の検査によって説明することができる。製薬化学における当業者は、候補化合物または候補薬剤(すなわちリード化合物)上の部分を修飾し、また該化合物または薬剤の有効性に対する修飾の効果を測定することにより、効力の増大した誘導体を生成することができる。例えばNagarajan et al., J. Antibiot., 41:1430-1438, (1988)を参照。さらに、化合物(または薬剤)の生化学的標的が公知であるか決定されている場合、標的および化合物の構造は誘導体の設計および最適化の情報を与えることができる。分子モデリングソフトウェアがこの目的のために市販されている(例えばMolecular Simulations, Inc.から)。
本発明を以下の実施例においてさらに説明するが、実施例は、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲を限定するものではない。
ミトコンドリアにおけるHsp90シャペロン
本実施例に記載の実験は、シャペロンTRAP-1およびHsp90の細胞内局在化を決定するために設計された。
ミトコンドリアHsp90シャペロンの標的化がミトコンドリア透過性転移および細胞死を引き起こす
本実施例に記載の実験では、Hsp90シャペロンの2つのATPアーゼポケットアンタゴニスト、小分子GA誘導体である17-AAG(Isaacs et al., Cancer Cell, 3:213-217, (2003))と、アンテナペディアヘリックスIIIホメオドメイン細胞浸透性配列(「ANT」、Plescia et al., Cancer Cell, 7:457-468, (2005))の付加により細胞透過性になるペプチド模倣体シェファーディン(Sheph)とを使用した。両方の分子は、ATP結合性および阻害性のHsp90 ATPアーゼ活性と競合することによりHsp90シャペロン活性を阻害する(Neckers and Ivy, Curr. Opin. Oncol., 15:419-424, (2003); Plescia et al., Cancer Cell, 7:457-468, (2005))。
腫瘍細胞タイプ対正常細胞タイプにおけるミトコンドリア恒常性の制御の差異
Sheph-ANTは、WS-1正常ヒト線維芽細胞から単離したミトコンドリアの膜電位の損失を引き起こさなかった(図4A左側)一方で、B-リンパ芽球腫Raji細胞から精製したミトコンドリアをそれは容易に脱分極させた(図4A右側)。Scram-ANTは、正常または腫瘍ミトコンドリアに対して有意な効果を有さなかった(図4A)。Hsp90レベルは細胞ストレスによって調節することができる。WS-1線維芽細胞のグルコース欠乏によって、対照として使用した小胞体Hsp90相同体であるGrp94のレベルが増加した(図4B左側)。しかし、グルコース欠乏後のWS-1ミトコンドリアにおける内在性TRAP-1およびHsp90の発現の変化は最小限であった(図4B右側)。これと一致する通り、Sheph-ANTは、Scram-ANTに比べて、グルコース欠乏WS-1ミトコンドリアの膜電位に有意に影響を与えなかった(図4C)。
ミトコンドリアHsp90分子の阻害による腫瘍細胞死滅の制御の差異
Sheph-ANTは腫瘍細胞を選択的に死滅させることがわかった。フルオレセイン共役Sheph-ANTは、腫瘍細胞の核周囲領域に蓄積され、共焦点顕微鏡法によってミトコンドリアマーカーMitoTrackerの反応性と共存した(図5A)。Scram-ANTは単離した精製ミトコンドリア内に蓄積された(図3D、E)が、Scram-ANTは無傷の生細胞中でMitoTrackerと共存しなかった(図5B)。Scram-ANTはミトコンドリアに対して浸透する能力がある(単離ミトコンドリア中の蓄積が示すように)が、インサイチュー(細胞中)でのミトコンドリアにおいて共焦点顕微鏡法によって検出可能なレベルまでScram-ANTが蓄積されないということを、これらの結果は示唆している。本出願人らは理論によって拘束されることを望まないが、インサイチューでのミトコンドリアにおけるScram-ANTの蓄積の検出が不可能なことは、他のサイトゾル膜区画におけるScram-ANTの非特異的浸透、例えば細胞の区画全体を通じてのScram-ANTの平衡分布によって、ミトコンドリア局在化Scram-ANTの定常状態レベルが共焦点顕微鏡法の検出限界を超えて減少していることを反映し得るものである。やはり理論に拘束されることは望まないが、Sheph-ANTの蓄積は、ミトコンドリア内に局在化するHsp90またはTRAP-1に対するSheph部分の緊密な結合によるものである可能性が高い。この予測と一致する通り、蛍光強度の定量化によって、処理細胞のミトコンドリア抽出物におけるScram-ANTの蓄積がSheph-ANTに比べて減少していたことが明らかになった(図5C)。逆に、両配列は、処理細胞の全細胞抽出物およびサイトゾル画分において同等に蓄積されていた(図5C)。
ミトコンドリアにおけるHsp90制御シャペロンネットワーク
単離したRajiミトコンドリアから免疫沈降したTRAP-1が、内在性CypDとの複合体において見られた(図6A)。CypD阻害剤であるシクロスポリンA(CsA)は、インビボでCypD-TRAP-1複合体の形成を阻止した(図6A)。GAでの処理は効果を有さなかった(図6A)。TRAP-1と同様に、内在性CypDに関連した単離ミトコンドリア抽出物からHsp90をインビボで免疫沈降させ、この相互作用もCsAによって阻止された(図6B)。Hsp90はTRAP-1免疫複合体では見られなかった(図示せず)。このことは、ミトコンドリアにおいてCypDを含有する独立したTRAP-1複合体およびHsp90複合体が存在することを示唆している。Hsp90シャペロンとCypDとの間の相互作用を無細胞系によって確認した。プルダウン実験では、やはりGAではなくCsAによって無効になった反応において、組換えTRAP-1またはHsp90を組換えCypDに直接結合させ、反対に、CypDを組換えHsp90分子に直接会合させた(図10)。対照的に、GSTはインビトロでHsp90またはTRAP-1と会合しなかった(図10)。Rajiミトコンドリア抽出物とGST-CypDとのインキュベーションによって、TRAP-1とHsp90との両方の単離が生じ、これらの相互作用はGAではなくCsAによって阻害された(図6C)。
Hsp90指向性ミトコンドリア恒常性の分子的要件
CsAによるCypD活性の阻害は、Sheph-ANTによる腫瘍ミトコンドリアの膜脱分極を完全に防いだ(図6D)。Sheph-ANTは、CsAの有無にかかわらず、正常肝ミトコンドリアに効果を有さなかった。CsAは、Sheph-ANT誘発性の細胞死を有意に阻害することで、CsAで処理されない培養液中で完全な細胞死滅をもたらすSheph-ANTの濃度(50μM)で70%の細胞生存率を保全した(図6E)。CsAの保護効果が特異的であることを確認するために、本発明者らは、次に低分子干渉RNA(siRNA)によってその標的であるCypDを鋭く切断し、シェファーディンが媒介する腫瘍細胞死滅を定量化した。CypDのsiRNA切断は、Sheph-ANT誘発性の腫瘍細胞死滅も予防し、それによりSheph-ANTの広範な有効濃度(50〜100μM)にわたって60〜70%の細胞生存率を回復した(図6F)。対照的に、CsAの存在下もしくは非存在下で(図6E)、または非標的化もしくはCypD指向性siRNAの形質移入後(図6F)に、スクランブルペプチド模倣体Scram-ANTは効果を有さなかった。
ミトコンドリア指向性GAの設計および化学合成
Sheph-ANTは単離ミトコンドリアおよび生細胞において透過性転移を誘発し、選択的腫瘍細胞死を引き起こしたが、十分に特徴づけられたHsp90アンタゴニストである17-AAG(Neckers and Ivy, Curr. Opin. Oncol., 15:419-424, (2003))は、ミトコンドリアの完全性に対して効果を有さず(図3K、L)、控えめな抗がん活性を示した(図5H)。17-AAGの効果の欠如がミトコンドリア内に17-AAGが蓄積されなかったことによるか否かを決定するために、局在化試験を行った。フルオレセイン共役GAは、単離した腫瘍細胞ミトコンドリア内に蓄積されなかった(図12A)。17-AAGの変異体である17-(3-(4-マレイミドブチルカルボキサミド)プロピルアミノ)-デメトキシゲルダナマイシン(17-GMB-APA-GA)(図12B、C)を、アンテナペディア細胞浸透性ペプチド(ANT)に対してチオエーテル結合によって共有結合的に共役させた。FITCと共役した際に、ANT-GAと呼ばれるこの新規化合物(図12C)は、単離した腫瘍ミトコンドリア内に容易に蓄積された一方、ミトコンドリアの非存在下で蛍光信号は検出されなかった(図12A)。プロテイナーゼKによるANT-GAの前処理がミトコンドリア内蓄積を無効にした一方、ミトコンドリアによるANT-GAのインキュベーション後のプロテイナーゼKの添加は無効であった(図12A)。このことは該化合物がタンパク質分解から保護されたことを示す。最適以下の濃度のANT-GAとのHeLa細胞の終夜のインキュベーションにより、Hsp90クライアントタンパク質であるAktの分解が生じた(図12D)。これは、ANTとGAとの脱共役混合物(GA/ANT)と区別不能な形でHsp90 ATPアーゼ活性を阻害するその能力を確認するものである。
ミトコンドリア指向性GA(ANT-GA)によるミトコンドリア透過性転移および選択的腫瘍細胞死の誘発
ANT-GAとの精製HeLa細胞ミトコンドリアのインキュベーションにより、ミトコンドリア膜電位の突然の損失が生じた(図7A)。ミトコンドリア濃度の増加に従ってこの応答は累進的に減弱した。このことはミトコンドリア内の化合物蓄積が活性に必要であったことを示している(図7A)。CsAは、腫瘍ミトコンドリアのANT-GA誘発性の膜脱分極を完全に逆転させることで(図7B)、この経路におけるCypDの役割を補強した。さらに、ANT-GAは、腫瘍細胞について選択的であり、単離した腫瘍ミトコンドリアにおいてチトクロムcの濃度依存的放出を引き起こしたが(図7C上側)、CsAの有無にかかわらず正常な脳ミトコンドリアの膜電位に影響を与えなかったか(図7B)、または正常な肝ミトコンドリアのチトクロムc含有量に影響を与えなかった(図7C下側)。対照実験では、GA/ANTの脱共役混合物または単独のGAは、正常または腫瘍ミトコンドリアの膜電位に有意に影響を与えず(図7B)、チトクロムc放出に効果を有さなかった(図7C)。腫瘍細胞に加えた際に、単独のGAまたは脱共役ANT/GA混合物ではなくANT-GAが、速やか(約2時間)でかつ濃度依存性の細胞死滅を引き起こした(図7D)一方、どの化合物も各種の正常ヒト線維芽細胞タイプの生存率に影響を与えなかった(図7E)。最後に、ANT-GAが誘発した腫瘍細胞死滅は、DEVDアーゼ加水分解により決定されるカスパーゼ活性の増加によってアポトーシスの顕著な特徴を有し、p53の有無による影響を受けなかった(図7F)。対照的に、脱共役混合物GA/ANTは、p53+/+またはp53-/-細胞においてアポトーシスを誘発しなかった(図7F)。
腫瘍における選択的Hsp60細胞保護
Hsp60細胞保護が優先的にがんにおいて利用されたか否かを決定するために、腫瘍細胞タイプに対する正常細胞タイプにおけるその発現および機能を検討した。本質的にはDohi et al., J Clin Invest 2004;114:1117-27に記載のように、ミトコンドリアおよびサイトゾルの画分を腫瘍細胞から抽出した(6〜7×107)。Hsp60は、乳腺がんMCF-7細胞および結腸腺がんHCT116細胞のミトコンドリア画分およびミトコンドリア外画分(Soltys and Gupta, Int Rev Cytol 2000;194:133-96)、すなわちサイトゾル画分に豊富に存在した(図13A、上側パネル)。対照的に、一次WS-1およびHFFヒト線維芽細胞は、両方の細胞内区画においてかなり減少したレベルのHsp60を示した(図13A、下側パネル)。免疫組織化学的検査では、Hsp60は、インビボで乳房、結腸および肺の正常上皮において、検出不能であるかまたは非常に低レベルで発現した(図13B)。対照的に、Hsp60は、乳房、結腸および肺の腺がんの腫瘍細胞集団において豊富に発現し(図13B)、乳腺がん、結腸腺がんおよび肺腺がんの一次組織試料、ならびに正常な対応する組織をUMass Memorial Cancer Center Tissue Bankから匿名で得た。Dohi et al., J Clin Invest 2004;114:1117-27に記載のように、IgGまたはHsp60に対する抗体(1:1000)を使用して、免疫組織化学的検査用に組織切片を加工した。対照実験では、IgGは正常上皮または腫瘍上皮を染色しなかった。
ガミトリニブはミトコンドリアの完全性を効率的に破壊する
ガミトリニブ(GAミトコンドリアマトリックス阻害剤)は、ミトコンドリアにおいて区画化されるHsp90シャペロンの小分子アンタゴニストの第1のクラスである。ガミトリニブの構造は、組み合わせ的であり、Hsp90阻害剤から誘導されるベンゾキノンアンサマイシン骨格と、17-アリルアミノゲルダナマイシン(17-AAG)(Isaacs et al., Cancer Cell, 3:213-217 (2003))と、C17位のリンカー領域と、環状グアニジウムの1〜4個のタンデムリピート(Fernandez-Carneado et al., J Am Chem Soc, 127:869-874 (2005))(ガミトリニブG1〜G4)またはトリフェニルホスホニウム(Armstrong, Br J Pharmacol, 151:1154-1165 (2007))(ガミトリニブ-TPP)のいずれかにより与えられるミトコンドリア標的化部分とを含有する(図15A)。ガミトリニブの17-AAG部分がHsp90 ATPアーゼポケットと接触すると予測される一方、グアニジウムモジュールは結合界面から排除され、ATPアーゼポケットの外側で溶媒の方を向く。予測されるドッキング構造では、Hsp90に対するガミトリニブの結合配置はゲルダナマイシン(GA)のそれに密接に従っており(Stebbins et al., Cell, 89:239-250 (1997))、17-AAG領域の重原子の二乗平均偏差は0.5Åである。
ガミトリニブは異種移植腫瘍モデルにおいて有効である
ガミトリニブの有効性および毒性を異種移植腫瘍モデルにおいて評価した。
ミトコンドリア指向性シャペロン阻害剤を同定するための計算的方法
すべてのドッキング計算に使用したHsp90の結晶構造は、pdbコード1YET.pdbに対応する座標を有するタンパク質データバンクから取得した(Stebbins et al., Cell, 89:239-250 (1997))。本来のX線構造はリガンドであるゲルダナマイシン(GA)を含んでおり、GAを活性部位から除去することでHsp90のアポ-オープン形態が得られた。ガミトリニブをHsp90の活性部位に、異なるドッキング手順、異なる計算的アプローチプログラム、およびエネルギー関数を使用してドッキングすることで、ガミトリニブ-Hsp90複合体の最小自由エネルギーを代表する共通構造を規定した。第一に、ガミトリニブの構造を、水溶媒の影響を考慮に入れて、Macromodelプログラム(Mohamadi et al., J. Comp. Chem., 11:440-467 (1990))、AMBER力場(Duan et al., J. Comp. Chem., 24:1999-2012 (2003))およびGB/SAアプローチ(Rami Reddy et al., J. Comp. Chem., 19:769-780 (1998))を使用して最小化した。
(4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-19-(3-(4-(3-(((2R,8R)-8-((((2R,8R)-8-((((2R,8R)-8-((((2R,8R)-8-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-2,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-2-イル)メチルチオ)メチル)-2,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-2-イル)メチルチオ)メチル)-2,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-2-イル)メチルチオ)メチル)-2,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-2-イル)メチルチオ)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)ブタンアミド)プロピルアミノ)-13-ヒドロキシ-8,14-ジメトキシ-4,10,12,16-テトラメチル-3,20,22-トリオキソ-2-アザビシクロ[16.3.1]ドコサ-1(21),4,6,10,18-ペンタン-9-イルカルバメート,テトラキスヘキサフルオロリン酸塩(ガミトリニブ-G4、1)の合成
((2R,8R)-8-((((2R,8R)-8-((((2R,8R)-8-((((2R,8R)-8-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-2,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-2-イル)メチルチオ)メチル)-2,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-2-イル)メチルチオ)メチル)-2,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-2-イル)メチルチオ)メチル)-2,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-2-イル)メチルメタンスルホネート,テトラキスヘキサフルオロリン酸塩4:
アルコール3(Fernandez-Carneado et al., J. Am. Chem. Soc., 127:869-874 (2005)に記載のように合成、445mg、0.276mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液を、N-メチルモルホリン(0.30mL、2.76mmol)および無水メタンスルホン酸(240mg、1.38mmol)によって、N2下室温で処理した。室温で5時間攪拌後、揮発性物質の大部分を減圧除去した。残渣をジクロロメタン(30mL)で希釈し、0.1M NH4PF6水溶液(20mL)で洗浄した。水相をさらなるジクロロメタン(30mL)で再抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中2〜5% MeOH)での精製によって4をテトラヘキサフルオロリン酸塩(452mg、97%、淡褐色泡状物)として得た。
S-((2R,8R)-8-((((2R,8R)-8-((((2R,8R)-8-((((2R,8R)-8-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-2,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-2-イル)メチルチオ)メチル)-2,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-2-イル)メチルチオ)メチル)-2,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-2-イル)メチルチオ)メチル)-2,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-2-イル)メチルエタンチオエート,テトラキスヘキサフルオロリン酸塩5:
メシル酸塩4(452mg、0.267mmol)およびチオ酢酸カリウム(153mg、1.34mmol)のテトラヒドロフラン(THF、8mL)/H2O(3mL)溶液を16時間還流させた。室温に冷却後、反応混合物をジクロロメタン(30mL)で希釈し、0.1M NH4PF6水溶液(20mL)で洗浄した。水相をさらなるジクロロメタン(30mL)で再抽出した。一緒にした有機相を0.1M NH4PF6水溶液(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ジエチルエーテル-ヘキサン(1:1)からの粉砕によって、5をテトラヘキサフルオロリン酸塩(420mg、94%、淡褐色固体)として得た。
(4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-19-(3-(4-(3-(((2R,8R)-8-((((2R,8R)-8-((((2R,8R)-8-((((2R,8R)-8-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-2,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-2-イル)メチルチオ)メチル)-2,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-2-イル)メチルチオ)メチル)-2,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-2-イル)メチルチオ)メチル)-2,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-2-イル)メチルチオ)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)ブタンアミド)プロピルアミノ)-13-ヒドロキシ-8,14-ジメトキシ-4,10,12,16-テトラメチル-3,20,22-トリオキソ-2-アザビシクロ[16.3.1]ドコサ-1(21),4,6,10,18-ペンタン-9-イルカルバメート,テトラキスヘキサフルオロリン酸塩1:
5(118mg、0.071mmol)の脱気MeOH(4mL)溶液をN2下室温でカリウムtert-ブトキシド(0.21mL、0.21mmol、THF中1M)で処理した。30分後、反応混合物を1N HCl水溶液(約0.1mL)で中和し、0.1Nリン酸緩衝液(pH6、3mL)で処理した。緩衝溶液にN2下室温でゲルダナマイシン-マレイミド2(Mandler, et al. Bioconjug. Chem. 13:786-791 (2002)に記載のように合成、65mg、0.085mmol)の脱気MeOH(2mL)溶液を加えた。2時間後、反応液を約3mLに濃縮した。得られた反応混合物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、0.1M NH4PF6水溶液(30mL)で洗浄した。水相をジクロロメタン(20mL)で再抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取HPLC(水中5〜50%アセトニトリル、0.1% TFA)による分離、それに続く濃縮によって1をトリフルオロ酢酸塩(TFA)として得た。TFA塩をジクロロメタン(3mL)に溶解させ、0.1M NH4PF6水溶液(2mL×5)で連続的に洗浄した。濃縮、それに続くジエチルエーテル-ヘキサン(1:1)からの粉砕によって、1をテトラヘキサフルオロリン酸塩(88mg、52%、紫色固体)として得た。HPLCによる254nmでの1の純度は99%を超えた。HRMSで測定した1の分子質量([M+3H]3+, m/z 604.9698)は理論上の質量(m/z 604.9736)と一致していた。
(4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-19-(3-(4-(3-(((2R,8R)-8-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-2,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-2-イル)メチルチオ)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)ブタンアミド)プロピルアミノ)-13-ヒドロキシ-8,14-ジメトキシ-4,10,12,16-テトラメチル-3,20,22-トリオキソ-2-アザビシクロ[16.3.1]ドコサ-1(21),4,6,10,18-ペンタン-9-イルカルバメート,ヘキサフルオロリン酸塩(ガミトリニブ-G1、I)の合成
S-((2R,8R)-8-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-2,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-2-イル)メチルエタンチオエートヘキサフルオロリン酸塩I-2:
I-1(Fernandez-Carneado et al., J. Am. Chem. Soc., 127:869-874 (2005)に記載のように合成、2.30g、3.48mmol)およびチオ酢酸カリウム(794mg、6.95mmol)のTHF(40mL)/H2O(16mL)中攪拌溶液を16時間還流させた。室温に冷却後、反応混合物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、0.1M NH4PF6水溶液(50mL)で洗浄した。水相をさらなるジクロロメタン(50mL)で再抽出した。一緒にした有機相を0.1M NH4PF6水溶液(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(25%ヘキサン/酢酸エチルから100%酢酸エチル)による精製および濃縮によって、I-2をヘキサフルオロリン酸塩(2.12g、95%、淡黄色固体)として得た。
(4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-19-(3-(4-(3-(((2R,8R)-8-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-2,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-2-イル)メチルチオ)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)ブタンアミド)プロピルアミノ)-13-ヒドロキシ-8,14-ジメトキシ-4,10,12,16-テトラメチル-3,20,22-トリオキソ-2-アザビシクロ[16.3.1]ドコサ-1(21),4,6,10,18-ペンタン-9-イルカルバメート,ヘキサフルオロリン酸塩I:
I-2(100mg、0.156mmol)の脱気MeOH(3mL)溶液にN2下室温でカリウムtert-ブトキシド(0.47mL、0.47mmol、THF中1M)を加えた。30分後、反応混合物を1N HCl水溶液(約0.5mL)で中和し、0.1Nリン酸緩衝液(pH = 6、2mL)で処理した。緩衝溶液にN2下室温でゲルダナマイシン-マレイミド2(144mg、0.188mmol)の脱気MeOH(1mL)溶液を加えた。2時間後、反応液を約2mLに濃縮した。得られた反応混合物をジクロロメタン(30mL)で希釈し、0.1M NH4PF6水溶液(30mL)で洗浄した。水相をジクロロメタン(30mL)で再抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取HPLC(水中5〜50%アセトニトリル、0.1% TFA)による精製および濃縮によって、IをTFA塩として得た。得られたTFA塩をジクロロメタン(3mL)に溶解させ、0.1M NH4PF6水溶液(2mL×5)で洗浄した。濃縮、それに続くジエチルエーテルからの粉砕によって、Iをヘキサフルオロリン酸塩(107mg、50%、紫色固体)として得た。HPLCによる254nmでのIの純度は98%を超えた。HRMSで測定したIの分子質量([M+H]+, 1221.6073)は理論上の質量(m/z 1221.6090)と一致していた。
(4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-19-(3-(4-(3-(((2R,8R)-8-((((2R,8R)-8-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-2,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-2-イル)メチルチオ)メチル)-2,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-2-イル)メチルチオ)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)ブタンアミド)プロピルアミノ)-13-ヒドロキシ-8,14-ジメトキシ-4,10,12,16-テトラメチル-3,20,22-トリオキソ-2-アザビシクロ[16.3.1]ドコサ-1(21),4,6,10,18-ペンタン-9-イルカルバメート,ビスヘキサフルオロリン酸塩(ガミトリニブ-G2、II)の合成
S-((2R,8R)-8-((((2R,8R)-8-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-2,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-2-イル)メチルチオ)メチル)-2,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-2-イル)メチルエタンチオエート,ビスヘキサフルオロリン酸塩II-2:
II-1(Fernandez-Carneado et al., J. Am. Chem. Soc., 127:869-874 (2005)に記載のように合成、1.71g、1.70mmol)およびチオ酢酸カリウム(583mg、5.10mmol)のTHF(20mL)/H2O(8mL)中攪拌溶液を16時間還流させた。室温に冷却後、反応混合物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、0.1M NH4PF6水溶液(50mL)で洗浄した。水相をさらなるジクロロメタン(50mL)で再抽出した。一緒にした有機相を0.1M NH4PF6水溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(100%酢酸エチル→ジクロロメタン中5% MeOH)による精製および濃縮によって、II-2をジヘキサフルオロリン酸塩(1.45g、87%、淡褐色固体)として得た。
(4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-19-(3-(4-(3-(((2R,8R)-8-((((2R,8R)-8-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-2,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-2-イル)メチルチオ)メチル)-2,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-2-イル)メチルチオ)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)ブタンアミド)プロピルアミノ)-13-ヒドロキシ-8,14-ジメトキシ-4,10,12,16-テトラメチル-3,20,22-トリオキソ-2-アザビシクロ[16.3.1]ドコサ-1(21),4,6,10,18-ペンタン-9-イルカルバメート,ビスヘキサフルオロリン酸塩II:
II-2(110mg、0.112mmol)の脱気MeOH(4mL)溶液にN2下室温でカリウムtert-ブトキシド(0.34mL、0.34mmol、THF中1M)を加えた。30分後、反応混合物を1N HCl水溶液(約0.3mL)で中和し、0.1Nリン酸緩衝液(pH6、0.5mL)で処理した。緩衝溶液にN2下室温でゲルダナマイシン-マレイミド2(94mg、0.122mmol)の脱気MeOH(2mL)溶液を加えた。2時間後、反応液を約2mLに濃縮した。得られた反応混合物をジクロロメタン(30mL)で希釈し、0.1M NH4PF6水溶液(30mL)で洗浄した。水相をジクロロメタン(30mL)で再抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取HPLC(水中5〜50%アセトニトリル、0.1% TFA)による精製および濃縮によって、IIをTFA塩として得た。得られたTFA塩をジクロロメタン(3mL)に溶解させ、0.1M NH4PF6水溶液(2mL×5)で洗浄した。濃縮、それに続くジエチルエーテルからの粉砕によって、IIをジヘキサフルオロリン酸塩(55mg、29%、紫色固体)として得た。HPLCによる254nmでのIIの純度は99%を超えた。HRMSで測定したIIの分子質量([M+2H]2+, m/z 709.8534)は理論上の質量(m/z 709.8577)と一致していた。
(4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-19-(3-(4-(3-(((2R,8R)-8-((((2R,8R)-8-((((2R,8R)-8-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-2,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-2-イル)メチルチオ)メチル)-2,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-2-イル)メチルチオ)メチル)-2,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-2-イル)メチルチオ)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)ブタンアミド)プロピルアミノ)-13-ヒドロキシ-8,14-ジメトキシ-4,10,12,16-テトラメチル-3,20,22-トリオキソ-2-アザビシクロ[16.3.1]ドコサ-1(21),4,6,10,18-ペンタン-9-イルカルバメート,トリスヘキサフルオロリン酸塩(ガミトリニブ-G3、III)の合成
((2R,8R)-8-((((2R,8R)-8-((((2R,8R)-8-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-2,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-2-イル)メチルチオ)メチル)-2,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-2-イル)メチルチオ)メチル)-2,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-2-イル)メタノール,トリスヘキサフルオロリン酸塩III-1:
メシル酸塩I-1(545mg、0.82mmol)およびチオ酢酸カリウム(188mg、1.65mmol)のTHF(10mL)/H2O(4mL)中攪拌溶液を16時間還流させた。メタンスルホン酸(0.27mL、4.12mmol)を加え、反応混合物を24時間還流させた。室温に冷却後、有機相および水相をジエチルエーテル(50mL)および水(50mL)中で分離した。水相をさらなる水(20mL)で再抽出した。一緒にした水相をジエチルエーテルで洗浄した。次に、水相を炭酸水素カリウム(495mg、4.94mmol)で中和し、溶媒を蒸発乾固させた。この得られた固体にMeOH(100mL)を加え、析出物を濾去した。この手順をMeOH/CH2Cl2系(MeOH/CH2Cl2 = 50/50→5/95)によって2回繰り返した。濃縮によって粗黄色泡状物を得た。この生成物のMeOH(10mL)溶液に炭酸セシウム(322mg、0.99mmol)およびトリブチルホスフィン(0.12mL、0.49mmol)を室温で加えた。40分攪拌後、メシル酸塩II-1(697mg、0.69mmol)のTHF(10mL)溶液を加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。次に、揮発性物質の大部分を減圧除去した。残渣をジクロロメタン(50mL)で希釈し、0.1M NH4PF6水溶液(30mL)で洗浄した。水相をさらなるジクロロメタン(30mL)で再抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2: 2%から5%)での精製によってIII-1(560mg、64%、白色固体)をトリヘキサフルオロリン酸塩として得た。
((2R,8R)-8-((((2R,8R)-8-((((2R,8R)-8-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-2,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-2-イル)メチルチオ)メチル)-2,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-2-イル)メチルチオ)メチル)-2,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-2-イル)メタンチオール,トリスヘキサフルオロリン酸塩III-2:
アルコールIII-1(433mg、0.34mmol)のTHF(5mL)溶液を、N2下室温でN-メチルモルホリン(0.19mL、1.70mmol)および無水メタンスルホン酸(178mg、1.02mmol)によって処理した。室温で2時間攪拌後、反応混合物をジクロロメタン(30mL)で希釈し、0.1M NH4PF6水溶液(20mL)で洗浄した。水相をさらなるジクロロメタン(30mL)で再抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2: 2%から5%)での精製によってIII-2をトリヘキサフルオロリン酸塩(359mg、78%、淡褐色泡状物)として得た。
S-((2R,8R)-8-((((2R,8R)-8-((((2R,8R)-8-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-2,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-2-イル)メチルチオ)メチル)-2,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-2-イル)メチルチオ)メチル)-2,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-2-イル)メチルエタンチオエート,トリスヘキサフルオロリン酸塩III-3:
メシル酸塩III-2(359mg、0.27mmol)およびチオ酢酸カリウム(97mg、0.85mmol)のTHF(8mL)/H2O(3mL)中攪拌溶液を16時間還流させた。室温に冷却後、反応混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、0.1M NH4PF6水溶液(30mL)で洗浄した。水相をさらなるジクロロメタン(30mL)で再抽出した。一緒にした有機相を0.1M NH4PF6水溶液(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ジエチルエーテル-ヘキサン(1:1)からの粉砕によって、III-3をトリヘキサフルオロリン酸塩(294mg、83%、黄色固体)として得た。
(4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-19-(3-(4-(3-(((2R,8R)-8-((((2R,8R)-8-((((2R,8R)-8-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-2,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-2-イル)メチルチオ)メチル)-2,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-2-イル)メチルチオ)メチル)-2,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-2-イル)メチルチオ)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)ブタンアミド)プロピルアミノ)-13-ヒドロキシ-8,14-ジメトキシ-4,10,12,16-テトラメチル-3,20,22-トリオキソ-2-アザビシクロ[16.3.1]ドコサ-1(21),4,6,10,18-ペンタン-9-イルカルバメート,トリスヘキサフルオロリン酸塩III:
III-1(209mg、0.157mmol)の脱気MeOH(4mL)溶液にN2下室温でカリウムtert-ブトキシド(0.47mL、0.47mmol、THF中1M)を加えた。30分後、反応混合物を1N HCl水溶液(約0.1mL)で中和し、0.1Nリン酸緩衝液(pH6、3mL)で処理した。緩衝溶液にN2下室温でゲルダナマイシン-マレイミド2(133 mg、0.173 mmol)の脱気MeOH(2mL)溶液を加えた。2時間後、反応液を約3mLに濃縮した。得られた反応混合物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、0.1M NH4PF6水溶液(30mL)で洗浄した。水相をジクロロメタン(20mL)で再抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取HPLC(水中5〜50%アセトニトリル、0.1% TFA)による精製および濃縮によって、IIIをTFA塩として得た。得られたTFA塩をジクロロメタン(3mL)に溶解させ、0.1M NH4PF6水溶液(2mL×5)で洗浄した。濃縮、それに続くジエチルエーテル-ヘキサン(1:1)からの粉砕によって、IIIをトリヘキサフルオロリン酸塩(110mg、34%、紫色固体)として得た。HPLCによる254nmでのIIIの純度は96%を超えた。HRMSで測定したIIIの分子質量([M+3H]3+, m/z 539.2695)は理論上の質量(m/z 539.2740)と一致していた。
(4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-19-(6-(トリフェニルホスホニオ)ヘキシルアミノ)-13-ヒドロキシ-8,14-ジメトキシ-4,10,12,16-テトラメチル-3,20,22-トリオキソ-2-アザビシクロ[16.3.1]ドコサ-1(21),4,6,10,18-ペンタン-9-イルカルバメートヘキサフルオロリン酸塩(ガミトリニブ-TPP、9)の合成
tert-ブチル6-(トリフェニルホスホニウム)ヘキシルカルバメート臭化物塩7:
6(Egbertson, et al. J. Med. Chem., 37:2537-2551 (1994)に記載のように合成、1.60g、5.71mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液にトリフェニルホスフィン(1.57g、5.99mmol)を加え、反応液を16時間還流させた。反応液を室温に冷却後、過剰のトリフェニルホスフィンをn-ヘキサン(100mL×3)での抽出により除去した。濃縮および減圧乾燥によってホスホニウム塩7(3.09g、99%、白色固体)を得た。
6-(トリフェニルホスホニウム)ヘキサン-1-アミンクロリド塩酸塩8:
ホスホニウム塩7(1.5g、0.765mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液を室温でHCl溶液(1,4-ジオキサン中4N、171mL)によって処理した。3時間攪拌後、反応液を濃縮した。減圧乾燥によってアミン8(1.31g、99%、白色固体)を得た。アミン8をさらに精製せずに使用した。
(4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-19-(6-(トリフェニルホスホニオ)ヘキシルアミノ)-13-ヒドロキシ-8,14-ジメトキシ-4,10,12,16-テトラメチル-3,20,22-トリオキソ-2-アザビシクロ[16.3.1]ドコサ-1(21),4,6,10,18-ペンタン-9-イルカルバメートヘキサフルオロリン酸塩9:
ゲルダナマイシン(GA、150mg、0.27mmol)のクロロホルム(25mL)溶液にN2下室温でアミン8(390mg、0.81mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.47mL、2.70mmol)を加えた。3時間攪拌後、さらなるアミン8(390mg、0.81mmol)を加えた。10時間後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中2〜10%メタノール)で精製した。得られた塩をジクロロメタン(3mL)に溶解させ、0.1M NH4PF6水溶液(2mL×5)で洗浄した。濃縮、それに続くジエチルエーテルからの粉砕によって9をヘキサフルオロリン酸塩(173mg、62%、紫色固体)として得た。HPLCによる254nmでの9の純度は98%を超えた。HRMSで測定した9の分子質量(M+, m/z 890.4559)は理論上の質量(m/z 890.4509)と一致していた。
ミトコンドリア透過性GAの設計および化学合成
マレイミドGA誘導体である17-(3-(4-マレイミドブチルカルボキサミド)プロピルアミノ)-デメトキシゲルダナマイシン(17-GMB-APA-GA)をInvivogenから購入した。細胞透過性ヘリックスIIIアンテナペディアペプチド(ANT)を、アミノ末端FITC基を用いるかまたは用いずに、およびアミノ酸配列RQIKIWFQNRRMKWKKC(SEQ ID NO:40)を有するCOOH末端でのアミド(CONH2)封止Cys残基を用いて合成した。ANTのCOOH末端Cysのスルフヒドリル基を17-GMB-APA-GAのマレイミド基と反応させてチオエーテル結合を生み出した。抱合反応として、ANTおよび17-GMB-APA-GAをそれぞれ50mM Hepes(pH7.0)およびDMSOに最終濃度10mMで溶解させ、1:1のANT:17-GMB-APAGA比で穏やかに混合しながら22℃で1時間混合した。得られたANT-17-GMB-APA-GA共役体を質量分析で分析し、ミトコンドリア透過性転移および細胞生存率の分析に使用した。
化学的特性決定
1H-NMRスペクトルをVarian Inova 400NB(400MHz)分光計またはVarian Inova 600(600MHz)分光計のいずれかの上で得た。質量スペクトルをHP1100シリーズLC/MS分光計上で記録した。反応の進行をTLCプレート(蛍光指示薬UV254付きのMacherey-Nagel 0.25mmシリカゲル60)上で確認し、TLCプレートをニンヒドリンまたはCe-Mo染色溶液に浸漬後、スポットを紫外光(254nm)および/またはチャーリング下で可視化した。カラムクロマトグラフィーをシリカゲル(Merck 9385シリカゲル60)上で行った。最終生成物を、YMC-Pack Pro C18RSカラム(YMC)を備えたHPLC(Watersアライアンス)で分析し、254nmで検出した。合成した化合物の化学的同一性を、高分解能質量分析(HRMS)によって、Waters Q-TOF Premier質量分析計を使用して、[Glu1]-フィブリノペプチドB(CAS 103213-49-6)からの[M+2H]2+イオンまたは単一荷電生成物イオンをロックマス基準物質として確認した。理論上の分子質量を、MassLynx(商標)ソフトウェア(Waters Corp.)を使用して計算し、測定質量と比較した。すべての測定質量は、理論値の測定誤差(5amu)の範囲内であり、予想される元素組成と一致している。すべての試薬および溶媒(アセトニトリル、メタノール、ジエチルエーテルおよびヘキサン)を試薬グレードとして購入し、さらに精製せずに使用した。テトラヒドロフランおよびジクロロメタンをそれぞれNa-ベンゾフェノンおよびCaH2から蒸留した。
子宮頸がんHeLa細胞、結腸直腸腺がんHCT116細胞、乳腺がんMCF-7およびMDA-MB-231細胞、肺腺がんH460およびH1975細胞、前立腺腺がんPC3およびDU145細胞、類表皮扁平上皮がんA431細胞、ならびにB-リンパ芽球腫Raji細胞、HL-60およびU937細胞をAmerican Tissue Culture Collection(ATCC、バージニア州Manassas)から取得し、供給者の仕様に従って培養液中に維持した。急性転化したヒト慢性骨髄性白血病のK562細胞、単球性白血病THP-1細胞、神経膠芽腫U87MG細胞、子宮頸がんHeLa細胞、結腸直腸腺がんHCT116細胞、乳腺がんMCF-7(ER陽性)およびMDA-MB-231(エストロゲン受容体陰性)細胞、肺腺がんH460およびH1975細胞、前立腺腺がんPC3およびDU145細胞、類表皮扁平上皮がんA431細胞、ならびにB-リンパ芽球腫Raji細胞、骨髄芽球性白血病HL-60およびU937細胞をAmerican Tissue Culture Collection(ATCC、バージニア州Manassas)から取得し、供給者の仕様に従って培養液中に維持した。正常ヒト細胞タイプHGF、包皮線維芽細胞HFF、上皮線維芽細胞WS-1および腸上皮INTもATCCから得た。ウシ大動脈内皮細胞およびヒト臍静脈内皮細胞を単離し、公刊されたプロトコール16に従って培養液中に維持した(Mesri et al., 「Suppression of vascular endothelial growth factor-mediated endothelial cell protection by Survivin targeting,」 Am. J. Pathol., 158:1757-1765 (2001))。Bert Vogelstein教授(ジョンズ・ホプキンス大学)のご厚意によりBax-/-およびp53-/- HCT116細胞の提供を受けた。以下の抗体を使用した: チトクロムc(Clontech)、Cox-IV(Clontech)、Hsp90(BD Biosciences)、TRAP-1(BD Biosciences)、シクロフィリンD(CypD、ペプチジルプロリルイソメラーゼF、ppif、Calbiochem)、Bcl-2(BD Biosciences)、Smac(ProSci)、mt-Hsp70(ABR)およびβ-アクチン(Sigma-Aldrich)。
HPLCで精製した細胞透過性レトロ-インバーソシェファーディンペプチド模倣体(サバイビン配列Lys79-Leu87)およびそのスクランブル細胞透過性変異体を、Plescia et al., Cancer Cell, 7:457-468, (2005)に記載のように合成し、細胞生存率、チトクロムc放出およびミトコンドリア膜電位の分析に使用した。FITC共役天然Sheph、および細胞透過性Sheph-ANT、Scram、Scram-ANTもPlescia et al., 2005, 前掲論文に記載のように合成した。CypDのMammalian Gene Collection(MGC)完全長クローン(GenBankアクセッション番号BC030707)をInvitrogenから購入し、プライマー
または代替として
を使用してPCRによって増幅した。
をそれぞれ使用し、かつ3'リバースプライマー
を使用して増幅した。PCR産物を、EcoRI/XhoI(CypD)またはBamHI/XhoI(TRAP-1)で消化し、pGEX-4T(Pharmacia)またはpcDNA3.0(Invitrogen)に、それぞれ原核細胞または真核細胞/インビトロ翻訳発現用に結合させた。pGEX-CypD、pGEX-TRAP-1またはpGEX-Hsp90 cDNAをBL21-CodonPlus-RIL大腸菌株(Stratagene)に形質転換した。
によって増幅し、PCR産物をBamHI/XhoIで消化し、pcDNA3にサブクローニングしてpcDNA-PiCを作製した。組換えタンパク質を0.2mM IPTGによって30℃で5時間誘導し、Fortugno et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100(24):13791-6, (2003)に記載のように細菌抽出物から精製した。
ミトコンドリア内分画を、以前に記載のリン酸膨潤-収縮にわずかな修正を加えて行った(Bijur and Jope, J. Neurochem., 87:1427-1435, (2003); Hovius et al., Biochim. Biophys. Acta, 1021:217-226, (1990))。手短に言えば、上記のようにショ糖ステップグラジエントによって単離した高精製ミトコンドリアペレットを、膨潤緩衝液(10mM KH2PO4(pH7.4)およびプロテアーゼ阻害剤)に懸濁させ、穏やかに混合しながら0℃で20分間インキュベートした。膨潤ミトコンドリアを等体積の収縮緩衝液(10mM KH2PO4(pH7.4)、32%ショ糖、30%グリセリン、10mM MgCl2およびプロテアーゼ阻害剤)と混合し、0℃でさらに20分間インキュベートした。10,000×gで10分間遠心分離後、外膜および内膜ミトコンドリア画分(OMおよびIMS)を含有するものとして上清を回収した。ペレットを、膨潤/収縮緩衝液の1:1混合物で3回洗浄し、膨潤緩衝液に懸濁させ、超音波処理して内膜を破壊し、その内膜を内膜およびマトリックスミトコンドリア画分(IMおよびMA)を含有するものとして回収した。150,000×g、4℃で1時間の遠心分離によって、OMおよびIMSならびにIMおよびMAをさらに分画した。ペレットを、それぞれOM画分およびIM画分として回収した。上清を、Centricon 10KおよびMicrocon 10K遠心分離フィルターデバイス(Millipore)によってさらに濃縮し、それぞれIMS画分およびMA画分として回収した。
ミトコンドリアをHeLa細胞から既に記載のように(Kang et al., Cell, 131:257-270 (2007))単離した。簡潔に言えば、HeLa細胞を収集し、TD緩衝液(135mM NaCl、5mM KCl、25mM Tris(pH7.6))で洗浄した。細胞ペレットをCaRSB緩衝液(10mM NaCl、1.5mM CaCl2、10mM Tris(pH7.5)、プロテアーゼ阻害剤)に懸濁して、0℃で5分間インキュベートした。膨潤した細胞をDounce粉砕機中で均質化し、1.5体積のMS緩衝液(210mMマンニトール、70mMショ糖、5mM Tris(pH7.6)、5mM EDTA)と直ちに混合した。核および他の細胞デブリを600×gで15分間の遠心分離によって除去した。試料を、ミトコンドリア2600μg当たり200μMのガミトリニブまたは17-AAGと共に、0℃で5分間さらにインキュベートし、処理したミトコンドリアを6,000×gで10分間の遠心分離によって再度単離した。ミトコンドリアペレットを、MS緩衝液に懸濁し、10mM Tris、5mM EDTA(pH7.6)、2mM DTTおよびプロテアーゼ阻害剤中の1M/1.5Mショ糖ステップグラジエント上に110,000×gで1.5時間適用した。ミトコンドリアバンドを単離し、MS緩衝液中で洗浄し、150mM NaCl、10mM Tris(pH7.4)、0.5% IGEPAL CA-630、1mM EDTAおよびプロテアーゼ阻害剤を含有する緩衝液中に溶解させた。Bio-Radタンパク質アッセイ試薬によって、BSAを標準物質として、タンパク質濃度を決定した。同等のタンパク質濃度での吸光度を、338nmでDU530分光光度計(Beckman Coulter)を使用して決定した。最大吸収ならびに17AAGおよびガミトリニブに対する同等のシグナルを理由として、338nmでの吸光度を薬物検出に使用した。
FITC共役シェファーディンと共にインキュベートした個々のミトコンドリア細画分(20μg)を、20mM Tris緩衝液3ml中でインキュベートし、蛍光強度(U、任意単位)を励起波長497nmおよび発光波長525nmで、CARY ECLIPSE蛍光分光光度計(米国カリフォルニア州Varian Inc.)を使用して測定した。いくつかの実験では、MCF-7細胞を20μMのFITC-シェファーディンまたはFITC-スクランブルペプチドで30分間処理した。細胞を収集し、ミトコンドリアをPIERCEからのミトコンドリア単離キットによって分画した。タンパク質アッセイ試薬(Bio-Rad)によって、BSAを標準物質として、タンパク質濃度を決定した。タンパク質試料50μgを20mM Tris緩衝液(pH7.4)3mlと混合し、蛍光強度を分光光度計(米国カリフォルニア州Varian Inc.)上で497/525nm励起/発光波長で測定した。
単離したミトコンドリア画分における組換えタンパク質の移入を、Young et al., Cell, 112:41-50, (2003)の記載にわずかな変更を加えて行った。簡潔に言えば、単離した脳ミトコンドリアを、上記のように250mMショ糖、80mM酢酸カリウム、20mM HEPES-KOH(pH7.5)、5mM酢酸マグネシウムを含有するMC緩衝液中で洗浄した。インビトロで転写および翻訳した35S標識タンパク質を、1体積のMCS緩衝液(500mMショ糖、80mM酢酸カリウム、20mM HEPES-KOH(pH7.5)、5mM酢酸マグネシウム)で希釈し、全体積50μlで精製ミトコンドリア(30μg)と、1μMバリノマイシンの存在下または非存在下、30℃で1時間混合した。試料を氷上で冷却し、50μg/mlプロテイナーゼKによって0℃で10分間処理した。タンパク質消化を1mM PMSFの添加により停止させ、ミトコンドリアを6,000×gで10分間の遠心分離により再度単離した。ミトコンドリアに対するタンパク質移入の差異をオートラジオグラフィーによって決定した。
単離したRajiミトコンドリアを、150mM NaCl、10mM Tris(pH7.4)、1% Triton X-100、0.5% IGEPAL CA-630およびプロテアーゼ阻害剤(Roche)を含有する緩衝液中に、一定の攪拌下、4℃で1時間溶解させた。13,000×g、4℃で10分間の遠心分離後、上清をタンパク質G-アガロースビーズ(Calbiochem)によって4℃で3時間予めクリアにし、予めクリアにしたタンパク質抽出物200μgを、Hsp90またはTRAP-1に対する抗体と共に、CsA(5μM)またはGA(10μM)の存在下または非存在下、4℃で16時間インキュベートした。沈降した免疫複合体を溶解緩衝液中で洗浄し、結合したタンパク質をSDSゲル電気泳動で分離し、ウエスタンブロッティングで分析した。プルダウン実験では、GSH-ビーズ結合GST-CypD、GST-TRAP-1、またはGST-Hsp90を、20mM Hepes(pH7.7)、75mM KCl、0.1mM EDTA、2.5mM MgCl2、0.05% NP40、1mM DTTおよび1mg/ml BSAを含有するH-緩衝液でブロッキングした。ブロッキングしたビーズを、H-緩衝液中で精製組換えタンパク質または35S標識タンパク質と共に、CsAまたはGAの存在下、4℃で16時間インキュベートした。インキュベーションの終わりに、ペレット化ビーズをH緩衝液中で洗浄し、結合したタンパク質をSDSゲル電気泳動によって分離し、ウエスタンブロッティングまたはオートラジオグラフィーによって分析した。インビボ捕捉アッセイでは、GSTまたはGST-CypDを、単離したRajiミトコンドリアとH-緩衝液中で、CsA(5μM)またはGA(10μM)の存在下、4℃で16時間混合した。結合したタンパク質を洗浄し、ウエスタンブロッティングで分析した。いくつかの実験では、シェファーディンまたはスクランブルペプチド模倣体(5mg/ml)をセファローズビーズに共役させ、精製Rajiミトコンドリアの分画に使用した。洗浄後、結合した材料を0.1Mグリシン(pH2.5)で溶出させ、直ちに中和し、ウエスタンブロッティングで分析した。
腫瘍細胞タイプを対照または各種Hsp90アンタゴニストで処理し、サイトゾル抽出物を、5〜30分の増加する時間間隔で収集し、ウエスタンブロッティングで分析した。無細胞系での実験では、精製ミトコンドリア(20μg)をSB緩衝液(0.2Mショ糖、10mM Tris-MOPS(pH7.4)、5mMコハク酸、1mMリン酸ナトリウム、10μM EGTA-Trisおよび2μMロテノン)500μlに懸濁させた。対照または各種Hsp90アンタゴニストによって、試料を22℃で20分間処理した。各インキュベーション反応の終わりに、ミトコンドリアおよび上清を、6,000×gで10分間の遠心分離で分離し、ウエスタンブロッティングで分析した。
Raji細胞を、シェファーディンまたは対照のスクランブルペプチド模倣体(100μM)もしくは17-AAG(5μM)で処理し、ミトコンドリア膜電位感受性蛍光染料JC-1を担持させ、緑色/赤色蛍光比の変化についてフローサイトメトリーで分析した。無細胞系での実験では、一次正常細胞、各種の腫瘍細胞タイプ、または正常マウス器官から単離した精製ミトコンドリアをSB緩衝液に懸濁させた。試料(100μg)を、SB緩衝液中で、0.1μMテトラメチルローダミンメチルエステル(TMRM)と共にインキュベートし、シェファーディンまたは対照のスクランブルペプチド模倣体(0.5〜1.5μM)、17-AAG(1.5μM)もしくはANT-GA(1〜1.5μM)によって、CsA(5μM)の存在下または非存在下で処理し、549nm励起および575nm発光で連続的に分析した(Photon Technology International, Inc)。これらの実験では、SB緩衝液中のTMRM担持ミトコンドリアは安定した蛍光に到達し、これを完全分極状態(最大膜電位)に設定した。2mM CaCl2での処理後の蛍光強度を、最小膜電位(完全脱分極状態)に設定した。各処理後の蛍光強度の変化を、最大膜電位と最小膜電位との間の比としてプロットした。いくつかの実験では、HeLaまたはMCF-7細胞から単離した、濃度を増加させた(10〜100μg)TMRM担持ミトコンドリアを、SB緩衝液3ml中に希釈し、BSAで全タンパク質濃度500μgに基準化し、対照または各種Hsp90アンタゴニストに応答する膜電位の変化について分析した。
正常または腫瘍ミトコンドリア(100μg)に0.1mMテトラメチルローダミンメチルエステル(TMRM)を担持させ、CsAを有するかまたは有さないガミトリニブまたは17-AAGと共にインキュベートし、内膜電位の変化について549nm励起および575nm発光で連続的に分析した(Photon Technology International, Inc)。2mM CaCl2での処理後の蛍光強度は完全脱分極状態に対応していた。あるいは、H460細胞を、蛍光染料JC-1(Molecular Probes)で標識し、各種薬剤での処理後の赤色/緑色(Fl-2/Fl-1)蛍光比の変化について多パラメータフローサイトメトリーによって分析した。薬物で処理した単離ミトコンドリアのペレットまたは上清中のチトクロムc含有量をウエスタンブロッティングで決定した。
細胞生存率の調節をMTTで決定した(Kang et al., 「Regulation of tumor cell mitochondrial homeostasis by an organelle-specific Hsp90 chaperone network,」 Cell, 131:257-270 (2007))。アポトーシスの決定では、CaspaTag(Intergen、マサチューセッツ州Burlington)を使用し、多パラメータフローサイトメトリーによって、細胞をカスパーゼ活性(DEVDアーゼ活性)および形質膜の完全性(ヨウ化プロピジウム)について分析した(Kang et al., 「Regulation of tumor cell mitochondrial homeostasis by an organelle-specific Hsp90 chaperone network,」 Cell, 131:257-270 (2007))。
GA-ビーズ競合実験では、SkBr3乳がん細胞をTNESV溶解緩衝液(50mM Tris-HCl(pH7.4)、1% Nonidet P-40、2mM EDTA、100mM NaCl、1mMオルトバナジン酸ナトリウム、1mMフェニルメチルスルホニルフルオリド、1ml当たり20μgのアプロチニンおよびロイペプチン)に溶解させた。上清を透明にするための遠心分離の後、可溶化液を0、0.5、1もしくは10μMのガミトリニブまたは0、0.05、0.1もしくは0.5μMのGAと共に氷上で30分間インキュベートした。次に可溶化液(等しいタンパク質)をGA-ビーズ沈殿を使用するHsp90のアフィニティー精製に供し、既に記載のようにHsp90についてブロッティングした(Marcu et al., 「Novobiocin and related coumarins and depletion of heat shock protein 90-dependent signaling proteins,」 J Natl Cancer Inst, 92:242-248 (2000))。可溶化液に残留するHsp90のレベルは、ウエスタンブロッティングにより可視化されるHsp90バンドの走査および画像分析による濃度測定定量化によって決定される。データは、同一の結果を有する2つの独立した実験を表すものであり、またガミトリニブがHsp90結合をめぐるGA-ビーズとの競合におけるGAとして有効であることを示した。
蛍光標識試験では、HeLa細胞を、FITC共役シェファーディンまたは細胞透過性スクランブルペプチド模倣体と共に、ミトコンドリアマーカーであるMitoTrackerの存在下でインキュベートした。画像を、倒立顕微鏡(Zeiss Axiovert 200)上でPerkin-Elmer CSU-10回転ディスク共焦点スキャナを使用して取得した。Z断面を、Hamamatsu ORCAカメラを使用して細胞全体について0.3μm毎に取得し、Metamorph 6.3r5(Universal Imaging Corp.)を使用して投影として提示した。微速度ビデオ顕微鏡法では、HeLa細胞を35mmガラス底組織培養皿(Mat-tek)内に維持した。イメージング前に、細胞を400nM CM-H2XRos(M7513、Molecular Probes)と共に成長条件下で15分間インキュベートした。洗浄後、新鮮な培地を加え、細胞を環境室(PDMI-2; Harvard Apparatus)中、完全培地においてCO2交換(0.5リットル/分)下37℃でイメージングした。細胞を1分毎に、倒立顕微鏡(Olympus IX-70)上で、緑色干渉フィルター付きの100×位相差レンズを使用してイメージングした。画像をCoolSnap HQ CCDカメラ(Roper Scientific)上で捕捉し、Metamorphソフトウェア(Universal Imaging Corp.)を使用して連結した。画像を任意の試薬の非存在下で経過時間の最初の10分間イメージングし、その時点でシェファーディンまたは細胞透過性スクランブルペプチド模倣体を複数の取得の合間に滴下した。ミトコンドリアの位相差画像をCM-H2XRos標識の存在下で検証した。いくつかの実験では、単離ミトコンドリアをANT-GAで平衡化し、50μg/mlプロテイナーゼKで処理し、蛍光顕微鏡法で分析した。
単離したHeLa細胞ミトコンドリアを、3%ホルムアルデヒドおよび0.1%グルタルアルデヒド(EMグレード)中、37℃で10分間固定し、PBS(pH7.4)中50mM NH4Clにおいて22℃で60分間インキュベートして遊離アルデヒドをアミジン化し、100%まで段階的に連続したエタノールを通じて脱水し、50:50(v/v)樹脂(Lowicryl K4M):100%エタノールの混合物に終夜22℃で移した。試料を新鮮な樹脂のアリコートに移し(×3)、60℃で24時間、カプセルに対する充填、埋め込みに適用した。薄切片をウルトラミクロトーム(Reichert-Jung Ultracut E)によって切断し、金の支持リッド床上に配置し、22℃で30分間ブロッキングし(Zymed)、Hsp90または対照非結合性IgGのN-ドメインに対する抗体と共にインキュベートした。金共役二次抗体(1:20、Jackson ImmunoResearch Laboratories)の添加後、試料を洗浄し、OsO4蒸気に22℃で1時間曝露させ、酢酸ウラニルおよびクエン酸鉛で後染色し、Dohi et al., J. Clin. Invest. 114(8):1117-27, (2004)に記載のようにPhilips EM10電子顕微鏡上で80kVで分析した。
正常細胞または腫瘍細胞タイプを、増加する濃度のHsp90アンタゴニストまたはその各々の対照(シェファーディン、0〜150μM; 17-AAG、0〜100μM; ANT-GA、0〜100μM)によって37℃で1〜2.5時間処理し、MTTアッセイによって細胞生存率の損失について分析した(Plescia et al., Cancer Cell, 7:457-468, (2005))。あるいは、HeLa細胞を、CypD阻害剤であるCsA(1μM)で処理するか、または対照非標的化siRNAもしくはCypDに対するSmartPool siRNA(Dharmacon)を形質移入し、48時間後にシェファーディンまたは対照スクランブルペプチド模倣体と共にインキュベートし、細胞生存率についてMTTで分析した。他の実験では、HeLa細胞に、対照の非標的化siRNAまたはTRAP-1指向性siRNA(Dharmacon)を形質移入し、CsA(1μM)の存在下または非存在下でインキュベートし、48時間後に細胞生存率についてMTTで分析した。siRNA標的化の各種実験におけるタンパク質発現の変化を、ウエスタンブロッティングで評価した。TRAP-1指向性細胞保護の分析では、一次非形質転換ヒト線維芽細胞HFFおよびWS-1に、対照のpcDNA3またはTRAP-1 cDNAを、リポフェクタミンによって24時間形質移入し、濃度を増加させた(0〜1μM)細胞死刺激スタウロスポリン(STS)に曝露し、MTTによるさらなる24時間のインキュベーション後に、細胞生存率について分析した。アポトーシスの分析では、p53+/+またはp53-/- HCT116細胞を、対照またはANT-GA(100μM)で処理し、Dohi et al., J. Clin. Invest. 114(8):1117-27, (2004); Plescia et al., Cancer Cell, 7:457-468, (2005)に記載の同時多パラメータフローサイトメトリーによって、DEVDアーゼ活性(CaspaTag)およびヨウ化プロピジウム染色について分析した。
ヒト乳腺がん、膵臓腺がん、肺腺がん、結腸腺がん、およびそれらの各々の正常組織の匿名の一次外科試料を、UMass Memorial Cancer Center Tissue Bankから識別子なしで得た。組織試料を緩衝ホルマリンに固定し、パラフィンに包埋した。組織染色では、切片を脱パラフィン化し、水に再水和し、内在性ペルオキシダーゼ用にクエンチした。スライドを10%クエン酸ナトリウム中で60分間蒸すことで、エピトープ熱回収を行った。加工したスライドを、PBS中ですすぎ、標準的アビジン-ビオチン-ペルオキシダーゼ技術(Histostain-plus, Zymed Laboratories)を使用して、TRAP-1または対照IgGに対する抗体で染色した。スライドを、色素原としてのDABと共にインキュベートし、ヘマトキシリンで対比染色した。各組織病理学的診断当たり2つの独立した症例、および各々の正常組織を分析し、同一の結果を得た。
データをWindows用GraphPadソフトウェアパッケージ(Prism 4.0)上で、両側独立t検定を使用して分析した。0.05のp値を統計上有意として考えた。
本発明をその詳細な説明と関連させて説明してきたが、前述の説明が、添付の特許請求の範囲により定義される本発明の範囲を例示することを意図しており、それを制限することを意図しているわけではないことを理解すべきである。他の局面、利点および変更は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。
Claims (41)
- 下記式を含む組成物、または薬学的に許容されるその塩:
A-B
式中、Aは分子シャペロン阻害剤であり、Bはミトコンドリア浸透性部分であり、AとBとは任意で連結部分によって連結しており、ここで、Aがシェファーディン(shepherdin)またはその断片である場合、BはアンテナペディアヘリックスIIIホメオドメイン細胞浸透性ペプチド(ANT)またはその断片ではない。 - Aが、アンサマイシンクラスHsp90阻害剤; ゲルダナマイシン類似体Hsp90阻害剤; プリン骨格クラスHsp90阻害剤; レゾルシノールHsp90阻害剤; およびマクロラクトン-Hsp90阻害剤からなる群より選択される小分子である、請求項1記載の組成物。
- AがHsp90のペプチド阻害剤である、請求項1記載の組成物。
- Aが、SEQ ID NO:2(His-Ser-Ser-Gly-Cys)を含むシェファーディンペプチドである、請求項1記載の組成物。
- Aが、Hsp90に結合しかつそれを阻害するSEQ ID NO:1と少なくとも95%同一の配列を含むペプチドである、請求項3記載の組成物。
- Bがミトコンドリア浸透性ペプチドである、請求項1記載の組成物。
- Bが、マイトフュージンペプチド、ミトコンドリア標的化シグナルペプチド、TATペプチド、ANTペプチド、VP22ペプチドまたはPep-1ペプチドからなる群より選択される、請求項6記載の組成物。
- Bが、RNAミトコンドリア浸透性シグナルである、請求項1記載の組成物。
- Bが、グアニジンリッチペプトイド、グアニジンリッチポリカルバメート、β-オリゴアルギニンおよびプロリンリッチデンドリマーからなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
- Aが17-アリルアミノ-デメトキシゲルダマイシン(17-AAG)を含む、請求項1記載の組成物。
- Aがラジシコールを含む、請求項1記載の組成物。
- Aがプリン骨格クラスHsp90阻害剤を含む、請求項1記載の組成物。
- Aが、17-ジメチルアミノゲルダナマイシンを含む、請求項1記載の組成物。
- Bが(アリール)3P-である、請求項1記載の組成物。
- R2がHまたはアルキルであり; R3がH、アルキルであり; R4がHまたはORdであり、ここでRdがH、アルキルである、請求項18記載の組成物。
- R2がHであり; R3がメチルであり; R4がHである、請求項18記載の組成物。
- BがANTまたはそのミトコンドリア浸透性断片を含む、請求項10〜13のいずれか一項記載の組成物。
- AとBとの間に連結部分を含む、請求項1記載の組成物。
- 連結部分がペプチドリンカーおよび化学リンカーからなる群より選択される、請求項22記載の組成物。
- リンカー部分が二価でありかつアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびペプチドリンカーからなる群より選択され、ここで該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンの任意の2個の隣接する炭素-炭素結合が、O、NH、S、PRe、C(O)NRf、アリーレン、ヘテロシクロアルキレンまたはヘテロアリーレンのうち1つまたは複数で置き換えられていてもよく; ここでReおよびRfがアルキルまたはアリールより独立して選択される、請求項1記載の組成物。
- リンカー部分がアルキレンである、請求項1記載の組成物。
- リンカー部分が6個の炭素原子を有するアルキレンである、請求項26記載の組成物。
- 塩がヘキサフルオロリン酸塩である、請求項28記載の組成物。
- R1がRaRbRcSiであり、ここでRa、RbおよびRcがアルキルまたはアリールより独立して選択され; R2がHであり; R3がH、アルキルであり; R4がHであり; nが1、2、3または4である、請求項26記載の組成物。
- 塩がヘキサフルオロリン酸塩である、請求項31記載の組成物。
- qが3である、請求項33記載の組成物。
- アリールがフェニルであり、qが3である、請求項33記載の組成物。
- Xがヘキサフルオロリン酸塩である、請求項33記載の組成物。
- がん細胞死を誘発するために十分な量で請求項1〜16のいずれか一項記載のミトコンドリア標的化シャペロン阻害剤を対象に投与する段階を含む、がん細胞死または腫瘍細胞死を誘発するための方法。
- がんまたは腫瘍を有する対象を同定する段階;
該がんまたは腫瘍の細胞が対照細胞に比べてミトコンドリアにおけるシャペロンの増加した濃度を有するか否かを決定する段階;
ミトコンドリアにおけるシャペロンの増加したレベルを対象が有する場合、式
A-B
を含むミトコンドリア標的化シャペロン阻害剤を哺乳動物に投与する段階であって、式中Aがシャペロン阻害剤であり、Bがミトコンドリア浸透性部分であり、AとBとが任意で連結部分によって連結している、段階
を含む、がん細胞死または腫瘍細胞死を誘発するための方法。 - 少なくとも1つのシャペロンおよびシクロフィリンDを含む試料を与える段階;
試料と試験薬剤とを接触させる段階; ならびに
試験薬剤の存在および非存在下での試料中のシャペロンおよびシクロフィリンDの結合を検出する段階
を含む、シャペロン活性を阻害するための候補薬剤を同定するための方法であって、
結合を阻害する試験薬剤がシャペロン活性を阻害するための候補薬剤である、方法。 - シャペロンがHsp60、HspA9、Hsp90またはTRAP-1である、請求項40記載の方法。
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