TW202415654A

TW202415654A - 含氮橋雜環衍生物的可藥用鹽、晶型及其製備方法

Info

Publication number: TW202415654A
Application number: TW112124632A
Authority: TW
Inventors: 王林; 邵啟雲; 馮君; 峰賀; 楊俊然; 杜振興; 王捷
Original assignee: 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司; 大陸商上海恒瑞醫藥有限公司
Priority date: 2022-06-30
Filing date: 2023-06-30
Publication date: 2024-04-16

Abstract

本公開涉及一種含氮橋雜環衍生物的可藥用鹽、晶型及其製備方法。具體而言，本公開涉及4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸的不同鹽型、鹽的晶型及其製備方法，本公開提供的4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸的鹽的晶型具備良好的穩定性，可更好地用於臨床治療。

Description

含氮橋雜環衍生物的可藥用鹽、晶型及其製備方法

本公開屬於製藥領域，涉及一種含氮橋雜環衍生物的可藥用鹽及晶型，具體的，涉及4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸的可藥用鹽，及其晶型和製備方法。

本申請要求申請日為2022/6/30的中國專利申請2022107702298的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。

補體是一種血清蛋白質，存在於人和脊椎動物血清及組織液中，不耐熱，活化後具有酶活性，可介導免疫應答和發炎反應，可被抗原-抗體複合物或微生物所啟動，導致病原微生物裂解或被吞噬。

補體系統是發炎反應和組織損傷的重要調節因子，由20多種血清蛋白和細胞表面蛋白組成。補體系統包括補體固有成分和多種調節蛋白。補體固有成分包括C1～C9，其中以C3含量最高。補體調節蛋白又分為可溶性和膜結合兩類。可溶性補體調節蛋白包括叢生蛋白、S蛋白和補體因子H相關蛋白等。膜結合補體調節蛋白包括膜輔助蛋白（membrane cofactor protein，MCP）、衰變加速因數（decay accelerating factor，DAF）、補體受體1（complement receptor 1）等。此外，補體系統還包括一些補體片段和補體受體，如C3a受體、C5a受體等。

補體系統通過三條既獨立又交叉的途徑被啟動，即經典途徑（classical pathway, CP）、旁路途徑（alternative pathway, AP）和凝集素途徑（lectin pathway, LP，又稱MBL途徑（mannan-binding lectin pathway））。補體活化過程中通過一系列的正回饋發揮強大的生物學效應，參與疾病的發生發展過程。C3轉化酶是前三條途徑的重要成分，通過補體活化級聯反應產生一系列補體蛋白片段和膜攻擊複合物（membrane attack complex，MAC）。C3轉化酶裂解C3生成C5轉化酶，隨即裂解C5生成C5a和C5b，C5b與C6、C7、C8、C9結合形成C5b-9即MAC。補體途徑的異常會造成機體固有正常細胞的裂解從而導致疾病發生。

補體因子B（Factor B）是一種不耐熱的β球蛋白，50℃ 30分鐘即可失活。它可被補體因子D裂解為Ba、Bb兩個片段，Bb與C3b結合構成旁路途徑的C3轉化酶。補體因子B是補體旁路活化途徑中的一個重要成分，又稱C3啟動劑前體。補體因子B分子量為93 kDa，人血中濃度約為3 μM，主要在肝臟合成，也發現在眼部視網膜色素上皮細胞中有合成。

腎小球病(Glomerulopathy)包括免疫球蛋白A腎病(IgA Nephropathy，簡稱IgAN)，C3腎小球病(C3G Glomerulopathy，簡稱C3G)，膜性腎小球腎炎(Membranous Glomerulonephritis，簡稱MGN)等。其中又以IgAN和MGN最為常見，而罕見腎臟疾病，如C3腎小球病發病率在近十年中也有所增加。研究發現腎小球病和補體途徑特別是補體旁路途徑密切相關。目前原發性腎小球腎炎缺乏臨床有效治療方案。藥物治療常用如激素和免疫抑制劑（如環磷醯胺、黴酚酸酯、他克莫司、環孢素A、中藥雷公藤多甙），其他包括控制血壓藥物、利尿劑及抗血小板聚集藥、抗凝藥、降脂藥、蟲草製劑等保腎排毒藥。

IgAN是世界範圍內最常見的原發性腎小球疾病，病理表現為局部系膜增生和基質增多伴彌漫性系膜區IgA蛋白沉積，並常伴有IgG、C3和C5b-9沉積。因此認為補體途徑與IgAN的發生發展有關。目前有兩個針對補體途徑的小分子藥物正在進行臨床試驗。OMS721是Omeros公司開發的靶向MASP-2蛋白的人源化單克隆抗體。MASP-2蛋白是啟動補體系統的凝集素途徑（lectin pathway）的效應酶。在OMS721臨床2期試驗結束時，4名參加試驗的IgAN患者的蛋白尿（proteinuria）指數都獲得了顯著的改善。目前這一藥物正在進行臨床三期的研究。

現已公開Factor B抑制劑的專利申請包括WO2015009616A1、WO2019043609A1和WO2020016749A2等。WO2022143845的申請中提供了一系列含氮雜環類衍生物並進行了結構表徵，其中包括4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸。另外，該申請還對4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸（化合物I）進行了生物學評價，結果顯示化合物對Factor B酶活性具有較好的抑制作用。

藥用活性成分的晶型結構往往影響到藥物的化學穩定性，結晶條件及儲存條件的不同有可能導致化合物的晶型結構的變化，有時還會伴隨著產生其他形態的晶型。一般來說，無定型的藥物產品沒有規則的晶型結構，往往具有其它缺陷，比如產物穩定性較差，析晶較細，過濾較難，易結塊，流動性差等。因此，改善上述產物的各方面性質是很有必要的，我們需要深入研究找到晶型純度較高並且具備良好物化穩定性的晶型。

本公開提供了一種Factor B抑制劑的鹽、鹽的晶型及其製備方法和應用。

本公開提供一種化合物I的可藥用鹽，所述化合物I是一種Factor B抑制劑，其化學名為4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸，所述的可藥用鹽選自馬來酸鹽、磷酸鹽、對甲苯磺酸鹽、硫酸鹽、鹽酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、甲磺酸鹽和氫溴酸鹽。

在一些實施方案中，化合物I的可藥用鹽為4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸-富馬酸鹽。

在一些實施方案中，化合物I的可藥用鹽為4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基) 苯甲酸-對甲苯磺酸鹽。

在一些實施方案中，化合物I的可藥用鹽為4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸-鹽酸鹽。

在一些實施方案中，化合物I的可藥用鹽為4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸-磷酸鹽。

本公開提供一種化合物I的可藥用鹽的製備方法，包括4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸與酸反應的步驟，所述酸選自馬來酸、磷酸、對甲苯磺酸、硫酸、鹽酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、甲磺酸和氫溴酸。

一些實施方案中，本公開提供一種化合物I的馬來酸鹽I晶型，以繞射角2θ角度表示的 X-射線粉末繞射圖譜，在6.7、7.6、8.6、11.0、12.1和16.2處有特徵峰；可選地，在6.7、7.6、8.1、8.6、11.0、12.1、16.2、19.7和23.5處有特徵峰；可選地，在6.7、7.6、8.1、8.6、9.3、11.0、12.1、13.5、16.2、17.9、19.7和23.5處有特徵峰。

一些實施方案中，本公開提供一種化合物I的磷酸鹽I晶型，以繞射角2θ角度表示的 X-射線粉末繞射圖譜，在8.4、10.3、11.7、14.8、19.2和21.8處有特徵峰；可選地，在8.4、10.3、11.7、12.5、14.8、19.2、19.8、21.8和23.9處有特徵峰；可選地，在7.0、8.4、9.3、10.3、11.7、12.5、14.8、17.4、19.2、19.8、21.8和23.9處有特徵峰。

一些實施方案中，本公開提供一種化合物I的磷酸鹽II晶型，以繞射角2θ角度表示的 X-射線粉末繞射圖譜，在8.4、9.5、10.2、11.7、14.7和19.1處有特徵峰；可選地，在6.9、8.4、9.5、10.2、10.7、11.7、14.7、18.5和19.1處有特徵峰；可選地，在6.9、8.4、8.8、9.5、10.2、10.7、11.7、14.7、15.7、18.5、19.1和19.8處有特徵峰。

一些實施方案中，本公開提供一種化合物I的磷酸鹽III晶型，以繞射角2θ角度表示的 X-射線粉末繞射圖譜，在7.0、8.0、9.8、11.5、18.5和21.3處有特徵峰；可選地，在7.0、8.0、9.8、11.5、16.1、18.0、18.5、21.3和24.1處有特徵峰；可選地，在7.0、8.0、9.8、11.5、16.1、18.0、18.5、20.8、21.3、22.9、24.1和25.3處有特徵峰。

一些實施方案中，本公開提供一種化合物I的磷酸鹽IV晶型，以繞射角2θ角度表示的 X-射線粉末繞射圖譜，在6.9、8.4、10.3、11.7和14.8處有特徵峰。

一些實施方案中，本公開提供一種化合物I的磷酸鹽V晶型，以繞射角2θ角度表示的 X-射線粉末繞射圖譜，在9.1、10.2、11.5、15.7和19.8處有特徵峰；可選地，在8.6、9.1、10.2、11.5、15.7、18.0、19.8和23.5處有特徵峰。

一些實施方案中，本公開提供一種化合物I的對甲苯磺酸鹽I晶型，以繞射角2θ角度表示的 X-射線粉末繞射圖譜，在5.0、9.4、10.1、16.3和18.3處有特徵峰；可選地，在5.0、9.4、10.1、16.3、18.3、18.9、21.2和22.9處有特徵峰；可選地，在5.0、9.4、10.1、16.0、16.3、17.1、18.3、18.9、21.2、22.9和24.0處有特徵峰。

一些實施方案中，本公開提供一種化合物I的對甲苯磺酸鹽II晶型，以繞射角2θ角度表示的 X-射線粉末繞射圖譜，在4.7、8.8、9.3、10.8、13.9和18.7處有特徵峰；可選地，在4.7、8.8、9.3、9.7、10.8、13.9、17.7和18.7處有特徵峰。

一些實施方案中，本公開提供一種化合物I的對甲苯磺酸鹽III晶型，以繞射角2θ角度表示的 X-射線粉末繞射圖譜，在6.8、7.4、8.1、10.1和12.7處有特徵峰。

一些實施方案中，本公開提供一種化合物I的硫酸鹽I晶型，以繞射角2θ角度表示的 X-射線粉末繞射圖譜，在7.2、9.2、17.1、20.0、21.4和24.7處有特徵峰；可選地，在6.7、7.2、9.2、17.1、18.7、20.0、21.4、22.9和24.7處有特徵峰。

一些實施方案中，本公開提供一種化合物I的硫酸鹽II晶型，以繞射角2θ角度表示的 X-射線粉末繞射圖譜，在9.5、10.2、16.6、21.2和25.7處有特徵峰；可選地，在6.3、8.5、9.5、10.2、16.6、19.8、21.2、23.7和25.7處有特徵峰。

一些實施方案中，本公開提供一種化合物I的硫酸鹽III晶型，以繞射角2θ角度表示的 X-射線粉末繞射圖譜，在6.9、7.6、9.1、18.2和23.7處有特徵峰；可選地，在6.9、7.6、9.1、17.0、18.2、20.7、23.7和24.0處有特徵峰。

一些實施方案中，本公開提供一種化合物I的硫酸鹽IV晶型，以繞射角2θ角度表示的 X-射線粉末繞射圖譜，在6.9、12.5、16.5、19.4、21.2和24.0處有特徵峰；可選地，在6.9、9.7、12.5、16.5、19.4、21.2、24.0和25.8處有特徵峰。

一些實施方案中，本公開提供一種化合物I的硫酸鹽V晶型，以繞射角2θ角度表示的 X-射線粉末繞射圖譜，在7.6、11.4、13.5、17.2、18.8和19.5處有特徵峰；可選地，在7.6、10.0、11.4、13.5、14.0、17.2、19.5、22.5和24.6處有特徵峰。

一些實施方案中，本公開提供一種化合物I的硫酸鹽VI晶型，以繞射角2θ角度表示的 X-射線粉末繞射圖譜，在6.7、8.8、14.6、15.9和23.7處有特徵峰；可選地，在6.7、8.8、10.6、14.6、15.9、19.5、21.4和23.7處有特徵峰。

一些實施方案中，本公開提供一種化合物I的鹽酸鹽I晶型，以繞射角2θ角度表示的 X-射線粉末繞射圖譜，在5.8、8.8、11.6、20.7和23.4處有特徵峰；可選地，在5.8、8.8、9.8、10.5、11.6、14.6、18.4、20.7和23.4處有特徵峰。

一些實施方案中，本公開提供一種化合物I的鹽酸鹽II晶型，以繞射角2θ角度表示的 X-射線粉末繞射圖譜，在5.9、8.8、10.6、17.2、19.3和23.9處有特徵峰；可選地，在5.9、8.8、10.6、13.2、17.2、19.3、21.3、23.9、24.4和26.1處有特徵峰；可選地，在5.9、8.8、10.6、11.9、13.2、14.7、17.2、19.3、19.9、21.3、23.9、24.4、26.1和27.4處有特徵峰。

一些實施方案中，本公開提供一種化合物I的鹽酸鹽III晶型，以繞射角2θ角度表示的 X-射線粉末繞射圖譜，在6.1、8.8、10.4、18.4、19.9和24.6處有特徵峰；可選地，在6.1、8.8、10.4、12.2、18.4、19.9、22.6、24.6和28.0處有特徵峰；可選地，在6.1、8.8、10.4、12.2、14.6、16.6、17.8、18.4、19.9、22.6、24.6、27.2和28.0處有特徵峰。

一些實施方案中，本公開提供一種化合物I的鹽酸鹽IV晶型，以繞射角2θ角度表示的 X-射線粉末繞射圖譜，在5.4、9.0、10.8、20.4和21.8處有特徵峰；可選地，在5.4、9.0、10.8、19.3、20.4、21.8和27.3處有特徵峰。一些實施方案中，本公開提供一種化合物I的鹽酸鹽V晶型，以繞射角2θ角度表示的 X-射線粉末繞射圖譜，在5.2、6.7、7.7、10.2和17.4處有特徵峰；可選地，在5.2、6.7、7.7、10.2、10.8、17.4、20.5和24.2處有特徵峰。

一些實施方案中，本公開提供一種化合物I的鹽酸鹽VI晶型，以繞射角2θ角度表示的 X-射線粉末繞射圖譜，在5.8、10.3、11.7、17.7、20.7和23.7處有特徵峰。

一些實施方案中，本公開提供一種化合物I的富馬酸鹽I晶型，以繞射角2θ角度表示的 X-射線粉末繞射圖譜，在9.6、14.0、16.7、19.6、25.8和26.1處有特徵峰；可選地，在6.1、9.6、10.0、14.0、16.7、17.2、19.1、19.6、25.8和26.1處有特徵峰；可選地，在6.1、9.6、10.0、10.8、14.0、16.7、17.2、18.6、19.1、19.6、20.2、25.8和26.1處有特徵峰。

一些實施方案中，本公開提供一種化合物I的富馬酸鹽II晶型，以繞射角2θ角度表示的 X-射線粉末繞射圖譜，在6.2、6.6、8.0、13.2、14.0、20.3和24.2處有特徵峰；可選地，在6.2、6.6、8.0、9.0、13.2、14.0、16.4、17.1、19.8、20.3、24.2和25.3處有特徵峰；可選地，在6.2、6.6、8.0、9.0、12.0、13.2、14.0、16.4、17.1、19.3、19.8、20.3、21.9、22.3、24.2、25.3、25.7和28.1處有特徵峰。

一些實施方案中，本公開提供一種化合物I的氫溴酸鹽I晶型，以繞射角2θ角度表示的 X-射線粉末繞射圖譜，在7.6、10.6、16.4、18.4、22.6和24.0處有特徵峰；可選地，在7.6、10.6、15.3、16.4、18.4、19.6、22.6、24.0、26.5和27.0處有特徵峰；可選地，在7.6、10.6、15.3、16.4、18.4、19.6、21.4、22.6、24.0、25.5、26.5、27.0和28.9處有特徵峰。

一些實施方案中，本公開提供一種化合物I的氫溴酸鹽II晶型，以繞射角2θ角度表示的 X-射線粉末繞射圖譜，在7.2、10.5、16.5、22.5、23.4和26.6處有特徵峰；可選地，在7.2、10.5、13.1、16.5、18.8、20.3、22.5、23.4和26.6處有特徵峰；可選地，在7.2、10.5、13.1、16.5、17.2、18.8、20.3、21.5、21.9、22.5、23.4和26.6處有特徵峰。

一些實施方案中，本公開提供一種化合物I的馬來酸鹽無定形，其X-射線粉末繞射圖譜的繞射角2θ在3-48°範圍內沒有明顯特徵峰。

一些實施方案中，本公開提供一種化合物I的磷酸鹽無定形，其X-射線粉末繞射圖譜的繞射角2θ在3-48°範圍內沒有明顯特徵峰。

一些實施方案中，本公開提供一種化合物I的對甲苯磺酸鹽無定形，其X-射線粉末繞射圖譜的繞射角2θ在3-48°範圍內沒有明顯特徵峰。

一些實施方案中，本公開提供一種化合物I的硫酸鹽無定形，其X-射線粉末繞射圖譜的繞射角2θ在3-48°範圍內沒有明顯特徵峰。

一些實施方案中，本公開提供一種化合物I的酒石酸鹽無定形，其X-射線粉末繞射圖譜的繞射角2θ在3-48°範圍內沒有明顯特徵峰。

一些實施方案中，本公開提供一種化合物I的琥珀酸鹽無定形，其X-射線粉末繞射圖譜的繞射角2θ在3-48°範圍內沒有明顯特徵峰。

一些實施方案中，本公開提供一種化合物I的富馬酸鹽無定形，其X-射線粉末繞射圖譜的繞射角2θ在3-48°範圍內沒有明顯特徵峰。

一些實施方案中，本公開提供一種化合物I的檸檬酸鹽無定形，其X-射線粉末繞射圖譜的繞射角2θ在3-48°範圍內沒有明顯特徵峰。

一些實施方案中，本公開提供一種化合物I的蘋果酸鹽無定形，其X-射線粉末繞射圖譜的繞射角2θ在3-48°範圍內沒有明顯特徵峰。

一些實施方案中，本公開提供一種化合物I的氫溴酸鹽無定形，其X-射線粉末繞射圖譜的繞射角2θ在3-48°範圍內沒有明顯特徵峰。

一些實施方案中，本公開提供一種化合物I的甲磺酸鹽無定形，其X-射線粉末繞射圖譜的繞射角2θ在3-48°範圍內沒有明顯特徵峰。

一些實施方案中，本公開提供一種化合物I的鹽酸鹽無定形，其X-射線粉末繞射圖譜的繞射角2θ在3-48°範圍內沒有明顯特徵峰。

在可選的實施方案中，本公開提供的化合物I的可藥用鹽的晶型，其中，所述2θ角度的誤差範圍為±0.2。

另一方面，本公開提供一種化合物I的馬來酸鹽I晶型的製備方法，包括：a.將化合物I溶於乙腈，加入馬來酸溶液打漿，b.加入異丙醚，析晶。

本公開提供一種化合物I的磷酸鹽I晶型的製備方法，包括將化合物I加入溶劑（1）和磷酸，攪拌析晶，溶劑（1）選自乙腈、丙酮。

本公開提供一種化合物I的磷酸鹽II晶型的製備方法，包括將化合物I加入溶劑（2）和磷酸，攪拌析晶，溶劑（2）選自乙酸乙酯、丙酮。

本公開提供一種化合物I的磷酸鹽III晶型的製備方法，包括將化合物I加入溶劑（3）和磷酸，攪拌析晶，溶劑（3）選自異丙醇、乙醇。

本公開提供一種化合物I的磷酸鹽IV晶型的製備方法，包括將化合物I加入乙腈和磷酸，攪拌析晶。

本公開提供一種化合物I的磷酸鹽V晶型的製備方法，包括將化合物I加入乙醇和磷酸，攪拌析晶。

本公開提供一種化合物I的對甲苯磺酸鹽I晶型的製備方法，包括方法1：將化合物I加入溶劑（4）和對甲苯磺酸，室溫打漿，加入異丙醚攪拌析晶，溶劑（4）選自乙醇、異丙醇、乙酸乙酯；方法2：將化合物I加入乙腈和對甲苯磺酸，攪拌析晶。

本公開提供一種化合物I的對甲苯磺酸鹽II晶型的製備方法，包括將化合物I加入異丙醇和對甲苯磺酸，攪拌析晶。

本公開提供一種化合物I的對甲苯磺酸鹽III晶型的製備方法，包括將對甲苯磺酸鹽II晶型加入甲基三級丁基醚，攪拌析晶。

本公開提供一種化合物I硫酸鹽I晶型的製備方法，包括將化合物I加入溶劑（5）和硫酸，攪拌析晶，溶劑（5）選自乙醇、乙腈。

本公開提供一種化合物I的硫酸鹽II晶型的製備方法，包括將化合物I加入丙酮和硫酸，攪拌析晶。

本公開提供一種化合物I的硫酸鹽III晶型的製備方法，包括將化合物I溶於乙醇，加入硫酸，加異丙醚攪拌析晶。

本公開提供一種化合物I的硫酸鹽IV晶型的製備方法，包括將化合物I加入溶劑（6）和硫酸，攪拌析晶，溶劑（6）選自異丙醇、丙酮。

本公開提供一種化合物I的硫酸鹽V晶型的製備方法，包括將化合物I加入溶劑（7）和硫酸，攪拌析晶，溶劑（7）選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯。

本公開提供一種化合物I的硫酸鹽VI晶型的製備方法，包括將硫酸鹽I晶型加入乙酸異丙酯，攪拌析晶。

本公開提供一種化合物I的鹽酸鹽I晶型的製備方法，包括方法1：將化合物I溶於乙醇，鹽酸，加異丙醚攪拌析晶；方法2：將化合物I加入乙酸異丙酯和鹽酸，攪拌析晶。

本公開提供一種化合物I的鹽酸鹽II晶型的製備方法，包括，方法1：將化合物I溶於乙醇，加入鹽酸，加異丙醚攪拌析晶；方法2：將化合物I加入溶劑（8）和鹽酸，攪拌析晶，溶劑（8）選自異丙醇、乙腈。

本公開提供一種化合物I的鹽酸鹽III晶型的製備方法，包括將化合物I加入溶劑（9）和鹽酸，攪拌析晶，溶劑（9）選自丙酮、乙酸乙酯。

本公開提供一種化合物I的鹽酸鹽IV晶型的製備方法，包括將化合物I加入溶劑（10）鹽酸，攪拌析晶；溶劑（10）選自四氫呋喃和異丙醇。

本公開提供一種化合物I的鹽酸鹽V晶型的製備方法，包括將化合物I加入乙腈和鹽酸，攪拌析晶。

本公開提供一種化合物I的鹽酸鹽VI晶型的製備方法，包括將化合物I加入異丙醇和鹽酸，攪拌析晶。

本公開提供一種化合物I的富馬酸鹽I晶型的製備方法，包括將化合物I加入溶劑（11）和富馬酸，攪拌析晶；溶劑（11）選自乙腈、丙酮。

本公開提供一種化合物I的富馬酸鹽II晶型的製備方法，包括將化合物I加入甲醇/乙腈溶液和富馬酸，揮發析晶。

本公開提供一種化合物I的氫溴酸鹽I晶型的製備方法，包括將化合物I溶於乙醇，加入氫溴酸，加異丙醚攪拌析晶。

本公開提供一種化合物I的氫溴酸鹽II晶型的製備方法，包括將化合物I加入溶劑（12）和氫溴酸，攪拌析晶，溶劑（12）選自異丙醇、乙酸乙酯。

本公開提供一種化合物I的馬來酸鹽無定形的製備方法，包括，將化合物I溶於溶劑（13）和馬來酸，之後加入異丙醚，攪拌析晶，溶劑（13）選自乙醇、丙酮、四氫呋喃和乙腈/甲醇、異丙醇、乙酸乙酯中的至少一種。

本公開提供一種化合物I的磷酸鹽無定形的製備方法，包括，方法1：將化合物I溶於乙腈/甲醇和磷酸，室溫打漿，之後加入異丙醚，攪拌析晶；方法2：將化合物I加入溶劑（14）和磷酸，攪拌析晶，溶劑（14）選自乙醇、四氫呋喃。

本公開提供一種化合物I的對甲苯磺酸鹽無定形的製備方法，包括將化合物I加入溶劑（15）和對甲苯磺酸，室溫打漿，之後加入異丙醚，攪拌析晶，溶劑（15）選自乙腈、丙酮、四氫呋喃或乙腈/甲醇中的至少一種。

本公開提供一種化合物I的硫酸鹽無定形的製備方法，包括，方法1：將化合物I溶於乙腈/甲醇，加入硫酸，室溫打漿，之後加入異丙醚，析晶；方法2：將化合物I加入四氫呋喃和硫酸，析晶。

本公開提供一種化合物I的酒石酸鹽無定形的製備方法，包括，方法1：將化合物I溶於溶劑（16），加入酒石酸，室溫打漿，之後加入異丙醚，析晶，溶劑（16）選自乙醇或四氫呋喃；方法2：將化合物I加入溶劑（17）和酒石酸，析晶，溶劑（17）選自乙腈或丙酮。

本公開提供一種化合物I的琥珀酸鹽無定形的製備方法，包括，方法1：將化合物I溶於溶劑（18），加入琥珀酸，室溫打漿，之後加入異丙醚，析晶，溶劑（18）選自乙醇或四氫呋喃；方法2：將化合物I加入溶劑（19）和琥珀酸，析晶，溶劑（19）選自乙腈或丙酮。

本公開提供一種化合物I的富馬酸鹽無定形的製備方法，包括，方法1：將化合物I溶於溶劑（20），加入富馬酸，室溫打漿，之後加入異丙醚，析晶，溶劑（20）選自乙醇或四氫呋喃；方法2：將化合物I加入丙酮和富馬酸，析晶。

本公開提供一種化合物I的檸檬酸鹽無定形的製備方法，包括將化合物I溶於溶劑（21），加入檸檬酸，室溫打漿，之後加入異丙醚，析晶，溶劑（21）選自乙醇、乙腈、丙酮或四氫呋喃中的至少一種。

本公開提供一種化合物I的蘋果酸鹽無定形的製備方法，包括，方法1：將化合物I溶於溶劑（22），加入蘋果酸，室溫打漿，之後加入異丙醚，析晶，溶劑（22）選自乙醇、丙酮或四氫呋喃中的至少一種；方法2：將化合物I加入乙腈和蘋果酸，析晶。

本公開提供一種化合物I的氫溴酸鹽無定形的製備方法，包括將化合物I溶於溶劑（23）乙腈，加入氫溴酸，室溫打漿，之後加入異丙醚，析晶；溶劑（23）選自乙腈、丙酮或四氫呋喃中的至少一種。

本公開提供一種化合物I的甲磺酸鹽無定形的製備方法，包括將化合物I溶於溶劑（24），加入甲磺酸，室溫打漿，之後加入異丙醚，析晶，溶劑（24）選自乙腈、丙酮、四氫呋喃或乙醇中的至少一種。

本公開提供一種化合物I的鹽酸鹽無定形的製備方法，包括將化合物I溶於乙醇，加入鹽酸，室溫打漿，之後加入異丙醚，析晶。

在某些實施方案中，本公開所述的晶型的製備方法還包括過濾、洗滌或乾燥步驟。

本公開還提供了由前述化合物I的可藥用鹽的晶型製備得到的藥物組合物。

本公開還提供了一種藥物組合物，含前述化合物I的可藥用鹽、可藥用鹽的晶型或其混合物，或由前述方法製備得到的化合物I的可藥用鹽、可藥用鹽的晶型，和任選自藥學上可接受的賦形劑。

本公開還提供了一種藥物組合物的製備方法，包括將前述化合物I的可藥用鹽、可藥用鹽的晶型或其混合物，或由前述方法製備得到的化合物I的可藥用鹽、可藥用鹽的晶型與藥學上可接受的賦形劑混合的步驟。

本公開還提供了化合物I的可藥用鹽、可藥用鹽的晶型或其混合物，或由前述方法製備得到的可藥用鹽、可藥用鹽的晶型或其混合物，或前述組合物，或由前述方法製備得到的組合物在製備用於抑制補體旁路途徑活化的藥物中的用途。

本公開還提供了化合物I的可藥用鹽、可藥用鹽的晶型或其混合物，或由前述方法製備得到的可藥用鹽、可藥用鹽的晶型或其混合物，或前述組合物在製備治療疾病或病症的藥物中的用途，所述疾病或病症選自腎小球病、溶血性尿毒症候群、非典型溶血尿毒症候群、陣發性睡眠性血紅蛋白尿症、年齡相關性黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網膜病變、葡萄膜炎、色素性視網膜炎、黃斑水腫、貝赫切特綜合徵引起的葡萄膜炎、多灶性脈絡膜炎、福-小柳-原田症候群、鳥槍彈樣視網膜脈絡膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性類天皰瘡、眼天皰瘡、非動脈炎性缺血性視神經病、手術後發炎、視網膜靜脈阻塞、神經病學障礙、多發性硬化、中風、吉巴氏症候群、創傷性腦損傷、帕金森病、不適宜的或不希望的補體活化障礙、血液透析併發症、超急性同種異體移植物排斥、異種移植物排斥、IL-2治療期間白介素-2誘導的毒性、克隆氏症、成人型呼吸窘迫症候群、心肌炎、缺血後再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形術、心肺動脈分流手術或腎分流手術中的泵後症候群、動脈粥狀硬化、血液透析、腎缺血、主動脈重建、感染性疾病或膿毒症後腸繫膜動脈再灌注、系統性紅斑狼瘡、系統性紅斑狼瘡性腎炎、增殖性腎炎、肝纖維化、溶血性貧血、重症肌無力、組織再生、神經再生、呼吸困難、咯血、急性呼吸窘迫症候群、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺氣腫、肺栓塞和梗死、肺炎、致纖維化粉塵疾病、肺纖維化、哮喘、變態反應、支氣管縮窄、寄生蟲病、格斯特曼症候群、肺脈管炎、寡免疫性脈管炎、免疫複合物相關發炎症狀、抗磷脂症候群和肥胖；所述疾病或病症優選C3腎小球病、免疫球蛋白A腎病、膜性腎小球腎炎、非典型溶血尿毒症候群和陣發性睡眠性血紅蛋白尿症。

本公開所述的「2θ或 2θ角度」是指繞射角，θ為布拉格角，單位為°或度；每個特徵峰2θ的誤差範圍為±0.20（包括超過1位元小數的數位經過四捨五入後的情況），具體為-0.20、 -0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、-0.09、-0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20。本公開所述的「結晶析出」或「析晶」包括但不限於攪拌結晶、打漿結晶、冷卻結晶和揮發結晶。

本公開中所述的「差示掃描量熱分析或 DSC」是指在樣品升溫或恆溫過程中，測量樣品與參考物之間的溫度差、熱流差，以表徵所有與熱效應有關的物理變化和化學變化，得到樣品的相變資訊。

本公開中所述乾燥溫度一般為 25℃-100℃，優選40℃-70℃，可以常壓乾燥，也可以減壓乾燥。

本公開中所述的「藥學上可接受的賦形劑」包括但不限於任何已經被美國食品和藥物管理局批准對於人類或家畜動物使用可接受的任何助劑、載體、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增香劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩定劑、等滲劑或乳化劑。

通過以下實施例和實驗例進一步詳細說明本公開。這些實施例和實驗例僅用於說明性目的，而並不用於限制本公開的範圍。

實驗所用儀器的測試條件：

化合物的結構是通過核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10 ^-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。

MS的測定用FINNIGAN LCQAd (ESI)質譜儀(生產商：Thermo，型號：Finnigan LCQ advantage MAX)。

HPLC的測定使用安捷倫1260DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150×4.6 mm色譜柱)和Thermo U3000高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6 mm色譜柱)。

XRPD為X射線粉末繞射檢測：測定使用BRUKER D8型X射線繞射儀進行，具體採集資訊：Cu陽極(40kV，40mA)，射線：單色Cu-Ka射線(l=1.5418Å)。掃描方式：θ/2θ，掃描範圍：3-48 ^o。

DSC為差示掃描量熱：测定採用METTLER TOLEDO DSC 3+示差掃描量熱儀，升溫速率10℃/min，25-350℃，氮氣吹掃速度 50 mL/min。

TGA為熱重分析：檢測採用METTLER TOLEDO TGA 2型熱重分析儀，升溫速率10℃/min，溫度具體範圍參照相應圖譜，氮氣吹掃速度 50 mL/min。

DVS為動態水分吸附：採用Surface Measurement Systems instrinsic，濕度從50%起，考察濕度範圍為0%-95%，步進為10%，判斷標準為每個梯度質量變化dM/dT小於0.002%，TMAX 360 min，循環兩圈。

實施例1. 製備化合物I（參照申請號為PCT/CN2021/142760的申請中實施例1-2的製備方法）

第一步 1-(4-溴苯基)丁烷-1,4-二醇 1b 將4-(4-溴苯基)-4-氧代丁酸甲酯1a (5 g，17.54 mmol，畢得醫藥科技有限公司)溶於四氫呋喃(50 mL)，在0℃條件下加入硼氫化鋰的四氫呋喃溶液(17 mL，2 mmol/mL)，自然升至室溫，攪拌過夜。反應液用飽和硫代硫酸鈉溶液淬滅，乙酸乙酯萃取。有機相乾燥濃縮得到粗品標題產物1b (4.29 g)，不經純化直接用於下一步反應。 MS m/z (ESI): 242.9 [M-H]。

第二步 4-(4-溴苯基)-4-氧代丁醛 1c 將二甲基亞碸(8.2 g，104.95 mmol) 溶於二氯甲烷(50 mL)，-78℃加入草醯氯(8.8 g，69.33 mmol)，繼續攪拌10分鐘，加入化合物1b (4.29 g，17.50 mmol)，10分鐘後加入三乙胺(17.7 g，174.92 mmol)。反應液繼續攪拌1小時。自然升至室溫，二氯甲烷稀釋，有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，乾燥有機相，減壓濃縮，用矽膠柱層析色譜法以洗脫劑C純化得到標題化合物1c (2.7g，產率：64%)。 MS m/z (ESI): 240.8 [M+1]。

第三步 1-(4-溴苯基)-8-[(4-甲氧基苄基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-酮 1d 將4-甲氧基苄胺(1.61 g，11.74 mmol，韶遠科技有限公司)和乙酸鈉(6.43 g，78.38 mmol)溶於水(7.5 mL)，0℃加入2M鹽酸(16 mL)和1,3-丙酮二羧酸(1.96 g，13.42 mmol)，繼續攪拌30分鐘，加入化合物1c (2.7 g，11.20 mmol)，30分鐘後在40℃攪拌3小時。反應液用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH到8~9，乙酸乙酯萃取。乾燥有機相，減壓濃縮，用矽膠柱層析色譜法以洗脫劑C純化得到標題化合物1d (580 mg, 產率：12.9%)。 MS m/z (ESI): 399.9 [M+1]。

第四步 1-(4-溴苯基)-8-(4-甲氧基苄基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3醇 1e 將化合物1d (530 mg，1.32 mmol)溶於甲醇(5 mL)，加入硼氫化鈉(200 mg， 5.29 mmol)。室溫攪拌2小時。反應液用飽和氯化銨水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取。乾燥有機相，減壓濃縮得到粗品標題化合物1e (420 mg，產率：78.8%)。 MS m/z (ESI): 401.8 [M+1]。

第五步 1-(4-溴苯基)-3-乙氧基-8-(4-甲氧基苄基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷 1f 將化合物1e 溶於二甲基甲醯胺(5 mL)，0℃加入氫化鈉(83 mg，2.08 mmol)。反應液繼續攪拌1小時，加入碘乙烷(325 mg，2.09 mmol）。反應液升至室溫攪拌過夜。反應液用飽和氯化銨水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，乾燥有機相，減壓濃縮，用矽膠柱層析色譜法以洗脫劑C純化得到標題化合物1f (350mg，產率：77.9%)。 MS m/z (ESI): 429.9[M+1]。

第六步 4-(3-乙氧基-8-(4-甲氧基苄基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸甲酯 1g 將化合物1f 溶於甲醇(4 mL) 和二甲基甲醯胺(4 mL) ，加入醋酸鈀(54 mg， 240.52 μmol) 、疊氮磷酸二苯酯(100 mg，242.46 μmol) 和三乙胺(822 mg，8.12 mmol) 。一氧化碳氣體置換三次，80℃攪拌過夜。反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取，乾燥有機相，減壓濃縮，用矽膠柱層析色譜法以洗脫劑C純化得到標題化合物1g (225mg，產率：67.5%)。 MS m/z (ESI): 411.0[M+1]。

第七步 4-(3-乙氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸甲酯 1h 將化合物1g (225 mg，549.43 μmol) 溶於乙醇(5 mL)，加入鈀碳加氫催化劑 (40 mg，375.87 μmol)。氫氣置換三次，在氫氣氛圍下，室溫攪拌48小時。過濾反應液，有機相減壓濃縮得到粗品標題化合物1h (130 mg)，產物不經純化直接用於下步反應。 MS m/z (ESI): 290.0[M+1]。

第八步 4-(溴甲基)-5-甲氧基-7-甲基吲哚-1-羧酸三級丁酯 1j 將化合物4-(羥甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1 H-吲哚-1-羧酸三級丁酯1i (150 mg，514.86 μmol，參照WO2015009616A1的中間體1-10的製備方法合成)溶解於二氯甲烷(2 mL)中，氮氣氛下加入四溴化碳(170 mg，512.62 μmol)和三苯基膦(135 mg，514.71 μmol)，反應液在室溫攪拌2小時，直接濃縮得到粗品化合物1j (183 mg)，產物不經純化直接用於下步反應。

第九步 4-((3-乙氧基-1-(4-(甲氧羰基)苯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1 H-吲哚-1-羧酸三級丁酯1k 將化合物1h (100 mg，345.5801 μmol)溶於二甲基甲醯胺(2 mL) 中，0℃加入氫化鈉(27 mg，675.07 μmol)。反應液繼續攪拌1小時，然後加入化合物1j (183 mg，516.60 μmol)的二甲基甲醯胺溶液，反應液繼續攪拌1小時，用飽和氯化銨水溶液淬滅，乾燥有機相，減壓濃縮，用矽膠柱層析色譜法以洗脫劑C純化得到標題化合物1k (130mg，產率：66.8%)。 MS m/z (ESI): 563.0[M+1]。

第十步 (±)- rel-4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸 1 將化合物1k (130 mg，231.03 μmol)溶於6 mL四氫呋喃、甲醇和水(V:V:V = 1:1:1)的混合溶液中。加入氫氧化鋰一水合物(58 mg, 1.38 mmol)。反應液在70℃攪拌3小時。反應液濃縮，用少量甲醇稀釋後，用高效液相製備色譜法（Waters 2545，色譜柱：Sharpsil-T C18，250*50 mm，8μm；流動相A：水（含10 mmol/L的碳酸氫銨）；流動相B：乙腈；18分鐘梯度：20%-38%，流速：80mL/min）純化，得標題化合物1（4 mg，產率：3.86%）和2（5 mg，產率：4.82%）。

化合物1：高效液相製備色譜法：保留時間17.28 min。 MS m/z (ESI): 449.1 [M+1]。 ¹H NMR (500 MHz, CD ₃OD): δ 8.16-8.14 (m, 2H), 7.69 (br, 2H), 7.35-7.34 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.34 (br, 1H), 4.20-4.03 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.71-3.58 (m, 1H), 3.51-3.34 (m, 2H), 3.32-2.96 (m, 2H), 2.73-2.68 (m,3H), 2.54 (s, 3H), 2.25-2.04 (m, 3H), 1.25-1.22 m, 3H)。

將化合物1 (100 mg，222.93 µmol)進行手性製備（分離條件：手性製備柱CHIRALPAK IG，5µm，20mm*250mm(Phenomenex)；流動相1：正己烷（80%）；流動相2：含0.1%二乙胺，0.1%三氟乙酸，乙醇（20%），流速：20 mL/min純化，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題化合物1-1（35mg，產率：35%）和1-2（33 mg，產率：33%）。

化合物1-1（化合物I，4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸）： MS m/z (ESI): 449.1 [M+1]。手性HPLC分析：保留時間7.946分鐘，手性純度：100%(色譜柱：CHIRALPAK IG，5µm，20mm*250mm(Phenomenex)；流動相1：正己烷(80%)；流動相2：含0.1%二乙胺，0.1%三氟乙酸，乙醇(20%)，流速：1 mL/min)。 ¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.16-8.15 (m, 2H), 7.69 (br, 2H), 7.34 (br, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.33 (br, 1H), 4.22-4.12 (m, 2H), 4.03-4.00 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.71-3.51 (m, 1H), 3.50-3.35 (m, 2H), 3.32-2.96 (m, 2H), 2.73-2.53 (m, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.21-2.05 (m, 3H), 1.35-1.22 (m, 3H)。

實施例2. 化合物I的Factor B酶學活性的抑制作用

一、實驗材料及儀器 1. 重組人補體因子B蛋白（南京金斯瑞生物科技有限公司表达） 2. 重組人補體因子D蛋白（1824-SE-010，R&D system） 3. 人補體因子C3（204885-250UGCN，EMDmillipore） 4. 眼鏡蛇毒因子（Cobra venom factor，CVF）（A600，Quidel） 5. StartingBlock™ T20 (TBS) 封閉緩衝液（37543，Thermo Fisher） 6. 山羊抗鼠IgG 重鏈+輕鏈（辣根過氧化物酶標記）（ab205719，Abcam） 7. 抗C3a/C3a des Arg 抗體克隆號 [2991]（ab11873，Abcam） 8. QuantaBlu™ 螢光過氧化物酶底物試劑盒（15169，Thermo Fisher） 9. 兩性表面活性劑（CHAPS）（C3023，Sigma） 10. 氯化鎂溶液（M1028-100ML，Sigma） 11. 碳酸鈉Na ₂CO ₃（10019260，滬試） 12. 碳酸氫鈉NaHCO ₃(10018960，滬試) 13. 吐溫20（P7949-500ML，Sigma） 14. 20X PBS緩衝液（B548117-0500，生工） 15. 96孔白色半孔板（66PL96025, Cisbio） 16. 96孔黑色吸附板（437111，Thermo Fisher） 17. 磷酸鹽緩衝液（B320，上海源培生物科技有限公司） 18. 無菌純水（上海恆瑞自制） 19. 96孔配药板（3795，Corning） 20. 恆溫箱（上海一恆科学儀器有限公司） 21. Flexstation3酶標儀（Molecular Device）

二、實驗步驟人補體因子B蛋白發揮蛋白酶功能需要與人補體因子C3形成複合物，在人補體因子D蛋白的水解下，人補體因子B被水解成Ba和Bb片段，Bb與人補體因子C3的C3b片段形成複合物C3bBb，即C3轉化酶，此複合物的形成才可使得人補體因子B發揮蛋白酶功能。C3bBb繼續水解C3成C3a和C3b片段，C3b與C3bBb形成複合物C3bBbC3b，即C5轉化酶，C3a片段則被釋放。通過檢測C3被剪切後產生的C3a des Arg表位，可以用來評估C3被水解的效率，即C3bBb酶活性，以此來評估化合物對C3bBb酶的作用。由於C3b在體外不穩定，使用眼鏡蛇毒因子（Cobra venom factor）（以下稱CVF）代替C3b與人補體因子B形成複合物，其功能與C3b相同。

人補體因子B蛋白的AA128-2422段氨基酸編碼基因（NM_001710.6）由南京金斯瑞生物科技有限公司進行密碼子優化、基因合成、克隆至pcDNA3.4載體，並於HD CHO-S細胞內表達、純化。純化所得的重組人補體因子B蛋白分裝後保存於-80℃冰箱。

人補體因子B蛋白剪切反應：用PBS（pH7.4）將重組人補體因子D蛋白稀釋10倍，冰上保存待用。在反應緩衝液中（PBS pH7.4，10mM MgCl ₂，0.05% CHAPS）加入終濃度為300nM的重組人補體因子D蛋白，1µM的重組人補體因子B蛋白和1µM的CVF，充分混勻後，於37℃恆溫箱反應3小時，獲得CVF和剪切後重組人補體因子B蛋白片段Bb複合體（以下稱CVF：Bb）。

配製100mM Na ₂CO ₃溶液和100mM NaHCO ₃，按照體積比Na ₂CO ₃：NaHCO ₃=3：7調整pH值至9.5，室溫儲存待用。將溶於100% DMSO的20 mM受試化合物用100% DMSO系列稀釋至2000、500、125、31.25、7.8125、0.488281、0.12207、0.030518、0.007629µM，空白孔為100%DMSO，再20倍稀釋於C3反應緩衝液中（PBS pH7.4，1mM MgCl ₂，0.05% CHAPS）中。

C3蛋白剪切反應：在96孔白色半孔板中，配製10µL反應體系，即在C3反應緩衝液（PBS pH7.4，1mM MgCl ₂，0.05% CHAPS）中加入終濃度為2nM的CVF：Bb，1 µL上述稀釋於C3反應緩衝液的受試化合物和DMSO，室溫孵育1小時。受試化合物終濃度分別為10000、2500、625、156.25、39.0625、9.765625、 2.441406、0.6103515、0.152588 nM。將人補體因子C3按終濃度500nM加入到反應體系中，混勻後於37℃恆溫箱反應2小時，反應混合物中只含有500nM人補體因子C3的反應孔作為陰性對照。在96孔黑色吸附板中加入97µL碳酸緩衝液（pH9.5），取3µL C3蛋白剪切反應混合物加入每孔，混勻後封板，4℃孵育過夜。

C3a des Arg檢測：用300µL/孔TBST（0.05%吐溫20）溶液洗板3遍，每孔加入300µL StartingBlock™ T20 (TBS)封閉緩衝液，37℃孵育5分鐘；用300µL/孔PBST溶液洗板3遍，在PBST溶液中按照1:1000稀釋抗-C3a/C3a des Arg抗體[2991]，每孔加入100 µL，37℃孵育1小時；用300µL/孔PBST溶液洗板3遍，在PBST溶液中按照1:5000稀釋山羊抗鼠IgG H&L（Goat Anti-Mouse IgG H&L）（HRP）抗體，每孔加入100 µL，37℃孵育30分鐘；配製QuantaBlu™螢光過氧化物酶底物試劑盒（QuantaBlu™ Fluorogenic Peroxidase Substrate Kit）底物，將1份QuantaBlu™穩定過氧化物溶液（QuantaBlu™ Stable Peroxide Solution）稀釋到9份QuantaBlu™底物溶液（QuantaBlu™ Substrate Solution）中；用300µL/孔PBST溶液洗板3遍，最後一遍將板子扣乾；每孔加入100 µL底物，室溫孵育20分鐘；每孔加入100µL QuantaBlu™終止溶液（QuantaBlu™ Stop Solution）後，在Flexstation 讀取螢光值，設置激發光波長Ex320nM，發射光波長Em 460nM，Cutoff 455。

使用以下公式計算抑制率：抑制率={1-（RFU _{受試化合物}-RFU _{陰性對照孔}）/（RFU _空白孔-RFU _{陰性對照孔}）}×100% 用Graphpad Prism軟體根據化合物各濃度與相應的抑制率繪出抑制曲線，並計算抑制率達到50%時化合物的濃度，即IC ₅₀值。

結論：化合物I對Factor B酶的抑制活性的IC ₅₀為1.3 nM，對Factor B酶具有很好的抑制作用。

實施例3. 馬來酸鹽I晶型的製備秤取化合物I約8 mg，溶於0.2 mL乙腈，加入馬來酸溶液（2 mol/L，9.8 μL），室溫打漿過夜，加入0.6mL異丙醚，攪拌析晶，離心後固體真空乾燥，得到產物。

經X-射線粉末繞射檢測，將產物定義為馬來酸鹽I晶型，XRPD譜圖如圖1，其特徵峰位置如表1所示。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值156.79℃。TGA譜圖顯示，30℃-145℃失重3.22%。表1 馬來酸鹽I晶型峰位置

峰序號	2 θ值[°或度]	D[Å]	相對強度%
1	6.716	13.15131	70.2
2	7.577	11.65841	92.6
3	8.096	10.91244	35.8
4	8.604	10.26848	100.0
5	9.255	9.54754	15.8
6	11.012	8.02779	36.1
7	12.059	7.33337	28.8
8	13.508	6.54999	16.3
9	14.738	6.00599	11.9
10	16.155	5.48201	58.7
11	17.900	4.95128	17.2
12	19.657	4.51249	25.7
13	21.450	4.13932	2.0
14	21.977	4.04121	7.9
15	22.891	3.88192	3.2
16	23.523	3.77895	26.6
17	24.226	3.67088	5.1
18	26.159	3.40386	5.2
19	27.002	3.29943	12.4

實施例4. 磷酸鹽I晶型的製備秤取化合物I約8 mg，加入0.2 mL乙腈，加入磷酸溶液（2 mol/L，9.8 μL），攪拌析晶，離心後固體真空乾燥，得到產物。

經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為磷酸鹽I晶型，XRPD譜圖如圖2，其特徵峰位置如表2所示。DSC譜圖顯示，放熱峰峰值195.83℃。TGA譜圖顯示，30℃-150℃失重2.80%。表2 磷酸鹽I晶型峰位置

峰序號	2 θ值[°或度]	D[Å]	相對強度%
1	6.985	12.64549	12.9
2	8.405	10.51147	57.0
3	9.317	9.48409	13.6
4	10.292	8.58812	56.5
5	11.735	7.53529	60.3
6	12.518	7.06538	15.6
7	14.780	5.98892	100.0
8	15.802	5.60358	10.6
9	17.375	5.09992	14.9
10	19.185	4.62262	49.4
11	19.787	4.48317	29.1
12	21.782	4.07691	26.2
13	23.401	3.79844	11.6
14	23.887	3.72215	19.9
15	24.964	3.56401	11.4
16	26.018	3.42193	4.4
17	27.319	3.26194	9.4
18	28.619	3.11663	3.0
19	29.357	3.03994	1.5
20	30.024	2.97383	0.3
21	31.852	2.80727	1.6

實施例5. 磷酸鹽I晶型的製備秤取化合物I約8 mg，加入0.2 mL丙酮，加入磷酸溶液（2 mol/L，9.8 μL），攪拌析晶，離心後固體真空乾燥，得到產物。

經X-射線粉末繞射檢測，該產物為磷酸鹽I晶型。

實施例6. 磷酸鹽II晶型的製備秤取化合物I約8 mg，加入0.2 mL乙酸乙酯，加入磷酸乙醇溶液（2 mol/L，9.8 μL），攪拌析晶，離心後固體真空乾燥，得到產物。

經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為磷酸鹽II晶型，XRPD譜圖如圖3，其特徵峰位置如表3所示。經離子色譜測定，其中磷酸根離子含量為17.33%。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值146.30℃。TGA譜圖顯示，30℃-175℃失重1.09%。表3 磷酸鹽II晶型峰位置

峰序號	2 θ值[°或度]	D[Å]	相對強度(%)
1	6.859	12.87704	31.0
2	8.351	10.57931	83.4
3	8.834	10.00236	32.5
4	9.479	9.32259	41.2
5	10.188	8.67558	64.9
6	10.682	8.27550	56.9
7	11.660	7.58331	100.0
8	12.383	7.14218	15.6
9	14.722	6.01215	96.3
10	15.741	5.62531	25.2
11	17.479	5.06978	20.6
12	18.549	4.77959	41.3
13	19.122	4.63759	43.3
14	19.763	4.48865	28.3
15	21.309	4.16630	9.7
16	21.731	4.08640	12.3
17	22.434	3.95993	1.5
18	23.418	3.79572	17.9
19	23.804	3.73495	17.5
20	24.929	3.56895	15.9
21	27.248	3.27020	10.8

實施例7. 磷酸鹽II晶型的製備秤取化合物I約40 mg，加入0.75 mL丙酮，加入磷酸溶液（2 mol/L，47 μL），攪拌析晶，離心後固體真空乾燥，得到產物。

經X-射線粉末繞射檢測，該產物為磷酸鹽II晶型。

實施例8. 磷酸鹽III晶型的製備秤取化合物I約8 mg，加入0.2 mL異丙醇，加入磷酸乙醇溶液（2 mol/L，9.8 μL），攪拌析晶，離心後固體真空乾燥，得到產物。

經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為磷酸鹽III晶型，XRPD譜圖如圖4，其特徵峰位置如表4所示。經離子色譜測定，其中磷酸根離子含量為16.72%。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值66.14℃和143.48℃，放熱峰峰值為182.62℃。TGA譜圖顯示，30℃-150℃失重6.16%。

DVS檢測顯示在正常存儲條件下(即25℃、60%RH)，該樣品吸濕增重約為4.77%；在加速實驗條件(即70%RH)，吸濕增重約為5.44%；在極端條件下(即90%RH)，吸濕增重約為7.20%。且DVS檢測後複測晶型，晶型未轉變。表4 磷酸鹽III晶型峰位置

峰序號	2 θ值[°或度]	D[Å]	相對強度(%)
1	5.207	16.95749	7.0
2	7.003	12.61306	38.7
3	8.028	11.00398	100.0
4	9.052	9.76191	7.3
5	9.778	9.03845	43.3
6	10.520	8.40208	3.4
7	11.453	7.71995	28.1
8	13.248	6.67755	9.8
9	13.965	6.33627	5.6
10	14.817	5.97385	3.8
11	16.136	5.48856	18.7
12	16.528	5.35903	14.2
13	18.028	4.91643	31.4
14	18.455	4.80374	31.6
15	20.047	4.42574	7.0
16	20.848	4.25733	21.4
17	21.346	4.15918	29.1
18	21.582	4.11425	20.9
19	22.900	3.88042	16.2
20	24.107	3.68872	25.9
21	25.335	3.51261	19.3
22	25.846	3.44429	18.0
23	26.686	3.33781	3.9
24	27.140	3.28298	9.1
25	28.443	3.13548	0.8
26	29.722	3.00344	14.4
27	31.254	2.85955	3.3
28	33.047	2.70844	2.6
29	34.136	2.62446	1.0
30	35.366	2.53595	0.4
31	36.491	2.46034	0.4
32	37.896	2.37224	0.6
33	38.740	2.32252	1.6
34	40.391	2.23127	0.9
35	41.446	2.17692	1.0

實施例9. 磷酸鹽Ⅳ晶型的製備秤取化合物I約30 mg，溶於0.5 mL乙腈中，升溫至40℃，加入8.2mg的85%的磷酸，冷卻至室溫攪拌16小時，過濾並收集濾餅，60℃真空乾燥4小時，得到產物。

經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為磷酸鹽Ⅳ晶型，XRPD譜圖如圖5所示，其特徵峰位置如表5所示。表5 磷酸鹽Ⅳ晶型峰位置

峰序號	2θ值[°或度]	D[Å]	相對強度(%)
1	6.851	12.89254	79.50
2	8.446	10.46006	63.00
3	10.283	8.59566	65.30
4	11.706	7.55343	64.50
5	14.757	5.99805	100.00

實施例10. 磷酸鹽Ⅴ晶型的製備秤取30 mg化合物I溶於1 mL乙醇中，升溫至40℃，加入85%磷酸(8.2 mg，66.88 μmol)，冷卻至室溫，攪拌16小時，過濾並收集濾餅，60℃真空乾燥4小時，得到產物。

經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為磷酸鹽Ⅴ晶型，XRPD譜圖如圖6所示，其特徵峰位置如表6所示。DSC譜圖顯示：吸熱峰峰值為48.64℃、223.41℃，放熱峰峰值為194.80℃。TGA譜圖顯示：從30℃到100℃失重2.47%，100℃到250℃失重2.76%。表6 磷酸鹽Ⅴ晶型峰位置

峰序號	2θ值[°或度]	D[Å]	相對強度
1	8.644	10.22083	11.30
2	9.082	9.72906	80.00
3	10.179	8.68351	100.00
4	11.505	7.68507	23.80
5	15.168	5.83667	21.50
6	15.692	5.64259	43.40
7	18.038	4.91376	19.80
8	19.849	4.46933	52.40
9	22.176	4.00535	7.70
10	23.525	3.77869	18.10

實施例11. 對甲苯磺酸鹽I晶型的製備秤取化合物I約8 mg，溶於0.2 mL乙醇，加入對甲苯磺酸溶液（2 mol/L，9.8 μL），攪拌過夜，加入0.8 mL 異丙醚，攪拌析晶，離心後固體真空乾燥，得到產物。

經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為對甲苯磺酸鹽I晶型，XRPD譜圖如圖7，其特徵峰位置如表7所示。經離子色譜測定，其中對甲苯磺酸根的離子含量為30.75%。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值57.15℃和180.78℃。TGA譜圖顯示，30℃-145℃失重2.07%。

DVS檢測顯示在正常存儲條件下(即25℃、60%RH)，該樣品吸濕增重約為1.22%；在加速實驗條件(即70%RH)，吸濕增重約為1.37%；在極端條件下(即90%RH)，吸濕增重約為1.87%。且DVS檢測後複測晶型，晶型未轉變。表7 對甲苯磺酸鹽I晶型峰位置

峰序號	2 θ值[°或度]	D[Å]	相對強度(%)
1	5.001	17.65696	27.7
2	9.445	9.35600	100.0
3	10.071	8.77568	27.8
4	15.165	5.83774	4.1
5	15.984	5.54039	12.7
6	16.331	5.42334	21.6
7	17.123	5.17419	9.5
8	18.251	4.85694	29.1
9	18.941	4.68150	10.7
10	19.939	4.44949	3.3
11	21.229	4.18195	10.2
12	22.871	3.88513	11.7
13	24.002	3.70460	6.1
14	24.859	3.57888	2.5
15	25.755	3.45633	3.7
16	27.073	3.29102	1.8
17	27.740	3.21330	1.1
18	31.992	2.79525	1.6
19	34.734	2.58067	2.2

實施例12. 對甲苯磺酸鹽I晶型的製備秤取化合物I加入溶劑和2 mol/L對甲苯磺酸溶液，析晶，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測確定晶型，如表8所示。表8 製備對甲苯磺酸鹽I晶型

編號	投料量及溶劑	晶型
1	秤取化合物I約8 mg，溶於0.2 mL異丙醇，加入對甲苯磺酸溶液（2 mol/L，9.8 μL），攪拌過夜，加入0.8 mL 異丙醚，攪拌析晶	對甲苯磺酸鹽I晶型
2	秤取化合物I約8 mg，溶於0.2 mL乙酸乙酯，加入對甲苯磺酸溶液（2 mol/L，9.8 μL），攪拌過夜，加入0.8 mL 異丙醚，攪拌析晶	對甲苯磺酸鹽I晶型
3	秤取化合物I約100 mg，加入0.8 mL 乙腈，加入對甲苯磺酸四氫呋喃溶液（2 mol/L，140 μL），攪拌析晶	對甲苯磺酸鹽I晶型

實施例13. 對甲苯磺酸鹽Ⅱ晶型的製備秤取化合物I約938 mg，溶於40 mL異丙醇中，40℃攪拌溶清，升溫至60℃下加入398 mg對甲苯磺酸一水合物，攪拌1小時後降至室溫，過濾收集濾餅，60℃真空乾燥4小時得產物。

經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為對甲苯磺酸鹽Ⅱ晶型，XRPD譜圖如圖8所示，其特徵峰位置如表9所示。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值為104.06℃、181.38℃，放熱峰峰值為188.49℃。TGA譜圖顯示：從40℃到160℃失重3.36%，160℃到270℃失重3.84%。表9 對甲苯磺酸鹽Ⅱ晶型峰位置

峰序號	2θ值[°或度]	D[Å]	相對強度(%)
1	4.661	18.94459	100.00
2	8.837	9.99804	30.40
3	9.269	9.53382	58.20
4	9.663	9.14573	11.70
5	10.099	8.75216	5.70
6	10.818	8.17172	24.40
7	13.216	6.69403	1.40
8	13.889	6.37098	16.20
9	16.026	5.52584	2.00
10	17.674	5.01430	8.40
11	18.065	4.90652	7.20
12	18.541	4.78165	9.80
13	18.686	4.74497	13.50
14	20.107	4.41251	1.70
15	21.669	4.09797	3.10
16	22.106	4.01783	2.00
17	22.940	3.87363	5.20
18	25.894	3.43807	1.60
19	31.193	2.86507	4.90

實施例14. 對甲苯磺酸鹽III晶型的製備將15 mg對甲苯磺酸鹽II晶型化合物分散於1 mL甲基三級丁基醚中，攪拌72小時，過濾收集濾餅，60℃真空乾燥4小時得到產物。

經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為對甲苯磺酸鹽III晶型，XRPD譜圖如圖9所示，其特徵峰位置如表10所示。表10 對甲苯磺酸鹽III晶型峰位置

峰序號	2θ值[°或度]	D[Å]	相對強度(%)
1	6.847	12.90015	45.10
2	7.366	11.99200	14.00
3	8.093	10.91591	100.00
4	10.064	8.78217	9.40
5	10.687	8.27138	4.40
6	12.705	6.96167	5.00
7	15.973	5.54412	3.90

實施例15. 硫酸鹽I晶型的製備秤取化合物I約8 mg，加入0.2 mL 乙腈，加入硫酸溶液（2 mol/L，9.8 μL），攪拌析晶，離心後固體真空乾燥，得到產物。

經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為硫酸鹽I晶型，XRPD譜圖如圖10，其特徵峰位置如表11所示。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值52.82℃和105.48℃，放熱峰峰值190.22℃。TGA譜圖顯示，30℃-195℃失重6.02%。表11 硫酸鹽I晶型峰位置

峰序號	2 θ值[°或度]	D[Å]	相對強度(%)
1	6.696	13.19028	9.7
2	7.192	12.28059	39.6
3	9.176	9.62981	100.0
4	10.696	8.26445	1.1
5	12.172	7.26543	3.5
6	13.515	6.54627	9.5
7	14.421	6.13699	1.4
8	15.019	5.89418	5.0
9	15.576	5.68464	6.8
10	17.116	5.17638	21.2
11	18.728	4.73420	15.4
12	19.060	4.65256	14.5
13	20.025	4.43055	22.2
14	21.398	4.14916	18.6
15	22.893	3.88156	9.2
16	23.804	3.73495	10.9
17	24.676	3.60492	21.7
18	27.002	3.29943	2.0
19	28.830	3.09431	3.1

實施例16. 硫酸鹽I晶型的製備秤取化合物I約8 mg，加入0.2 mL乙醇，加入硫酸溶液（2 mol/L，9.8 μL），攪拌析晶，離心後固體真空乾燥，得到產物。

經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為硫酸鹽I晶型。

實施例17. 硫酸鹽II晶型的製備秤取化合物I約8 mg，加入0.2 mL 丙酮，加入硫酸溶液（2 mol/L，9.8 μL），攪拌析晶，離心後固體真空乾燥，得到產物。

經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為硫酸鹽II晶型，XRPD譜圖如圖11，其特徵峰位置如表12所示。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值64.63℃，放熱峰峰值207.53℃。TGA譜圖顯示，30℃-180℃失重6.12%。表12 硫酸鹽II晶型峰位置

峰序號	2 θ值[°或度]	D[Å]	相對強度(%)
1	6.268	14.08908	22.0
2	8.482	10.41596	42.4
3	9.473	9.32825	100.0
4	10.204	8.66179	63.2
5	16.565	5.34731	41.5
6	19.763	4.48865	22.9
7	21.204	4.18678	33.9
8	23.734	3.74585	7.9
9	25.702	3.46332	33.6

實施例18. 硫酸鹽III晶型的製備秤取化合物I約40 mg，溶於0.75 mL乙醇中，加入硫酸溶液（2 mol/L，47 μL），加入異丙醚1 mL，攪拌析晶，離心後固體真空乾燥，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為硫酸鹽III晶型，XRPD譜圖如圖12，其特徵峰位置如表13所示。經離子色譜測定，其中硫酸根的離子含量為15.31%。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值76.24℃和150.06℃。TGA譜圖顯示，30℃-140℃失重4.31%。表13 硫酸鹽III晶型峰位置

峰序號	2 θ值[°或度]	D[Å]	相對強度(%)
1	6.946	12.71565	100.0
2	7.566	11.67522	56.0
3	9.098	9.71181	30.3
4	10.942	8.07920	9.8
5	11.786	7.50285	1.0
6	17.022	5.20480	12.4
7	18.182	4.87535	13.5
8	20.747	4.27793	11.0
9	23.699	3.75132	20.5
10	24.015	3.70263	18.2

實施例19. 硫酸鹽IV晶型的製備秤取化合物I約8 mg，加入0.2 mL異丙醇，加入硫酸乙醇溶液（2 mol/L，9.8 μL），攪拌析晶，離心後固體真空乾燥，得到產物。

經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為硫酸鹽IV晶型，XRPD譜圖如圖13，其特徵峰位置如表14所示。經離子色譜測定，其中硫酸根的離子含量為15.72%。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值68.75℃和161.89℃。TGA譜圖顯示，30℃-135℃失重3.74%。表14 硫酸鹽IV晶型峰位置

峰序號	2 θ值[°或度]	D[Å]	相對強度(%)
1	6.939	12.72904	100.0
2	9.672	9.13715	10.7
3	11.294	7.82857	10.5
4	12.539	7.05349	16.4
5	16.473	5.37698	28.4
6	17.584	5.03962	9.9
7	19.408	4.56983	17.3
8	21.169	4.19365	13.5
9	22.750	3.90559	3.0
10	23.962	3.71067	17.8
11	25.802	3.45016	11.7
12	28.689	3.10915	0.9

實施例20. 硫酸鹽IV晶型的製備秤取化合物I约40 mg，加入0.75 mL丙酮，加入硫酸溶液（2 mol/L，47 μL），攪拌析晶，離心后固體真空乾燥，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為硫酸鹽IV晶型。

實施例21. 硫酸鹽V晶型的製備秤取化合物I約8 mg，加入0.2 mL乙酸乙酯，加入硫酸乙醇溶液（2 mol/L，9.8 μL），攪拌析晶，離心後固體真空乾燥，得到產物。

經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為硫酸鹽V晶型，XRPD譜圖如圖14，其特徵峰位置如表15所示。經離子色譜測定，其中硫酸根的離子含量為11.65%。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值61.82℃和153.47℃。TGA譜圖顯示，30℃-90℃失重4.19%；90℃-195℃失重6.18%。表15 硫酸鹽V晶型峰位置

峰序號	2θ值[°或度]	D[Å]	相對強度%
1	7.624	11.58633	100.0
2	10.015	8.82538	24.0
3	11.389	7.76302	18.0
4	13.469	6.56883	31.6
5	14.026	6.30907	14.7
6	17.240	5.13927	40.6
7	18.814	4.71275	48.8
8	19.464	4.55699	61.6
9	20.817	4.26363	8.8
10	22.483	3.95142	19.3
11	24.624	3.61243	14.1
12	26.051	3.41776	11.9

實施例22. 硫酸鹽Ⅴ晶型的製備秤取化合物I約500 mg懸浮於20 mL乙酸異丙酯中，室溫攪拌下加入硫酸109 mg，攪拌16小時，過濾並收集濾餅，60℃真空乾燥4小時得到產物。

實施例23. 硫酸鹽Ⅵ晶型的製備秤取化合物I的硫酸鹽Ⅰ晶型15 mg分散於1 mL乙酸異丙酯中，室溫攪拌48小時，過濾並收集濾餅，60℃真空乾燥4小時得到產物。

經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為硫酸鹽Ⅵ晶型，XRPD譜圖如圖15所示，其特徵峰位置如表16所示。表16 硫酸鹽Ⅵ晶型峰位置

峰序號	2θ值[°或度]	D[Å]	相對強度%
1	6.736	13.11225	61.4
2	8.797	10.04362	100.0
3	10.619	8.32427	12.4
4	13.161	6.72181	8.0
5	14.591	6.06609	14.5
6	15.948	5.55278	16.0
7	16.423	5.39317	8.2
8	18.432	4.80964	3.3
9	18.951	4.67904	4.8
10	19.513	4.54549	9.2
11	20.429	4.34383	5.8
12	21.387	4.15128	8.3
13	22.106	4.01790	1.6
14	22.945	3.87291	6.4
15	23.708	3.74983	15.5
16	25.101	3.54485	4.3

實施例24. 鹽酸鹽I晶型的製備秤取化合物I約8 mg，溶於0.2 mL乙醇中，加入鹽酸溶液（2 mol/L，9.8 μL），攪拌過夜，加入1.0 mL異丙醚，攪拌析晶，離心後固體真空乾燥，得到產物。

經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為鹽酸鹽I晶型，XRPD譜圖如圖16，其特徵峰位置如表17所示。經離子色譜測定，其中氯離子含量為5.94%。DSC譜圖顯示，放熱峰峰值211.63℃。TGA譜圖顯示，30℃-175℃失重5.62%。表17 鹽酸鹽I晶型峰位置

峰序號	2 θ值[°或度]	D[Å]	相對強度%
1	5.762	15.32493	100.0
2	8.814	10.02423	25.5
3	9.782	9.03422	5.0
4	10.520	8.40208	5.3
5	11.558	7.64991	11.1
6	14.562	6.07806	4.3
7	18.357	4.82908	7.2
8	20.664	4.29496	25.7
9	23.409	3.79708	13.5
10	26.791	3.32491	3.9
11	28.162	3.16614	3.1
12	32.836	2.72535	1.2
13	34.101	2.62708	1.6

實施例25. 鹽酸鹽II晶型的製備秤取化合物I約8 mg，加入0.2 mL乙腈，加入鹽酸溶液（2 mol/L，9.8 μL），攪拌析晶，離心後固體真空乾燥，得到標題產物。

經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為鹽酸鹽II晶型，XRPD譜圖如圖17，其特徵峰位置如表18所示。經離子色譜測定，其中氯離子含量為6.94%。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值47.48℃，放熱峰峰值221.46℃。TGA譜圖顯示，30℃-165℃失重3.32%。

DVS檢測顯示在正常存儲條件下(即25℃、60%RH)，該樣品吸濕增重約為3.93%；在加速實驗條件(即70%RH)，吸濕增重約為4.28%；在極端條件下(即90%RH)，吸濕增重約為5.00%。且DVS檢測後複測晶型，晶型未轉變。表18 鹽酸鹽II晶型峰位置

峰序號	2 θ值[°或度]	D[Å]	相對強度(%)
1	5.895	14.98026	82.7
2	8.759	10.08688	100.0
3	10.605	8.33492	58.2
4	11.889	7.43780	19.0
5	13.213	6.69529	30.7
6	14.720	6.01302	23.1
7	17.229	5.14267	43.7
8	17.913	4.94785	14.4
9	18.711	4.73843	13.0
10	19.346	4.58449	85.0
11	19.947	4.44756	23.6
12	21.294	4.16924	34.0
13	22.413	3.96352	14.4
14	23.275	3.81868	16.3
15	23.937	3.71460	53.8
16	24.363	3.65050	51.5
17	24.519	3.62763	44.6
18	25.664	3.46837	10.0
19	26.125	3.40821	25.9
20	26.611	3.34707	7.9
21	27.362	3.25689	20.1
22	27.846	3.20138	7.3
23	28.418	3.13814	8.5
24	29.584	3.01708	10.5
25	30.250	2.95216	15.1
26	30.762	2.90415	5.5
27	31.430	2.84396	3.6
28	32.028	2.79226	0.7
29	32.836	2.72535	2.2
30	33.960	2.63763	2.4
31	34.488	2.59852	1.2
32	35.155	2.55068	3.0
33	36.238	2.47694	11.0
34	37.369	2.40449	3.0
35	38.378	2.34356	9.1
36	39.623	2.27276	5.8
37	40.462	2.22756	2.7
38	41.692	2.16464	2.8
39	42.359	2.13205	4.8
40	43.484	2.07948	4.3

實施例26. 鹽酸鹽II晶型的製備秤取化合物I加入溶劑和2 mol/L鹽酸溶液，析晶，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測確定晶型，如表19所示。表19 製備鹽酸鹽II晶型

編號	投料量及溶劑	晶型
1	秤取化合物I約8 mg，加入0.2 mL異丙醇，加入鹽酸（2 mol/L，9.8 μL），攪拌析晶	鹽酸鹽 II晶型
2	秤取化合物I約120 mg，溶於0.8 mL乙醇中，加入鹽酸（2 mol/L，140 μL），加入異丙醚2 mL，攪拌析晶	鹽酸鹽 II晶型

實施例27. 鹽酸鹽III晶型的製備秤取化合物I約8 mg，加入0.2 mL 丙酮，加入鹽酸溶液（2 mol/L，9.8 μL），攪拌析晶，離心後固體真空乾燥，得到產物。

經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為鹽酸鹽III晶型，XRPD譜圖如圖18，其特徵峰位置如表20所示。經離子色譜測定，其中氯離子含量為6.68%。DSC譜圖顯示，放熱峰峰值191.78℃，吸熱峰峰值206.27℃。TGA譜圖顯示，30℃-155℃失重2.34%。

DVS檢測顯示在正常存儲條件下(即25℃、60%RH)，該樣品吸濕增重約為2.57%；在加速實驗條件(即70%RH)，吸濕增重約為2.96%；在極端條件下(即90%RH)，吸濕增重約為4.57%。且DVS檢測後複測晶型，晶型未轉變。表20 鹽酸鹽III晶型峰位置

峰序號	2 θ值[°或度]	D[Å]	相對強度(%)
1	6.051	14.59539	65.8
2	8.822	10.01598	66.9
3	10.379	8.51589	100.0
4	12.186	7.25726	13.7
5	13.086	6.76011	3.4
6	14.613	6.05686	7.4
7	16.620	5.32983	12.3
8	17.338	5.11056	6.7
9	17.830	4.97064	7.8
10	18.427	4.81107	37.7
11	19.901	4.45772	23.4
12	20.993	4.22835	2.6
13	21.467	4.13598	6.5
14	22.246	3.99285	13.5
15	22.564	3.93743	15.2
16	24.579	3.61897	28.8
17	26.089	3.41287	1.7
18	27.158	3.28086	11.9
19	27.966	3.18791	12.8
20	28.863	3.09083	9.5
21	30.481	2.93030	1.5
22	33.996	2.63499	2.1
23	36.174	2.48112	2.1
24	39.232	2.29452	0.9
25	42.254	2.13713	3.9

實施例28. 鹽酸鹽III晶型的製備秤取化合物I約120 mg，加入3 mL乙酸乙酯，加入鹽酸乙醇溶液（2 mol/L，140 μL），攪拌析晶，離心後固體真空乾燥，得到產物。

經X-射線粉末繞射檢測，該產物為鹽酸鹽III晶型。

實施例29. 鹽酸鹽IV晶型的製備秤取化合物I約8 mg，溶於0.2 mL四氫呋喃，加入鹽酸溶液（2 mol/L，9.8 μL），攪拌析晶，離心後固體真空乾燥，得到產物。

經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為鹽酸鹽IV晶型，XRPD譜圖如圖19，其特徵峰位置如表21所示。DSC譜圖顯示，放熱峰峰值208.82℃。TGA譜圖顯示，30℃-160℃失重2.60%。表21 鹽酸鹽IV晶型峰位置

峰序號	2 θ值[°或度]	D[Å]	相對強度(%)
1	5.423	16.28430	100.0
2	8.096	10.91244	0.8
3	8.998	9.82034	5.4
4	10.848	8.14940	15.2
5	11.575	7.63905	4.8
6	14.351	6.16688	2.1
7	16.424	5.39275	2.4
8	19.306	4.59383	5.5
9	20.395	4.35084	7.4
10	21.814	4.07106	28.5
11	23.453	3.79011	1.9
12	27.316	3.26228	4.9
13	32.965	2.71500	4.5
14	38.775	2.32049	1.0

實施例30. 鹽酸鹽Ⅴ晶型的製備

秤取化合物I約140 mg，溶於5 mL乙腈中，攪拌下加入33 mg濃鹽酸，攪拌16小時，過濾並收集濾餅，60℃真空乾燥4小時得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為鹽酸鹽Ⅴ晶型，XRPD譜圖如圖20所示，其特徵峰位置如表22所示。

DSC譜圖顯示：吸熱峰峰值為63.15℃，放熱峰峰值為196.81℃，211.82℃。TGA譜圖顯示：從30℃到170℃失重4.60%，170℃到260℃失重6.81%。DVS資料顯示：在正常儲存條件下（即25℃，60%RH），該樣品吸濕增重約為6.36%；在加速試驗條件（即70%RH），吸濕增重約為7.28%；在極端條件下（90%RH），吸濕增重約為8.32%。XRPD圖譜顯示，該樣品DVS前後晶型未發生改變。表22 鹽酸鹽Ⅴ晶型XRPD資料表

峰序號	2θ值[°或度]	D[Å]	相對強度（%）
1	5.158	17.12050	20.60
2	6.707	13.16750	100.00
3	7.666	11.52280	23.80
4	10.190	8.67390	35.50
5	10.760	8.21570	11.80
6	13.418	6.59370	7.30
7	15.577	5.68410	7.40
8	17.376	5.09940	19.40
9	19.388	4.57463	7.60
10	20.489	4.33128	17.00
11	21.273	4.17331	11.00
12	24.218	3.67204	13.80
13	27.288	3.26555	9.60

實施例31. 鹽酸鹽Ⅵ晶型的製備秤取化合物I約140 mg溶於5 mL異丙醇中，攪拌下加入4M鹽酸二氧六環溶液78 μL，攪拌16小時，過濾並收集濾餅，60℃真空乾燥4小時得到產物。

經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為鹽酸鹽Ⅵ晶型，XRPD譜圖如圖21所示，其特徵峰位置如表23所示。DSC譜圖顯示：放熱峰峰值為104.31℃、198.49℃和204.67℃。TGA譜圖顯示：從30℃到195℃失重3.22%，195℃到265℃失重4.49%。DVS資料顯示：在正常儲存條件下（即25℃，60%RH），該樣品吸濕增重約為3.69%；在加速試驗條件（即70%RH），吸濕增重約為4.12%；在極端條件下（90%RH），吸濕增重約為5.73%。XRPD圖譜顯示，該樣品DVS前後晶型未發生改變。表23 鹽酸鹽Ⅵ晶型XRPD資料表

峰序號	2θ值[°或度]	D[Å]	相對強度%
1	5.845	15.10932	100.00
2	10.253	8.62101	5.00
3	11.735	7.53482	12.90
4	14.760	5.99691	1.90
5	17.727	4.99918	4.70
6	20.716	4.28418	7.60
7	23.654	3.75826	10.80

實施例32. 富馬酸鹽I晶型的製備秤取化合物I約8 mg，富馬酸約2.27 mg，加入0.2 mL乙腈，攪拌析晶，離心後固體真空乾燥，得到產物。

經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為富馬酸鹽I晶型，XRPD譜圖如圖22，其特徵峰位置如表24所示。經離子色譜測定，其中富馬酸根的離子含量為20.34%。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值179.08℃。TGA譜圖顯示，30℃-150℃失重1.02%。

DVS檢測顯示在正常存儲條件下(即25℃、60%RH)，該樣品吸濕增重約為0.51%；在加速實驗條件(即70%RH)，吸濕增重約為0.60%；在極端條件下(即90%RH)，吸濕增重約為0.82%。且DVS檢測後複測晶型，晶型未轉變。表24 富馬酸鹽I晶型峰位置

峰序號	2 θ值[°或度]	D[Å]	相對強度%
1	4.898	18.02822	7.7
2	6.057	14.58063	31.1
3	9.634	9.17322	72.7
4	10.031	8.81136	62.2
5	10.838	8.15644	36.4
6	12.067	7.32867	5.1
7	13.275	6.66409	10.1
8	14.003	6.31931	51.8
9	14.781	5.98853	8.9
10	16.733	5.29395	62.1
11	17.225	5.14381	55.8
12	18.635	4.75775	40.0
13	19.119	4.63834	59.5
14	19.612	4.52276	76.2
15	20.212	4.38986	33.0
16	21.415	4.14603	5.1
17	21.965	4.04345	20.1
18	22.699	3.91418	24.6
19	24.171	3.67905	10.1
20	24.648	3.60902	6.4
21	25.799	3.45048	100.0
22	26.137	3.40663	93.3
23	26.639	3.34354	18.1
24	27.351	3.25814	7.6
25	28.092	3.17390	5.2
26	29.149	3.06117	9.1
27	30.041	2.97225	10.2
28	31.219	2.86269	4.7
29	31.852	2.80727	1.9
30	32.449	2.75693	1.6
31	34.523	2.59595	4.8
32	35.364	2.53613	10.0
33	36.737	2.44443	3.1
34	37.545	2.39364	2.6
35	39.197	2.29649	2.1
36	40.743	2.21283	2.1
37	41.797	2.15942	4.9
38	43.062	2.09887	5.1

實施例33. 富馬酸鹽I晶型的製備秤取化合物I約80 mg，加入富馬酸甲醇溶液（0.33 mol/L，537 μL）中，加入1.5 mL乙腈，攪拌析晶，離心後固體真空乾燥，得到產物。

經X-射線粉末繞射檢測，該產物為富馬酸鹽I晶型。

實施例34. 富馬酸鹽II晶型的製備秤取化合物I約8 mg，富馬酸2.27 mg，溶於0.2 mL甲醇/乙腈（V/V=1:8），過濾，揮發析晶，得到產物。

經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為富馬酸鹽II晶型，XRPD譜圖如圖23，其特徵峰位置如表25所示。表25 富馬酸鹽II晶型峰位置

峰序號	2 θ值[°或度]	D[Å]	相對強度%
1	6.233	14.16954	3.0
2	6.638	13.30424	100.0
3	8.083	10.92947	1.0
4	8.981	9.83854	0.2
5	11.985	7.37867	0.4
6	13.199	6.70264	18.5
7	14.030	6.30714	1.2
8	16.410	5.39734	0.2
9	17.108	5.17880	0.1
10	18.085	4.90127	0.2
11	18.503	4.79133	0.2
12	19.282	4.59960	0.4
13	19.842	4.47104	1.8
14	20.349	4.36071	10.4
15	21.398	4.14920	0.1
16	21.852	4.06411	0.2
17	22.260	3.99053	0.4
18	23.623	3.76322	0.5
19	24.191	3.67606	1.1
20	25.335	3.51262	1.0
21	25.788	3.45198	0.8
22	26.874	3.31486	0.2
23	27.223	3.27318	0.2
24	28.130	3.16968	0.3
25	29.978	2.97830	0.2
26	31.897	2.80342	0.2
27	41.150	2.19186	0.4

實施例35. 氫溴酸鹽I晶型的製備秤取化合物I約8 mg，溶於0.2 mL乙醇中，加入氫溴酸溶液（2 mol/L，9.8 μL），攪拌過夜，加入0.8 mL異丙醚，攪拌析晶，離心後固體真空乾燥，得到產物。

經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為氫溴酸鹽I晶型，XRPD譜圖如圖24，其特徵峰位置如表26所示。經離子色譜測定，其中溴離子含量為13.98%。DSC譜圖顯示，放熱峰峰值216.67℃。TGA譜圖顯示，30℃-160℃失重1.24%。表26 氫溴酸鹽I晶型峰位置

峰序號	2 θ值[°或度]	D[Å]	相對強度(%)
1	7.597	11.62745	100.0
2	8.299	10.64596	8.5
3	9.878	8.94727	4.6
4	10.620	8.32360	47.4
5	11.978	7.38259	9.0
6	13.718	6.45020	5.9
7	14.324	6.17842	4.6
8	15.349	5.76815	14.1
9	16.448	5.38503	22.6
10	18.350	4.83090	22.9
11	18.698	4.74195	12.1
12	19.583	4.52940	15.3
13	19.869	4.46503	10.4
14	20.837	4.25954	4.1
15	21.398	4.14914	12.0
16	22.557	3.93861	25.7
17	24.008	3.70370	18.4
18	24.718	3.59892	6.1
19	25.034	3.55416	5.9
20	25.488	3.49197	11.0
21	26.534	3.35655	12.8
22	27.043	3.29450	12.4
23	28.887	3.08825	6.5
24	30.295	2.94786	9.6
25	30.657	2.91390	8.9
26	31.149	2.86899	5.6
27	33.610	2.66435	5.5
28	35.647	2.51659	2.8
29	37.826	2.37649	3.5
30	43.941	2.05892	1.9

實施例36. 氫溴酸鹽II晶型的製備秤取化合物I約8 mg，加入0.2 mL異丙醇，加入氫溴酸乙醇溶液（2 mol/L，9.8 μL），攪拌析晶，離心後固體真空乾燥，得到標題產物。

經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為氫溴酸鹽II晶型，XRPD譜圖如圖25，其特徵峰位置如表27所示。經離子色譜測定，其中溴離子含量為14.89%。DSC譜圖顯示，放熱峰峰值211.47℃。TGA譜圖顯示，30℃-145℃失重0.77%。表27 氫溴酸鹽II晶型峰位置

峰序號	2 θ值[°或度]	D[Å]	相對強度(%)
1	7.232	12.21399	100.0
2	10.544	8.38361	68.2
3	13.131	6.73688	32.0
4	16.504	5.36706	77.5
5	17.174	5.15899	29.5
6	18.847	4.70475	33.3
7	20.298	4.37160	31.9
8	21.485	4.13263	32.0
9	21.871	4.06045	35.9
10	22.486	3.95079	67.3
11	23.401	3.79845	56.5
12	25.069	3.54926	12.3
13	25.737	3.45867	11.1
14	26.578	3.35115	90.0
15	27.811	3.20534	11.7
16	29.076	3.06869	8.0
17	29.568	3.01873	12.9
18	30.657	2.91390	9.8
19	31.290	2.85642	20.5
20	32.309	2.76860	7.8
21	34.804	2.57562	4.4
22	37.238	2.41263	23.8
23	37.896	2.37224	14.8
24	39.794	2.26338	0.5
25	41.270	2.18578	4.3
26	42.465	2.12700	14.0
27	43.554	2.07629	13.2

實施例37. 氫溴酸鹽II晶型的製備秤取化合物I約8 mg，加入0.2 mL乙酸乙酯，加入氫溴酸乙醇溶液（2 mol/L，9.8 μL），攪拌析晶，離心後固體真空乾燥，得到標題產物。

經X-射線粉末繞射檢測，該產物為氫溴酸鹽II晶型。

實施例38. 馬來酸鹽無定型的製備秤取化合物I約8 mg，溶於0.2 mL乙醇，加入馬來酸溶液（2 mol/L，9.8 μL），室溫打漿過夜，加入0.6 mL 異丙醚，攪拌析出，離心後固體真空乾燥，得到產物。

經X-射線粉末繞射檢測，該產物為馬來酸鹽無定型。

實施例39. 馬來酸鹽無定型的製備秤取化合物I加入溶劑和2 mol/L馬來酸溶液，析晶，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測確定晶型，如表28所示。表28 製備馬來酸鹽無定型

編號	投料量及溶劑	晶型
1	秤取化合物I約8 mg，溶於0.2 mL丙酮，加入馬來酸溶液（2 mol/L，9.8 μL），室溫打漿過夜，加入0.6 mL 異丙醚，攪拌析出	馬來酸鹽無定型
2	秤取化合物I約8 mg，溶於0.2 mL四氫呋喃，加入馬來酸溶液（2 mol/L，9.8 μL），室溫打漿過夜，加入0.6 mL 異丙醚，攪拌析出	馬來酸鹽無定型
3	秤取化合物I約8 mg，溶於0.2 mL乙腈/甲醇（V/V=1:1），加入馬來酸溶液（2 mol/L，9.8 μL），室溫打漿過夜，加入0.6 mL 異丙醚，攪拌析出	馬來酸鹽無定型
4	秤取化合物I約8 mg，加入0.2 mL異丙醇，加入馬來酸乙醇溶液（2 mol/L，9.8 μL），室溫打漿過夜，加入0.6mL異丙醚，攪拌析出	馬來酸鹽無定型
5	秤取化合物I約8 mg，加入0.2 mL乙酸乙酯，加入馬來酸乙醇溶液（2 mol/L，9.8 μL），室溫打漿過夜，加入0.6mL異丙醚，攪拌析出	馬來酸鹽無定型

實施例40. 磷酸鹽無定型的製備秤取化合物I約8 mg，溶於0.2 mL乙醇，加入磷酸溶液（2 mol/L，9.8 μL），攪拌析出，離心後固體真空乾燥，得到產物。

經X-射線粉末繞射檢測，該產物為磷酸鹽無定型。

實施例41. 磷酸鹽無定型的製備秤取化合物I加入溶劑和2 mol/L磷酸溶液，析晶，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測確定晶型，如表29所示。表29 製備磷酸鹽無定型

編號	投料量及溶劑	晶型
1	秤取化合物I約8 mg，溶於0.2 mL四氫呋喃，加入磷酸（2 mol/L，9.8 μL），攪拌析出	磷酸鹽無定型
2	秤取化合物I約8 mg，溶於0.2 mL乙腈/甲醇（V/V=1:1），加入磷酸乙醇溶液（2 mol/L，9.8 μL），室溫打漿過夜，加入0.6 mL異丙醚，攪拌析出	磷酸鹽無定型

實施例42. 對甲苯磺酸鹽無定型的製備秤取化合物I約8 mg，加入0.2 mL乙腈），加入對甲苯磺酸溶液（2 mol/L，9.8 μL），室溫打漿過夜，加入0.6 mL異丙醚，攪拌析出，離心後固體真空乾燥，得到產物。

經X-射線粉末繞射檢測，該產物為對甲苯磺酸鹽無定型。

實施例43. 對甲苯磺酸鹽無定型的製備秤取化合物I加入溶劑和2 mol/L對甲苯磺酸溶液，析晶，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測確定晶型，如表30所示。表30 製備對甲苯磺酸鹽無定型

編號	投料量及溶劑	晶型
1	秤取化合物I約8 mg，加入0.2 mL丙酮，加入對甲苯磺酸溶液（2 mol/L，9.8 μL），室溫打漿過夜，加入0.6 mL異丙醚，攪拌析出	對甲苯磺酸鹽無定型
2	秤取化合物I約8 mg，加入0.2 mL四氫呋喃，加入對甲苯磺酸溶液（2 mol/L，9.8 μL），室溫打漿過夜，加入0.6 mL異丙醚，攪拌析出	對甲苯磺酸鹽無定型
3	秤取化合物I約8 mg，加入0.2 mL乙腈/甲醇（V/V=1:1），加入對甲苯磺酸溶液（2 mol/L，9.8 μL），室溫打漿過夜，加入0.6 mL異丙醚，攪拌析出	對甲苯磺酸鹽無定型

實施例44 . 硫酸鹽無定型的製備秤取化合物I約8 mg，溶於0.2 mL四氫呋喃，加入硫酸溶液（2 mol/L，9.8 μL），室溫打漿過夜，攪拌析出，離心後固體真空乾燥，得到產物。

經X-射線粉末繞射檢測，該產物為硫酸鹽無定型。

實施例45. 硫酸鹽無定型的製備秤取化合物I約8 mg，溶於0.2 mL乙腈/甲醇（V/V=1:1），加入硫酸溶液（2 mol/L，9.8 μL），室溫打漿過夜，加入1 mL異丙醚，攪拌析出，離心後固體真空乾燥，得到產物。

經X-射線粉末繞射檢測，該產物為硫酸鹽無定型。

實施例46. 酒石酸鹽無定型的製備秤取化合物I約8 mg，加入0.2 mL乙腈，加入酒石酸溶液（2 mol/L，9.8 μL），攪拌析出，離心後固體真空乾燥，得到產物。

經X-射線粉末繞射檢測，該產物為酒石酸鹽無定型。

實施例47. 酒石酸鹽無定型的製備秤取化合物I加入溶劑和2 mol/L酒石酸溶液，析晶，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測確定晶型，如表31所示。表31 製備酒石酸鹽無定型

編號	投料量及溶劑	晶型
1	秤取化合物I約8 mg，加入0.2 mL丙酮，加入酒石酸溶液（2 mol/L，9.8 μL），攪拌析出	酒石酸鹽無定型
2	秤取化合物I約8 mg，溶於0.2 mL乙醇，加入酒石酸溶液（2 mol/L，9.8 μL），室溫打漿過夜，加入0.8 mL異丙醚，攪拌析出	酒石酸鹽無定型
3	秤取化合物I約8 mg，溶於0.2 mL四氫呋喃，加入酒石酸溶液（2 mol/L，9.8 μL），室溫打漿過夜，加入0.8 mL異丙醚，攪拌析出	酒石酸鹽無定型

實施例48. 琥珀酸鹽無定型的製備秤取化合物I約8 mg，琥珀酸約2.3 mg，加入0.2 mL乙腈，室溫打漿過夜，離心後固體真空乾燥，得到產物。

經X-射線粉末繞射檢測，該產物為琥珀酸鹽無定型。

實施例49. 琥珀酸鹽無定型的製備秤取化合物I加入溶劑和琥珀酸，析晶，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測確定晶型，如表32所示。表32 製備琥珀酸鹽無定型

編號	投料量及溶劑	晶型
1	秤取化合物I約8 mg，琥珀酸約2.3 mg，加入0.2 mL丙酮，室溫打漿過夜	琥珀酸鹽無定型
2	秤取化合物I約8 mg，琥珀酸約2.3 mg，加入0.2 mL乙醇，室溫打漿過夜，加入0.6 mL異丙醚，攪拌析出	琥珀酸鹽無定型
3	秤取化合物I約8 mg，琥珀酸約2.3 mg，加入0.2 mL四氫呋喃，室溫打漿過夜，加入0.6 mL異丙醚，攪拌析出	琥珀酸鹽無定型

實施例50. 富馬酸鹽無定型的製備秤取化合物I約8 mg，富馬酸約2.3 mg，加入0.2 mL丙酮，室溫打漿過夜，離心後固體真空乾燥，得到產物。

經X-射線粉末繞射檢測，該產物為富馬酸鹽無定型，XRPD譜圖如圖26。

實施例51. 富馬酸鹽無定型的製備秤取化合物I加入溶劑和富馬酸，析晶，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測確定晶型，如表33所示。表33 製備富馬酸鹽無定型

編號	投料量及溶劑	晶型
1	秤取化合物I約8 mg，富馬酸約2.3 mg，溶於0.2 mL乙醇，室溫打漿過夜，加入0.6 mL異丙醚，攪拌析出	富馬酸鹽無定型
2	秤取化合物I約8 mg，富馬酸約2.3 mg，溶於0.2 mL四氫呋喃，室溫打漿過夜，加入0.6 mL異丙醚，攪拌析出	富馬酸鹽無定型

實施例52. 檸檬酸鹽無定型的製備秤取化合物I約8 mg，溶於0.2 mL乙醇，加入檸檬酸溶液（2 mol/L，9.8 μL），室溫打漿過夜，加入0.6 mL異丙醚，攪拌析出，離心後固體真空乾燥，得到產物。

經X-射線粉末繞射檢測，該產物為檸檬酸鹽無定型。

實施例53. 檸檬酸鹽無定型的製備秤取化合物I加入溶劑和2 mol/L檸檬酸溶液，析晶，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測確定晶型，如表34所示。表34 製備檸檬酸鹽無定型

編號	投料量及溶劑	晶型
1	秤取化合物I約8 mg，溶於0.2 mL乙腈，加入檸檬酸溶液（2 mol/L，9.8 μL），室溫打漿過夜，加入0.6 mL異丙醚，攪拌析出	檸檬酸鹽無定型
2	秤取化合物I約8 mg，溶於0.2 mL丙酮，加入檸檬酸溶液（2 mol/L，9.8 μL），室溫打漿過夜，加入0.6 mL異丙醚，攪拌析出	檸檬酸鹽無定型
3	秤取化合物I約8 mg，溶於0.2 mL四氫呋喃，加入檸檬酸溶液（2 mol/L，9.8 μL），室溫打漿過夜，加入0.6 mL異丙醚，攪拌析出	檸檬酸鹽無定型

實施例54. 蘋果酸鹽無定型的製備秤取化合物I約8 mg，溶於0.2 mL乙醇，加入蘋果酸溶液（2 mol/L，9.8 μL），室溫打漿過夜，加入0.6 mL異丙醚，攪拌析出，離心後固體真空乾燥，得到產物。

經X-射線粉末繞射檢測，該產物為蘋果酸鹽無定型。

實施例55. 蘋果酸鹽無定型的製備秤取化合物I加入溶劑和2 mol/L蘋果酸溶液，析晶，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測確定晶型，如表35所示。表35 製備蘋果酸鹽無定型

編號	投料量及溶劑	晶型
1	秤取化合物I約8 mg，溶於0.2 mL丙酮，加入蘋果酸溶液（2 mol/L，9.8 μL），室溫打漿過夜，加入0.6 mL異丙醚，攪拌析出	蘋果酸鹽無定型
2	秤取化合物I約8 mg，溶於0.2 mL四氫呋喃，加入蘋果酸溶液（2 mol/L，9.8 μL），室溫打漿過夜，加入0.6 mL異丙醚，攪拌析出	蘋果酸鹽無定型
3	秤取化合物I約8 mg，加入0.2 mL乙腈，加入蘋果酸溶液（2 mol/L，9.8 μL），攪拌析出	蘋果酸鹽無定型

實施例56. 氫溴酸鹽無定型的製備秤取化合物I約8 mg，加入0.2 mL乙腈，加入氫溴酸溶液（2 mol/L，9.8 μL），室溫打漿過夜，加入0.4 mL異丙醚，攪拌析出，離心後固體真空乾燥，得到產物。

經X-射線粉末繞射檢測，該產物為氫溴酸鹽無定型。

實施例57. 氫溴酸鹽無定型的製備秤取化合物I加入溶劑和2 mol/L氫溴酸溶液，析晶，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測確定晶型，如表36所示。表36 製備氫溴酸鹽無定型

編號	投料量及溶劑	晶型
1	秤取化合物I約8 mg，加入0.2 mL丙酮，加入氫溴酸（2 mol/L，9.8 μL），室溫打漿過夜，加入0.4 mL異丙醚，攪拌析出	氫溴酸鹽無定型
2	秤取化合物I約8 mg，加入0.2 mL四氫呋喃，加入氫溴酸（2 mol/L，9.8 μL），室溫打漿過夜，加入0.4 mL異丙醚，攪拌析出	氫溴酸鹽無定型

實施例58. 甲磺酸鹽無定型的製備秤取化合物I約8 mg，加入0.2 mL乙腈，加入甲磺酸溶液（2 mol/L，9.8 μL），室溫打漿過夜，加入0.3 mL 異丙醚，攪拌析出，離心後固體真空乾燥，得到產物。

經X-射線粉末繞射檢測，該產物為甲磺酸鹽無定型。

實施例59. 甲磺酸鹽無定型的製備秤取化合物I加入溶劑和2 mol/L甲磺酸溶液，析晶，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測確定晶型，如表37所示。表37 製備甲磺酸鹽無定型

編號	投料量及溶劑	晶型
1	秤取化合物I約8 mg，加入0.2 mL丙酮，加入甲磺酸（2 mol/L，9.8 μL），室溫打漿過夜，加入0.3 mL 異丙醚，攪拌析出	甲磺酸鹽無定型
2	秤取化合物I約8 mg，加入0.2 mL四氫呋喃，加入甲磺酸（2 mol/L，9.8 μL），室溫打漿過夜，加入0.3 mL 異丙醚，攪拌析出	甲磺酸鹽無定型
3	秤取化合物I約8 mg，加入0.2 mL乙醇，加入甲磺酸（2 mol/L，9.8 μL），室溫打漿過夜，加入0.3 mL 異丙醚，攪拌析出	甲磺酸鹽無定型

實施例60. 鹽酸鹽無定型的製備秤取化合物I約8 mg，溶於0.2 mL 乙醇中，加入鹽酸溶液（2 mol/L, 9.8 μL），攪拌過夜，加入0.8 mL 異丙醚，攪拌析出，離心後固體真空乾燥，得到標題產物。

經X-射線粉末繞射檢測，該產物為鹽酸鹽無定型。

實驗例1. 對甲苯磺酸鹽I晶型影響因素穩定性研究將對甲苯磺酸鹽I晶型敞口平攤放置，分別考察在光照(4500 Lux)、高溫(40°C、60°C)、高濕(RH 75%、RH 92.5%)條件下樣品的穩定性，取樣考察期為30天。表38 對甲苯磺酸鹽I晶型影響因素穩定性

條件	時間（天）	色澤、性狀	純度%	鹽型
起始	0	白色固體	100.0	對甲苯磺酸鹽I晶型
光照（4500 Lux）	5	白色固體	99.9	未轉變
10	白色固體	99.9	未轉變
30	白色固體	99.7	未轉變
40℃	5	白色固體	99.8	未轉變
10	白色固體	99.7	未轉變
30	白色固體	99.5	未轉變
60℃	5	白色固體	99.8	未轉變
10	白色固體	99.8	未轉變
30	白色固體	99.7	未轉變
75% RH	5	白色固體	99.9	未轉變
10	白色固體	99.9	未轉變
30	白色固體	99.9	未轉變
92.5% RH	5	白色固體	100.0	未轉變
10	白色固體	100.0	未轉變
30	白色固體	99.9	未轉變

結論：在光照、高溫40℃和60℃、高濕75%和92.5%條件下30天，對甲苯磺酸鹽I晶型物理和化學穩定性良好。

實驗例2. 富馬酸鹽I晶型影響因素穩定性研究將富馬酸鹽I晶型敞口平攤放置，分別考察在光照(4500 Lux)、高溫(40°C、60°C)、高濕(RH 75%、RH 92.5%)條件下樣品的穩定性，取樣考察期為30天。表39 富馬酸鹽I晶型影響因素穩定性

條件	時間（天）	色澤、性狀	純度%	鹽型
起始	0	白色固體	100.0	富馬酸鹽I晶型
光照（4500 Lux）	5	白色固體	100.0	未轉變
10	白色固體	99.9	未轉變
30	白色固體	99.5	未轉變
40℃	5	白色固體	99.7	未轉變
10	白色固體	99.6	未轉變
30	白色固體	99.3	未轉變
60℃	5	白色固體	99.8	未轉變
10	白色固體	99.7	未轉變
30	白色固體	99.5	未轉變
75% RH	5	白色固體	100.0	未轉變
10	白色固體	99.9	未轉變
30	白色固體	100.0	未轉變
92.5% RH	5	白色固體	99.9	未轉變
10	白色固體	99.9	未轉變
30	白色固體	99.9	未轉變

結論：在光照、高溫40℃和60℃、高濕75%和92.5%條件下30天，富馬酸鹽I晶型物理和化學穩定性良好。

實驗例3. 鹽酸鹽II晶型影響因素穩定性研究將鹽酸鹽II晶型敞口平攤放置，分別考察在光照(4500 Lux)、高溫(40°C、60°C)、高濕(RH 75%、RH 92.5%)條件下樣品的穩定性，取樣考察期為30天。表40 鹽酸鹽II晶型影響因素穩定性

條件	時間（天）	色澤、性狀	純度%	鹽型
起始	0	白色固體	100.0	鹽酸鹽II晶型
光照（4500 Lux）	5	白色固體	99.8	未轉變
10	白色固體	99.2	未轉變
30	白色固體	96.5	未轉變
40℃	5	白色固體	99.4	未轉變
10	白色固體	99.3	未轉變
30	白色固體	98.6	未轉變
60℃	5	白色固體	99.4	未轉變
10	白色固體	98.8	未轉變
30	白色固體	97.4	未轉變
75% RH	5	白色固體	100.0	未轉變
10	白色固體	100.0	未轉變
30	白色固體	100.0	未轉變
92.5% RH	5	白色固體	100.0	未轉變
10	白色固體	100.0	未轉變
30	白色固體	100.0	未轉變

結論：在光照、高溫40℃和60℃、高濕75%和92.5%條件下30天，鹽酸鹽II晶型物理穩定性較好；鹽酸鹽II晶型在高濕條件下化學穩定性良好。

實驗例4. 鹽酸鹽III晶型影響因素穩定性研究將鹽酸鹽III晶型敞口平攤放置，分別考察在光照(4500 Lux)、高溫(40°C、60°C)、高濕(RH 75%、RH 92.5%)條件下樣品的穩定性，取樣考察期為30天。表41 鹽酸鹽III晶型影響因素穩定性

條件	時間（天）	色澤、性狀	純度%	鹽型
起始	0	白色固體	99.6	鹽酸鹽III晶型
光照（4500 Lux）	5	白色固體	99.2	未轉變
10	白色固體	98.4	未轉變
30	白色固體	96.2	未轉變
40℃	5	白色固體	99.6	未轉變
10	白色固體	99.4	未轉變
30	白色固體	99.0	未轉變
60℃	5	白色固體	99.3	未轉變
10	白色固體	99.1	未轉變
30	白色固體	98.5	未轉變
75% RH	5	白色固體	99.6	未轉變
10	白色固體	99.6	未轉變
30	白色固體	99.6	未轉變
92.5% RH	5	白色固體	99.6	未轉變
10	白色固體	99.6	未轉變
30	白色固體	99.6	未轉變

結論：在光照、高溫40℃和60℃、高濕75%和92.5%條件下30天，鹽酸鹽III晶型物理穩定性較好；鹽酸鹽III晶型在高濕條件下化學穩定性良好。

實驗例5. 磷酸鹽II晶型影響因素穩定性研究將磷酸鹽II晶型敞口平攤放置，分別考察在光照(4500 Lux)、高溫(40°C、60°C)、高濕(RH 75%、RH 92.5%)條件下樣品的穩定性，取樣考察期為30天。表42 磷酸鹽II晶型影響因素穩定性

條件	時間（天）	色澤、性狀	純度%	鹽型
起始	0	白色固體	99.9	磷酸鹽II晶型
光照（4500 Lux）	5	白色固體	99.5	未轉變
12	白色固體	98.1	未轉變
30	白色固體	97.6	未轉變
40℃	5	白色固體	99.4	未轉變
12	白色固體	99.1	未轉變
30	白色固體	98.7	未轉變
60℃	5	白色固體	98.9	未轉變
12	白色固體	98.3	未轉變
30	白色固體	97.7	未轉變
75% RH	5	白色固體	99.8	未轉變
12	白色固體	99.7	未轉變
30	白色固體	99.5	未轉變
92.5% RH	5	白色固體	99.8	未轉變
12	白色固體	99.6	轉變
30	白色固體	99.4	轉變

結論：在高濕條件下，磷酸鹽II晶型化學穩定性良好，在高溫、光照及高濕75%RH條件下物理穩定性良好。

實驗例6. 對甲苯磺酸鹽I晶型長期加速穩定性研究將對甲苯磺酸鹽I晶型密封，分別放置25℃/60%RH和40℃/75%RH條件考察穩定性。表43 對甲苯磺酸鹽I晶型的長期/加速穩定性

試驗條件	時間（月）	純度(%)	鹽型
初始	100.0	對甲苯磺酸鹽I晶型
25℃， 60% RH	1	100.0	未轉變
2	100.0	未轉變
3	100.0	未轉變
6	100.0	未轉變
40℃， 75% RH	1	100.0	未轉變
2	99.8	未轉變
3	99.8	未轉變
6	99.7	未轉變

結論：長期加速實驗表明，在25℃/60%RH和40℃/75%RH條件下6個月，對甲苯磺酸鹽I晶型物理和化學穩定性較好。

實驗例7. 富馬酸鹽I晶型長期加速穩定性研究將富馬酸鹽I晶型密封，分別放置25℃/60% RH和40℃/75% RH條件考察穩定性。表44 富馬酸鹽I晶型的長期/加速穩定性

試驗條件	時間（月）	純度(%)	鹽型
初始	100.0	富馬酸鹽I晶型
25℃，60%RH	1	99.9	未轉變
2	100.0	未轉變
3	100.0	未轉變
6	99.9	未轉變
40℃，75%RH	1	99.9	未轉變
2	99.9	未轉變
3	99.9	未轉變
6	99.8	未轉變

結論：長期加速實驗表明，在25℃/60%RH和40℃/75%RH條件下6個月，富馬酸鹽I晶型物理和化學穩定性良好。

實驗例8. 鹽酸鹽II晶型長期加速穩定性研究將鹽酸鹽II晶型密封，分別放置25℃/60% RH和40℃/75% RH條件考察穩定性。表45 鹽酸鹽II晶型的長期/加速穩定性

試驗條件	時間（月）	純度(%)	鹽型
初始	100.0	鹽酸鹽II晶型
25℃，60%RH	1	100.0	未轉變
2	100.0	未轉變
3	100.0	未轉變
6	100.0	未轉變
40℃，75%RH	1	100.0	未轉變
2	100.0	未轉變
3	99.9	未轉變
6	99.9	未轉變

結論：長期加速實驗表明，在25℃/60% RH和40℃/75% RH條件下6個月，鹽酸鹽II晶型物理化學穩定性良好。

實驗例9. 鹽酸鹽III晶型長期加速穩定性研究將鹽酸鹽III晶型密封，分別放置25℃/60% RH和40℃/75% RH條件考察穩定性。表46 鹽酸鹽III晶型的長期/加速穩定性

試驗條件	時間（月）	純度(%)	鹽型
初始	99.6	鹽酸鹽III晶型
25℃，60% RH	1	99.6	未轉變
2	99.6	未轉變
3	99.6	未轉變
6	99.6	未轉變
40℃，75% RH	1	99.6	未轉變
2	99.5	未轉變
3	99.5	未轉變
6	99.4	未轉變

結論：長期加速實驗表明，在25℃/60% RH和40℃/75% RH條件下6個月，鹽酸鹽III晶型物理和化學穩定性良好。

實驗例10. 磷酸鹽II晶型長期加速穩定性研究將磷酸鹽II晶型密封，分別放置25℃/60% RH和40℃/75% RH條件考察穩定性。表47 磷酸鹽II晶型的長期/加速穩定性

試驗條件	時間（月）	純度(%)	鹽型
初始	99.9	磷酸鹽II晶型
25℃， 60% RH	1	99.6	未轉變
2	99.4	未轉變
40℃， 75% RH	1	98.7	未轉變
2	97.7	未轉變

結論：長期加速實驗表明，在25℃/60%RH和40℃/75%RH條件下2個月，磷酸鹽II晶型物理穩定性較好，長期化學穩定性良好。

無

圖1為化合物I馬來酸鹽I晶型XRPD譜圖。圖2為化合物I磷酸鹽I晶型XRPD譜圖。圖3為化合物I磷酸鹽II晶型XRPD譜圖。圖4為化合物I磷酸鹽III晶型XRPD譜圖。圖5為化合物I磷酸鹽IV晶型XRPD譜圖。圖6為化合物I磷酸鹽V晶型XRPD譜圖。圖7為化合物I對甲苯磺酸鹽I晶型XRPD譜圖。圖8為化合物I對甲苯磺酸鹽II晶型XRPD譜圖。圖9為化合物I對甲苯磺酸鹽III晶型XRPD譜圖。圖10為化合物I硫酸鹽I晶型XRPD譜圖。圖11為化合物I硫酸鹽II晶型XRPD譜圖。圖12為化合物I硫酸鹽III晶型XRPD譜圖。圖13為化合物I硫酸鹽IV晶型XRPD譜圖。圖14為化合物I硫酸鹽V晶型XRPD譜圖。圖15為化合物I硫酸鹽VI晶型XRPD譜圖。圖16為化合物I鹽酸鹽I晶型XRPD譜圖。圖17為化合物I鹽酸鹽II晶型XRPD譜圖。圖18為化合物I鹽酸鹽III晶型XRPD譜圖。圖19為化合物I鹽酸鹽IV晶型XRPD譜圖。圖20為化合物I鹽酸鹽V晶型XRPD譜圖。圖21為化合物I鹽酸鹽VI晶型XRPD譜圖。圖22為化合物I富馬酸鹽I晶型XRPD譜圖。圖23為化合物I富馬酸鹽II晶型XRPD譜圖。圖24為化合物I氫溴酸鹽I晶型XRPD譜圖。圖25為化合物I氫溴酸鹽II晶型XRPD譜圖。圖26為化合物I富馬酸鹽無定型XRPD譜圖。

Claims

一種如4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸的可藥用鹽，其中所述的可藥用鹽選自馬來酸鹽、磷酸鹽、對甲苯磺酸鹽、硫酸鹽、鹽酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、甲磺酸鹽和氫溴酸鹽。
一種如請求項1所述的4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸的可藥用鹽的製備方法，包括4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸與酸反應的步驟，所述酸選自馬來酸、磷酸、對甲苯磺酸、硫酸、鹽酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、甲磺酸和氫溴酸。
如請求項1所述的可藥用鹽，其中，所述4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸與酸的化學配比為3:1-1:2，優選2:1-1:1。
一種如請求項1所述的4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸的馬來酸鹽I晶型，以繞射角2θ角度表示的 X-射線粉末繞射圖譜，在6.7、7.6、8.6、11.0、12.1和16.2處有特徵峰；優選在6.7、7.6、8.1、8.6、11.0、12.1、16.2、19.7和23.5處有特徵峰，更優選在6.7、7.6、8.1、8.6、9.3、11.0、12.1、13.5、16.2、17.9、19.7和23.5處有特徵峰，最優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖1所示。
一種如請求項1所述的4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸的磷酸鹽I晶型，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜，在8.4、10.3、11.7、14.8、19.2和21.8處有特徵峰，優選在8.4、10.3、11.7、12.5、14.8、19.2、19.8、21.8和23.9處有特徵峰，更優選在7.0、8.4、9.3、10.3、11.7、12.5、14.8、17.4、19.2、19.8、21.8和23.9處有特徵峰，最優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖2所示。
一種如請求項1所述的4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸的磷酸鹽II晶型，以繞射角2θ角度表示的 X-射線粉末繞射圖譜，在8.4、9.5、10.2、11.7、14.7和19.1處有特徵峰，優選在6.9、8.4、9.5、10.2、10.7、11.7、14.7、18.5和19.1處有特徵峰，更優選在6.9、8.4、8.8、9.5、10.2、10.7、11.7、14.7、15.7、18.5、19.1和19.8處有特徵峰，最優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖3所示。
一種如請求項1所述的4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸的磷酸鹽III晶型，以繞射角2θ角度表示的 X-射線粉末繞射圖譜，在7.0、8.0、9.8、11.5、18.5和21.3處有特徵峰，優選在7.0、8.0、9.8、11.5、16.1、18.0、18.5、21.3和24.1處有特徵峰，更優選在7.0、8.0、9.8、11.5、16.1、18.0、18.5、20.8、21.3、22.9、24.1和25.3處有特徵峰，最優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖4所示。
一種如請求項1所述的4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸的磷酸鹽IV晶型，以繞射角2θ角度表示的 X-射線粉末繞射圖譜，在6.9、8.4、10.3、11.7和14.8處有特徵峰，優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖5所示。
一種如請求項1所述的4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸的磷酸鹽V晶型，以繞射角2θ角度表示的 X-射線粉末繞射圖譜，在9.1、10.2、11.5、15.7和19.8處有特徵峰，優選在8.6、9.1、10.2、11.5、15.7、18.0、19.8和23.5處有特徵峰，更優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖6所示。
一種如請求項1所述的4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸的對甲苯磺酸鹽I晶型，以繞射角2θ角度表示的 X-射線粉末繞射圖譜，在5.0、9.4、10.1、16.3和18.3處有特徵峰，優選在5.0、9.4、10.1、16.3、18.3、18.9、21.2和22.9處有特徵峰，更優選在5.0、9.4、10.1、16.0、16.3、17.1、18.3、18.9、21.2、22.9和24.0處有特徵峰，最優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖7所示。
一種如請求項1所述的4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸的對甲苯磺酸鹽II晶型，以繞射角2θ角度表示的 X-射線粉末繞射圖譜，在4.7、8.8、9.3、10.8、13.9和18.7處有特徵峰，優選在4.7、8.8、9.3、9.7、10.8、13.9、17.7和18.7處有特徵峰，更優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖8所示。
一種如請求項1所述的4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸的對甲苯磺酸鹽III晶型，以繞射角2θ角度表示的 X-射線粉末繞射圖譜，在6.8、7.4、8.1、10.1和12.7處有特徵峰，優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖9所示。
一種如請求項1所述的4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸的硫酸鹽I晶型，以繞射角2θ角度表示的 X-射線粉末繞射圖譜，在7.2、9.2、17.1、20.0、21.4和24.7處有特徵峰；優選在6.7、7.2、9.2、17.1、18.7、20.0、21.4、22.9和24.7處有特徵峰，更優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖10所示。
一種如請求項1所述的4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸的硫酸鹽II晶型，以繞射角2θ角度表示的 X-射線粉末繞射圖譜，在9.5、10.2、16.6、21.2和25.7處有特徵峰；優選在6.3、8.5、9.5、10.2、16.6、19.8、21.2、23.7和25.7處有特徵峰，更優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖11所示。
一種如請求項1所述的4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸的硫酸鹽III晶型，以繞射角2θ角度表示的 X-射線粉末繞射圖譜，在6.9、7.6、9.1、18.2和23.7處有特徵峰；優選在6.9、7.6、9.1、17.0、18.2、20.7、23.7和24.0處有特徵峰，更優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖12所示。
一種如請求項1所述的4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸的硫酸鹽IV晶型，以繞射角2θ角度表示的 X-射線粉末繞射圖譜，在6.9、12.5、16.5、19.4、21.2和24.0處有特徵峰；優選在6.9、9.7、12.5、16.5、19.4、21.2、24.0和25.8處有特徵峰，更優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖13所示。
一種如請求項1所述的4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸的硫酸鹽V晶型，以繞射角2θ角度表示的 X-射線粉末繞射圖譜，在7.6、11.4、13.5、17.2、18.8和19.5處有特徵峰；優選在7.6、10.0、11.4、13.5、14.0、17.2、19.5、22.5和24.6處有特徵峰，更優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖14所示。
一種如請求項1所述的4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸的硫酸鹽VI晶型，以繞射角2θ角度表示的 X-射線粉末繞射圖譜，在6.7、8.8、14.6、15.9和23.7處有特徵峰；優選在6.7、8.8、10.6、14.6、15.9、19.5、21.4和23.7處有特徵峰，更優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖15所示。
一種如請求項1所述的4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸的鹽酸鹽I晶型，以繞射角2θ角度表示的 X-射線粉末繞射圖譜，在5.8、8.8、11.6、20.7和23.4處有特徵峰；優選在5.8、8.8、9.8、10.5、11.6、14.6、18.4、20.7和23.4處有特徵峰，更優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖16所示。
一種如請求項1所述的4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸的鹽酸鹽II晶型，以繞射角2θ角度表示的 X-射線粉末繞射圖譜，在5.9、8.8、10.6、17.2、19.3和23.9處有特徵峰，優選在5.9、8.8、10.6、13.2、17.2、19.3、21.3、23.9、24.4和26.1處有特徵峰，更優選在5.9、8.8、10.6、11.9、13.2、14.7、17.2、19.3、19.9、21.3、23.9、24.4、26.1和27.4處有特徵峰，最優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖17所示。
一種如請求項1所述的4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸的鹽酸鹽III晶型，以繞射角2θ角度表示的 X-射線粉末繞射圖譜，在6.1、8.8、10.4、18.4、19.9和24.6處有特徵峰，優選在6.1、8.8、10.4、12.2、18.4、19.9、22.6、24.6和28.0處有特徵峰，更優選在6.1、8.8、10.4、12.2、14.6、16.6、17.8、18.4、19.9、22.6、24.6、27.2和28.0處有特徵峰，最優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖18所示。
一種如請求項1所述的4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸的鹽酸鹽IV晶型，以繞射角2θ角度表示的 X-射線粉末繞射圖譜，在5.4、9.0、10.8、20.4和21.8處有特徵峰，優選在5.4、9.0、10.8、19.3、20.4、21.8和27.3處有特徵峰，更優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖19所示。
一種如請求項1所述的4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸的鹽酸鹽V晶型，以繞射角2θ角度表示的 X-射線粉末繞射圖譜，在5.2、6.7、7.7、10.2和17.4處有特徵峰，優選在5.2、6.7、7.7、10.2、10.8、17.4、20.5和24.2處有特徵峰，更優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖20所示。
一種如請求項1所述的4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸的鹽酸鹽VI晶型，以繞射角2θ角度表示的 X-射線粉末繞射圖譜，在5.8、10.3、11.7、17.7、20.7和23.7處有特徵峰，優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖21所示。
一種如請求項1所述的4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸的富馬酸鹽I晶型，以繞射角2θ角度表示的 X-射線粉末繞射圖譜，在9.6、14.0、16.7、19.6、25.8和26.1處有特徵峰，優選在6.1、9.6、10.0、14.0、16.7、17.2、19.1、19.6、25.8和26.1處有特徵峰，更優選在6.1、9.6、10.0、10.8、14.0、16.7、17.2、18.6、19.1、19.6、20.2、25.8和26.1處有特徵峰，最優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖22所示。
一種如請求項1所述的4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸的富馬酸鹽II晶型，以繞射角2θ角度表示的 X-射線粉末繞射圖譜，在6.2、6.6、8.0、13.2、14.0、20.3和24.2處有特徵峰；優選在，在6.2、6.6、8.0、9.0、13.2、14.0、16.4、17.1、19.8、20.3、24.2和25.3處有特徵峰；更優選在，在6.2、6.6、8.0、9.0、12.0、13.2、14.0、16.4、17.1、19.3、19.8、20.3、21.9、22.3、24.2、25.3、25.7和28.1處有特徵峰，最優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖23所示。
一種如請求項1所述的4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸的氫溴酸鹽I晶型，以繞射角2θ角度表示的 X-射線粉末繞射圖譜，在7.6、10.6、16.4、18.4、22.6和24.0處有特徵峰，優選在7.6、10.6、15.3、16.4、18.4、19.6、22.6、24.0、26.5和27.0處有特徵峰，更優選在7.6、10.6、15.3、16.4、18.4、19.6、21.4、22.6、24.0、25.5、26.5、27.0和28.9處有特徵峰，最優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖24所示。
一種如請求項1所述的4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸的氫溴酸鹽II晶型，以繞射角2θ角度表示的 X-射線粉末繞射圖譜，在7.2、10.5、16.5、22.5、23.4和26.6處有特徵峰，優選在7.2、10.5、13.1、16.5、18.8、20.3、22.5、23.4和26.6處有特徵峰，更優選在7.2、10.5、13.1、16.5、17.2、18.8、20.3、21.5、21.9、22.5、23.4和26.6處有特徵峰，最優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖25所示。
一種如請求項4-26任一項所述的4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸的可藥用鹽的晶型，其中，所述2θ角度的誤差範圍為±0.2。
一種藥物組合物，其包含如下組分：i）請求項1所述的4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸的可藥用鹽或請求項4-22任一項所述的式(I)所示化合物的可藥用鹽的晶型；和ii）一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
一種製備藥物組合物的方法，包括下述步驟：將如請求項1所述的4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸的可藥用鹽或請求項4-29任一項所述的4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸的可藥用鹽的晶型與藥學上可接受的賦形劑混合的步驟。
一種如請求項1所述的4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸的可藥用鹽或請求項4-29任一項所述的4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸的可藥用鹽的晶型、或如請求項30所述的組合物在製備用於抑制補體旁路途徑活化的藥物中的用途，優選在製備用於抑制補體因子B的藥物中的用途。
一種如請求項1所述的4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸的可藥用鹽或請求項4-29任一項所述的4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸的可藥用鹽的晶型、或如請求項30所述的組合物在製備治療疾病或病症的藥物中的用途，所述疾病或病症選自腎小球病、溶血性尿毒症候群、非典型溶血尿毒症候群、陣發性睡眠性血紅蛋白尿症、年齡相關性黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網膜病變、葡萄膜炎、色素性視網膜炎、黃斑水腫、貝赫切特綜合徵引起的葡萄膜炎、多灶性脈絡膜炎、福-小柳-原田症候群、鳥槍彈樣視網膜脈絡膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性類天皰瘡、眼天皰瘡、非動脈炎性缺血性視神經病、手術後發炎、視網膜靜脈阻塞、神經病學障礙、多發性硬化、中風、吉巴氏症候群、創傷性腦損傷、帕金森病、不適宜的或不希望的補體活化障礙、血液透析併發症、超急性同種異體移植物排斥、異種移植物排斥、IL-2治療期間白介素-2誘導的毒性、克隆氏症、成人型呼吸窘迫症候群、心肌炎、缺血後再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形術、心肺動脈分流手術或腎分流手術中的泵後症候群、動脈粥狀硬化、血液透析、腎缺血、主動脈重建、感染性疾病或膿毒症後腸繫膜動脈再灌注、系統性紅斑狼瘡、系統性紅斑狼瘡性腎炎、增殖性腎炎、肝纖維化、溶血性貧血、重症肌無力、組織再生、神經再生、呼吸困難、咯血、急性呼吸窘迫症候群、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺氣腫、肺栓塞和梗死、肺炎、致纖維化粉塵疾病、肺纖維化、哮喘、變態反應、支氣管縮窄、寄生蟲病、古德曼症候群、肺脈管炎、寡免疫性脈管炎、免疫複合物相關發炎症狀、抗磷脂症候群和肥胖；所述疾病或病症優選C3腎小球病、免疫球蛋白A腎病、膜性腎小球腎炎、非典型溶血尿毒症候群和陣發性睡眠性血紅蛋白尿症。